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Verfahren zur Herstellung von 3 -Hydroxy-benzisoxazoien Bisher sind
in der Literatur drei Verbindungen beschrieben worden, denen die Struktur eines
3-Hydroxybenzisoxazols beigelegt wurde. H. Lindemann und H. Cissee (I.iebigs Annalen
der Chemie, 469, S. 44ff.
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[1929]; J. pr. Chem. [2], 122, S. 232ff. [1929]) stellten durch Diazotierung
von 6-Nitro- und 6-Acetylamino-3-aminobenzisoxazol zwei äußerst zersetzliche Verbindungen
her, welche sie als die entsprechenden 3-llydroxy-benzisoxazole ansahen. Später
erhielten H. Freiser und J. L. Walter (J. org. Chem., 18, S. 256 ff. [1953]) durch
oxydative Bromierung von Salicylamid eine Substanz, aie von ihnen als 5,7-Dibrom-3-hydroxy-benzisoxazol
bezeichnet wurde. Die angeführten Verbindungen stimmen in ihrem chemischen Verhalten
und ihren physikalischen Daten nicht mit den neu nach dem untenstehend beschriebenen
Verfahren synthetisierten und einwandfrei als 3-Hydroxy-benzisoxazole erkannten
Produkten überein. Die Einordnung dieser Verbindungen in die Gruppe der 3-Hydroxy-benzisoxazole
ist demnach als irrig anzusehen.
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Es wurde nun gefunden, daß man mit guten Ausbeuten und praktisch
isomerenfrei zu 3-Hydroxy-benzisoxazolen gelangen kann, wenn man gegebenenfalls
im Benzolkern substituierte 5-t'-Hydroxy-phenyl]-
1 ,3-dioxa-thiazolin-2,4-S-Oxyde
entweder auf eine Temperatur von 100 bis 1300C erhitzt oder mit Ammoniak oder einer
organischen Base, vorzugsweise Triäthylamin, bei 0 bis 35"C umsetzt. Im ersteren
Falle erhält man allerdings Gemische von Benzoxazolonen-(2) und 3-Hydroxy-benzisoxazolen.
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Im obigen Formelschema kann der Benzolkern mit einem oder mehreren
Resten R substituiert sein, wobei R für ein Wasserstoffatom, Halogenatome, Alkylgruppen,
Alkoxygruppen, Alkylmercaptogruppen oder Nitrogruppen steht. Außerdem kann R auch
einen ankondensierten aromatischen Ring bedeuten.
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Die Herstellung der 5-[2'-Hydroxy-phenyl]-1,3-dioxa-thiazolin-2,4-S-Oxyde
erfolgt aus Salicylhydroxamsäuren durch Umsatz mit Thionylchlorid. Zur weiteren
Verarbeitung ist es nicht nötig, die nach dem Abziehen des Lösungsmittels zurückbleibenden
cycli-
schen Schwefligsäureester zu reinigen, sondern das Rohprodukt kann sofort
in einem inerten Reaktionsmittel, z. B. absolutem Dioxan, aufgenommen und durch
Zutropfen von Triäthylamin zerlegt werden, Die Reaktionstemperatur darf dabei 35"C
nicht übersteigen. Über die weitere Aufarbeitung unterrichtet das angegebene Beispiel.
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Die thermische Zersetzung der 5-[2'-Hydroxyphenyl] -1,3- dioxa -
thiazolin - 2,4-S - Oxyde geschieht zweckmäßig mit einem gereinigten Material. Um
die oft explosionsartig unter Abspaltung von Schwefeldioxyd
verlaufende
Reaktion zu mildern, muli. ein inertes Verdünnungsmittel, z. B. Quarzsand, zugesetzt
werden. Die Zersetzungstemperaturen liegen zwischen 100 und 130"C. Das entstehende
Isomerengemisch wird durch Umkristallisation getrennt.
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Die so erhaltenen 3-Hydroxy-benzisoxazole sind im Gegensatz zu den3tLiteraturangaben
äußerst stabile Verbindungen. Sie liefern mit Eisen(III)-chlorid in Aceton eine
hellrote Färbung und lassen sich ähnlich wie Phenole acylieren und alkylieren. Die
IR- sowie UV-Spektren unterscheiden sich charakteristisch von denen der isomeren
Benzoxazolone.
