Verfahren zur Herstellung von 3-Halogen-10-dialkylaminoalkyl-phenothiazin-9-oxyd-Derivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Halogen-10-dialkylaminoalkyl- phenothiazin-9-oxyden der Formel:
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worin X Halogen, z. B. Chlor oder Brom, A einen Kohlenwasserstoffrest, welcher 2-4 Kohlenstoff- atome enthält, und R1 und R 2 niedere Alkylreste, z. B.
Methyl- oder Äthylreste, bedeuten.
Bekanntlich besitzen halogenierte 10 - Dialkyl- aminoalkyl-phenothiazine wertvolle therapeutische Ei genschaften.
Insbesondere wirken die nach dem erfindungs gemässen Verfahren hergestellten neuen Verbindungen auf das autonome und zentrale Nervensystem günstig ein und sind beständiger, leichter kristallisierbar und weniger giftig und bringen ferner weniger uner wünschte Begleiterscheinungen mit sich als die bisher bekannten Verbindungen dieser Reihe.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
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zum entsprechenden Phenothiazin-9-oxyd oxydiert und dieses mit einem den Rest
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abgebenden Aminoalkylierungsmittel umsetzt.
Für die Oxydation der Ausgangsverbindung kom men zum Beispiel die folgenden chemischen Oxyda tionsmittel in Frage: Wasserstoffperoxyd, Permanga- nat, Peressigsäure und Perbenzoesäure. Salpetersäure eignet sich für diesen Zweck nicht, da eine Substitu tion am Kern erfolgt.
Die Oxydation wird gegebenen falls in einem Lösungsmittel, in dem die Phenothiazin- Verbindungen löslich sind, wie zum Beispiel Metha nol, Äthanol, Essigsäure, wasserhaltiges oder wasser freies Aceton oder Gemische dieser Lösungsmittel, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur der Reak tionsmischung liegt zweckmässig zwischen 50 und 100 C. Die Reaktion kann unter sauren, alkalischen oder neutralen Bedingtmgen durchgeführt werden.
Wird die Oxydation unter drastischen Bedingun gen durchgeführt, zum Beispiel indem das Ausgangs material mit Wasserstoffperoxyd und Eisessig bei gleichzeitigem Erhitzen auf Rückflusstemperatur oxy- diert wird, dann kann das Reaktionsprodukt Sulfoxyde und Sulfone enthalten.
Die Aminoalkylierung kann mit einem Amino- alkylhalogenid der Formel
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worin Y ein Halogenatom darstellt, unter Erwärmen durchgeführt werden. Diese Reaktion wird zweck- mässigerweise in Gegenwart eines die entstehende Säure bindenden Mittels, wie Natriumamid, Alkali- alkoxyd, Alkalihydroxyd, Alkalimetall usw., durch geführt.
Als Lösungsmittel dient vorteilhafterweise ein inertes Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol. Das Aminoalkylhalogenid kann auch in Form eines Salzes einer Säure verwendet werden, jedoch sind in diesem Falle dann grössere Mengen eines Säure bindenden Mittels notwendig.
Die so erhaltenen Phenothiazin-9-oxyd-Derivate sind in freiem Zustand beständig und bilden mit anor ganischen und organischen Säuren saure Salze. So bil den sie zum Beispiel ein Chlorhydrat, Sulfat, Nitrat, Oxalat, Citrat, Maleat, Tartrat, Tannat, Succinat und Picrat.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren er hältlichen Produkte besitzen günstige Wirkungen auf den Sympathikus, den Parasympathikus und auf das zentrale Nervensystem und sind beständiger und weni ger toxisch als die bisher bekannten Verbindungen der Phenothiazinreihe. Überdies lassen sie sich dank ihrer leichten Kristallisierbarkeit sehr leicht reinigen.
So unterscheiden sich beispielsweise das 10-(3'- Dimethylamino-propyl) - 3 -chlor-phenothiazin-9-oxyd (.A) und sein Chlorhydrat vom 10-(3'-Dimethylamino- propyl)-3-chlor-phenothiazin (B) und dessen Chlor hydrat hinsichtlich der Eigenschaften, wie nachstehend angegeben: 1. Verglichen mit B ist die Verbindung A licht beständig, weniger hygroskopisch und wird auch durch Luft nicht angegriffen. Sie besitzt einen hohen Schmelzpunkt und lässt sich dank der leichten Kri- stallisierbarkeit leicht reinigen.
