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Verfahren zur Herstellung von Kondensationsprodukten Es ist bekannt,
stickstoff- und schwefelhaltige, harzartige Produkte aus Äthylenimin, seinen Homologen
und Substitutionsprodukten oder deren Polymeren durch Reaktion mit Isocyanaten oder
Isoth.iocyanaten herzustellen. Außerdem sind auch schon Kondensationsprodukte durch
Umsetzung von Ät'hyleninl.in, seinen Homologen und Substitutionsprodukten oder deren
Polymeren mit Isocy anaten bzw. Isothiocyanaten in Gegenwart von organischen Oxysäuren
und gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsmitteln und unter Kühlung erhalten worden.
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Es wurde nun gefunden, daß man zu kristallisierten, therapeutisch
wirksamen Verbindungen gelangt, wenn man bei dem Verfahren zur Herstellung von Kondensationsprodukten
durch Umsetzung von organischen Isothiocyanaten mit Äthylenimin oder seinen C-Derivaten
in Gegenwart von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln und unter Kühlung das Äthylenimin
oder seine C-Derivate mit organischen Di- oder Polyisothiocyanaten bzw. Isothiocyanaten
in Abwesenheit von organischen Oxysäuren umsetzt.
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Als Di- oder Polvisothiocyanate kommen beispielsweise in Frage: Verbindungen
der aliphatischen Reihe, wie Äthan-i,a-di.senföl, Propani,3-d;is-enföl, Butan-i,q.-d-isenföl,
Hexan-i,6-disenföl und Undekan-i, i i-disenföl.
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Die aliphatisehe Kette kann auch verzweigt oder durch Heteroatome
unterbrochen sein, wie z. B. im 2,2-Dimethylpentan-i,5-di,senföl und im Di-n-propyläther-co,co'-disenföl.
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Als aromatische Di- oder Polyisothiocyanate seien beispielsweise genannt:
Benzol-i,3-disenföl, Benzol-i,4-disenföl, i-Methylbenzol-:2,4-disenföl, i-Chlorbenzol-2,4-disenföl,
i-Methylbenzol-2,q.,6-trisenföl, Diphenyl-4,q!-.disenföl, 3,3'-Dimethoxy-dip'henyl-q.,q.'-d-isenföl,
Naphthalin-r,5-.di,senföl, ?\Taphthalin-i,6-disenföl und Naphthalin-2,7-disenföl.
An
araliphatischen Di- oder Polyisofh.iocyan.ateii können z. B. meta- und para-Xylol-a),«)'-disenföl
verwendet werden.
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Di- oder Polyisothiocyanate, die heteroxyclische Ringe im Molekül
enthalten, sind zu den gleichen Umsetzungen fähig. Verbindungen, in denen Isocyanat-
und Isothiocyanatgruppen gleichzeitig vorkommen, sind z. B. Phenylisocyanat-3-senföl
und i-Methylbenzol-2-isocyanat-q.-senföl.
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In der Tabelle sind die Konstanten einiger geeigneter Di- und Tri-isothiocyanate
angegeben.
| Verbindung Schmelzpunkt Siedepunkt |
| SCN - (CH,), - NCS 31 bis 32°C 1q.o bis 141°C / 0,q.
mm |
| SCN-(CH2)s-NCS 2°C 159 bis 162°C/o,2mm |
| C H3 |
| SCN-(CH2)3-C-CH2-NCS 194. bis 196@C/14mm |
| CH, |
| SCN - (CH.), - 0 - (CH2)3 - NCS Zoo bis 2o2` C / 14
mm |
| H, C - ; - N C S go bis 92'C / 0,06 mm |
| NCS |
| NCS |
| HIC NCS 55°C |
| NCS |
| SCN --`@-@ @- NCS 204'C |
| i -. |
| H,CO OCH3 |
| NCS |
| I73' C |
| NCS |
| SCN-H2C- 28 bis 29°C |
| CH, - NCS |
| SCN-H2C-@@-CH2-NCS 64 bis 65°C |
| Cl |
| SCN 7 NCS 103 bis 1oq.°C |
| i |
| C1 |
Die Herstellung der Di- oder Polyisothiocyanate läßt sich nach
dem von Slotta und Dressler, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 13d.63
(193o) S.888 bis 898, für die Gewinnung von Monoisothiocyanaten angegebenen Methoden
durchführen. Um Isocyanatisothiocyanate zu erhalten,kannman nach E. Tietze, Liebigs
Annalen der Chemie, Bd. j62 (19d.9) S. 1o9, verfahren.
