Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydrobenzazepinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydrobenzazepinderivaten und ihren Säureadditionssalzen.
Die ar-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro- iH-3-benzazepine der allgemeinen Formel I
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in welcher ein X Chlor und das andere X Wasserstoff bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Stoffe wertvolle pharmakologische Eigenschaften, sie weisen z.B. anorexigene Wirkung auf.
Zur erfindungsgemässen Herstellung der oben definierten ar-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepme und ihrer Säureadditionssalze lässt man auf ein Dinitril der allgemeinen Formel II
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in welcher X die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, katalytisch aktivierten Wasserstoff bis zur Aufnahme der im wesentlichen vierfach molaren Menge einwirken und führt gewünschtenfalls das erhaltene Tetrahydrobenzazepinderivat der allgemeinen Formel 1 in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure über. Beispielsweise hydriert man ein Nitril der allgemeinen Formel II in einem niederen Alkanol, wie z.B.
Methanol, in Gegenwart eines Rhodium-Aluminiumoxid Katalysators bei Raumtemperatur oder mässig erhöhten Temperaturen und Drücken, z.B. bei 20-600 und 3-10 Atmosphären. Nach einer andern Verfahrensvariante hydriert man ein Dinitril der allgemeinen Formel I in einem niederen Alkanol oder in einem mit Ammoniak gesättigten niederen Alkanol, z.B. Äthanol, in Gegenwart von Raney-Nickel oder Raney-Kobalt bei mittleren Temperaturen und Drücken zwischen ca. 800 und 1000 und ca. 50-100 Atmosphären. Die nach Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels zurückbeibenden Rohbasen werden beispielsweise zunächst destilliert oder direkt in Säureadditionssalze übergeführt, die man durch Umkristallisation reinigen kann.
Zur Überführung in ein Additionssalz versetzt man beispielsweise eine Lösung eines ar-Chlor-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepins in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten anorganischen oder organischen Säure oder mit einer Lösung derselben. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Acetonitril, Aceton, Methyläthylketon, Aceton Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Verwendung als Arzneistoffe kann anstelle der freien Basen ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz derselben eingesetzt werden d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen nicht toxisch sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygrosko pisch sind. Zur Salzbildung mit den ar-Chlor-2,3,4,5 -tetrahydro-lH-3-benzazepinen können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, -Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Wein- säure, Citronensäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bemsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die als Ausgangsstoffe benötigten Dinitrile der allgemeinen Formel 11 sind ihrerseits, z.B. ausgehend von 4 -Chlor- bzw. 3-Chlor-o-xylol, herstellbar. Man bromiert diese ar-Chlor-xylole in an sich bekannter Weise zu ihren ^ c'-Dibrom-derivaten und setzt letztere mit einem geeigneten Cyanid, z.B. Kalium- oder Natrium-cyanid, zu den gewünschten Dinitrilen um.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 25 und 200 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-50 mg des erfindungsgemässen Wirkstoffes oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben.
Das nachfolgende Beispiel soll die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens näher erläutern. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
7,6 g (0,04 Mol) 4-Chlor-o-benzodiacetonitril (4-Chlor -j,:'?-dicyano-xylol) werden in 100 ml Methanol gelöst und über 2,5 g Rhodium-Aluminiumoxid (5% Rh-Gehalt) bei anfänglich 300 und allmählichem Erwärmen auf 500 in Wasserstoff von 3-4 atm. bis zur Aufnahme der theoretischen Menge (0,16 Mol) hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird die Hydrierlösung eingedampft. Das aus der zurückbleibenden, rohen Base, z.B. mit ätherischer Chlorwasserstofflösung bereitete 7-Chlor-2,3,4,5 -tetrahydro-lH-3-benzazepin-hydrochlorid, schmilzt nach wiederholter Umkristallisation aus Acetonitril bei 1711730. Die freie Base destilliert unter 0,1 Torr bei 110-1150, und = 1,5765.
In analoger Weise wird das 6-Chlor.2,3,4,5-tetrahydro- -lH-3-benzazepin-hydrochlorid vom Smp. 214-2150 (nach wiederholter Umkristallisation aus abs. Äthanol) erhalten.
Kp. der freien Base um 75-850/0,05 Torr, und20 = 1,5779.
