Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thioxanthen-Derivaten der Formel I, worin R1 eine niedere Alkylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe bedeuten und x für 1 oder 2 steht, und ihren Säureadditionssalzen.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel 1, indem man Thioxanthen Derivate} der Formel II oxydiert. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können anschliessend in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.
Die Ausführung des Verfahrens gestaltet sich dabei wie folgt: Sind Endprodukte der Formel I erwünscht, worin x für 1 steht, so verfährt man in der Weise, dass man ein Säureadditionssalz eines Thioxanthen-Derivates der Formel II in einem niederen aliphatischen Alkohol, wie beispielsweise Methanol, Athanol oder Isopropanol, löst und zu der Lösung bei 0-200 eine wässrige Lösung eines Alkaliperjodates, wie z. B. Natrium- oder Kaliumperjodat, zutropfen lässt. Nach mehrstündiger Reaktionszeit bei 0-200 wird das Lösungsmittel durch Eindampfen im Vakuum entfernt und der wässrige Rückstand mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform, extrahiert.
Nach Entfernen des Lösungsmittels wird das Endprodukt nach bekannten Methoden isoliert, gereinigt und gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz übergeführt.
Endprodukte der Formel I, worin x für 2 steht, werden beispielsweise erhalten, indem man die Lösung eines Thioxanthen-Derivates in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes in Eisessig nach Zugabe katalytischer Mengen einer starken Mineralsäure, wie z. B. konz. Schwefelsäure, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur mit Wasserstoffperoxyd versetzt. Nach mehrstündiger Reaktionszeit bei erhöhter Temperatur wird das Ge- misch im Teilvakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Ammoniak oder mit einer Alkalilauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt, die ausgeschiedene Base in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform, aufgenommen, und nach Auswaschen mit Wasser das Lösungsmittel wieder eingedampft.
Die' ! Basen können direkt kristallisiert und/oder mit organischen oder anorganischen Säuren in ein geeignetes Salz übergeführt werden.
Die verfahrensgemäss hergestellten neuen Thioxanthen-Derivate der Formel I sind basische, bei Raumtemperatur kristallisierte Verbindungen, die mit organischen und anorganischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden.
Solche Salze sind beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Fumarate, Maleinate, Malate, Acetate, Tartrate.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Thioxanthen-Derivate besitzen mannigfaltige therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigen schaf- ten. So zeichnen sie sich durch diuretische, histaminhemmende, narkosepotenzierende, adrenolytische, sedative, antipyretische und temperatursenkende Wirkung aus. Die neuen Verbindungen sollen deshalb als Diuretika und als Antihistaminika, besonders bei Rhinitis allergica, Asthma bronchiale oder Status asthmaticus in der Therapie Verwendung finden.
Ausserdem können die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten neuen Verbindungen auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln verwendet werden.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
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Beispiel 1
9-(N-Methyl-piperidyliden-4')-thioxanthen- 10-oxyd
Zu einer Lösung von 50,0 g 9-(N-Methyl-piperi dyliden-4')-thioxanthen-hydrochlorid-1, 5-hydrat (Smp.
162-1650 aus Wasser) in 500 cm3 Methanol lässt man unter Rühren bei +50 innerhalb von 45 Minuten eine Lösung von 31,4 g Natriumperjodat in 350 cm3 Wasser zutropfen. Zur Vervollständigung der Reaktion rührt man das Gemisch 2 Stunden bei +50 und anschliessend 15 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird alsdann so lange im Teilvakuum eingeengt, bis kein Methanol mehr ab destilliert. Anschliessend wird die eingedampfte Lösung mit 75 cm3 3n Ammoniak bis zur phenol phthalein-alkalischen Reaktion versetzt und die ausgefallene Base mit 250 cm3 Chloroform extrahiert.
Nach dem Auswaschen der Chloroformschicht mit 100 cm3 Wasser und nach Trocknen über Kaliumcarbonat engt man die Lösung ein. Durch zweimaliges Kristallisieren des Eindampfrückstandes aus je 500 cm3 Essigsäureäthylester erhält man das reine 9- (N-Methyl-piperidyliden-4')-thioxanthen-10-oxyd vom Smp. 218-2200.
Beispiel 2
3-Chlor-9-(N-methyl-piperidyliden-4')-thioxanthen-
10-oxyd
Zu einer Lösung von 10,0 g 3-Chlor-9-(N-methyl-piperidyliden-4')-thioxanthen (Smp. 141-1430 aus Aceton) in 2,63 g konz. Salzsäure und 200 cm3 Methanol lässt man unter Rühren bei +50 innerhalb von 45 Minuten eine Lösung von 6,85 g Natrium- perjodat in 75 cm3 Wasser zutropfen. Zur Vervollständigung der Reaktion rührt man das Gemisch 2 Stunden bei + 50 und anschliessend 15 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird darauf so lange im Teilvakuum eingeengt, bis kein Methanol mehr abdestilliert. Die eingedampfte Lösung wird mit 25 cm3 3n Ammoniak bis zur phenolphthalein-alkalischen Reaktion versetzt und die ausgefallene Base mit 100 cm3 Chloroform extrahiert.
Nach dem Auswaschen der Chloroformschicht mit 30 cm3 Wasser und nach Trocknen über Kaliumcarbonat engt man die Lösung ein. Durch zweimaliges Kristallisieren des Eindampfrückstandes aus je 200 cm3 Essigsäureäthylester erhält man das reine 3 -Chlor -9- (N-methyl-piperidyliden-4')-thioxanthen 10-oxyd vom Smp. 174-1760.
