Verfahren zur Herstellung von Tricyclo[4,3,1,1',a]undecanen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1)
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in welcher R, eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, insbesondere die Methylgruppe, bedeutet. Das Verfah ren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende 3-Carboalkoxyamino-tri- cyclo[4,3,1,13,R]undecan zu einer Verbindung der For mel (I) reduziert.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der so erhaltenen Verbindungen zur Herstellung von Ver bindungen der Formel (11)
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in welcher R, und R-. Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen bedeuten, indem man die Verbindung der Formel (I) acyliert und die so erhaltene N-Acylverbindung zur Verbindung der Formel (1I) reduziert.
Es wurde gefunden, dass Verbindungen der Formeln (I) und (1I) sowie ihre Salze in hervorragendem Masse die Fähigkeit haben, Infektionen mit den verschieden sten schädlichen Viren sowie das Wachstum dieser Viren zu hemmen bzw. zu verhindern. Die gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen der Formeln (I) und (II) zeigen ausweislich der üblichen Versuche mit Gewebekulturen und in Tierversuchen eine hervor ragende Kombination von Eigenschaften.
Bei den er findungsgemäss erhältlichen Verbindungen wurde Wirk samkeit gegen Influenza A (Stämme WSN und Schweineinfluenza), Influenza A-2 (Stämme Michigan A/AA und JPC) und Parainfluenza (sendai) festgestellt.
Die Verbindungen der Formeln (I) und (11) können mit Vorteil in Säureadditionssalze umgewandelt werden, z. B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phos- phate, Acetate, Succinate, Adipate, Propionate, Tartrate, Citrate und Bicarbonate. Bevorzugt hiervon werden das Hydrochlorid und das Acetat, weil sie eine besonders gute Verträglichkeit für den Organismus besitzen. Die Säurcadditionssalze erhöhen den Wert der verhältnismässig unlöslichen Grundverbindungen bei pharmazeutischen Anwendungen.
Als Alkylgruppe für R, wird die Methylgruppe be vorzugt. Die Reduktion zur Herstellung von Verbin dungen der Formel (I) kann beim erfindungsgemässen Verfahren, z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid, durch geführt werden, doch man kann auch katalytisch hy drieren oder andere Reduktionsmittel verwenden.
Zur Herstellung der als Ausgangsverbindung des erfindungsgemässen Verfahrens verwendeten 3-Carbo- alkoxyaminoverbindung kann man das entsprechende 3-Carboxyamid in einem Alkohol mit einem Alkali metallbromit umsetzen. Das 3-Carboxyamid seinerseits kann durch Umsetzen von Ammoniak mit dem 3- Carbonylchlorid oder dem entsprechenden 3-Carbonyl- carbonat erhalten werden.
Das 3-Carbonylchlorid kann aus der entsprechenden 3-Carbonsäure durch Umsetzung mit Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid erhalten werden. Das 3-Carbonylcarbo- nat ist z. B. durch Umsetzung der 3-Carbonsäure mit einem Alkylchlorcarbonat erhältlich.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhal tenen Verbindungen der Formel (I) können wie oben erwähnt zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1I) verwendet werden, in dem man eine Verbindung der Formel (I) zunächst mit einem geeigneten Acylie- rungsmittel acyliert, z.
B. mit den entsprechenden Alkansäurebromiden oder -chloriden, Alkansäuren, Alkansäureestern mit bis zu 5 C-Atomen in der Alkyl- gruppe und 1-6 C-Atomen in der Alkoxygruppe, oder mit Alkansäureanhydriden. Die durch Acylierung er haltene Verbindung kann dann zur Bildung einer Ver bindung der Formel (1I) reduziert werden, wobei wie oben Lithiumaluminiumhydrid besonders geeignet.
ist, aber auch katalytisch hydriert oder mit einem anderen Reduktionsmittel gearbeitet werden kann. Die erhaltenen Verbindungen der Formel (1I) können ebenfalls in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Säure additionssalze umgewandelt werden.
Im folgenden Beispiel beziehen sich alle Angaben in Teilen und Prozenten auf das Gewicht, sofern nicht anders angegeben.
<I>Beispiel</I> Tricyclo[4,3,1,13,"]undecan - 3 - carbonsäure wird durch Kochen unter Rückfluss mit überschüssigem Thionylchlorid in das entsprechende 3-Carbonylchlorid umgewandelt. Dann wird das überschüssige Thionyl- chlorid unter vermindertem Druck entfernt und das rohe Carbonylchlorid langsam bei 0-5 C in konzen trierten Ammoniak eingetropft. Das gebildete Amid wird aus Aceton-Wasser umkristallisiert und liegt dann als weisser kristalliner Feststoff vor.
