CH335686A

CH335686A - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Säureamiden

Info

Publication number: CH335686A
Authority: CH
Inventors: Gustav Dr Ehrhart; Heinrich Dr Ruschig; Leonhard Dr Stein; Walter Dr Aumueller; Leopold Dr Ther
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1953-10-17
Filing date: 1954-10-15
Publication date: 1959-01-31

Description

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Säureamiden
Es ist bereits bekannt, dass basisch substituierte Acetanilide, die in 2- und 6-Stellung durch niedere Alkylreste oder Halogenatome substituiert sind, gute Anästhetika sind.

Es wurde nun gefunden, dass man zu neuen basisch substituierten Säureamiden der Formel
EMI1.1
worin R1 eine Alkylengruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, R2 und Ra Wasserstoff, niedrigmolekulare Alkylgruppen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom der endständigen Aminogruppe Glieder eines gesättigten heterocyclischen Ringes bedeuten, gelangen kann, wenn man substituierte Aniline der Formel
EMI1.2
eine Halogencarbonsäure oder eine zur Acylierung geeignete Halogencarbonsäure mit einer funktionell abgewandelten Carboxylgruppe sowie eine Verbindung der Formel
EMI1.3
aufeinander einwirken lässt und die kernständige Nitrogruppe reduziert.

Man kann dabei so vorgehen, dass man das genannte substituierte Anilin mit einer Aminocarbonsäure der Formel
EMI1.4
hergestellt aus einer Halogencarbonsäure und einer Verbindung der Formel
EMI1.5
wobei R1, R2 und R3 die angegebene Bedeutung besitzen, acyliert und die kernständige Nitrogruppe reduziert, oder indem man das genannte substituierte Anilin zunächst mit einer Halogencarbonsäure der Formel HOOC-R,-Hal, worin Rl die angegebene Bedeutung besitzt und Hal für ein Halogenatom steht, acyliert, das gebildete Halogenacylanilid mit einer Verbindung der Formel
EMI1.6
worin R2 und R3 die angegebenen Bedeutungen be sitzen, kondensiert und die kernständige Nitrogruppe reduziert.

Statt der ferien Aminocarbonsäuren oder Halo gencarbonsäuren können auch deren in der Carboxyl gruppe funktionell abgewandelte Derivate zur Umsetzung verwendet werden.

Weiterhin ist die folgende Ausführungsform des Verfahrens möglich, indem man das genannte substituierte Anilin zunächst mit einer Halogencarbonsäure der Formel HOOC-R,-Hal, woirn Rt und Hal die angegebenen Bedingungen besitzen, acyliert, mit Ammoniak kondensiert, das erhaltene Aminoacylhalogenid an der endständigen Aminogruppe alkyliert und die kernständige Nitrogruppe reduziert.

Zweckmässig verwendet man zur Acylierung geeignete Derivate der Amino- bzw. Halogenfettsäuren, z. B. die Säurechloride.

Als vicinale Nitro-halogen-aminobenzole kommen beispielsweise in Frage: l-Amino-2-nitro-6-chlor-benzol und 1 -Amino-2-nitro-6-brom-benzol.

Als aliphatische Aminocarbonsäuren, hergestellt aus den entsprechenden Halogencarbonsäuren und Ammoniak oder einem Amin der Formel
EMI2.1
worin R2 und R3 die bereits erwähnte Bedeutung besitzen, können beispielsweise verwendet werden:
Aminoessigsäure, a-Amino-propionsäure, 3-Amino-propionsäure, a-Amino-buttersäure, a-Butylamino-propionsäure, Isopropylaminoessigsäure,
Dimethylaminoessigsäure,
Dimethylamino-propionsäure,
Diäthylamino-propionsäure,
Dibutylamino-propionsäure, a-Piperidino-essigsäure, p-Piperidino-propions äure, a-Pyrrolidino-essigsäure.

Als aliphatische Halogencarbonsäuren kommen beispielsweise in Frage:
Chloressigsäure, a-Chlorpropionsäure, fl-Chlorpropionsäure, a-, fl-, y-Chlorbuttersäure.

Selbstverständlich können anstelle der genannten Chlorverbindungen auch die entsprechenden Bromoder Jodverbindungen verwendet werden.

Als primäre und sekundäre Amine können für die Umsetzung gemäss der Erfindung beispielsweise herangezogen werden:
Methylamin, Äthylamin, Propylamin,
Isobutylamin, Butylamin, Hexylamin,
Cyclohexylamin, Dimethylamin, Diäthylamin,
Dipropylamin, Dibutylamin und
Methylbenzylamin.

Ferner kommen hydrierte, heterocyclische Ringsysteme wie Pyrrolidin, Morpholin, Piperidin in Betracht.

Die Reaktion sei durch folgendes Formelschema am Beispiel des 1 -Amino-2-nitro-6-chlorbenzols er läutert:
EMI2.2

Die Umsetzung der vicinalen Nitro-halogenaminobenzole mit den Halogencarbons äurederivaten wird zweckmässig in Lösungsmitteln durchgeführt.

Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht: Aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Petroläther, Ligroin, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol, Aceton, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol; auch Eisessig kann verwendet werden.

Der bei der Umsetzung der vicinalen Nitrohalogen-aminobenzole und den Halogenacylhalogeniden freiwerdende Halogenwasserstoff kann durch.

Zugabe einer entsprechenden überschüssigen Menge des Nitro-halogen-aminobenzols gebunden werden.

Man kann aber auch ein anderes, mineralsäurebindendes Mittel zusetzen, wie Natronlauge oder Natriumacetat, wenn man in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel arbeitet. Man kann ferner, wenn die Reaktion zum Beispiel mit indifferenten Kohlenwasserstoffen oder Chlorkohlenwasserstoffen durchgeführt wird, den Halogenwasserstoff durch Erhitzen austreiben.

Die Umsetzung der gebildeten Halogenacylaminonitro-halogenbenzole mit den primären oder sekundären Aminen kann sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit von indifferenten Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei mässig erhöhten Temperaturen durchgeführt werden. Soweit sich der Umsetzung noch eine Alkylierung anschliessen soll, kann diese in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkylhalogeniden, durchgeführt werden.

Bei der Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe sind selbstverständlich die Bedingungen so zu wählen, dass das an den Kern gebundene Halogenatom nicht mit reduziert wird.

Als Reduktionsmittel kommen z. B. in Frage: Zinn und Salzsäure, Natriumdithionit. Besonders vorteilhaft ist die katalytische Reduktion unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator, die bei Zimmertemperatur oder schwach erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 30350, durchgeführt wird.

Die erhaltenen Basen lassen sich mit anorganischen und organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführen. Als Åanorganische Säuren kommen beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure u. a. in Frage.

Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Amidosulfonsäure, Phenolsulfonsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Oxyäthersulfonsäure, Acetursäure.

Die nach dem Verfahren gemäss vorliegender Erfindung hergestellten Verbindungen besitzen hervorragende anästhetische Eigenschaften. Hervorzuheben sind insbesondere die Verbindungen, die am aus der Aminosäure stammenden Stickstoffatom noch ein Wasserstoffatom tragen. Die Verbindungen zeichnen sich durch ihre geringe Toxizität aus und werden im Organismus ausserordentlich schnell entgiftet. So wird zum Beispiel das l-(n-Butyl-aminoacetylamino)-2-amino-6-chlorbenzol-chlorhydrat bei der Dauerinfusion beim Kaninchen in einer Dosis von 6 mglkg und Min. von den Tieren entgiftet.

Beispiel 1
Eine Mischung aus 1 -Amino-2-nitro-6-chlor- benzol, 150 cm3 Benzol und 35 g Chloracetylchlorid wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das auskristallisierende 1 -(Chloracetylamino)-2-nitro-6-chlorbenzol erhält man in einer Ausbeute von 50 g.

F. l641650.

50 g dieser Verbindung werden mit 200 cm8 Diäthylamin übergossen und die Mischung 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann wird das abgeschiedene Diäthylaminochlorhydrat abgesaugt. Die Mutterlauge wird anschliessend im Vakuum vollständig eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und die Ätherlösung mit Wasser durchgeschüttelt. Die abgetrennte ätherische Lösung wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird in wenig Aceton gelöst mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert und Ather zu der Lösung gegeben. Dabei kristallisiert das 1- (Diäthylamino - acetylamino)-2- nitro-6-chlorbenzol-chlorhydrat vom Schmelzpunkt 181-182" aus.

53 g 1 -(Diäthylamino-acetylamino) -2- nitro -6- chlorbenzol-chlorhydrat werden in 300 cm3 Methanol gelöst, und mit Raney-Nickel und Wasserstoff bei einer Temperatur von 30-35" hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abgesaugt und die Lösung im Vakuum eingeengt.

Der erhaltene Rückstand wird aus Alkohol umkristallisiert. Das l-(Diäthyl-amino-acetylamino)-2-amino6-chlorbenzol-chlorhydrat schmilzt bei 187-188".

Beispiel 2
120 g 1-(Chloracetylamino)-2-nitro-6-chlorbenzol, erhalten nach der in Beispiel 1 angegebenen Weise, werden mit 360 cms Butylamin übergossen und das Gemisch über Nacht stehen gelassen. Dann wird das überschüssige Butylamin abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen und die Ätherlösung mit Wasser durchgeschüttelt. Die Ätherlösung wird abgetrennt und der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird in Essigester gelöst und die Lösung mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert. Die abgeschiedenen Kristalle werden aus Alkohol und Aceton umkristallisiert. Das so erhaltene l-(Butylamino acetylamino)-2- nitro-6-chlorbenzol -chIorhydrat schmilzt bei 193".

