DE1027207B - Verfahren zur Herstellung von N,S-Diacyl-mercaptoaethylaminen - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein besonderes Verfahren zur Herstellung von N.S-Diacyl-mercaptoäthylaminen der allgemeinen Formel

R-NH-CH₂-CH₂-

-S-R₁

Darin bedeutet R den Rest einer beliebigen, wie einer aliphatischen oder cyclischen, ζ. Β. aromatischen oder heterocyclischen Carbon- oder Sulfonsäure. R₁ steht für einen beliebigen Carbonsäurerest. R und R₁ sind besonders Reste der Essigsäure, Propionsäure, Dichloressigsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure.

Verbindungen der obigen Formel, in denen R für den Rest einer Sulfonsäure, cyclischen Carbonsäure oder aliphatischen Carbonsäure mit wenigstens 6 Kohlenstoffatomen steht und R₁ einen beliebigen Carbonsäurerest bedeutet, sind neu.

Von besonderer Wichtigkeit sind Acyl-mercaptoäthylamine der obigen Formel, in denen R den Rest der Pantothensäure der Formel

HO —CH₂-C(CH₃)₂ —

^!—CO — NH- CH₂-CH₂-CO —

darstellt und R₁ ein beliebiger Carbonsäurerest ist. Diese besitzen als Bausteine der unmittelbar aktiven Acyl übertragenden Formen des Coenzyme A für die Stoffwechselvorgänge der tierischen Zellen cardinale Bedeutung. So besitzt das N-Pantothenyl-S-benzoyl-/S-mercaptoäthylamin, das im Gegensatz zum Panthethein eine gut kristallisierbare Substanz vom F. 116⁰C darstellt, eine ebenso gute wachstumsfördernde Wirkung z. B. auf die Milchsäurebakterien L. helveticus und L. bulgaricus wie das Pantethein selbst.

Eine wesentliche Bedeutung der nach dem vorliegenden Verfahren erhaltenen Verbindungen besteht auch darin, daß sich der mit dem Schwefelatom verbundene Säurerest selektiv leicht abspalten läßt und sich diese Verbindungen zur Einführung von Säureresten in aktiven Wasserstoff enthaltende Verbindungen sehr gut eignen. Diese selektive Desacylierung wird vorteilhaft mit Ammoniak oder Aminogruppen enthaltenden Verbindungen, wie Aminen, Aminocarbonsäuren oder Hydroxylaminen, durchgeführt. Überraschenderweise entstehen dabei außer den Mercaptoverbindungen die entsprechenden Säureamide. Die Desacylierung läßt sich jedoch auch mit Hydroxylgruppen enthaltenden Verbindungen, wie mit Wasser oder Alkoholen, vornehmen.

Verfahren zur Herstellung
von N^-Diacyl-mercaptoäthylaminen

Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 3. Juli, 24. September 1952 und 12. Mai 1953

Dr. Robert Schwyzer, Riehen (Schweiz),
ist als Erfinder genannt worden

Die verfahrensgemäß erhaltenen Verbindungen können somit als Heilmittel Verwendung finden oder als Zwischenprodukte z. B. zur Herstellung von Heilmitteln dienen. Das bisher bekannte Verfahren zur Herstellung der obengenannten Verbindungen (Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, Bd. 84,1951, S. 844, 845) besteht darin, daß man Äthylenimin mit einer Thiosäure umsetzt. Dabei entsteht neben wenig S-Acyl- das entsprechende N-Acyl-mercaptoäthylamin, das mittels einer weiteren Acylierungsreaktion in das N.S-Diacyl-mercaptoäthylamin übergeführt wird.

Es wurde nun gefunden, daß man diese Verbindungen in einheitlicher Reaktion und in einer Stufe mit besseren Ausbeuten herstellen kann, wenn man N-Acyl-äthylenimine der allgemeinen Formel

R—n;

XH,

¹CH₈

R — n;

XH,

CH,

+ HS-R₁

worin R die obige Bedeutung hat, mit Thiocarbonsäuren umsetzt.

Die Reaktion kann in Gegenwart von organischen Verdünnungsmitteln, wie Äther, Benzol, Toluol, Dimethylformamid, oder auch in Anwesenheit von Wasser durchgeführt werden. Sie verläuft bereits bei tiefer Temperatur; vorzugsweise arbeitet man bei Zimmertemperatur.

