Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclisehen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Aza-thioxanthen-Derivaten der Formel I,
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worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R2 ein Wasserstoff-, ein Halogenaatom oder eine niedere Alkylgruppe und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeuten.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man 4-Aza-thioxanthen-Derivate Formel II,
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worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, oxydiert.
In den Ausgangssubstanzen der Formel II kann R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, wie z. B. den Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder den Isopropylrest bedeuten, R2 kann für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder für einen niederen Alkylrest, wie beispielsweise für den Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylrest und R3 für den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder für den Butylrest stehen.
Die Oxydation des Schwefelatoms gelingt mit geeigneten Oxydationsmitteln, wie z. B. mit Wasserstoffperoxyd, organischen Persäuren, anorganischen Persäure oder ihren Salzen, z. B. Alkalimetaperjodaten.
Die Ausführung des Verfahrens gestaltet sich beispielsweise in der Weise, dass man die essigsaure Lösung der Ausgangssubstanz, wie z. B. 9-[1-Methyl-piperidyliden-(4)]-4-aza-thioxanthen, (ein Mol) mit einem Mol einer verdünnten wässerigen Natriummetaperjodatlösung während 3 bis 5 Stunden bei Raumtemperatur versetzt. Zur Vervollständigung der Reaktion lässt man das Gemisch noch 4 bis 5 Tage bei Raumtemperatur stehen. Nach Entfernen von ausgefallenem Natriumjodat und nach Alkalischmachen mit Ammoniak oder einem Alkalihydroxyd wird das Endprodukt mit einem indifferenten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise mit Methylenchlorid, extrahiert, nach bekannten Methoden daraus isoliert und gereinigt.
Anstatt mit einer wässerigen Natriummetaperjodatlösung kann die Oxydation auch mit organischen Persäuren, z. B. mit Perbenzoesäure oder mit Wasserstoffperoxyd bei Raum- oder leicht erhöhter Tem peratur ausgeführt werden, wobei jeweils ein Mol des Oxydationsmittels verwendet wird.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen 4-Azathioxanthen-Derivate der Formel I sind basische, bei Raumtemperatur kristallisierte Verbindungen, die mit organischen und anorganischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden.
Solche Salze sind beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Fumarate, Maleinate, Malate, Acetate, Tartrate.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen 4-Azathioxanthen-Derivate besitzen mannigfaltige therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften. So zeichnen sie sich durch ausgeprägte histaminherumende, narkosepotenzierende, adrenolytische, sedative und acetylcholinhemmende Wirkung aus. Die neuen Verbindungen sollen deshalb als Antihistaminika, besonders bei Rhinitis allergica, Asthma bronchiale und bei den verschiedensten allergischen Erkrankungen in der Therapie Verwendung finden.
Als Heilmittel können die Verbindungen bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden die Wirkstoffe anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet; man verwendet z. B. für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw., für Injlaktionspräparate: Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle und dergleichen, für Suppositorien: Natürliche oder gehärtete Öle und Wachse und andere mehr.
Ausserdem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Ausgangssubstanzen, worin R1 Wasserstoff und R2 Halogen bedeuten, können aus 7-Halogen4-aza-thioxanthonen und 1-ALkyl-4-halogen-piperi- dinen durch Grignard-Reaktion, Hydrolyse und anschliessende Wasserabspaltung hergestellt werden. Die 7-Halogen-4-aza-thioxanthone ihrerseits erhält man durch Kondensation von 2-Chlor-nicotinsäure mit einem 4-Halogen-thiophenol und anschliessende Cyclisierung des entstandenen Carboxy-piperidyl- (2) -phenylsulfid-Derivats mit Polyphosphorsäure.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1 9-[1 -Methyl-piperidyliden-(4)]-
4-aza-thioxanthen-1 O-oxyd
Zu einer Lösung von 8,82 g 9-[1-Methyl-piper- idyliden - (4)] - 4 - aza-thioxanthen (Smp. 166-1670 aus Aceton) in 30 cm3 Wasser und 2,0 cm8 Eisessig lässt man während 4 Std. unter gutem Rühren die Lösung von 7,06 g Natriummetaperjodat in 80 cm3 Wasser zutropfen und rührt das Reaktionsgemisch anschliessend noch 5 Tage bei Raumtemperatur. Ausgeschiedenes Natriumjodat wird abfiltriert, das Filtrat mit Kalilauge alkalisch gestellt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen der vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand dreimal aus Äthanol umkristallisiert.
Das 9-[1-Methyl-piperidyliden- (4)]-4-aza-thioxanthen-10-oxyd schmilzt bei 226-2280 (Zers.).
