CH496013A

CH496013A - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Aminen und deren Verwendung

Info

Publication number: CH496013A
Application number: CH1755266A
Authority: CH
Inventors: Walter Dr Otto
Original assignee: Gerot Pharmazeutika
Priority date: 1965-12-10
Filing date: 1966-12-08
Publication date: 1970-09-15
Also published as: ES334064A1; DE1695100A1; GB1156719A; FR1504939A; CH496014A; JPS5113160B1; SE345669B; FR7018M; BE690863A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Aminen und deren Verwendung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Aminen der allgemeinen Formel I
EMI1.1
oder deren Salzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren worin R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, R und R4 Wasserstoff, eine gegebenenfalls verätherte Hydroxylgruppe, Halogen oder eine Alkylgruppe bedeuten und A ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder einen
EMI1.2
darstellt, worin Th für Theobromin oder Theophyl- lin steht und R5 Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeutet.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen zeichnet sich dadurch aus, dass eine Verbindung der Formel IV
EMI1.3
worin Rl bis R4 die obige Bedeutung haben und R6 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel V
EMI1.4
wobei Th und R5 obige Bedeutung haben und X für Halogen steht, umgesetzt wird.

In den Verbindungen der Formel V ist der Theobrominrest bzw. der Theophyllinrest an die CH2-Gruppe des restlichen Molekülteils so gebunden, dass jeweils ein Wasserstoffatom der NH-Gruppe des unsubstituierten Theophyllinrestes bzw. Theobrominrestes durch die Gruppe
EMI1.5
raw.

CH2#H2-X substituiert ist. Diese beiden erwähnten Gruppen sind also beim Theobromin mit der 1-Stellung des Skelettes verknüpft, beim Theophyllin hingegen mit der 7-Stellung.

Bei einer bevorzugten Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens werden Verbindungen der Formel I hergestellt, in denen A ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist, wobei man ein Mol einer Verbindung der Formel IV, in der R6 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist, mit einem Mol einer Verbindung der Formel V umsetzt.

Gemäss einer weiteren Ausführungsart erfolgt die Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen A eine
EMI2.1

<tb> Th-CH2-CH-CH2-Gruppe
<tb> <SEP> OH
<tb> bedeutet, dadurch, dass man ein Mol einer Verbindung der Formel IV, in der R6 ein Wasserstoffatom ist, mit 2 Molen einer Verbindung der Formel V umsetzt.

Die Erfindung betrifft femer die Verwendung der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I, in denen A ein Wasserstoffatom ist, zur Herstellung von Verbindungen der Formel VII Man fügt dann langsam eine Aufschlämmung von 4,0 g Ätznatron in i-Propanol hinzu. Nach erfolgter Zugabe wird noch 3 Stunden am Rückfluss erhitzt.

Das ausgeschiedene NaCI wird abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird aus verdünntem Äthanol umkristallisiert. Die Rohausbeute an Norephedrin-N-hydroxypropyltheophyllin beträgt 84%.

Beispiel 2
15,12 g d,l-Norephedrin und 27,27 g Chlorhydroxy- propyltheophyllin werden in 60 ml Xylol in der Hitze gelöst und 6 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Xylol wird abdestilliert und der Rückstand so lange mit Aceton gekocht, bis die gesamte Masse als weisses Pulver vorliegt und im Dünnschichtchromatogramm keine Ausgangstoffe mehr nachweisbar sind. Der Rückstand wird aus Äthanol-Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 35,5 g Norephedrin-N-hydroxypropyltheophyllin-HCl, Schmelzpunkt 208 bis 2220C.

Beispiel 3
27,27 g Chlorhydroxypropyltheophyllin und 38,75 g Norephedrinhydroxypropyltheophyllin werden analog Beispiel 1 mit 4,0 g Ätznatron in der Hitze in Anwesen
EMI2.2
die dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel I mit einer Verbindung der Formel VI ThH3#H-X, worin X für ein Halogenatom steht, umsetzt.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können beispielsweise Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in denen wenigstens eine der Gruppen R1, R3 oder R4 von Wasserstoff verschieden ist und R5 eine Hydroxylgruppe bedeutet.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen sind wertvolle Heilmittel und zeichnen sich u.a. durch eine ausgeprägte sympathikomimetische Wirkung bzw. Herz- und Kreislaufwirkung aus.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Beispiel 1
27,27 g Chlorhydroxypropyltheophyllin und 16,65 g Norephedrin werden in der Hitze in i-Propanol gelöst.

heit von i-Propanol als Lösungsmittel umgesetzt. Man erhält das Norephedrin-N-di-hydroxypropyltheophyllin in 75%iger Ausbeute.