Die als Ausgangsstoffe benötigten Dinitrile werden wie folgt hergestellt: a) 492 g (3,5 Mol) 4-C:hlor-o-xylol werden mittels einer Tauchlampe auf 150-1600 erhitzt. Unter Rühren lässt man bei der gleichen Temperatur 1150 g (7,2 Mol) Brom innerhalb 2 Stunden zutropfen und rührt das Gemisch weitere 16 Stunden bei 150-1600 (Tauchlampe).
Nach dem Erkalten wird der gelöste Bromwasserstoff mittels Wasserstrahlvakuum abgesaugt und die dunkelbraune Flüssigkeit im Vakuum über eine Vigreux-Kolonne von 20 cm destilliert, wobei man a,a"-Dibrom-4- -chlor-o-xylol vom Kp. 171-1790/14 Torr erhält.
b) 299 g (1 Mol) a.sc'-Dibrom-4-chlor-o-xylol werden in 1000 ml Äthanol unter Rühren auf 3-40 abgekühlt und bei dieser Temperatur innerhalb 5 Stunden eine Lösung von 250 g (2,1 Mol) Kaliumcyanid in 1000 ml Wasser zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird trüb und schwach braun, und gegen Ende des Eintropfens ist ein schleimiger, weisser Niederschlag zu beobachten. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend noch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann trennt man die dunkelbraune
Lösung von den am Boden befindlichen dunkelbraunen
Klumpen und dampft die Lösung im Rotationsverdamp fer unter Vakuum bei 600 zur Trockene ein. Der Rück stand wird in 500 ml Äthylacetat gelöst.
Die obengenann ten Klumpen im Reaktionsgefäss löst man in 600 ml Äthylacetat, vereinigt die beiden Lösungen, trocknet sie mit Natriumsulfat und dampft sie im Rotationsverdamp fer unter Vakuum bei 400 zur Trockene ein. Das zurück bleibende Harz wird mit 100 ml Äthanol aufgeschlämmt, die ungelösten Kristalle von rohem 4-Chlor-o-benzoldiacetonitril werden abgenutscht und mit Äthanol nachgewa schen. Zur Reinigung wird das Rohprodukt zunächst aus
900 ml Äthanol im Kühlschrank kristallisieren gelassen.
Die erhaltenen Kristalle werden in 250 ml Äthanol heiss gelöst und nach Entfärben mit 1 g Aktivkohle unter
Rühren kristallisieren gelassen, wobei man das 4-Chlor .o-benzoldiacetonitril vom Smp. 127-1290 erhält.
Analog a) kann das sc,Gc'-Dibrom-3-chlor-o-xylol und daraus analog b) das 3-Chlor-o-benzoldiacetonitril erhal ten werden.
Process for the preparation of new tetrahydrobenzazepine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new tetrahydrobenzazepine derivatives and their acid addition salts.
The ar-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-iH-3-benzazepines of the general formula I.
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in which one X is chlorine and the other X is hydrogen, and their addition salts with inorganic and organic acids have not yet become known.
As has now been found, these new substances have valuable pharmacological properties, e.g. anorexigenic effects.
For the inventive preparation of the above-defined ar-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepme and their acid addition salts, a dinitrile of the general formula II
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in which X has the meaning given under formula I, catalytically activated hydrogen act until the essentially four-fold molar amount is absorbed and, if desired, converts the resulting tetrahydrobenzazepine derivative of general formula 1 into an addition salt with an inorganic or organic acid. For example, a nitrile of the general formula II is hydrogenated in a lower alkanol, e.g.
Methanol, in the presence of a rhodium-alumina catalyst at room temperature or moderately elevated temperatures and pressures, e.g. at 20-600 and 3-10 atmospheres. According to another process variant, a dinitrile of the general formula I is hydrogenated in a lower alkanol or in a lower alkanol saturated with ammonia, e.g. Ethanol, in the presence of Raney nickel or Raney cobalt at medium temperatures and pressures between approx. 800 and 1000 and approx. 50-100 atmospheres. The crude bases that remain after filtration and evaporation of the solvent are, for example, first distilled or converted directly into acid addition salts which can be purified by recrystallization.
To convert to an addition salt, for example, a solution of an ar-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine in an organic solvent is mixed with the inorganic or organic acid desired as the salt component or with a solution thereof. For the reaction, preference is given to choosing organic solvents in which the salt formed is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration. Such solvents are e.g. Acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, acetone-ethanol, methanol-ether or ethanol-ether.