Die verfahrensgemäße Reaktion läßt sich durch folgende Gleichung veranschaulichen:

R-NH-CH₂-CH₂-S-R₁

709 .958/433

In dieser Gleichung haben R und R₁ die oben angegebene Bedeutung.

Sofern die verwendeten Ausgangsstoffe neu sind, lassen sie sich z. B. analog zu bekannten Methoden gewinnen. Ein neues, eigenartiges Verfahren besteht darin, daß man auf ein Anhydrid einer Halbesterkohlensäure und einer entsprechenden Säure Äthylenimin in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. eines tertiären Amins, einwirken läßt.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben, wobei zwischen Gewichtsteil und Volumteil die gleiche Beziehung besteht wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 20 Gewichtsteilen N-Acetyläthylenimin in 100 Volumteilen Benzol werden zwischen 0 und 5° 20 Gewichtsteile Thioessigsäure eingerührt. Nach Y₂ Stunde bei Zimmertemperatur wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand der Vakuumdestillation unterworfen. Bei 160 bis 165° und 10 mm Hg-Druck destillieren 26,2 Gewichtsteile (= 72 % der Theorie) NjS-Diacetyl-iff-mercaptoäthylamin der Formel

CH₃Co-NH-CH₂-CH₂-S-COCH₃

Nach einer weiteren Destillation ist das Produkt rein und besitzt einen F. 28° C.

Färb- bzw. Identifizierungsreaktionen

a) Schüttelt man eine Spatelspitze der Substanz mit einem kleinen Kristall von Hydroxylamin-chlorhydrat während kurzer Zeit bei Zimmertemperatur mit Wasser und 1 η-Natronlauge und schüttet das Ganze in eine mit überschüssiger Salzsäure versetzte Lösung von wenig FeCl₃, so entsteht sofort eine für Acethydroxamsäure (CH₃CO-NHOH) charakteristische Rotfärbung.

b) Löst man eine Probe der Substanz in Wasser, versetzt mit 2 Tropfen einer 1 %igen Nitroprussidnatrium-Lösung und mit 2 Tropfen einer 1 n-Lösung von Ammoniak, so entsteht nach einer kurzen Initialzeit eine zunehmende Blaurotfärbung, welche in dem Maße zunimmt, wie durch den Ammoniak N-Acetyl-/?-mercaptoäthylamin (CH₃CO-NH-Ch₂-CH₂-SH) freigesetzt wird.

c) Wird 1 Gewichtsteil NjS-Diacetyl-mercaptoäthylamin mit 1 Gewichtsteil Anilin in 100 Volumteilen Wasser (p_H 3) 48 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt, so können nach dieser Zeit durch Ausschütteln mit Chloroform, Waschen mit Sodalösung, Salzsäurelösung und Wasser 0,25 Gewichtsteile Acetanilid (C₆H₅NH-COCH₃), F. 114°, isoliert werden.

d) Eine Mischung von 1,6 Teilen N,S-Diacetyl-/8-mercaptoäthylamin mit 0,75 Teilen Glycin und 2 Volumteilen 0,5 η-Natronlauge liefert nach 48 Stunden bei 20°, nachfolgender Verdunstung des Lösungsmittels und Ansäuern mit verdünnter Salzsäure 0,45 Teile (= 38,5 % der theoretisch erwarteten Menge) N-Acetylglycin; Fp. 206°.

e) Bei einem analogen Ansatz mit p-Aminobenzoesäure entstehen 0,5 Gewichtsteile kristallisierte p-Acetylaminobenzoesäure in reiner Form; F. 256°.

Beispiel 2

In genau gleicher Weise, wie für N,S-Diacetyl-mercaptoäthylamin beschrieben, last sich aus N-Acethyläthylenimin und Thiobenzoesäure N-Acetyl-S-benzoyl-/S-mercaptoäthylamin der Formel

Ch₃-CO-NH-CH₂-CH₂-S-CO-C₆H₅

herstellen; F. 87°.

Diese Substanz zeigt analoge Reaktionen mit NH₃, NH₂OH und Aminoverbindungen wie N,S-Diacetyl-/J-mercaptoäthylamin.