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Die verfahrensmäßig erhaltenen Produkte besitzen wertvolle pharmazeutische
Eigenschaften und dienen als Zwischenprodukte für Pharmazeutika und Pflanzenschutzmittel.
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Beispiel Methode A 22,2g (0,1 Mol) 3,5-Dichlor-salicylhydroxamsäure
werden in 50ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst.
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Dann werden unter kräftigem Rühren langsam 15 ml (0,2 Mol) Thionylchlorid
zugetropft. Die Temperatur wird durch gelegentliche Kühlung zwischen 25 und 35"C
gehalten. Anschließend wird das Lösungsmittel sowie überschüssiges Thionylchlorid
im Vakuum abgezogen. Badtemperatur: 30 bis 35"C.
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Der im Kolben verbleibende kristalline Rückstand wird zur Entfernung
der Thionylchloridreste nochmals in 50 ml absolutem Benzol gelöst und die Lösung
wiederum im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene, als Ausgangssubstanz dienende,
rohe, kristalline 5- [2'-Hydroxy-3',5'-dichlor-phenyl]- 1,3-dioxa-thiazolin-2,PS-Oxyd
wird sofort in 50 ml absolutem Dioxan gelöst und dann unter Feuchtigkeitsausschluß
und kräftigem Rühren 30 g (0,3 Mol) Triäthylamin langsam zugetropft. Dabei darf
die Temperatur 35"C nicht übersteigen. Anschließend wird 15 Minuten nachgerührt
und dann die Reaktionsmischung in 300 ml Wasser aufgenommen. Eventuell in geringer
Menge auftretende Verunreinigungen werden durch Ausäthern entfernt. Die klare wäßrige
Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das ausfallende Produkt wird
abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 16,5 g, das sind
81 °/o der Theorie, 5,7-Dichlor-3-hydroxy-benzisoxazol. Nach Kristallisation aus
Methanol farblose Blättchen vom Schmelzpunkt 227"C (Subl.).
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Methode B Aus 22,2 g (0,1 Mol) 3,5-Dichlor-salicylhydroxamsäure und
15 ml (0,2 Mol) Thionylchlorid wurde, wie in Methode A beschrieben, der cyclische
Schwefligsäureester hergestellt und das Rohprodukt aus Benzol-Petroläther umkristallisiert.
Man erhält etwa 17,5 g, das sind 65°/o der Theorie des als Ausgangssubstanz dienenden
5-[2'-Hydroxy-3',5'-dichlorphenyl]-1,3-dioxa-thiazolin-2,4-S-Oxyd in farblosen Nädelchen,
welche bei 90 bis 95"C unter Gasentwicklung schmelzen, dann wieder erstarren und
sich bei 155 bis 165"C erneut verflüssigen.
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10,0 g 5-[2'-Hydroxy-3',5'-dichlor-phenyl]- 1,3-dioxa-thiazolin-2,4-S-Oxyd
werden mit der gleichen Menge Quarzsand gemischt und die Mischung im Vakuum langsam
auf 100 bis 120"C (Badtemperatur) erhitzt. Bei dieser Temperatur beginnt die Zersetzung
unter Abspaltung von Schwefeldioxyd. Nach der
Reaktion wird die entstandene Masse
mit Aceton eluiert, das Lösungsmittel im Wasserbad abgedampft und das auf Grund
von fR-Aufnahmen zu etwa gleichen Teilen aus 5,7-Dichlor-benzoxazolon-(2) und 5,7-Dichlor-3-hydroxy-benzisoxazol
bestehende Rohprodukt so lange aus Methanol umkristallisiert (zehnmal), bis der
Schmelzpunkt auf 227"C gestiegen ist.
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Man erhält etwa 2 g, das sind 26.5 0/o der Theorie, 5,7 - Dichlor
- 3 - hydroxy- benzisoxazol in farblosen Blättchen.
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Die im folgenden angeführten Verbindungen wurden nach Methode A aus
den entsprechenden Salicylhydroxamsäuren gewonnen. Die eingeklammerten Zahlen zeigen
die Ausbeute nach Methode A und eventuell B.