Die Ausbeute be trägt 90 /".
8 Teile des Amides werden zu einer Lösung von 2,1 Teilen metallischem Natrium in 175 Teilen Metha nol gegeben, die Lösung auf 0 C gekühlt und mit 8 Teilen flüssigem Brom versetzt, indem das Brom in die gut gerührte Lösung eingetropft wird. Nach der Zugabe wird 15 Min. bei 0 C, dann 15 Min. bei 55v C und schliesslich 30 Min. beim Siedepunkt gerührt. Das Methanol wird abdestilliert und der Rückstand aus verdünntem Aceton umkristallisiert. Das Produkt ist ein weisser kristalliner Feststoff, der in einer Menge von 10 Teilen entsprechend 97 % Ausbeute anfällt und das 3 - Carbomethoxyaminotricyclo[4,3,1,13,8]undecan dar stellt.
Dieses Produkt wird in Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung dann langsam zu einer Suspension einer molar entsprechenden Menge von Lithiumaluminium- hydrid in Diäthyläther zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung 4 Std. unter Rückfluss gehalten, das Lösungsmittel entfernt und das Produkt durch Dampfdestillation isoliert. Das Destillat wird mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung nach Trock nen über festem Natriumhydroxyd mit Chlorwasserstoff gesättigt.
Nach Entfernung des Äthers durch Ver dampfen erhält man das 3-N-Methylaminotricyclo- [4,3,1,13.8]undecan-hydrochlorid.
Die so erhaltene Verbindung der Formel (I) kann z.<B>B.</B> wie folgt zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1I) verwendet werden: 3-N-Methylaminotricyclo[4,3,1,13?H]undecan wird zur Bildung des Acetylderivates dieser Verbindung vor sichtig mit Essigsäureanhydrid in schwachem überschuss erwärmt. Das Essigsäureanhydrid enthält einen Tropfen Schwefelsäure. Die erhaltene Lösung wird auf Eis ge gossen und mit Chloroform extrahiert.
Nach Entfernung des Chloroforms wird 3-N-Methylacetamidotricyclo- [4,3,1,13,8]undecan erhalten, das durch Destillation ge reinigt wird. Eine Lösung des Amids in Tetrahydro- furan wird langsam zu einer Suspension einer molar entsprechenden Menge Lithiumaluminiumhydrid in Di- äthyläther gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung 4 Std. unter Rückfluss gehalten, das Lösungsmittel entfernt und das Amin durch Dampf destillation isoliert.
Das Dampfdestillat wird mit Äther extrahiert und der Extrakt mit festem Natriumhydro- xyd getrocknet. Die trockene ätherische Lösung wird mit Chlorwasserstoff gesättigt. Nach Entfernung des Äthers erhält man das Hydrochlorid von 3-(N-Methyl- N-äthyl)-aminotricyclo[4,3,1,13,8]undecan.
Andere Säureadditionssalze der 3-N-Methylamino- tricyclo- oder der 3-N-Athylaminotricycloverbindung kann man auch durch Umsetzung molarer Äquivalente 85 %iger Phosphorsäure oder Maleinsäure bzw. Wein säure in Form des entsprechenden Phosphates bzw. Maleates der erstgenannten Verbindung bzw. des Tartrates der zweitgenannten Verbindung erhalten.
Die Verbindungen der Formeln (I) und (II) bzw. ihre Salze können zur antiviralen Behandlung in be liebiger Weise verabreicht werden, z. B. parenteral, d. h. subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperrito- neal. Alternativ oder zusätzlich können die Verbindun gen auch oral verabreicht werden. Da die Verbindungen besonders gegen Infektionen der Atmungswege, wie viruelle Pneumonie, wirksam sind, kann die Verabrei chung von Dampf oder versprühtem Material durch den Mund oder die Nasenwege erfolgen.
<B>Im</B> allgemeinen ist eine Tagesdosis, bezogen auf die aktive Komponente, von etwa 1-50 mg pro Kilo Körpergewicht zweckmässig, doch können auch nied rigere Dosen, z. B. 0,5 mg oder höhere Mengen, ver abreicht werden. Im allgemeinen ist eine Dose von 1-20 mg und vorzugsweise 1-10 mg pro Kilo pro Tag bei einer oder mehreren Verabreichungen pro Tag zum Erzielen der gewünschten Wirkungen ausreichend.