CH474489A - Verfahren zur Herstellung neuer Benzolsulfonylharnstoffe - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung neuer Benzolsulfonylharnstoffe    Es ist bekannt, dass verschiedene     Benzolsulfonylharn-          stoffe    blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und  als oral verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl.  beispielsweise Arzneimittel-Forschung, Band 8, Seiten  448-454 .[1958]). Insbesondere der     N1-Sulfanilyl-N2-(n-bu-          tyl)-harnstoff    und der     N1-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N2-          -(n-butyl)-harnstoff    haben in der Diabetestherapie grosse  Bedeutung erlangt.  



  Es wurde nun gefunden, dass     Benzolsulfonyl-harn-          stoffe    der Formel  
EMI0001.0008     
    A einen gegebenenfalls substituierten, geradkettigen  oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten alipha  tischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest,  einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Aralkyl- oder  Aryloxyalkyl-Rest oder einen heterocyclischen Rest,  X einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten  oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest  und  R einen geradkettigen oder zerzweigten, gesättigten  oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen  Kohlenwasserstoff-Rest, der auch durch Sauerstoff- oder  Schwefelatome unterbrochen sein kann oder einen ge  gebenenfalls substituierten Aryl- oder Aralkyl-Rest be  deuten,

    eine überraschend starke blutzuckersenkende Wirksam  keit besitzen.  



  Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt     ge-          mäss    der Erfindung dadurch, dass man     Benzolsulfonyl-          thioharnstoffe    oder Benzolsulfonyl-guanidine der Formel  
EMI0001.0013     
    worin Y Schwefel oder den Iminorest darstellt, bzw.  Benzolsulfonyl-Isoharnstoffäther der Formel  
EMI0001.0014     
    durch hydrolytische Massnahmen in die entsprechenden  Sulfonylharnstoffe überführt.  



  Die Umwandlung der Sulfonylguanidine wird     zweck-          mässig    durch alkalische Hydrolyse (z.B. mittels Alkali  hydroxyd), diejenige der Isoharnstoffalkyläther durch  saure Hydrolyse (z.B. mittels Halogenwasserstoff) und  diejenige der Thioharnstoffe durch oxydative Hydrolyse  (z.B. mittels salpetriger Säure) durchgeführt.  



  Gewünschtenfalls können die Verfahrensprodukte in  üblicher Weise in ihre Alkali-, Erdalkali- oder Ammo  nium-Salze übergeführt werden,    <I>Beispiel 1</I>    3 g 4-(g&gamma;Benzoylpropyl)-benzolsulfonamid werden mit  10 ml 1 n Natronlauge, 30 ml Aceton u. 1,5 g     Cyclohexyl-          senföl    24 Stdn. unter Rückfluss erhitzt; nach dem Ab  kühlen säuert man mit verdünnter Salzsäure an. Der aus  gefallene     N1-[4-(g&gamma;Benzoylpropyl)-benzolsulfonyl]-N2-cy-          clohexyl-thioharnstoff    wird abgesaugt, mit Wasser gewa  schen und aus Methanol umkristallisiert; Fp. 137 C.  Man löst den genannten Thioharnstoff in Aceton und  versetzt unter Rühren mit einer Lösung von 0,7 g Na  triumnitrit in 5 ml Wasser.

   Unter Kühlung tropft man  dann 5 ml 5 n Essigsäure zu, rührt 2 Stdn. bei Raumtempe  ratur nach, verdünnt mit Wasser und saugt den ausge  fallenen Niederschlag ab. Dieser wird mit 1%igem Am  moniak behandelt, wobei der Sulfonylharnstoff in Lö  sung geht. Man filtriert von dem bei der Reaktion ent  standenen Schwefel ab, klärt mit Kohle und säuert mit  verdünnter Salzsäure an. Der ausgefallene     N1-[4-(g&gamma;Ben-          zoylpropyl)-benzolsulfonyl]-N2-cyclohexyl-harnstoff    wird      abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol um  kristallisiert; Fp. 180-181 C.  



  <I>Beispiel 2</I>  7,1 g Cyclohexyl-harnstoff werden mit 6,3g     Dime-          thylsulfat    auf dem Dampfbad erhitzt, bis sich das Ge  misch zu verflüssigen beginnt. Man lässt erkalten, nimmt  in 25 ml Wasser auf, gibt eine Suspension von 16,1 g     4-          ((-Benzoylpropyl)-benzolsulfochlorid    in 15 ml Aceton zu  und tropft unter Kühlung und Rühren eine Lösung von  4,5 g Natriumhydroxyd in 30 ml Wasser derart zu, dass  die Temperatur nicht über 40 C ansteigt und die Lösung  eben schwach alkalisch gehalten wird.

   Man rührt unter  Kühlung noch 1 Std. nach, saugt den rohen N1-[4-(g&gamma;Ben       zoylpropyl)-benzolsulfonyl]-N2-cyclohexyl-isoharnstoff-          methyläther    ab und wäscht mit Wasser nach. Umkristalli  siert aus Äthanol oder Cyclohexan schmilzt die Verbin  dung bei 99-101 C.  



  12,8 g des auf diese Weise erhaltenen rohen     Isoharn-          stoffäthers    werden mit 150 ml konz. Salzsäure 15 Minu  ten auf dem Dampfbad erhitzt. Der ausgefallene     N,-.[4-          -(,(        -Benzoylpropyl)-benzolsulfonyl]-N2-cyclohexyl-harn-          stoff    wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Me  thanol umkristallisiert; Fp. 180-1810C.  



  In analoger Weise werden die folgenden Verbindun  gen hergestellt:  
EMI0002.0012     
  
   
EMI0002.0013     
  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer antidiabetisch wirk samer Benzolsulfonylharnstoffe der Formel EMI0002.0014 A einen gegebenenfalls substituierten, geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten alipha tischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Aryloxyalkyl-Rest oder einen heterocyclischen Rest, X einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und R einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der auch durch Sauerstoff- oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Aralkyl- Rest bedeuten,

   dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI0002.0018 worin Y Schwefel oder den Iminorest darstellt, oder eine Verbindung der Formel EMI0002.0020 durch hydrolytische Massnahmen in die entsprechenden Sulfonylharnstoffe überführt. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeich net, dass die Verfahrensprodukte in ihre Alkali-, Erd- alkali- oder Ammoniumsalze übergeführt werden.

   Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentan spruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Ein klang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.