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Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Kondensationsprodukten Iss wurde gefunden, dass man zu neuen therapeutisch wirksamen, das heisst tumor- waehstumshemmenden Verbindungen gelangt, indem man organische Di- oder Polyisothio- eyanate bzw. Isoey anatisothioey anate mit Äthy lenimin oder seinen C-Substitutionspro- dukten in einem Lösungsmittel umsetzt.
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Darin bedeutet R einen organischen Rest, der seinerseits durch mindestens eine N CX- ;nippe substituiert sein muss. Weitere -N CN- G.ruppen können dann ihrerseits im angegebenen Sinne reagieren. R' und R" bedeuten Wasserstoff oder Substituenten, wie z. B. Al- kyigruppen, und X Sauerstoff oder Schwefel, wobei im Ausgangsstoff mindestens ein Schwefel bedeutet.
Als Di- oder Polyisothioey anate kommen beispielsweise in Frage: Verbindungen der aliphatisehen Reihe, wie z B. @@than-1,2-disenföl, Propan-1,3-disenföl, Buta.n-1,4-disenföl, IHexan-1,6-disenföl und Uriclekan-1,11.-disenföl.
Die aliphatische Kette kann auch verzweigt oder durch Heteroatome unterbrochen sein, wie z. B. im ),9-Dimethylpentan-1,5-disenföl und im Di-n-propyläther-co,w'-disenföl.
Als aromatische Di- oder Poly isothioeya- Dabei verläuft die Reaktion, unabhängig davon, welche der genannten Ausgangsprodukte mit Äthv lenimin oder seinen C-Substi- tutionsprodukten umgesetzt werden, immer im gleichen Sinne.
Sie kann durch das folgende Teilreaktionsschema veranschaulicht werden: rate seien beispielsweise genannt: Benzol-1,3- disenföl, Benzol-1,4-disenföl, 1-Met.hylbenzol- 2,4-disenföl, 1-Chlorbenzol-),4-disenföl, 1-Me- thylbenzol-2,4,6-trisenföl, Diphenyl-4,4'-di- senföl, 3,3'-Dimethoxy-dipherivl-4,4'-disenföl, Naphthalin-1,5-disenföl, Na.phthaIin-1,6-di- senföl und Naphthalin-2,7-disenföl.
An araliphatisehen Di- oder Polyisothio- eyanaten können zum Beispiel meta- und para- Xylol-o),co =disenföl verwendet werden. Dioden Polyisothioeyanate, die heterocyclische Ringe im Molekül enthalten, sind zu den gleichen Umsetzungen fähig.
Verbindungen, in denen Isocyanat- und Isothioeyanatgruppen gleichzeitig vorkommen, sind zum Beispiel Phenylisocyanat-3-senföl und 1-Methylbenzol-2-isocyanat-4-senföl.
In der nachfolgenden Tabelle sind die Konstanten einiger Di- und Tri-isothiocyanate angegeben.
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Die Herstellung der Di- oder Poly isothio- eyanate lässt sieh nach den von Slotta und Dressler, B.63, 888-898 (1930) für die Gewinnung von Mono-isothiocyanaten angegeben cn Methoden durchführen. Um Isoeyanat-iso- iliioevanate zu erhalten, kann man nach E. Tietze, A.562, 109 (1949) verfahren.
An Stelle der vorher beschriebenen Di- oder Polyisothiocyanate können auch solche verwendet werden, in denen die Kohlenwasserstoffreste zwisehen den Isothiocyanatgruppen durch eine oder mehrere Amidgruppen, wie Carbamidsäureestergruppen, Sulfonamidgrup- pen oder Carbonamidgruppen unterbrochen sind. Solehe Verbindungen erhält man zum Beispiel durch Umsetzung von Isoeyanatsenf- iilen mit Diolen.
Zur Umsetzung mit Isothioeyanaten wird zur Hauptwehe Äthy lenimin verwendet oder seine C-Substitutionsprodukte, wie beispiels- weise 2-Methyl-äthylenimin oder 2,2-Dimethyl- äthylenimin.