Beispiel 3

1,23 Gewichtsteile Nicotinsäure werden in Dimethylformamid gelöst und die Lösung mit 1,01 Gewichtsteilen von Triäthylamin versetzt. Unter Rühren werden darauf bei 0° 1,08 Gewichtsteile Chlorameisensäure-äthylester, in Essigester gelöst, zugegeben. Nach 10 Minuten wird vom abgeschiedenen Triäthylammoniumchlorid abfiltriert und das Filtrat, das Anhydrid zwischen Nicotinsäure und Äthoxyameisensäure enthaltend, in ein Gemisch von 0,460 Gewichtsteilen Äthylenimin und 1,1 Gewichtsteilen Triäthylamin (in Essigester) bei 0° eingetropft. Nach einer halben Stunde haben sich N-Nicotinyl-äthylenimin -und Triäthylammoniumäthoxyformiat gebildet. Die entstandene Lösung dient als Ausgangslösung zur nachfolgend beschriebenen, erfindungsgemäßen Umsetzung.
Zur Herstellung des N-Nicotinyl-S-benzoyl-mercaptoäthylamins werden 1,5 Gewichtsteile Thiobenzoesäure zur Lösung, welche N-Nicotinyl-äthylenimin enthält, zugegeben. Der Ansatz wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand in Benzol aufgenommen und mit 2 n-Sodalösung und Wasser gewaschen. Beim Verdampfen der Benzollösung erhält man insgesamt 2,3 Gewichtsteile kristallisiertes N-Nicotinyl-S-benzoyl-/S-mercaptoäthylamin, entsprechend 82% der Theorie, auf Nicotinsäure bezogen. Aus Benzol-Äther erhält man blättchenförmige Kristalle vom F. 97°.

Diese Substanz ist in ähnlicher Weise wie die vorangehend beschriebenen Verbindungen befähigt, den S-Acylrest zu übertragen.

Die beschriebenen Reaktionen sind in den nachstehenden Gleichungen dargestellt:

-CO-O-CO-OC₂H₅

XH,

ην :'

XH, + N(C₂H₅) ₃

—co —n:

XH,

XH,

+ C₂H₅O-CO —OH-N (C₂H₅) 3

—co—n:

, CHn

XH₉

4- HSCO-

V- CO — NH- CH,- CH,- S — CO— ^

Beispiel 4

10 Gewichtsteile (H-)-Calcium-panthotenat werden in 10 Volumteilen Wasser gelöst und mit 10 Volumteilen Triäthylamin versetzt. Das Calcium wird mit einer genau äquivalenten Menge einer wäßrigen Oxalsäurelösung gefällt. Nach Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleiben 12,5 Gewichtsteile sirupöses Triäthylammonium-pantothenat. Die Verbindung wird in 25 Volumteilen trockenem Dimethylformamid gelöst und auf —5° abgekühlt. Bei dieser Temperatur werden nun 4,1 Gewichtsteile Clilorkohlensäure-äthylester, in 20 Volumteilen Essigester gelöst, tropfenweise eingerührt. Nach 10 Minuten wird die entstandene Mischung, ungeachtet des auskristallisierten Triäthylammoniumchlorids, unter Rühren in eine auf —5° gekühlte Lösung von 2 Gewichtsteilen Äthylenimin und 5 Gewichtsteilen

15 Triäthylamin in 50 Volumteilen Essigester schnell portionenweise zugegeben. Die so erhaltene Mischung dient als Ausgangsgemisch für die nachfolgend beschriebene, erfindungsgemäße Umsetzung.

Nach 20 Minuten wird dieses Gemisch in kalte Thiobenzoesäurelösung (7 Gewichtsteile Thiobenzoesäure in 100 Volumteilen Essigester) eingegossen. Nachdem die (gelbe) Mischung 30 Minuten bei 0° gestanden hat, wird sie filtriert und bei tiefer Temperatur, zuerst im Wasserstrahlvakuum, dann im Feinvakuum (0,05 mm Hg), von Lösungsmitteln befreit. Der Rückstand wird in 1000 Volumteilen Wasser gelöst und zuerst mit Äther (dreimal 500 Volumteilen) extrahiert. Das N-Pantothenyl-S-benzoyl-jß-mercaptoäthylamin [(+) -S-Benzoyl - pantethein] der Formel

CH₃

HOCH₂-C-CHOH-CONH-CH₂CH₂CO-NH-Ch₂-CH₂-S-CO-; CH,

wird durch Extraktion der wäßrigen Phase mit Essigester (fünfmal 500 Volumteile) isoliert und durch Kristallisation aus trockenem Essigester gereinigt. Ausbeute 8 Gewichtsteile; F. 116°. Die Ätherextrakte deponieren nach dem Trocknen mit Natriumsulfat beim Aufbewahren im Kühlschrank (—10°) eine weitere Menge der kristallisierten Verbindung. Zur Analyse wird dreimal aus Essigester umkristallisiert und bei 0,05 mm Hg während 5 Stunden bei 60° getrocknet. Farblose, flache Nadeln, F. 116°; [a]I⁶ + 31° (± 4°, c = 1, Äthanol).

