Verfahren zur Herstellung substituierter Säureamide
Es ist bereits bekannt, dass basisch substi- tuierte Acetanilide gute Anästhetika sind.
So besitzt zum Beispiel das in der deut schen Patentschrift Nr. 106502 besebriebene es-Diäthylamino-3-earbomethoxy-4-oxy-acet- anilid gute therapeutische Eigenschaften. Es zeigt jedoch eine starke Reizwirkung. Lofgren hat eine grosse Zahl substituierter Acetanilide hergestellt, unter denen das co-Diathyl- amino-2, 6-dimethyl-acetanilid die besten an asthetischen Eigenschaften aufweist und deshalb auch in der Praxis Bedeutung erlangt hat (vgl. Löfgren, Studies on Local Anesthetics, Xylocaine, Stoekholm, 1948).
Gegenstand des Hauptpatentes Nr. 324895 ist ein Verfahren zur Herstellung von basich substituierten Säureamiden der Formel
EMI1.1
worin Hal ein Chlor-oder Bromatom und R einen Alkylrest mit 3 oder 4 KoMenstoff- atomen bedeuten, indem man in 2-Stellung durch Chlor oder Brom und in 6-Stellung durch die Methylgruppe substituierte Aniline, Halogenessigsäure in einer zur Acylierung geeigneten Form sowie Ammoniak oder ein Amin der Formel H2N-R aufeinander einwirken lässt und erhaltene, in der Aminogruppe unsubstituierte Aminoessigsäureanilide mit einer den Rest R liefernden Verbindung alkyliert.
Es wurde nun gefunden, dass man zu therapeutisch wertvollen, basisch substituierten Acetaniliden gelangt, wenn man ein Anilin, das in 2, 3- oder 2, 4- oder 2, 5- oder 3, 4- oder 3, 5-Stelkmg durch je eine niedrigmolekulare Alkylgruppe und ein Halogenatom substituiert ist, Halogenessigsäure in einer zur Acylierung geeigneten Form sowie Ammoniak oder ein primäres oder sekundäres Amin aufeinander einwirken lässt.
Man kann dabei zum Beispiel in der Weise verfahren, dass man die genannten Aniline zunächst mit einer Halogenessigsäure acyliert und dann die gebildeten Halogenacetanilide mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin kondensiert ; man kann jedoch auch so vorgehen, dass man zuerst Aminoacetanilide mit unsubstituierter Aminogruppe herste'llt und die Aminogruppe anschliessend mono-alkyliert.
Als Aniline, die in den genannten Stellungen ein Halogenatom und einen niedrigmolekularen Alkylrest enthalten, kommen beispielsweise in Frage : l-Amino-2-methyl-3-chlor-benzol,
1-Amino-2-äthyl-3-ehlor-benzol,
1-Amino-2-methyl-4-ehlor-benzol,
1-Amino-3-methyl-2-chlor-benzol, l-Amino-3-methyl-5-chllbr-benzol,
I-Amino-4-methyl-2-ehlor-benzol,
1-Amino-2-methyl-5-chlor-benzol,
1-Amino-3-methyl-4-chlor-benzol,
1-Amino-3-methyl-6-chlor-benzol,
1-Amino-4-methyl-3-chlor-benzol.
An Stelle der genannten Chlorverbindungen können auch die-entsprechenden Bromverbindungen verwendet werden.
Als aminoessigsäuren, mit denen die genannten Aniline aeyliert werden können, seien beispielsweise genannt :
Aminoessigsäure,
Butylaminoessigsäure,
Isopropylaminoessigsäure,
Dimethylaminoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure,
Dibutylaminoessigsäure,
Benzyl-butyl-aminoessigsäure.
Die Acylierung kann in an sieh bekannter Weise durchgeführt werden. Zweckmässig verwendet man zur Acylierung die Derivate der Amino-bzw. Halogenessigsäuren, wie Säurechloride, Säureester und Säureazide. An Stelle der Chloressigsäure können auch die entsprechenden Brom-oder Jodverbindungen verwendet werden.
Als primäre und sekundäre Amine seien beispielsweise genannt : Methylamin, Äthyl- amin, Propylamin, n-Butylamin, Isobutylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Dipropylamin, Dibutylamin, Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin.