Beispiel 2 7-Chlor-9-[1 methyl-piperidyliden-(4)]-
4-aza-thioxanthen-1 O-oxyd
Die Suspension von 3,29 g 7-Chlor-9-[1-me thyl-piperidyliden - (4)] - 4 -aza-thioxanthen (Smp. 150 bis 1520) in 50 cm3 Wasser¯ und 0,68 cm3 Eisessig wird unter gutem Rühren bei Raumtemperatur innerhalb von 80 Min. mit der Lösung von 2,46 g Natriummetaperjodat in 20 cm3 Wasser versetzt und die allmählich entstandene klare Lösung anschliessend noch 24 Std. bei Raumtemperatur weitergerührt. Nach Alkalischmachen mit 7,5 cm3 2n Natronlauge extrahiert man das ausgefallene Rohprodukt mit Methylenchlorid und trocknet den Extrakt über Natriumsulfat.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Aceton aufgenommen und das Aceton durch Verdampfen entfernt. Das 7-Chlor-9-[1-methyl-piperidyliden-(4)]- 4-aza-thioxanthen-l0-oxyd wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Smp. 225-2260 (Zers.).
Das als Ausgangssubstanz verwendet 7-Chlor 9 - [1 - methyl-piperidyliden - (4)] -4- aza-thioxanthen wird wie folgt hergestellt:
7-Chlor-4-aza-thioxanthon
78 g (0,5 Mol) 2-Chlor-nicotinsäure und 145 g (1 Mol) p-Chlorthiophenol werden 3 Stunden auf
1700 erwärmt. Dann kühlt man ab und verrührt das kristalline Reaktionsprodukt mit 500 cm3 Äther und 1000 cm3 gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, bis alles gelöst ist. Die Ätherschicht wird dann abgetrennt und nochmals mit Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die vereinigten wässerigen Extrakte werden mit Essigsäure auf ein pH von 5 gestellt.
Die ausgefallene Substanz, das 3-Carboxypyridyl-(2)-p-chlorphenylsulfid, wird abfiltriert, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Smp. 216 bis 2170.
35 g 3 - Carboxy - pyridyl-(2)-p-chlorphenylsulfid werden mit 350 g Polyphosphorsäure 1 Std. auf
1500, dann 2 Std. auf 1800 erhitzt. Nach Abkühlen auf etwa 1000 lässt man das Reaktionsgemisch unter gutem Rühren in 1500 cm3 Wasser einfliessen. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, dann mit
200 cm3 10pro. Natronlauge 10 Min. gerührt, wie der abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Eis essig umkristallisiert.
Das 7- Chlor -4- aza - thioxanthon schmilzt bei 194-195 .
7-Chlor-9-[1 -methyl-piperidyl-(4)]-
4-aza-thioxanthydrol
2,43 g mit Jod aktivierte Magnesiumspäne werden mit 10 cm3 Tetrahydrofuran überschichtet und mit 0,3 cm8 Äthylenbromid versetzt, wodurch die Reaktion in Gang gebracht wird. Sodann lässt man die Lösung von 14,7 g (0,11 Mol) l-Methyl-4-chlor- piperidin in 25 cm3 abs. Tetrahydrofuran in solcher Geschwindigkeit zutropfen, dass die Reaktionsmischung ständig siedet. Anschliessend erhitzt man noch 1-2 Std., bis das Magnesium zum grössten Teil gelöst ist, kühlt ab und gibt bei 20-25 portionenweise 12,4 g (0,05 Mol) 7-Chlor-4-aza-thioxanthon zu. Nach 20 Min. Rühren bei Raumtemperatur giesst man das Reaktionsgemisch auf 300 cm3 10pro.
Ammoniumchloridlösung und schüttelt mit Methylenchlorid aus. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rüclc- stand aus Aceton umkristallisiert. Smp. 225-226 .
7-Chlor-9- [1 -methyl-piperidyliden-(4)] -
4-aza-thioxanthen
10 g 7 - Chlor -9- [1-methyl-piperidyl-(4)]-4-aza- thioxanthydrol werden mit einer Mischung von 25 cm3 Wasser und 75 cm3 konz. Schwefelsäure 20 Min. auf 1400 erhitzt. Dann giesst man auf 500com3 Eiswasser, stellt die Lösung mit 50proz.
Natronlauge alkalisch und schüttelt mit Methylenchlorid aus. Nach Trocknen über Kaliumcarbonat und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Aceton umkristallisiert. Smp. 150-152 .
Beispiel 3 3-Methyl-9-[1 -methyl-piperidyliden-(4)]
4-aza-thioxanthen-1 O-oxyd
Die Lösung von 4,58 g 3-Methyl-9-[1-methylpiperidyliden-(4)]-4-aza-thioxanthen (Smp. 195 bis 1960) in 75 cm3 Wasser und 1,02 cm3 Eisessig wird unter gutem Rühren bei Raumtemperatur innerhalb von 70 Min. mit der Lösung von 3,70 g Natriummetaperjodat in 35 cm3 Wasser versetzt. Nach 20stündigem Rühren bei Raumtemperatur stellt man das Reaktionsgemisch mit konz. Ammoniumhydroxydlösung alkalisch und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Nach Trocknen der vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Aceton umkristallisiert.
Das 3 -Methyl-9-[ 1 -methyl-piperidyli- den- (4)]-4-aza-thioxanthen-10-oxyd schmilzt bei 195-196 (Zers.).