40 g dieser Verbindung werden in 300 cm3 Methanol gelöst und unter Verwendung von Raney Nickel als Katalysator und Wasserstoff bei 35O hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abgesaugt und die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird aus wässrigem Alkohol umkristallisiert. Das l-(Butylamino-acetylamino)-2amino-6-chlorbenzol-chlorhydrat schmilzt bei 178 .

Beispiel 3
Eine Lösung von 37 g 1-Amino-2-nitro-6-chlorbenzol in 300 cm3 Aceton wird mit 42 g g-Piperidino- propionsäure-chlorid-hydrochlorid - erhalten aus Chlorpropionsäure und Piperidin und nachträgliche Überführung in das Säurechloridhydrochlorid - ver- setzt. Man kocht die Reaktionsmischung 5 Stunden unter Rückfluss, wobei allmählich Auflösung des Säurechlorids stattfindet unter Ausscheidung eines feinkristallinen Niederschlages, der nach dem Erkalten abgesaugt und getrocknet (40 g) wird. Zur Reinigung löst man das erhaltene l-(4-Piperidino-pro- pionylamino)-2-nitro-6-chlorbenzol-hydrochlorid in Wasser auf und entfernt nicht umgesetztes 2-Chlor-6nitroanilin durch Ausäthern.

Die wässrige Lösung wird mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und das I-(co-Piperidino-propionyl- amino)-2-nitro- B-chlor- benzol in Äther aufgenommen. Das Hydrochlorid wird mit alkoholischer Salzsäure ausgefällt und aus Äthanol umkristallisiert. F=196-197".

9 g 1 -(w-Piperidino-propionylamino)-2-nitro-6- chlorbenzol (die Base schmilzt bei 93 ) werden in 150 cm8 Methanol gelöst und unter Zusatz von Raney-Nickel bei Zimmertemperatur mit Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme der für die Reduktion der Nitrogruppe berechneten Menge Wasserstoff (2,1 Liter) filtriert man vom Katalysator ab, neutralisiert die alkalische Lösung des (l-co-Piperidino- propionylamino)-2-amino-6-chlorbenzols mit alkoholischer Salzsäure und setzt portionsweise Äther zu.

Man erhält weisse Kristalle von l-(co-Piperidino- propionylamino)-2-amino-6-chlorbenzol - monohydro- chlorid, die nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 211 unter Zersetzung schmelzen. Die Ausbeute beträgt nach dem Aufarbeiten der Mutterlaugen 6 g.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von basisch substi tuierten Säureamiden der Formel EMI4.1 worin Rr eine Alkylengruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, R2 und R3 Wasserstoff, niedrigmolekulare Alkylgruppen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom der endständigen Aminogruppe Glieder eines gesättigten heterocyclischen Ringes bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes Anilin der Formel EMI4.2 eine Halogencarbonsäure oder eine zur Acylierung geeignete Halogencarbonsäure mit einer funktionell abgewandelten Carboxylgruppe, sowie eine Verbindung der Formel EMI4.3 aufeinander einwirken lässt und die kernständige Nitrogruppe reduziert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das genannte substituierte Anilin mit einer Aminocarbonsäure der Formel EMI4.4 hergestellt aus einer Halogencarbonsäure und einer Verbindung der Formel EMI4.5 wobei R1, R2 und R8 die angegebene Bedeutung be ¯sitzen, acyliert und die kernständige Nitrogruppe reduziert.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem zur Acylierung geeigneten, in der Carboxylgruppe funktionell abgewandelten Derivat einer Aminocarbonsäure der Formel EMI4.6 hergestellt aus einer Halogencarbonsäure mit einer funktionell abgewandelten Carboxylgruppe und einer Verbindung der Formel EMI4.7 wobei Rj, R2 und R8 die angegebene Bedeutung besitzen, acyliert und die kernständige Nitrogruppe reduziert.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das genannte substituierte Anilin zunächst mit einer Halogencarbonsäure der Formel HOOC-R1-Hal, worin R3 die angegebene Bedeutung besitzt und Hal für ein Halogenatom steht, acyliert, das gebildete Halogenacylanilid mit einer Verbindung der Formel EMI5.1 worin R2 und R8 die angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert und die kernständige Nitrogruppe reduziert.

4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem zur Acylierung geeigneten, in der Carboxylgruppe funktionell abgewandelten Derivat einer Halogencarbonsäure der Formel HOOC-R1-Hal, worin R, die angegebene Bedeutung besitzt und Hal für ein Halogenatom steht, acyliert und die kernständige Nitrogruppe reduziert.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das genannte substituierte Anilin zunächst mit einer Halogencarbonsäure der Formel HOOC-R,-Hal, worin Rt und Hal die angegebenen Bedeutungen besitzen, acyliert, mit Ammoniak kondensiert, das erhaltene Aminoacylhalogenid an der endständigen Aminogruppe alkyliert und die kernständige Nitrogruppe reduziert.