Der Verlauf der Reaktion sei durch das folgende Formelschema, worin Hal Chlor oder Brom und R Wasserstoff, niedrigmolekn- lare Alkylreste oder gemeinsam mit dem Stick stoffatom Glieder eines gesättigten hetero cyclischen Ringsystems bedeuten, erläutert :
EMI2.1
Die Umsetzung der Aminoalkylhalogenben- zoTe mit den Halogenessigsäurederivaten wird zweckmässig in Lösungsmitteln durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Betracht : aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Petrol äther, Ligroin, Methylcyclohexan, Benzol, To luol, Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Aletliylenchlorid, Chloroform, Tetraehlorkoh- lenstoff, Chlorbenzol u. ä.
Ferner kann auch Eisessig verwendet werden.
Der bei der Umsetzung der Aminoalkyl lialogenbenzole mit den Halogenacetylhalo geniden freiwerdendeHalogenwasserstoff kann durch Zugabe einer entsprechenden übersehüs sigen Menge des Aminoalkylhalogenbenzols gebunden werden. Man kann aber auch ein anderes mineralsäurebindendes Mittel zusetzen, wie zum Beispiel Natronlauge oder Natriumacetat, wenn man in einem mit Wasser mischbaren Losungsmittel arbeitet. Man kann ferner, wenn die Reaktion zum Beispiel in indifferenten Kohlenwasserstoffen oder Chlorkohlenwasserstoffen durehgeführt wird, den Halogenwasserstoff durchErhitzen austreiben.
Die Umsetzung der gebiledeten Halogenacetylamino-alkyl-halogen-benzole mit primären oder sekundären Aminen kann sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit von indifferenten Losungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei köheren Temperaturen durch- geführt werden. Soweit sich der Umsetzung noeli eine Alkylierung anschliessen soll, kann diese in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mit Alkylhalogeniden, durchgeführt werden.
Die nach dem Verfahren gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindun- gen besitzen hervorragende anästhetisehe Eigensehaften. Hervorzuheben sind insbeson- dere die Verbindungen, die sich von Aminoessigsäuren ableiten, die an dem aus der Aminosäure stammenden Stickstoffatom noch ein Wasserstoffatom tragen. Insbesondere diese sind sehr starke Leitungsanästhetica von zumindest der gleichen Wirkungsstärke wie das o-Diäthylamino-2, 6-dimethyl-acet- anilid, von dem sie sich dadurch vorteilhaft unterseheiden, dass sie infolge ihrer hohen Entgiftungsgesehwindigkeit, subcutan appliziert, wesentlich geringer toxisch sind.
Beispiel 1 a) 71 g 1-Amino-2-methyl-3-ehlor-benzol werden in 600 em3 Benzol gelöst und mit einer Losung von 28 g Chloracetylchlorid in 150 em3 Benzol versetzt. Nach eintägigem Stehen wird Wasser zugesetzt und, falls ein Niedersehlag vorhanden ist, die Mischung auf dem Dampfbade erwärmt, bis alles gelöst ist. Die wässerige Flüssigkeit wird abgetrennt und die Ben zollosung zur Trockne eingedampft. Der Benzolrüekstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert.
Das erhaltene 1-Chloracetylamino)-2- methyl-3-chlor-benzol schmilzt bei 132 . b) 20 g des-erhaltenen 1- (Chloracetyl- amino)-8-methyl-3-chlor-benzols werden mit 80 cm3 n-Butylamin übergossen. Nach ein-bis zweitägigem Stehen wird das übersehüssige Butylamina abdestilliert und der Rüekstand in Äther und verdünnter Soda'losung aufgenom- men. Die Ätherlosung wird abgetrennt und der Äther abdestilliert. Der Rüekstand wird in Alkohol gelost und durch Zugabe von alkoholischer Salzsäure in das Chlorhydrat übergeführt. Das in guter Ausbeute erhaltene 1 (Butylamino-acetylamino)-2-methyl-3-chlor- beznol-chlorhydrat schmilzt bei 117 bis 119 .