Die Ausgangsstoffe werden in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Aceton, Essigester oder auch Wasser miteinander umgesetzt. Es ist vorteilhaft, dabei zu kühlen, um Polymerisationen zu vermeiden. In der Mehrzahl der Fälle kristallisiert die ge- tvünsehte Verbindung während oder gegen Ende der Reaktion aus, oder man bringt das Produkt durch Zugabe eines geeigneten Fäl- lungsmittels zur Abscheidung. Die neuen Körper sind meistens farblose, kristallisierte Substanzen, die sieh bei erhöhter Temperatur unter Polvmerisation zersetzen und daher keinen scharfen Schmelzpunkt aufweisen.
Die hier beschriebenen Verbindungen sind therapeutisch wertvoll, da sie alle das Tumorwachstum hemmen, wie am Walker-Carcinom 256 der Ratte festgestellt werden kann.
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30,0g He-xan-1,6-disenföl löst. man in 7:50 ein- Aeeton und lässt bei 0 unter Rühren allmälilieh eine Lösung von 16 em3 Ät.hylen- imin in 30 em3 Aceton zutropfen. Nach etwa einer Stunde gibt man unter weiterem Kühlen und Rühren nach und nach 250 cm3 nied- rigsiedenden Petrolätlier hinzu,
wodurch das Produkt in Form eines schweren Kristallpulvers abgeschieden wird. Man saugt nach einiger Zeit ab, wäscht mit Petroläther und lässt an der Luft trocknen. Die Ausbeute beträgt 27 g. Das Präparat zersetzt sich auf der Kof- lerbank zwischen 90 und 100 unter Poly- merisation.
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Zu einer Mischung von 10,4 ein- Äthylen- imin und '50 cm3 111ethylenchlorid lässt man bei 0 unter Rühren langsam eine Lösung von 19 g 1-ylethylbenzol-2-isoeyanat-4-senföl
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in 50 cm3 Methylenchlorid tropfen.
Nachdem der Ansatz einige Zeit. gestanden hat, zieht man das Lösungsmittel im Vakuum ab und erhält die gewünschte Verbindung als Rückstand.
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Man löst 7,2 g para-Xylol-o-),oi'-disenföl in 30 en -0, Methylenchlorid, kühlt auf -201' ab und fügt 3,4 cm3 Äthylenimin hinzu. Nach kurzer Zeit erstarrt die Lösung zu einem Kri- stallbrei. lIan lässt noch 1 Stunde in Eis stehen, saugt ab und wäscht mit Methylenehlorid nach.
Die Ausbeute an lufttroekenein Präparat beträgt 8,9 g.
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Zu einer Mischung von \?0 cm3 Essigester tcnd 7,7 em3 (etwa 5 /o- Überschoss) Äthylen- imin lässt man unter Kühlung in einer Eis- Kochsalz-Kältemischung unter Rühren innerhalb 5 Minuten eine Lösung von 12,4 g Toluol- 2,4,6-trisenföl in 80 cm3 Essigester fliessen.
Die zunächst klare Lösung wird von nun an unter weiterem Rühren '? Stunden lang in Eis gekühlt, wobei das Reaktionsprodukt alsbald in Gestalt eines sandigen, fast farblosen Kristallpulvers ausfällt. Man saugt ab, wäscht mit Essigester und trocknet im Vakuumexsikkator.
Die Ausbeute ist nahezu quantitativ.
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Zu einer aus 19,8 g 4,4'-Dimethoxy-diT)he- uylmethan - 3,J - diisothiocyanat und 60 em3 Essigester bestehenden Suspension gibt man bei 0 unter Rühren auf einmal 6,3 cm3 Äthy- lenimin. Das Ausgangsmaterial geht allmählich in Lösung, und das Reaktionsprodukt scheidet sich als Kristallpulver ab. Man rührt 2 bis 3 Stunden bei 0 nach, saugt ab und wäscht mit gekühltem Essigester. Die Ausbeute an lufttrockenem Endprodukt beträgt 22,l. g.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Di- isothioeyanat lässt sieh aus 3,3'-Diainino-4,4'- climethoxy-diphenpimethan und Thiophosgen herstellen.