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Alle Schmelzpunkte wurden mittels eines Schmelzpunktsmikroskops bestimmt.
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3-Hydroxy-benzisoxazol: Die Verbindung bildet nach Umkristallisation
aus 330/o Methanol farblose, prismatische Nadeln vom Schmelzpunkt 143"C (Subl.)
(58 0/o).
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5-Chlor-3-hydroxy-benzisoxazol: Aus Methanol farblose Nädelchen vom
Schmelzpunkt 215°C (Subl.) (67o).
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6-Chlor-3-hydroxy-benzisoxazol: Nach Umkristallisation aus Methanol
farblose Prismen vom Schmelzpunkt 217,5"C (Subl.) (70 O/o).
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Die obige Verbindung wurde hergestellt aus 4-Chlor-salicylhydroxamsäure,
farblose, rechteckige Blättchen vom Schmelzpunkt 227"C (Zersetzung) (Dioxan).
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5,7-Dibrom-3-hydroxy-benzisoxazol: Feine, farblose Nädelchen nach
Umkristallisation aus Äthanol. Schmelzpunkt 245,5"C (Subl.) (7101o; 360/o).
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5,7-Dij od-3-hydroxy-benzisoxazol: Nach Umkristallisation aus Dioxan
leicht gelbliche Nädelchen vom Schmelzpunkt 2650 C (Subl.) (6S0/o; 210/o).
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5-Nitro-3-hydroxy-benzisoxazol: Aus 500/,Methanol umkristallisiert,
bildet die Substanz glänzende, gelbliche Blättchen vom Schmelzpunkt 202"C (Subl.)
k79 0/o).
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6-Nitro-3-hydroxy-benzisoxazol: Gelbe, kurze, derbe Prismen aus Methanol
oder Acetonitril vom Schmelzpunkt 223,5"C (Subl.) (62 °/o).
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7-Methoxy-3-hydroxy-benzisoxazol: Farblose, verfilzte Nädelchen nach
Umkristallisation aus Methanol vom Schmelzpunkt 203"C (Subl.) (54,5 (54,5e/0).
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6-Methoxy-3-hydroxy-benzisoxazol: Aus Methanol farblose Prismen vom
Schmelzpunkt '09°C (Subl.) (55,5%).
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Die obige Verbindung wurde hergestellt aus 4-Methoxy-salicylhydroxamsäure,
farblose Prismen vom Schmelzpunkt 199"C (Zersetzung) (Methanol).
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7-Methyl-3-hydroxy-benzisoxazol: Nach Umkristallisation aus 330/o
Methanol farblose Prismen vom Schmelzpunkt 161,5°C (Subl.) (65 0/o).
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6-Methyl-3-hydroxy-benzisoxazol: Die Verbindung bildet nach Umkristallisation
aus 330/o Methanol farblose Prismen vom Schmelzpunkt 154,5°C (Subl.) (56°/o).
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5-tert.-Butyl-3-hydroxy-benzisoxazol: Farblose, derbe Prismen vom
Schmelzpunkt 166,5°C (Subl.). Umkristallisation aus Methanol (65,5 0/o).
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Die Verbindung wurde aus 5-tert.-Butyl-salicylhydroxamsäure gewonnen;
aus verdünntem Methanol farblose, rhombische Kristalle vom Schmelzpunkt 171"C (Zersetzung).
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5-Methylmercapto-3-hydroxy-benzisoxazol: Nach Umkristallisation aus
500/o Methanol gelbliche Prismen vom Schmelzpunkt 147"C (Subl.) (500/0).
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Die Verbindung wurde hergestellt aus 5-Methylmercapto-salicylhydroxamsäure.
Schmelzpunkt 187°C (Zersetzung). Glänzende Blättchen aus Methanol.
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5,6-Benzo-3-hydroxy-benzisoxazol: Die Substanz bildet nach Umkristallisation
aus Eisessig gelbliche Prismen vom Schmelzpunkt 234"C (Subl.) (750/0).
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Die Herstellung der Ausgangssubstanzen wird nicht beansprucht.