Beispiel 2
15 g 1- (Chloracetylamino)-2-methyl-3chlor-benzol, erhalten gemäss Beispiel la, werden in 60 cm3 Diäthylamin gelost und eine Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Dann wird das überschüssige Diäthylamin abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen und mit Sodalösung durchgeschüttelt. Die. Äthersehieht wird abgetrennt, abdestilliert und der erhaltene Rüekstand mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert. Auf Zusatz von Äther kristallisiert das 1- (Diäthylamino-acetylamino)-2 methyl-3-chlor-benzol-chlorhydrat vom Smp.
143 bis 145 aus ; die Ausbeute beträgt 17 g.
Beispiel 3 20 g 1- (Chloracetylamino)-2-methyl-3-chlor- benzol, erhalten gemäss Beispiel la, werden in 60 g Cyclohexylamin gelöst. Nach eintägigem Stehen wird das Reaktionsgemisch in Äther aufgenommen und einige Male mit Wasser durchgeschüttelt. Die Ätherlosung wird abgetrennt und der überschüssige Äther abdestilliert.
Der verbleibende kristalline Riiekstand wird in Alkohol gelöst und durch Zugabe alkoholischer Salzsäure das 1-(Cyclo hexylamino-acetylamino) 2-methyl-3-chlor-ben- zol-chlorhydrat vom Schmelzpunkt 255 bis 256 gefällt.. beispiel 4
20 g 1-Chloracetylamino)-2-methyl-3-chlor- benzol, erhalten gemäss Beispiel la, werden mit 60 g Piperidin übergossen. Unter Erwär- mung tritt Auflösung und Umsetzung ein.
Nach mehreren Stunden wird das Reaktions- produkt in Äther gelöst und mit Wasser durchgeschüttelt. Die Ätherlösung wird abgetrennt, der Äther abdestilliert und der Rückstand in das Hydrochlorid übergeführt. Das erhaltene I- (Piperidino-acetylamino)-2'-me- thyl-3-chlor-benzol-chlorhydrat wird abgesaugt und aus Alkohol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt beträgt 226 bis 227 .
Beispiel 5
16 g 1- (Chloracetylamino)-2-methyl-3- chlor-benzol, erhalten gemäss Beispiel la, werden in 48 g Dibutylamin gelöst und eine Stunde auf dem Dampfbad unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Äther aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach dem Abtrennen der Ätherlosung werden der Äther und das überschüssige Dibutyl- amin abdestilliert. Der Rückstand wird in das Chlorhydrat übergeführt, das aus Aceton umkristallisiert werden kann. Das 1-(Dibutyl- amino-acetylamino) 2-methyl-3-ehlor-benzol- chlorhydrat schmilzt bei 128 bis 130 .
Beispiel 6 a) 18, 6 g 1-Amino-2-methyl-4-brom-benzol werden in 85 cm3 Eisessig gelöst. Man gibt der Lösung 13 g Chloracetylchlorid zu, wobei Kristallausscheidung und Erwärmung eintritt. Nach alsbaldiger weiterer Zugabe einer Lö- sung von 33 g Natriumacetat # 3 H2O in 138 cm3 Wasser wird das Gemisch noch eine halbe Stunde geschüttelt. Man saugt das gebildete 1- (ChGoracetylamino)-'2-methyl-4-brom- benzol ab.
Die Ausbeute beträgt nach dem Trocknen 24 g ; die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 135 . b) 20 g des nach 6a) erhaltenen Rohproduktes werden in 200 cm3 n-Butylamin gelöst. Es tritt eine geringe Temperaturerhöhung ein. Nach dem Stehen über Nacht wird die Lösung eingeengt und der Rüekstand mit 2n-Salzsäure verrieben. Die erhaltenen Kristalle von 1-(Butylamino-acetylamino)-2-me thyl-4-brom-benzol-hydroehlorid werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Wasser und dann aus Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt etwa 90"au ; die Verbindung schmilzt bei 252 bis 253 unter Zersetzung.
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 71 g 1-Amino-2- methyl-4-chlor-benzol in 600 cm3 Benzol gibt man eine Lösung von 25 g Chloracetylehlorid in 100 em3 Benzol und lässt die Mischung über Nacht stehen. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt und die Benzollösung vollständig eingeengt. Es hinterbleibt als Rückstand das 1-Chloraeetylamino-2-methyl-4- chlor-benzol, das nach dem Umkristallisieren aus Hexahydrobenzol bei 132 schmilztg. 12 g der erhaltenen Verbindung werden mit 60 cm3 n-Butylamin übergossen und mehrere Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Nach dem Abdestillieren des übersehüssigen Butyl- amins wird der Rüekstand in Äther und Sodalösung aufgenommen und durchgeschüt- telt. Die ätherische Lösung wird abgetrennt und der Äther abdestilliert. Die verbleibende Base wird mit alkoholischer Salzsäure neu tralisiert, wobei das 1- (Butylamino-acetyl amino)-2-methyl-4-chlor-benzol-chlorhydrat auskristallisiert. Der Schmelzpunkt beträgt 250 .
