Verfahren zur Herstellung von Tricyclo[4,3,1,1',a]undecanen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1)
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in welcher R, eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, insbesondere die Methylgruppe, bedeutet. Das Verfah ren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man das entsprechende 3-Carboalkoxyamino-tri- cyclo[4,3,1,13,R]undecan zu einer Verbindung der For mel (I) reduziert.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der so erhaltenen Verbindungen zur Herstellung von Ver bindungen der Formel (11)
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in welcher R, und R-. Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen bedeuten, indem man die Verbindung der Formel (I) acyliert und die so erhaltene N-Acylverbindung zur Verbindung der Formel (1I) reduziert.
Es wurde gefunden, dass Verbindungen der Formeln (I) und (1I) sowie ihre Salze in hervorragendem Masse die Fähigkeit haben, Infektionen mit den verschieden sten schädlichen Viren sowie das Wachstum dieser Viren zu hemmen bzw. zu verhindern. Die gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen der Formeln (I) und (II) zeigen ausweislich der üblichen Versuche mit Gewebekulturen und in Tierversuchen eine hervor ragende Kombination von Eigenschaften.
Bei den er findungsgemäss erhältlichen Verbindungen wurde Wirk samkeit gegen Influenza A (Stämme WSN und Schweineinfluenza), Influenza A-2 (Stämme Michigan A/AA und JPC) und Parainfluenza (sendai) festgestellt.
Die Verbindungen der Formeln (I) und (11) können mit Vorteil in Säureadditionssalze umgewandelt werden, z. B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phos- phate, Acetate, Succinate, Adipate, Propionate, Tartrate, Citrate und Bicarbonate. Bevorzugt hiervon werden das Hydrochlorid und das Acetat, weil sie eine besonders gute Verträglichkeit für den Organismus besitzen. Die Säurcadditionssalze erhöhen den Wert der verhältnismässig unlöslichen Grundverbindungen bei pharmazeutischen Anwendungen.
Als Alkylgruppe für R, wird die Methylgruppe be vorzugt. Die Reduktion zur Herstellung von Verbin dungen der Formel (I) kann beim erfindungsgemässen Verfahren, z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid, durch geführt werden, doch man kann auch katalytisch hy drieren oder andere Reduktionsmittel verwenden.
Zur Herstellung der als Ausgangsverbindung des erfindungsgemässen Verfahrens verwendeten 3-Carbo- alkoxyaminoverbindung kann man das entsprechende 3-Carboxyamid in einem Alkohol mit einem Alkali metallbromit umsetzen. Das 3-Carboxyamid seinerseits kann durch Umsetzen von Ammoniak mit dem 3- Carbonylchlorid oder dem entsprechenden 3-Carbonyl- carbonat erhalten werden.
Das 3-Carbonylchlorid kann aus der entsprechenden 3-Carbonsäure durch Umsetzung mit Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid erhalten werden. Das 3-Carbonylcarbo- nat ist z. B. durch Umsetzung der 3-Carbonsäure mit einem Alkylchlorcarbonat erhältlich.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhal tenen Verbindungen der Formel (I) können wie oben erwähnt zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1I) verwendet werden, in dem man eine Verbindung der Formel (I) zunächst mit einem geeigneten Acylie- rungsmittel acyliert, z.
B. mit den entsprechenden Alkansäurebromiden oder -chloriden, Alkansäuren, Alkansäureestern mit bis zu 5 C-Atomen in der Alkyl- gruppe und 1-6 C-Atomen in der Alkoxygruppe, oder mit Alkansäureanhydriden. Die durch Acylierung er haltene Verbindung kann dann zur Bildung einer Ver bindung der Formel (1I) reduziert werden, wobei wie oben Lithiumaluminiumhydrid besonders geeignet.
ist, aber auch katalytisch hydriert oder mit einem anderen Reduktionsmittel gearbeitet werden kann. Die erhaltenen Verbindungen der Formel (1I) können ebenfalls in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Säure additionssalze umgewandelt werden.