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Eine Lösung von 19,6 g Benzol-1,4-diiso- ihioeyanat in 400 em3 Essigester einerseits und eine Mischung aus 1.1.,4 em3 Äthylenimin und 30 eni3 Aceton anderseits lässt man bei 0 unter Rühren gleichzeitig und gleichmässig iii 20 Minuten zu 100 em3 Essigester laufen. Der entstehende Kristallbrei wird 1 Stunde bei 0 nachgerührt; dann saugt man ab und wäscht mit Essigester.
Die Ausbeute an lufttrockenem Präparat beträgt 26 g.
Die Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten Benzol-1,4-diisothiocyanates ist in Berichte der deutschen chemischen Gesell- sehaft 20, 230 (1887) beschrieben.
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43,0 g Butan-1,4-disenföl einerseits und 27,1. cni3 Äthylenimin anderseits werden mit llet.liyletiehloi-id auf je 100 em3 Gesamtvolu- men verdünnt. Beide Lösungen lässt man gleichzeitig und gleichmässig bei 0 unter Rühren innerhalb 20 Minuten zu 30 cm3 vorgeleg- ieni @letliyleiiehlorid tropfen.
Unter Eiskühlung wird \? Stunden nachgerührt und dann das als weisses Kristallpulver ausgeschiedene Reaktionsprodukt abgesaugt, mit Methylen- ehlorid gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute beträgt 29 g.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Bu- tan-1,4-disenföl wurde aus Tetramethylen- diamin durch Umsetzung mit Thiophosgen gewonnen.
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Zu 1.1,4g Äthan-1,2-disenföl, gelöst in 25 em- Methy lenehlorid, lässt man unterhalb 0 irn Verlauf von 30 Minuten unter Rühren eine :Mischung aus 1.0,5 em3 Äthylenimin und 25 em3 Methylenchlorid tropfen. Gegen Ende des Zutropfens scheidet sich das Reaktionsprodukt kristallin ab.
Man rührt 1 Stunde bei 0 , dann noch 1/2 Stunde bei -20 nach, saugt ab und wäscht mit vorgekühltem Methylen- ehlorid nach. Die Ausbeute an trockenem Reaktionsprodukt beträgt 21,7 g. Das Präparat schmilzt bei 120 auf der Koflerbank.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Äthan-1,2-disenföl wurde nach der Vorschrift von J. Chim. gen. russ. 9 (71), 1777-82 (1939) hergestellt.
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Zu einer Mischung aus 38,3 g ;ithan-1,2- disenföl und 150 cm3 Essigester lässt man unter Rühren bei -20 innerhalb 30 Minuten 37,5 cm3 2-Methyl-äthylenimin tropfen. Dann wird 2 Stunden lang bei -20 nachgerührt, das ausgeschiedene hristallisat abgesaugt und mit gekühltem Essigester gewaschen.
Zur weiteren Reinigung kristallisiert man aus Benzol unter Zusatz von Tierkohle um und erhält 12,7 g eines sehneeweissen Präparates.
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Zu einer Mischung aus 46,5 g Äthan-1,2- clisenföl und 200 cm3 Essigester tropft man bei einer Temperatur unterhalb -f-5 unter Rühren .15,8 g 2,2-Dimethyl-äthylenimin. llan rührt 1 -Stunde unter Eiskühlung nach, kühlt dann auf -20 ab und hält so lange bei dieser Temperatur, bis die Ausscheidung nicht mehr zunimmt. Darauf wird abgesaugt, zunächst mit gekühltem Essigester und schliesslich mit tiefsiedendem Petroläther gewaschen.
Das Präparat, fällt in weissen, lockeren Nadeln an.