Beispiel 8 a) 7 g 1-Amino- -methyl-5-chlor-benzol werden in 60 cm3 Benzol gelöst und mit 6 g Chloracetylehlorid versetzt. Man beobachtet zunäehst eine Kristallausseheidung, die bei längerem Kochen unter Rückfluss in Lösung geht. Dabei findet Entwicklung von Chlorwasserstoff statt, der durch den Kühler ent- weicht. Nach ein-bis zweistündigem Kochen engt man auf ein geringeres Volumen ein und lässt erkalten.
Man erhält Kristalle von 1- (Chloracetylamino)-2-methyl-5-chlor-benzol in einer Ausbeute von etwa 90 /o. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Ätha- nol bei 138 . b) 9 g des rohen 1- (Chloracetylamino)-2- methyl-5-chlor-benzols werden mit 60 cm3 n Buytylamin drei Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man engt ein, schüttelt den Rückstand mit Äther und Kaliumcarbonat losung durch, trennt, trocknet die Äther- losung mit Kaliumcarbonat und destilliert den lither ab. Das gebildete 1- (n-Butylamino-ace- tylamino)-2-methyl-5-chlor-benzol wird im Vakuum destilliert.
(Kp. 5 193 bis 195 ). Man lost die Base in Alkohol und erhält nach Neutralisation mit alkoholischer Salzsäure in vorzüglieher Ausbeute 1- (Butylamino-acetyl- amino)-2-methyl-5-chlor-benzol-hydroehlorid vom Schmelzpunkt 237 ; der Schmelzpunkt des entsprechenden Acetats liegt bei 94 bis 95 .
In analoger Weise erhält man aus 1- (Chlor- acetylamino)-2-methyl-5-chl'or-benzol und Pro pylamin das 1- (Propylamino-acetylamino)- 2-methyl-5-chlor-benzol-hydrochlorid vom Selimelzpunkt 233 .
Beispiel 9 a) 71 g 1-Amino-2-chlor-3-methyl-benzol werden in 600 em3 Benzol gelöst und mit einer Losung von 28 g Chloracetylchlorid in 150 cm3 Benzol versetzt. Nach ein-bis zweitägigem Stehen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser durchgeschüttelt, die Benzollosung abge- trennt und das übersehüssige Benzol abdestilliert. Man erhält als Rückstand das 1-Chloracetylamino-2-chlor-i3-methyl-benzol in einer ausbeute von 40 g. b) 40 g dieser Verbindung werden mit 160 cm. 3 Butylamin vorsichtig übergossen und ein Tag bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Das übersehüssige Butylamin wird dann abdestilliert und der Rückstand in Äther und verdünnter Sodalösung aufgenommen.
Die ätherische Lösung wird abgetrennt und der Äther abdestilliert. Man erhält als Rück- stand die Base in öliger Form, die mit alkoholischer Salzsäure in das Chlorhydrat übergeführt wird. Das 1- (Butylamino-acetylamino)- 2-chlor-3-methyl-benzol-chlorhydreat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 240 bis 242 .
BeispieZ 10
Analog Beispiel 8a erhält man aus 1-Amino 3-methyl-4-chlor-benzol durch Umsetzung mit Chloracetylchlorid in etwa 90prozentiger Ausbeute 1- (Chloracetylamino)-3-methyl-4-chlor- benzol vom Schmelzpunkt 117 , das in der in Beispiel 8b beschriebenen Weise mit n-Butylamin umgesetzt wird. Das 1- (Butylaminoacetylamino)-3-methyl-4-chlor-benzol siedet bei Kip. 2 1816 bis 188 ; der Schmelzpunkt des Acetats beträgt 110 bis 111 .