Beispiel 3
9-(N-Methyl-piperidyliden-4')-thioxanthen-
10-dioxyd
Zu einem 600 warmen Gemisch von 50,0 g 9 -(N-Methyl-pipendyliden4') -thioxanthen (Smp. 120 bis 120,50 aus. Ligroin), 500 cm3 Eisessig und 20 cm3 konz. Schwefelsäure lässt man während 30 Minuten eine Lösung von 43,5 cm3 Wasserstoffperoxyd (40% ig) und 50 cm3 Eisessig zutropfen und rührt das Gemisch weitere 17 Stunden bei 600. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 500 cm3 Wasser gelöst, die Lösung mit konz. Ammoniak bis zur phenolphthalein-alkalischen Reaktion versetzt und die ausgeschiedene Base mit 400 cm3 Chloroform extrahiert. Nach dem Auswaschen der Chloroformlösung mit 100 cm3 Wasser und nach Trocknen über Kaliumcarbonat wird die Lösung zur Trockne gebracht.
Durch dreimaliges Kristallisieren des Rückstandes aus Äthanol erhält man das reine 9-(N-Methyl piperidyliden-4')-thioxanthen- 1 0-dioxyd vom konstanten Smp. 247-2490.
Beispiel 4
3 Brom-9-(N-methyl-piperidyliden-4')-thioxanthen-
10-oxyd
Zu einer Lösung von 6,85 g (3-Brom-9-(N-me thyl-piperidyliden-4')-thioxanthen (Smp. 145-1470 aus Essigsäureäthylester) in 1,95 g konz. Salzsäure und 150 cm3 Methanol lässt man unter Rühren bei + 50 innerhalb von 45 Minuten eine Lösung von 4,13 g Natriumperjodat in 40 cm3 Wasser zutropfen.
Zur Vervollständigung der Reaktion rührt man das Gemisch 2 Stunden bei + 50 und anschliessend 15 Stunden bei Raumtemperatur. Dann wird das Reaktionsgemisch so lange im Teilvakuum eingeengt, bis kein Methanol mehr abdestilliert. Die eingedampfte Lösung wird mit 30 cm3 3n Ammoniak bis zur phenolphthalein-alkalischen Reaktion versetzt, und die ausgefallene Base mit 75 cm3 Chloroform extrahiert. Nach dem Auswaschen der Chloroformschicht mit 25 cm3 Wasser und nach Trocknen über Kaliumcarbonat engt man die Lösung ein. Durch zweimaliges Kristallisieren des Eindampfrückstandes aus je 100 cm3 abs. Athanol erhält man das reine 3 -Brom-9- (N-methyl-piperidyliden-4')-thioxanthen10-oxyd vom Smp. 194-1960.
Zur Herstellung des Citrats wird die heissel Lösung von 4,7 g der freien Base in 40 cm3 abs.
Äthanol zur Lösung von 2,56 g Zitronensäure in 20 cm3 abs. Äthanol hinzugegeben und gut gekühlt.
Nach Kristallisation des Salzes aus 65 cm3 90 % igem Äthanol erhält man das reine 3-Brom-9-(N-methyl piperidyliden - 4') - ffiioxanthen - 10- oxyd-citrat vom Smp. 178-18010 (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Brom-9 (N-methyl- piperidyliden- 43-thioxanthen wird wie folgt hergestellt: 3-Brom-thioxanthen vom Smp. 1650 wird mit N-Methyl-4-chlor-piperidin nach Grignard in Tetrahydrofuran umgesetzt, das Reaktionsprodukt hydrolysiert, und das entstandene 3-Brom-9-(N-me thyl-piperidyl-4')-thioxanthenol-(9) (Smp. 202-2040 aus Essigsäureäthylester) zwecks Wasserabspaltung während 11/2 Stunden mit der 2l/2fachen Volumenmenge konz. Salzsäure auf 1100 erhitzt. Das 3-Brom 9- (N - methyl-piperidyliden-4')-thioxanthen schmilzt nach Kristallisation aus Essigsäureäthylester bei 145 bis 1470.
Beispiel 5
3 -Methoxy-9-(N-methyl-piperidyliden-4') - thioxanthen- 10-oxyd
Zu einer Lösung von 16,0 g 3-Methoxy-9-(N methyl-piperidyliden-4')-thioxanthen (Smp. 172 bis 1740 aus Aceton) in 5,27 g konz. Salzsäure und 600 cm3 Methanol lässt man unter Rühren bei + 5 innerhalb von 45 Minuten eine Lösung von 11,1 g Natriumperjodat in 100 cm3 Wasser zutropfen. Zur Vervollständigung der Reaktion rührt man das Gemisch 2 Stunden bei + 5 und anschliessend 15 Stunden bei Raumtemperatur. Dann wird das Reaktionsgemisch so lange im Teilvakuum eingeengt, bis kein Methanol mehr abdestilliert. Die eingedampfte Lösung wird mit 35 cm3 3n Ammoniak bis zur phenolphthalein-alkalischen Reaktion versetzt, und die ausgefallene Base mit 150 cm3 Chloroform extrahiert.
Nach dem Auswaschen der Chloroformschicht mit 50 cm3 Wasser und nach Trocknen über Kaliumcarbonat engt man die Lösung ein. Durch zweimaliges Kristallisieren des Eindampfrückstandes aus je 120 cm3 abs. Äthanol erhält man das reine 3-Meth oxy-9- (N-methyl-piperidyIiden-4')-thioxanthen-10- oxyd vom Smp. 181-1830.