Im folgenden Beispiel beziehen sich alle Angaben in Teilen und Prozenten auf das Gewicht, sofern nicht anders angegeben.
<I>Beispiel</I> Tricyclo[4,3,1,13,"]undecan - 3 - carbonsäure wird durch Kochen unter Rückfluss mit überschüssigem Thionylchlorid in das entsprechende 3-Carbonylchlorid umgewandelt. Dann wird das überschüssige Thionyl- chlorid unter vermindertem Druck entfernt und das rohe Carbonylchlorid langsam bei 0-5 C in konzen trierten Ammoniak eingetropft. Das gebildete Amid wird aus Aceton-Wasser umkristallisiert und liegt dann als weisser kristalliner Feststoff vor.
Die Ausbeute be trägt 90 /".
8 Teile des Amides werden zu einer Lösung von 2,1 Teilen metallischem Natrium in 175 Teilen Metha nol gegeben, die Lösung auf 0 C gekühlt und mit 8 Teilen flüssigem Brom versetzt, indem das Brom in die gut gerührte Lösung eingetropft wird. Nach der Zugabe wird 15 Min. bei 0 C, dann 15 Min. bei 55v C und schliesslich 30 Min. beim Siedepunkt gerührt. Das Methanol wird abdestilliert und der Rückstand aus verdünntem Aceton umkristallisiert. Das Produkt ist ein weisser kristalliner Feststoff, der in einer Menge von 10 Teilen entsprechend 97 % Ausbeute anfällt und das 3 - Carbomethoxyaminotricyclo[4,3,1,13,8]undecan dar stellt.
Dieses Produkt wird in Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung dann langsam zu einer Suspension einer molar entsprechenden Menge von Lithiumaluminium- hydrid in Diäthyläther zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung 4 Std. unter Rückfluss gehalten, das Lösungsmittel entfernt und das Produkt durch Dampfdestillation isoliert. Das Destillat wird mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung nach Trock nen über festem Natriumhydroxyd mit Chlorwasserstoff gesättigt.
Nach Entfernung des Äthers durch Ver dampfen erhält man das 3-N-Methylaminotricyclo- [4,3,1,13.8]undecan-hydrochlorid.
Die so erhaltene Verbindung der Formel (I) kann z.<B>B.</B> wie folgt zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1I) verwendet werden: 3-N-Methylaminotricyclo[4,3,1,13?H]undecan wird zur Bildung des Acetylderivates dieser Verbindung vor sichtig mit Essigsäureanhydrid in schwachem überschuss erwärmt. Das Essigsäureanhydrid enthält einen Tropfen Schwefelsäure. Die erhaltene Lösung wird auf Eis ge gossen und mit Chloroform extrahiert.
Nach Entfernung des Chloroforms wird 3-N-Methylacetamidotricyclo- [4,3,1,13,8]undecan erhalten, das durch Destillation ge reinigt wird. Eine Lösung des Amids in Tetrahydro- furan wird langsam zu einer Suspension einer molar entsprechenden Menge Lithiumaluminiumhydrid in Di- äthyläther gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung 4 Std. unter Rückfluss gehalten, das Lösungsmittel entfernt und das Amin durch Dampf destillation isoliert.
Das Dampfdestillat wird mit Äther extrahiert und der Extrakt mit festem Natriumhydro- xyd getrocknet. Die trockene ätherische Lösung wird mit Chlorwasserstoff gesättigt. Nach Entfernung des Äthers erhält man das Hydrochlorid von 3-(N-Methyl- N-äthyl)-aminotricyclo[4,3,1,13,8]undecan.
Andere Säureadditionssalze der 3-N-Methylamino- tricyclo- oder der 3-N-Athylaminotricycloverbindung kann man auch durch Umsetzung molarer Äquivalente 85 %iger Phosphorsäure oder Maleinsäure bzw. Wein säure in Form des entsprechenden Phosphates bzw. Maleates der erstgenannten Verbindung bzw. des Tartrates der zweitgenannten Verbindung erhalten.