Beispiel 11 a) Analog Beispiel 8b erhält man aus 1 Amino-3-methyl-5-chlor-benzol und Chloracetylchlorid in etwa 90prozentiger Ausbeute 1- (Chloracetylamino)-3-methyl-5-chlor-benzol vom Schmelzpunkt 147 . b) Man löst das 1- (Chloracetylamino)-3- methyl-5-chlor-benzol in 100 em3 n-Butylamin und lässt über Nacht stehen. Man beobachtet bald einen leichten Temperaturanstieg. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt. Durch Schütteln mit Äther und Kaliumcarbonatlösung nimmt man das entstandene 1-(Butyl amino-acetylamino)-3-methyl-5-chlor-benzol in Äther auf und destilliert (Kp3 194 bis 195 ) ; Schmelzpunkt des Lactats 142 , Schmelzpunkt des Acetats 124 .
BeispieZ 12 a) Analog Beispiel Sa erhält man aus 1- Amino-3-methyl-6-chlor-benzol durch Umset- zung mit Chloracethylchlorid in etwa 90prozentiger Ausbeute 1- (Chloracetylamino)-3methyl-6-chlor-benzol vom Schmelzpunkt 127 . b) In der in Beispiel 8b beschriebenen Weise lässt sich aus dem 1- (Chloracetylamino)-3-methyl-6-chlor-benzol in vorzüglicher Ausbeute 1-(Butylamino-acetylamino)-3-me- thyl-6-chlor-benzol herstellen.
(Kp.5 188 bis 190 ) ; Schmelzpunkt des Lactats 97
Beispiel 13
Aus 1-Amino-3-chlor-4-methyl-benzol erhält man in der in Beispiel 8a beschriebenen Weise das 1- (Chloracetylamino)-3-chlor-4- methyl-benzol (Schmelzpunkt 178 ) und daraus durch Umsetzung mit n-Butylamin, wie sie in Beispiel 8b beschrieben ist, das 1-(Butyl- amino-acetylamino)-3-chlor-4-methyl-benzol. (Kp.2.5 193 bis 195 ) ; Schmelzpunkt des Acetats 107 bis 108 .
Beispiel 14 a) 112 g 1-Amino-2methyl-3-brom-benzol werden in 770 cm3 Eisessig gelost und mit 75 g'Chloracetylehlorid versetzt, wobei eine Temperaturerhöhung auf etwa 40 eintritt. Unter starkem Rühren füfgt man nun eine Lösung von 200 g natriumacetat # 3 H2O in 800 em3 Wasser rasch hinzu. Das 1- (Chlor- acetylamino)-2-methyl-3-brom-benzol fällt kri stillin aus und wird nach einstündigem Nachrühren abgesaugt und mit Wasser gründlich nachgewaschen. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 140 ; die ausbeute beträgt etwa 90%. b) 100 g des rohen, trockenen 1-(Chloacetylamino)-2-methyl-3-brom-acetanilids werden in 900 cm3 n-Butylamin gelöst ; es tritt eine leichte Temperaturerhöhung auf etwa 40 auf.
Nach dem Stehen über Nacht engt man die Lösung im Vakuum ein, verreibt den Rückstand mit 2n-Salzsäure und saugt das gebildete I- (n-Butylamino-acetyl amino)-2-methyl-3-brom-benzol-chlorhydrat ab. Das in vorzüglicher Ausbeute erhaltene Produkt wird zur Reinigung aus Methanol umkristallisiert ; Schmelzpunkt 254 (unter Zersetzung) ; Schmelzpunkt des Amidosul- fonats 185 .
Beispiel 15
20 g 1- (Chloracetylamino)-2-methyl-3-brom- benzol, hergestellt nach der in Beispiel 14a angegebenen Vorschrift, werden mit 60 cm3 Diäthylamin übergossen und eine Stunde un- ter Rückfluss gekocht. Das auskristallisierte Diäthylamin-chlorhydrat wird abgesaugt und die Mutterlauge eingeengt. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und mit Wasser durchgeschüttelt. Die ätherisehe Lösung wird abgetrennt und eingedampft. Der Rüekstand wird in Alkohol gelöst und mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert.
Das auskristallisierte 1- (Diäthylamino-acetylamino)-2-methyl-3 brom-benzol-hydroehlorid schmilzt bei 153 bis 155 .