2. Verglichen mit dem Chlorhydrat von B ist das Chlorhydrat von A lichtbeständig, weniger hygrosko pisch und wird durch Luft nicht angegriffen.
3. Wird eine 5 % ige wässerige Lösung des Chlor- hydrates von A (A') mit einer solchen des Chlor- hydrates B (B') verglichen, so zeigen sich hinsichtlich der Beständigkeit folgende Unterschiede:
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- <SEP> <U>A <SEP> B.</U>
<tb> 1. <SEP> schwach <SEP> saure <SEP> Lösung <SEP> keine <SEP> Änderung <SEP> wird <SEP> sofort
<tb> schwach <SEP> rosa
<tb> 2. <SEP> während <SEP> 5 <SEP> Minuten <SEP> dem <SEP> Son- <SEP> beinahe <SEP> farblos <SEP> rosa <SEP> -> <SEP> rot
<tb> nenlicht <SEP> ausgesetzt
<tb> 3. <SEP> während <SEP> 30 <SEP> Minuten <SEP> dem <SEP> Son- <SEP> rot <SEP> dunkelrot
<tb> nenlieht <SEP> ausgesetzt
<tb> 4. <SEP> während <SEP> 12 <SEP> Stunden <SEP> bei <SEP> Zim- <SEP> schwach <SEP> rosa <SEP> dunkel <SEP> rotbraun
<tb> mertemperatur <SEP> stehengelassen 4.
Die Giftigkeit des Chlorhydrats von A beträgt LD ,a = 1,95 mg/10 g für Mäuse, so dass sie ungefähr die Hälfte jener der Verbindung B ausmacht. Sie kann für die Behandlung von übelkeitserscheinungen, Brechreiz, von mentalen Erkrankungen und von künstlicher Hibernation usw. in ähnlicher Weise wie die Verbindung B verwendet werden. Sie lässt sich oral oder durch Injektion (und zwar intravenös oder intramuskulär) verabreichen.
<I>Beispiel</I> Eine Lösung von 13 g 3-Chlor-phenothiazin in 300-400 cm3 Methylalkohol oder Äthylalkohol wird mit überschüssigem 35 o/aigem Wasserstoffperoxyd unter Erwärmen auf dem Wasserbade versetzt und das Erhitzen während mehreren Stunden fortgeführt. Nach dem Stehenlassen über Nacht werden die aus geschiedenen Kristalle filtriert und das Filtrat eMge- engt, wobei man eine weitere Menge Kristalle erhält.
Das so erhaltene Produkt, nämlich 3-Chlor-pheno- thiazin-9-oxyd, schmilzt bei 259-260 C und wird in einer quantitativen Ausbeute erhalten. Ein Gemisch von 12 g dieses Produktes und 2,5g Natriumamid in 500 em3 Xylol wird mit einer Lösung von 7,5g Di- methylamino-y-chlor-propan in Xylol unter Rückfluss versetzt und das Reaktionsgemisch in verdünnte Salz- säure gegossen.
Die wässerige Schicht wird abgetrennt, mit überschüssigem Alkali alkalisch gestellt und mit Benzol extrahiert, worauf man den getrockneten Ex trakt eindampft und Kristalle von 10-(3'-Dimethyl- amino-propyl)-phenothiazin-9-oxyd in einer Ausbeute von 80 % erhält. Das Produkt wird aus Äthylacetat in farblosen Kristallen vom Smp. 115-117 C um kristallisiert und ist in Alkohol und verdünnter Salz säure leicht löslich,
in Äthylacetat und Chloroform spärlich löslich und in Wasser unlöslich. Pikrat: Gelbe Kristalle, Smp. 207 C. Chlorhydrat: Farblose Kristalle, Smp. 206 C, in Wasser leicht löslich, in heissem Methyl- und Äthyl- alkohol löslich und in Chloroform, Äther, Benzol und Aceton schwach löslich. Oxalat: Smp. 234 C (unter Zersetzung). Maleat: Smp. 157 C.
Citrat: Smp. 132-148 C (unter Zersetzung). Tartrat: Smp. 139-l51 C (unter Zersetzung).