Beispiel 5

Unter Ersatz der Thiobenzoesäure durch einen Überschuß an Thioessigsäure werden in genau gleicher Weise, wie für N-Pantothenyl-S-benzoyl-^-mercaptoäthylamin im Beispiel 4 beschrieben, 4,7 Gewichtsteile Triäthylammonium-pantothenat umgesetzt. Die Aufarbeitung geschieht durch Aufnehmen des von den Lösungsmitteln befreiten Reaktionsproduktes in 200 Volumteilen mit Kochsalz halb gesättigten Wassers, Extraktion mit Äther und Isolierung des (+)-S-Acetyl-pantetheins durch Ausschütteln mit fünfmal 200 Volumteilen Essigester (+ 10% Methanol). Die vereinigten Auszüge werden mit 50 Volumteilen halbgesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und verdampft (im Wasserstrahlvakuum). Der farblose Rückstand wiegt 4 Gewichtsteile. Er wird aus Essigester an 120 Gewichtsteile neutrales Aluminiumoxyd der Aktivität IV chromatographiert. Sechs Fraktionen zu je 100 Volumteile Essigester eluieren 2,3 Gewichtsteile N-Pantothenyl-S-acetyl-jö-mercaptoäthylamin [(+)-S-Acetylpantethein] der Formel

CH₃

HOCH₂-C-

- CHOH — CO — NH — CHXHXO · -NH — CH₂CH₂S — COCH₃

CH,

60

Nach 8stündigem Trocknen über P₂O₅ bei 25° und 0,05 mm Hg wird der sehr dicke, farblose Sirup analysiert. C₁₃H₂₁O₅N₂S

Berechnet C 48,73, H 7,55, N 8,74, S 10,01 %;

gefunden C 48,29, H 7,57, N 8,11, S 10,45 %,

C 48,05, H 7,65, N 8,04, S 10,30%. [α]I^s = + 40°, + 38°, (± 4°; c = 0,8, Äthanol).

Beispiel 6
0,9 Gewichtsteile N-p-Toluolsulfonyl-äthylenimin werden zusammen mit der aus 0,9 Gewichtsteilen Kaliumsalz der Thiobenzoesäure hergestellten Thiobenzoesäure in 8 Volumteilen Essigester gelöst und 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Vor dem Abkühlen werden 4 Volumteile Petroläther zugegeben. Über Nacht scheiden sich 1,3 Gewichtsteile N-p-Toluolsulf onyl- S - benzoyl -ß - mercaptoäthylamin in großen, bis zu 1 cm langen, plattenförmigen Kristallen ab. F. 111 bis 112°.

Die Reaktion läßt sich durch folgende Gleichung veranschaulichen :

CH₃-;

SO₉-N,

,XH₂

CH,

COSH

V-SO₉-NH-CH₂-CHo-S-C-

Die neue Verbindung weist gleiche acylierende Eigenschaften auf wie die anderen beschriebenen N,S-Diacylderivate des ^-Mercaptoäthylamins.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von N,S-Diacyl-mercaptoäthylaminen der allgemeinen Formel

R-NH-CH₂-CH₂-S-R₁

worin R einen Carbonsäure- oder Sulfonsäurerest und R₁ einen Carbonsäurerest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Acyl-äthylenimine der allgemeinen Formel

R—n:

,CH₉

worin R die obige Bedeutung hat, mit Thiocarbonsäuren, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Verdünnungsmittels oder vonWasser und bei niedngen Temperaturen, zur Umsetzung bringt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß N-Pantothenyl-äthylenimin, vorzugsweise in Lösung, mit Thiocarbonsäuren umgesetzt wird.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Liebigs Annalen d. Chemie, Bd. 566 (1950), S. 224ff.; Chem. Berichte, 84 (1951), S. 844 und 845.

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