CH498123A - Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydrobenzazepinderivaten - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen   Tetrahydrobenzazepinderivaten   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydrobenzazepinderivaten und ihren Säureadditionssalzen.



   Die   ar-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro- iH-3-benzazepine    der allgemeinen Formel I
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 in welcher ein X Chlor und das andere X Wasserstoff bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren sind bisher nicht bekannt geworden.



   Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, sie weisen z.B. anorexigene Wirkung auf.



   Zur erfindungsgemässen Herstellung der oben definierten   ar-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepme    und ihrer Säureadditionssalze lässt man auf ein Dinitril der allgemeinen Formel   II   
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 in welcher X die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, katalytisch aktivierten Wasserstoff bis zur Aufnahme der im wesentlichen vierfach molaren Menge einwirken und führt gewünschtenfalls das erhaltene Tetrahydrobenzazepinderivat der allgemeinen Formel 1 in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure über. Beispielsweise hydriert man ein Nitril der allgemeinen Formel   II    in einem niederen Alkanol, wie z.B.



  Methanol, in Gegenwart eines Rhodium-Aluminiumoxid Katalysators bei Raumtemperatur oder mässig erhöhten Temperaturen und Drücken, z.B. bei   20-600    und 3-10 Atmosphären. Nach einer andern Verfahrensvariante hydriert man ein Dinitril der allgemeinen Formel I in einem niederen Alkanol oder in einem mit Ammoniak gesättigten niederen Alkanol, z.B. Äthanol, in Gegenwart von Raney-Nickel oder Raney-Kobalt bei mittleren Temperaturen und Drücken zwischen ca. 800 und 1000 und ca. 50-100 Atmosphären. Die nach Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels zurückbeibenden Rohbasen werden beispielsweise zunächst destilliert oder direkt in Säureadditionssalze übergeführt, die man durch Umkristallisation reinigen kann.

  Zur Überführung in ein Additionssalz versetzt man beispielsweise eine Lösung eines   ar-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepins    in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten anorganischen oder organischen Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Acetonitril, Aceton, Methyläthylketon, Aceton Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.



   Zur Verwendung als Arzneistoffe kann anstelle der freien Basen ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz derselben eingesetzt werden d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig   hygrosko    pisch sind. Zur Salzbildung mit den ar-Chlor-2,3,4,5 -tetrahydro-lH-3-benzazepinen können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure,   Äthansulfonsäure,    -Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure,   Wein-    säure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bemsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.



   Die als Ausgangsstoffe benötigten Dinitrile der allgemeinen Formel   11    sind ihrerseits, z.B. ausgehend von 4 -Chlor- bzw. 3-Chlor-o-xylol, herstellbar. Man bromiert diese ar-Chlor-xylole in an sich bekannter Weise zu ihren     ^ c'-Dibrom-derivaten    und setzt letztere mit einem geeigneten Cyanid, z.B.   Kalium-    oder Natrium-cyanid, zu den gewünschten Dinitrilen um.



   Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 25 und 200 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-50 mg des erfindungsgemässen Wirkstoffes oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben.



   Das nachfolgende Beispiel soll die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens näher erläutern. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel
7,6 g (0,04 Mol) 4-Chlor-o-benzodiacetonitril (4-Chlor   -j,:'?-dicyano-xylol)    werden in 100 ml Methanol gelöst und über 2,5 g Rhodium-Aluminiumoxid (5% Rh-Gehalt) bei anfänglich 300 und allmählichem Erwärmen auf 500 in Wasserstoff von 3-4 atm. bis zur Aufnahme der theoretischen Menge (0,16 Mol) hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird die Hydrierlösung eingedampft. Das aus der zurückbleibenden, rohen Base, z.B. mit ätherischer Chlorwasserstofflösung bereitete 7-Chlor-2,3,4,5   -tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrochlorid,    schmilzt nach wiederholter Umkristallisation aus Acetonitril bei 1711730. Die freie Base destilliert unter 0,1 Torr bei 110-1150,   und =    1,5765.



   In analoger Weise wird das   6-Chlor.2,3,4,5-tetrahydro-    -lH-3-benzazepin-hydrochlorid vom Smp. 214-2150 (nach wiederholter Umkristallisation aus abs. Äthanol) erhalten.



     Kp.    der freien Base um 75-850/0,05 Torr,   und20    = 1,5779.



   Die als Ausgangsstoffe benötigten Dinitrile werden wie folgt hergestellt: a) 492 g (3,5 Mol)   4-C:hlor-o-xylol    werden mittels einer Tauchlampe auf 150-1600 erhitzt. Unter Rühren lässt man bei der gleichen Temperatur 1150 g (7,2 Mol) Brom innerhalb 2 Stunden zutropfen und rührt das Gemisch weitere 16 Stunden bei 150-1600 (Tauchlampe).



  Nach dem Erkalten wird der gelöste Bromwasserstoff mittels Wasserstrahlvakuum abgesaugt und die dunkelbraune Flüssigkeit im Vakuum über eine Vigreux-Kolonne von 20 cm destilliert, wobei man   a,a"-Dibrom-4-    -chlor-o-xylol vom Kp. 171-1790/14 Torr erhält.



   b) 299 g (1 Mol)   a.sc'-Dibrom-4-chlor-o-xylol    werden in 1000 ml Äthanol unter Rühren auf 3-40 abgekühlt und bei dieser Temperatur innerhalb 5 Stunden eine Lösung von 250 g (2,1 Mol) Kaliumcyanid in 1000 ml Wasser zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird trüb und schwach braun, und gegen Ende des Eintropfens ist ein schleimiger, weisser Niederschlag zu beobachten. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend noch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann trennt man die dunkelbraune
Lösung von den am Boden befindlichen dunkelbraunen
Klumpen und dampft die Lösung im Rotationsverdamp fer unter Vakuum bei 600 zur Trockene ein. Der Rück stand wird in 500 ml Äthylacetat gelöst. 

  Die obengenann ten Klumpen im Reaktionsgefäss löst man in 600 ml  Äthylacetat, vereinigt die beiden Lösungen, trocknet sie mit Natriumsulfat und dampft sie im Rotationsverdamp fer unter Vakuum bei 400 zur Trockene ein. Das zurück bleibende Harz wird mit 100 ml Äthanol aufgeschlämmt, die ungelösten Kristalle von rohem 4-Chlor-o-benzoldiacetonitril werden abgenutscht und mit Äthanol nachgewa schen. Zur Reinigung wird das Rohprodukt zunächst aus
900 ml Äthanol im Kühlschrank kristallisieren gelassen.



   Die erhaltenen Kristalle werden in 250 ml Äthanol heiss gelöst und nach Entfärben mit 1 g Aktivkohle unter
Rühren kristallisieren gelassen, wobei man das 4-Chlor    .o-benzoldiacetonitril    vom Smp. 127-1290 erhält.



   Analog a) kann das   sc,Gc'-Dibrom-3-chlor-o-xylol    und daraus analog b) das 3-Chlor-o-benzoldiacetonitril erhal ten werden. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydro azepinderivaten der allgemeinen Formel I EMI2.1 in welcher ein X Chlor und das andere X Wasserstoff bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man auf ein Dinitril der allgemeinen Formel It EMI2.2 in welcher X die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, katalytisch aktivierten Wasserstoff bis zur Aufnahme der im wesentlichen vierfach molaren Menge einwirken lässt, und gewünschtenfalls das erhaltene Tetrahydrobenzazepin-derivat der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.