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An Stelle der vorher beschriebenen Di- oder Polyisotliiocyanate können
auch solche verwendet werden, in denen die Kohlenwasserstoffreste zwischen den Isothiocyanatgruppen
durch eine oder mehrere Amidgruppen, wie Carbamidsäureestergruppen, Sulfonam:idgruppen
oder Carbonamidgruppen, unterbrochen sind. Solche Verbindungen erhält man z. B.
durch Umsetzung von Isocyanatsenfölen mit Diolen.
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Außer dem Äthylenimin selbst werden auch seine C-Substitutionsprodukte,
beispielsweise 2-Methyläthylenimin oder 2,2-Dimethyl-äthylenimin, mit den Isothiocyanaten
umgesetzt.
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Die Ausgangsstoffe werden in einem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel,
wie Methylenchlorid, Aceton, Essigester oder auch Wasser, miteinander umgesetzt.
Es wird dabei gekühlt, um Polvmerisationen zu vermeiden. In der Mehrzahl der Fälle
kristallisiert die gewünschte Verbindung während oder gegen Ende der Reaktion aus,
oder man bringt das Produkt durch Zugabe eines geeigneten Fällungsmittels zur Abscheidung.
Die neuen Körper sind meistens farblose, kristallisierte Substanzen, die sich bei
erhöhter Temperatur unter Polymerisation zersetzen und daher keinen scharfen Schmelzpunkt
aufweisen. Sie sind therapeutisch wertvoll, da sie das Tumorwachstum hemmen, wie
am Walker-Careinom 256 der Ratte festgestellt werden kann. Beispiel i
30,0 g Hexan-i,6-disenföl löst man in i5o ccm Aceton und läßt bei o° C unter
Rühren allmählich eine Lösung von 16 ccm Äthylenimin in 30 ccm Aceton zutropfen.
Nach etwa i Stunde gibt man unter weiterem Kühlen und Rühren nach und nach
250 ccm niedrigsiedenden Petroläther hinzu, wodurch das Produkt in Form eines
schweren Kristallpulvers abgeschieden wird. Man sangt nach einiger Zeit ab, wäscht
mit Petrolät'her und läßt all der Luft trocknen. Die Ausbeute beträgt 27 g. Die
Verbindung der Formel
zersetzt sieh auf der Kofler-Bank zwischen 9o und ioo° C unter Polymerisation.
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Beispiel 2 Zu einer Mischung von 10,4 ccm Äthylenimin und 5o ccm Methylenchlorid
läßt man bei o° C unter Rühren langsam eine Lösung von i9 g i--#Iethylbenzol-2-isocyanat-4-senföl
in 50 ccm Methylenchlorid tropfen. Nachdem der Ansatz einige Zeit gestanden
hat, zieht man das Lösungsmittel im Vakuum ab und erhält die gewünschte Verbindung
der Formel
als Rückstand in nahezu quantitativer Ausbeute. Beispiel 3 Man löst 7,2 g p-Xylol-w,0)'-disenföl
in 30 ccm Methylenchlorid, kühlt auf -20°C ab und fügt 3,4 ccm Äthylenimin
hinzu. Nach kurzer Zeit erstarrt die Lösung zu einem Kristallbrei. Man läßt noch
i Stunde in Eis stehen, saugt ab und wäscht mit 'Methylenchlorid nach. Die Ausbeute
an lufttrockener Verbindung der Formel
beträgt 8,9 g. Die Verbindung zersetzt sich oberhalb 12j° C unter Polymerisation.
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Beispiel 4 Zu einer Mischung von 2o ccm Essigester und 7,7 ccm (etwa
5% überschuß) Äthylenimin läßt man unter Kühlung in einer Eis-Kochsalz-Kältemischung
und unter Rühren innerhalb 5 Minuten eine Lösung von 12,4 g Toluol-2,4,6-trisenföl
in 8o ccm Essigester fließen. Die zunächst klare Lösung wird von nun an unter weiterem
Rühren 2 Stunden in Eis gekühlt, wobei das Reaktionsprodukt der Formel
alsbald in Gestalt eines sandigen, fast farblosen Kristallpulvers ausfällt. Man
saugt ab, wäscht mit Essigester und trocknet im Vakuumexsikkator, Die Ausbeute ist
nahezu quantitativ.