Die Verbindungen der Formeln (I) und (II) bzw. ihre Salze können zur antiviralen Behandlung in be liebiger Weise verabreicht werden, z. B. parenteral, d. h. subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperrito- neal. Alternativ oder zusätzlich können die Verbindun gen auch oral verabreicht werden. Da die Verbindungen besonders gegen Infektionen der Atmungswege, wie viruelle Pneumonie, wirksam sind, kann die Verabrei chung von Dampf oder versprühtem Material durch den Mund oder die Nasenwege erfolgen.
<B>Im</B> allgemeinen ist eine Tagesdosis, bezogen auf die aktive Komponente, von etwa 1-50 mg pro Kilo Körpergewicht zweckmässig, doch können auch nied rigere Dosen, z. B. 0,5 mg oder höhere Mengen, ver abreicht werden. Im allgemeinen ist eine Dose von 1-20 mg und vorzugsweise 1-10 mg pro Kilo pro Tag bei einer oder mehreren Verabreichungen pro Tag zum Erzielen der gewünschten Wirkungen ausreichend.
Process for the preparation of tricyclo [4,3,1,1 ', a] undecanes The invention relates to a process for the preparation of compounds of the formula (1)
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in which R 1 denotes an alkyl group with 1-6 C atoms, in particular the methyl group. The process according to the invention is characterized in that the corresponding 3-carboalkoxyamino-tricyclo [4,3,1,13, R] undecane is reduced to a compound of the formula (I).
The invention also relates to the use of the compounds thus obtained for the preparation of compounds of the formula (11)
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in which R, and R-. Mean alkyl groups having 1-6 carbon atoms, by acylating the compound of the formula (I) and reducing the N-acyl compound thus obtained to the compound of the formula (1I).
It has been found that compounds of the formulas (I) and (1I) and their salts have the ability to an excellent extent to inhibit or prevent infections with the most varied of harmful viruses and the growth of these viruses. The compounds of the formulas (I) and (II) obtainable according to the invention show, as evidenced by the usual tests with tissue cultures and in animal tests, an excellent combination of properties.
The compounds available according to the invention were effective against influenza A (strains WSN and swine influenza), influenza A-2 (strains Michigan A / AA and JPC) and parainfluenza (sendai).
The compounds of formulas (I) and (11) can advantageously be converted into acid addition salts, e.g. B. the hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, acetates, succinates, adipates, propionates, tartrates, citrates and bicarbonates. Of these, the hydrochloride and the acetate are preferred because they are particularly well tolerated by the organism. The acid addition salts increase the value of the relatively insoluble base compounds in pharmaceutical applications.
The methyl group is preferred as the alkyl group for R. The reduction for the preparation of connec tions of formula (I) can in the inventive method, for. B. with lithium aluminum hydride through, but you can also hydrate catalytically or use other reducing agents.
To prepare the 3-carbonalkoxyamino compound used as the starting compound of the process according to the invention, the corresponding 3-carboxyamide can be reacted with an alkali metal bromite in an alcohol. The 3-carboxyamide for its part can be obtained by reacting ammonia with the 3-carbonyl chloride or the corresponding 3-carbonyl carbonate.
The 3-carbonyl chloride can be obtained from the corresponding 3-carboxylic acid by reaction with phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride or thionyl chloride. The 3-carbonyl carbonate is z. B. obtainable by reacting the 3-carboxylic acid with an alkyl chlorocarbonate.
The compounds of the formula (I) obtained by the process according to the invention can, as mentioned above, be used for the preparation of compounds of the formula (1I) by first acylating a compound of the formula (I) with a suitable acylating agent, eg.
B. with the corresponding alkanoic acid bromides or chlorides, alkanoic acids, alkanoic acid esters with up to 5 carbon atoms in the alkyl group and 1-6 carbon atoms in the alkoxy group, or with alkanoic acid anhydrides. The compound obtained by acylation can then be reduced to form a compound of the formula (1I), lithium aluminum hydride being particularly suitable as above.
is, but can also be catalytically hydrogenated or with another reducing agent. The compounds of the formula (1I) obtained can likewise be converted into the corresponding acid addition salts in a manner known per se.
