Verfahren zur Herstellung schwerlöslicher kristallisierter Salze von Vitamin B1 Es wurde gefunden, dass am Kern aliphatische, hydroaromatische oder aromatische Substituenten aufweisende o-Oxy-benzoesäuren mit Vitamin Bi mehr oder weniger schwerlösliche kristallisierte Salze bilden.
Diese Verbindungen können zur Isolierung des Vitamins Bi aus den Lösungen seiner leichtlöslichen Salze verwendet werden, um Vitamin-Bi-Präparate mit verlängerter Wirkungsdauer herzustellen. Schliess lich können sie als Antirheumaticum oder als Anti- neuralgicum mit Vorteil verwendet werden, da beide Komponenten der Salze in diesem Sinne wirksam sein können.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Ver fahren zur Herstellung schwerlöslicher kristallisierter Vitamin-Bi-Salze, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man in einem wässerigen Medium wasserlös liche Salze des Vitamins Bi mit wasserlöslichen Sal zen von am Kern aliphatische, hydroaromatische oder aromatische Substituenten aufweisenden o-Oxy-ben- zoesäuren umsetzt.
Um zu vermeiden, dass bei der Anwendung stark saurer, wasserlöslicher Vitamin-13,- Salze, wie zum Beispiel des Vitamin-Bi chlorid- hydrochlorids, die in Wasser schwerlösliche freie substituierte o-Oxy-benzoesäure teilweise ausgefällt wird, ist es vorteilhaft, die Umsetzung der Salze bei pH-Werten zwischen 5 und 7, vorzugsweise bei PH 6,0, vorzunehmen. Dies geschieht am besten dadurch, dass die Lösungen der beiden Ausgangsstoffe vor der Umsetzung auf diesen pH-Wert eingestellt werden.
Man kann erfindungsgemäss zum Beispiel kristal lisierte, schwerlösliche Vitamin-Bi-Salze von folgen den Säuren herstellen: Isobutyl-, Isohexyl-, Isohep- tyl-, Isooctyl- und Cyclohexylsalicylsäure, Isothymo- tinsäure (= Methyl-propyl-salicylsäure), p-Isobutyl- o-kresotinsäure (= Isobutyl-methyl-salicylsäure),
p- Cyclohexyl-o-kresotinsäure (= Cyclohexyl-methyl- salicylsäure), Diphenyl-2-oxy-3-carbonsäure, Diphe- nyl-4-oxy-3-carbonsäure (= Phenyl-salicylsäuren) und 1-Naphthol-2-carbonsäure (Homologes der Sali- cylsäure aus der Naphthalinreihe).
Die Analyse der Verbindungen hat ergeben, dass die meisten von ihnen eine Zusammensetzung aus 1 Mol Vitamin-Bi-Base und 1 Mol Säure aufweisen. Daneben wurde aber auch zum Beispiel beim Vit- amin-Bi-Salz der Cyclohexyl-salicylsäure ein Typ be obachtet, der wie das Vitamin-Bi chlorid-hydrochlo- rid auf 1 Mol Vitamin-Bi-Base 2 Mol Säure enthält.
Die in Wasser mehr oder weniger schwerlösli- ehen, kristallisierten Salze sind sehr leicht löslich in Methanol und Äthanol, meistens auch in Aceton und in Dioxan, dagegen unlöslich in Ligroin. Sie können umkristallisiert werden, ohne ihre Zusammensetzung zu ändern. Wegen ihrer Schwerlöslichkeit in Wasser sind die Verbindungen auch in feuchtem Medium län gere Zeit haltbar.
<I>Beispiel 1</I> 10,11g Vitamin-Bi-chlorid-hydrochlorid wurden in 30 cm3 Wasser gelöst. Die Lösung wurde in Eis wasser gekühlt und dann unter weiterer Kühlung und unter ständigem Rühren mit so viel Natriumbicarbo- natlösung versetzt, bis sich ein pH-Wert von etwa 6,0 eingestellt hatte.
In diese Lösung wurde eine Lösung von isobutylsalicylsaurem Natrium eingegossen, die durch Suspendieren von 7 g (kleiner überschuss) Iso- butyl-saHcylsäure in 30 cm3 Wasser und Zugabe von so viel 20o/o.igem NaOH hergestellt worden war, bis die Säure sich gelöst und ein PH-Wert von etwa 6,0 sich eingestellt hatte. Durch Reiben mit einem Glas stab an der Gefässwand wurden in der zunächst kla ren (übersättigten) Lösung Kristallisationskeime ge schaffen und die Mischung dann unter weiterer Küh lung sich selbst überlassen.
Alsbald bildete sich ein dicker, aus feinen Nadeln bestehender Kristallbrei, der nach 2 Stunden abgesaugt, mit eiskaltem Wasser gewaschen und dann getrocknet wurde. Ausbeute 12 g.
Die Analyse eines umkristallisierten Präparates zeigte, dass die Verbindung aus 1 Mol Vitamin-B1- Base und 1 Mol Isobutyl-salicylsäure zusammenge setzt ist.
Analog Beispiel 1 können die Vitamin-B,-Ver- bindungen anderer Säuren des genannten Typs her gestellt werden, wenn anstelle des Natriumsalzes der lsobutyl-salicylsäure wasserlösliche Salze anderer Säuren der fraglichen Art, z.
B. der von Isohexyl-, Isoheptyl- oder Isooctyl-salicylsäure bzw. von Iso- thymotinsäure, Diphenyl-2-oxy-3-carbonsäure oder von 1-Naphthol-2-carbonsäure in kleinem überschuss zur Anwendung kommen, wobei Ausbeuten zwischen 80 und 95 /o der Theorie erreicht wurden.
Alle Salze dieser Reihe enthalten auf 1 Mol Bi Base 1 Mol Säure.
Beim Salz der Cyclohexyl-salicylsäure, bei dem auf 1 Mol Base 2 Mol Säure treffen, muss zur Errei chung guter Ausbeuten der Säureanteil entsprechend erhöht werden.
<I>Beispiel 2</I> 15 g Cyclohexyl-salicylsäure (Hexahydrodiphenyl- 4-oxy-5-carbonsäure) wurden in 60 cm3 Wasser suspendiert und dann durch Zugabe von 20 %-iger NaOH bis zur Erreichung eines pH-Wertes von 6,0 bis 6,2 in Lösung gebracht.
Dazu wurde eine Vit- amin-BiLösung gegeben, die durch Auflösen von 10,11g Vitamin-Bi-chlorid-hydrochlorid in 20 cm3 Wasser und vorsichtiges Abstumpfen der Lösung mit Na-bicarbonatlösung unter Kühlung und unter Rühren bis zu einem pH-Wert von 6,0 hergestellt wor den war. In der zunächst klaren Mischung entstan den nach leichtem Reiben mit einem Glasstab alsbald nadelförmige Kristalle, die sich nach kurzem Stehen zu einer dichten Fällung verdichteten. Diese wurde nach etwa zweistündigem Stehen in der Kälte ab gesaugt, mit kaltem Wasser gewaschen und dann getrocknet. Die Ausbeute betrug 18,5 g.
Nach den Analysenwerten besteht das Salz aus 1 Mol Vitamin-B,-Base und 2 Mol Cyclohexyl-sali- cylsäure.
In analoger Weise können die Vitamin-Bi-Salze von Isobutyl-o-kresotinsäure, Cyclohexyl-o-kresotin- säure und von Diphenyl-4-oxy-3-carbonsäure kristal lisiert dargestellt werden.