For use as drugs, a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof can be used in place of the free bases, i.e. Salts with acids whose anions are not toxic at the dosages in question. It is also advantageous if the salts to be used as medicinal substances can be crystallized easily and are not or only slightly hygroscopic. For salt formation with the ar-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines e.g. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulphonic acid, ethanesulphonic acid, -hydroxyethanesulphonic acid, acetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, salicylic acid, mandeliacetic acid are used.
The dinitriles of the general formula 11 required as starting materials are in turn, e.g. starting from 4-chloro- or 3-chloro-o-xylene, can be prepared. These ar-chloro-xylenes are brominated in a manner known per se to their ^ c'-dibromo derivatives and the latter is treated with a suitable cyanide, e.g. Potassium or sodium cyanide, to the desired dinitriles.
The new active ingredients are administered orally, rectally or parenterally. The daily doses of the free bases or pharmaceutically acceptable salts thereof range between 25 and 200 mg for adult patients. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 5-50 mg of the active ingredient according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
The following example is intended to explain the implementation of the method according to the invention in more detail. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
7.6 g (0.04 mol) of 4-chloro-o-benzodiacetonitrile (4-chloro -j,: '? - dicyano-xylene) are dissolved in 100 ml of methanol and poured over 2.5 g of rhodium aluminum oxide (5% Rh content) at initially 300 and gradually heating to 500 in hydrogen from 3-4 atm. hydrogenated until the theoretical amount (0.16 mol) has been absorbed. After filtering off the catalyst, the hydrogenation solution is evaporated. The crude base that remains, e.g. 7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride prepared with ethereal hydrogen chloride solution, melts after repeated recrystallization from acetonitrile at 1711730. The free base distills under 0.1 torr at 110-1150, and = 1.5765.
The 6-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride with a melting point of 214-2150 (after repeated recrystallization from absolute ethanol) is obtained in an analogous manner.
B.p. of the free base around 75-850 / 0.05 torr, and 20 = 1.5779.
The dinitriles required as starting materials are prepared as follows: a) 492 g (3.5 mol) of 4-C: chloro-o-xylene are heated to 150-1600 using an immersion lamp. While stirring, 1150 g (7.2 mol) of bromine are added dropwise at the same temperature over the course of 2 hours and the mixture is stirred for a further 16 hours at 150-1600 (immersion lamp).
After cooling, the dissolved hydrogen bromide is sucked off by means of a water jet vacuum and the dark brown liquid is distilled in vacuo over a Vigreux column of 20 cm, a, a "-dibromo-4-chloro-o-xylene of bp 171-1790 / Receives 14 torr.
b) 299 g (1 mol) of a.sc'-dibromo-4-chloro-o-xylene are cooled in 1000 ml of ethanol with stirring to 3-40 and at this temperature within 5 hours a solution of 250 g (2.1 Mol) potassium cyanide in 1000 ml of water was added dropwise. The reaction mixture becomes cloudy and pale brown, and towards the end of the dropping in, a slimy, white precipitate can be observed. The reaction mixture is then stirred for a further 18 hours at room temperature. Then you separate the dark brown
Solution of the dark brown ones located on the bottom
Lump and evaporate the solution in a rotary evaporator under vacuum at 600 to dryness. The residue is dissolved in 500 ml of ethyl acetate.
The above-mentioned lumps in the reaction vessel are dissolved in 600 ml of ethyl acetate, the two solutions are combined, dried with sodium sulfate and evaporated to dryness in a rotary evaporator under vacuum at 400. The remaining resin is slurried with 100 ml of ethanol, the undissolved crystals of crude 4-chloro-o-benzene diacetonitrile are suction filtered and rewashed with ethanol. For cleaning, the raw product is first made
900 ml of ethanol left to crystallize in the refrigerator.
The crystals obtained are dissolved in 250 ml of hot ethanol and after decolorization with 1 g of activated charcoal
Allowed to crystallize with stirring, the 4-chloro-benzene diacetonitrile having a melting point of 127-1290.
The sc, Gc'-dibromo-3-chloro-o-xylene and from this analog b) the 3-chloro-o-benzene diacetonitrile can be obtained analogously to a).