In the following example, all parts and percentages relate to weight, unless otherwise stated.
<I> Example </I> Tricyclo [4,3,1,13, "] undecane - 3 - carboxylic acid is converted into the corresponding 3-carbonyl chloride by refluxing with excess thionyl chloride. The excess thionyl chloride is then reduced under reduced pressure The pressure is removed and the crude carbonyl chloride is slowly added dropwise to concentrated ammonia at 0-5 ° C. The amide formed is recrystallized from acetone-water and is then present as a white crystalline solid.
The yield is 90 / ".
8 parts of the amide are added to a solution of 2.1 parts of metallic sodium in 175 parts of methanol, the solution is cooled to 0 ° C. and 8 parts of liquid bromine are added by dripping the bromine into the well-stirred solution. After the addition, the mixture is stirred for 15 minutes at 0 ° C., then 15 minutes at 55 ° C. and finally 30 minutes at the boiling point. The methanol is distilled off and the residue is recrystallized from dilute acetone. The product is a white crystalline solid which is obtained in an amount of 10 parts corresponding to a 97% yield and which is 3 - carbomethoxyaminotricyclo [4,3,1,13,8] undecane.
This product is dissolved in tetrahydrofuran and the solution is then slowly added to a suspension of a corresponding molar amount of lithium aluminum hydride in diethyl ether. When the addition is complete, the mixture is refluxed for 4 hours, the solvent is removed and the product is isolated by steam distillation. The distillate is extracted with ether and the ethereal solution, after drying over solid sodium hydroxide, is saturated with hydrogen chloride.
After removing the ether by evaporation, the 3-N-methylaminotricyclo- [4,3,1,13.8] undecane hydrochloride is obtained.
The compound of the formula (I) thus obtained can, for example, be used for the preparation of a compound of the formula (1I) as follows: 3-N-methylaminotricyclo [4,3,1,13? H ] Undecane is carefully heated with a slight excess of acetic anhydride to form the acetyl derivative of this compound. The acetic anhydride contains a drop of sulfuric acid. The resulting solution is poured onto ice and extracted with chloroform.
After removal of the chloroform, 3-N-methylacetamidotricyclo- [4,3,1,13,8] undecane is obtained, which is purified by distillation. A solution of the amide in tetrahydrofuran is slowly added to a suspension of a molar amount of lithium aluminum hydride in diethyl ether. After the addition is complete, the reaction mixture is refluxed for 4 hours, the solvent is removed and the amine is isolated by steam distillation.
The steam distillate is extracted with ether and the extract is dried with solid sodium hydroxide. The dry ethereal solution is saturated with hydrogen chloride. After removing the ether, the hydrochloride of 3- (N-methyl-N-ethyl) aminotricyclo [4,3,1,13,8] undecane is obtained.
Other acid addition salts of 3-N-methylamino-tricyclo- or 3-N-ethylaminotricyclo compound can also be obtained by reacting molar equivalents of 85% phosphoric acid or maleic acid or tartaric acid in the form of the corresponding phosphate or maleate of the first-mentioned compound or tartrate the second-mentioned connection.
The compounds of formulas (I) and (II) or their salts can be administered in any manner for antiviral treatment, eg. B. parenteral, i.e. H. subcutaneously, intravenously, intramuscularly or intraperritoneally. Alternatively or in addition, the compounds can also be administered orally. Since the compounds are particularly effective against respiratory infections such as viral pneumonia, the administration of steam or spray material can be through the mouth or nasal passages.
In general, a daily dose, based on the active component, of about 1-50 mg per kilo of body weight is appropriate, but lower doses, e.g. B. 0.5 mg or higher amounts can be administered ver. In general, a dose of 1-20 mg, and preferably 1-10 mg per kilogram per day, with one or more administrations per day is sufficient to achieve the desired effects.