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Beispiels Zu einer aus 19,8 g 4,4'-Dimethoxy-Diphenylmethan-3,3'-diisothiocyanat
und 6o ccm Essigester bestehenden Suspension gibt man bei o° C unter Rühren auf
einmal 6,3 ccm Äthylenimin. Das Ausgangsmaterial geht allmählich in Lösung, und
das Reaktionsprodukt scheidet sich als Kristallpulver ab. Man rührt 2 bis 3 Stunden
bei o° C nach, saugt ab und wäscht mit gekühltem Essigester. Die Ausbeute an lufttrockenem
Endprodukt der Formel
beträgt 22,1 g. Die Verbindung verharzt beim Erwärmen auf 17o° C.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete Diisot'hiocyanat läßtsich in bekannter
Weise aus 3,3'-Diamio-4,4'-dimethoxy-.dip'henylm,ethan und Thiophosgen herstellen.
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Beispiel 6 Eine Lösung von 19,6 g Benzol-i,4-diisothiocyanat in 400
ccm Essigester und eine Mischung aus 11,4 ccm Äthylenimin und 30 ccm Aceton
läßt man bei o° C unter Rühren gleichzeitig und gleichmäßig in 2o Minuten zu ioo
ccm Essigester laufen. Der entstehende Kristallbrei wird i Stunde bei o° C nachgerührt;
dann saugt man ab und wäscht mit Essigester. Die Ausbeute in lufttrockener Verbindung
der Formel
beträgt 26 g.
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Die Herstellung des als Ausgangsmaterial ver-,vendeten Benzol-i,4-diisothiocyanates
ist in den Berichten der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 2o (i887), S. 23o,
beschrieben.
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Beispiel 7 43,0 g Butan-i,4-disenföl und 27,i ccm Äthyle.nimin werden
mit Methylenchlorid auf je ioo ccm Gesamtvolumen verdünnt. Beide Lösungen läßt man
gleichzeitig und gleichmäßig bei o° C unter Rühren innerhalb 2o Minuten zu
30 ccm vorgelegtem Methylench lorid tropfen. Unter Eiskühlung wird 2 Stunden
nachgerührt und dann das als weißes Kristallpulver ausgeschiedene Realctionsprödukt
der Formel
abgesaugt, mit Methylenchlorid gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute
beträgt 29 g.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete Butani,4-disenföl wurde in bekannter
Weise aus Tetramethylendiamin durch Umsetzung mit Thiophosgen gewonnen.
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Beispiel 8 Zu einer Lösung von 14,4 g Äthan-i,2-d.isenföl in 25 ccm
Methylenchlorid läßt man unterhalb o° C im Verlauf von 30 Minuten unter Rühren
eine Mischung aus io,5 ccm Äthylenimin und 25 ccm Methylenchdorid tropfen. Gegen
Ende des Zutropfens scheidet sich das Reaktionsprodukt kristallin ab. Man rührt
i Stunde bei o° C, dann noch I/-, Stunde bei -2o° C nach, saugt ab und wäscht mit
vorgekühltem Methylenchlorid nach. Die Ausbeute an trockenem Reaktionsprodukt der
Formel
beträgt 2i,7 g. Die Verbindung schmilzt bei i2o° C auf der Koflerbank.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete Äthani,2-disenföl wurde nach der
Vorschrift in J. Chim.
gen. russ., 9 (71), S. 1777 bis 1782 (t939),
hergestellt.
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Beispiel 9 Zu einer Mischung aus 38,3 g Äthan-l,2-disenföl und i5o
ccm Essigester läßt man unter Rühren bei -2o° C innerhalb 30 Minuten 37,5
ccm 2-Methyläthylenimin tropfen. Dann wird 2 Stunden bei -2o° C nachgerührt, das
ausgeschiedene Kristallisat abgesaugt und mit gekühltem Essigester gewaschen. Zur
weiteren Reinigung kristallisiert man aus Benzol unter Zusatz von Tierkohle um und
erhält 12,7 g einer weißen Verbindung der Formel
Beispiel io Zu einer Mischung aus 46,5 g Äthan-i,2-disenföl und 200 ccm Essigester
tropft man bei einer Temperatur unterhalb -I-5° C unter Rühren 45,8 g 2,2-Dimethyl-äthylenimin.
Man rührt i Stunde unter Eiskühlung nach, kühlt dann auf -2o° C ab und hält so lange
bei dieser Temperatur, bis die Ausscheidung nicht mehr zunimmt. Darauf wird abgesaugt,
zunächst mit gekühltem Essigester und schließlich mit tiefsiedendem Petroläther
gewaschen. Die Verbindung der Formel
fällt in guter Ausbeute in Form weißer lockerer Nadeln vom F. 83 bis 84° C an.