Beispiel 4
13,64 g Chlorhydroxypropyltheophyllin und 8,71 g Ephedrin mit 1/2 Mol Kristallwasser in 150 ml i-Propanol werden in der Hitze gelöst, worauf unter Sieden und Rühren während 11/ Stunden 2,0 g NaOH, aufgeschlämmt in i-Propanol, zugegeben werden. Dann wird 3 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird noch heiss vom Natriumchlorid filtriert; das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Die erstarrte Schmelze wird zerrieben, mit Äther extrahiert und dann der Äther im Vakuum abgedampft. Die Rohausbeute beträgt 90,1%.

Beispiel 5
18,97 g d,1 - m - Hydroxyphenyl- 1 -amino-2-äthanol- -HCl werden unter Stickstoffschutz in die Base überge führt. Man erhält 13,5 g freie Base in Form des Hy drates. Davon setzt man 8,56 g mit 13,64 g Chlorhydroxypropyltheophyllin in Gegenwart von 10,37 g Kaliumcarbonat wasserfrei in 50 ml N,N-Dimethylformamid unter Stickstoffschutz bei 130-1500C um. Nach 12 Stunden ist die Reaktion beendet. Man filtriert ab, engt im Vakuum ein, führt in das Hydrochlorid über und kristallisiert dieses aus Äthanol-Aceton um. Man erhält 10,6 g 7-[P-P'-Phenyl-p' -hydroxy-äthylamino) -hydroxy- propylj-theophyllin-HCl.

PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Aminen der allgemeinen Formel I
EMI3.1
oder deren Salzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, worin R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, R3 und R4 Wasserstoff, eine gegebenenfalls verätherte Hydroxylgruppe, Halogen oder eine Alkylgruppe bedeuten und A ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder einen
EMI3.2
darstellt, worin Th für den Theobromin- oder Theophyllinrest steht und R3 Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel IV
EMI3.3
worin R1 R3 und R4 die obige Bedeutung haben und R6 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel V
EMI3.4
wobei Th und R, obige Bedeutung haben und X für Halogen steht, umgesetzt wird.

UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der A ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist, dadurch gekenn zeichnet, dass man ein Mol einer Verbindung der Formel IV, in der R6 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist, mit einem Mol einer Verbindung der Formel V umsetzt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von Verbindungen der Formel I in denen A eine
EMI3.5

<tb> ThH2-CHCH2Gruppe
<tb> <SEP> OH
<tb> bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Mol einer Verbindung der Formel IV, in der Ra ein Wasserstoffatom ist, mit 2 Molen einer Verbindung der Formel V umsetzt.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in denen wenigstens eine der Gruppen R1, Rt oder R4 von Wasserstoff verschieden ist und R eine Hydroxylgruppe bedeutet.

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. drates. Davon setzt man 8,56 g mit 13,64 g Chlorhydroxypropyltheophyllin in Gegenwart von 10,37 g Kaliumcarbonat wasserfrei in 50 ml N,N-Dimethylformamid unter Stickstoffschutz bei 130-1500C um. Nach 12 Stunden ist die Reaktion beendet. Man filtriert ab, engt im Vakuum ein, führt in das Hydrochlorid über und kristallisiert dieses aus Äthanol-Aceton um. Man erhält 10,6 g 7-[P-P'-Phenyl-p' -hydroxy-äthylamino) -hydroxy- propylj-theophyllin-HCl.

PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Aminen der allgemeinen Formel I EMI3.1 oder deren Salzen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, worin R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, R3 und R4 Wasserstoff, eine gegebenenfalls verätherte Hydroxylgruppe, Halogen oder eine Alkylgruppe bedeuten und A ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder einen EMI3.2 darstellt, worin Th für den Theobromin- oder Theophyllinrest steht und R3 Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel IV EMI3.3 worin R1 R3 und R4 die obige Bedeutung haben und R6 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel V EMI3.4 wobei Th und R, obige Bedeutung haben und X für Halogen steht, umgesetzt wird.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der A ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist, dadurch gekenn zeichnet, dass man ein Mol einer Verbindung der Formel IV, in der R6 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist, mit einem Mol einer Verbindung der Formel V umsetzt.

2. Verfahren nach Patentanspruch I zur Herstellung von Verbindungen der Formel I in denen A eine EMI3.5 <tb> ThH2-CHCH2Gruppe <tb> <SEP> OH <tb> bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Mol einer Verbindung der Formel IV, in der Ra ein Wasserstoffatom ist, mit 2 Molen einer Verbindung der Formel V umsetzt.

3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, in denen wenigstens eine der Gruppen R1, Rt oder R4 von Wasserstoff verschieden ist und R eine Hydroxylgruppe bedeutet.

PATENTANSPRUCH II

Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Unteranspruch 1 hergestellten Verbindungen der Formel 1, in denen A ein Wasserstoffatom ist, zur Herstellung von Verbindungen der Formel VII EMI4.1 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I mit einer Verbindung der Formel VI Th-CH2-CH2-X, worin X für ein Halogenatom steht, umgesetzt.