CH327507A - Verfahren zur Herstellung von Derivaten einer o-substituierten Phenoxyessigsäure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Derivaten einer o-substituierten PhenoxyessigsäureInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Derivaten einer o.substituierten Phenoxyessigsäure Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenoxyessigsäurederivaten der Formel
EMI0001.0005
worin R einen Alkylrest von vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet und von Salzen dieser Verbindungen.
Diese neuen Phenoxvessigsäurederivate sind im allgemeinen weisse kristalline Körper, welche in Wasser unlöslich und in den mei sten organischen Lösungsmitteln lediglich "ring löslich sind. Angesichts der Anwesen heit einer potentiellen Carbonsäuregruppe im Molekül. bilden diese Verbindungen Salze mit. basischen Substanzen. Die Alkalimetall- und Ammoniumsalze sind weisse feste Sub stanzen, die in Wasser löslich sind.
Zu Er läuterungszwecken sei nachstehend die For-. mel des Natriumsalzes der durch die obige Formel wiedergegebenen Derivate aufgeführt:
EMI0001.0022
worin R die obige Bedeutung besitzt. Die netten Verbindungen. werden dadurch erhalten, dass man eine Lösung der o-(N- ;111y1-earbamyl)-phenoxyessigsäure in einem (;lycoläther der Formel HOCH2CII2OR mit einem Mer curisalz bzw. mit Mereurioxyd zur Umsetzung bringt.
Beim Stehenlassen scheidet sieh dann die Verbindung der Formel I, die im folgenden <I>auch</I> als Anhydrosäure bezeichnet wird, in Form. von Kristallen aus dem Reaktions gemisch aus, welche durch Filtrieren oder dergleichen isoliert werden -kann.
Die neuen Salze der neuen Verbindungen @x; erden aus den entsprechenden Anhydr o- säuren durch Umsetzung von molekular äquivalenten 1@Iengen der in. Frage stehenden Anhydrosä.ure und einer Base erhalten. So werden die Alkalisalze dadurch erhalten, doss man die gewünschte Anhydrosäure mit einer äquivalenten Menge Alkalicarbonat, -hydroxyd oder -alkoholat, z.
B. Natriumcar- bonat, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd. Natriummethylat, Kaliumäthylat und derglei ehen, umsetzt. Die Ammonium- bzw. substi tuierten Ammoniumsalze der Säuren werden durch Umsetzung der gewünschten Anhydro- säure mit einer äquivalenten Menge Ammo- niumhydroxyd oder einer wässrigen Amin lösung erhalten. Salze mit andern Basen werden in ähnlicher Weise erhalten.
Wenn man auch Salze mit einer beliebigen salzbil denden basischen Gruppe herstellen kann, so sind doch jene Salze der neuen substituierten Phenoxyessigsäiirederivaten bevorzugt, welche pharmazeutisch wertvolle Salze darstellen. Als pharmazeutisch wertvoll sind jene Salze zu bezeichnen, welche im wesentlichen nicht toxischer wirken als die Säuren, von denen sie sich ableiten, und welche mit den verschie denartigen pharmazeutischen Verdünnungs- bzw. Streckungsmedien bzw. Lösungsmitteln, mit denen sie gegebenenfalls zu therapeu tischen Zwecken zusammengebracht werden sollten, verträglich sind.
Die folgenden Beispiele mögen die Her stellung der neuen Verbindungen erläutern. <I>Beispiel 1</I> 4-6 g (0,2 Mol) o-(N -A111yl-carbamyl)- phenoxyessigsäure werden mit 200 cm3 troeke- nein Methy lcellosolve vermischt und auf 7 0 bis 80 C erhitzt.
Dann versetzt man mit 50 g (0,23 Mol) rotem Mercurioxyd und rührt das Gemisch kräftig, bis alle festen Bestandteile praktisch gelöst sind. Die erzielte Lösung wird filtriert und bei Zimmertempe ratur während etwa 3 Tagen stehengelassen, wobei ein kristalliner Niederschlag, bestehend aus dem Anhydroderivat der o-[N-{2-(ss- Metlioxy-äthoxy) - 3 - oxy mercitripropyll - carb- amyl]-phenoxyessigsäure (Formel I, R = CH3) entsteht.
Der Niederschlag wird abfiltriert, aus Methylcellosolve umkristallisiert und ge trocknet. Man erhält auf diese Weise das ge nannte Anhydroderivat in Form von Kristal len mit 1. Mol Methylcellosolve, herrührend von der Umkristallisierung; die neue Ver bindung schmilzt bei etwa 74 C.
Das mitkristallisierte Lösungsmittel kann durch Umkristallisieren aus einem Äthanol- r'lther-Gemisch entfernt, werden, worauf das Anhydroderivat bei 135 C schmilzt.
Das so erhaltene Anhydroderivat kann wie folgt in das Natrium-o-[N-@2-(ss-methoxy- äthoxy) - 3 - oxymerctiri - propyl@ - carbamyl] - phenoxyacetat (Formel II, R = CH") über geführt werden: 264 g (0,5 Mol) des Anhydroderivates werden in 1 Liter 0,5-m Natriumbicarbonat- lösung gelöst.
Die Lösung wird zur Trockne eingedampft.. Man erhält auf diese Weise das genannte Natriumsalz als weisses, festes Pro dukt.
In der gleichen Weise kann man auch das entsprechende Kaliumsalz herstellen; man verwendet jedoch 1. Liter einer 0,5-m Kaliuni bydroxydlösung. Nach dem Eindampfen der Lösung hinterbleibt das Kaliumsalz als weisses Produkt.
<I>Beispiel</I> 235 g (1 31o1) o-(N-Allyl-earbainyl)-phen- oxyessigsä.ure werden in 1 Liter trockenes Cellosolve eingetragen und das Ganze auf 80 C erhitzt. Dieses Genfisch wird dann unter Rühren mit 216,6 g (1 Hol) rotem 1lercurioxyd versetzt. Dann gibt man. 0,3 em3 Eisessig hinzu Lind rührt das Gemisch wäh rend 1. Stunde.
Beim Kühlen scheidet sich ein kristalliner, weisser Niederschlag aus, welcher aus dem Anhydroderivat der o-[N-['?-()3- Äthoxy -äthoxy ) -3-oxymercuri-propyl-carb- amy l ]-pbelioxvessigsäure (Formel I, R = G#III5) besteht. Der Niederschlag wird durch ein gehärtetes Filterpapier abfiltriert und aus Diäthyl.formamid umkristallisiert.
Das so erhaltene Anhvdroderiv at schmilzt bei etwa 1-11 C und kann wie folgt in das Ammoliiuinsalz übergeführt. @verden 271. a (0,5 Mol) des Anhydroderivates werden in 700 ein-' einer ?,5 /nigen Ammo- niumhydroxydlösung gelöst. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft, wobei man das ge wünschte Ammoniumsalz erhält.
Das Äthanolaininsalz des Anhydroderivates wird in der gleichen Weise wie oben erhal ten, indem man eine ivässrige Äthanolamin- lösung verwendet.
Beispiel <I>3</I> 235 g (1 Mol) o-(N-Ally-l-earbalnvl)-phen- oxyessigsäure werden. in 1 Liter trockenes Buty lcellosolv e eingetragen und das Gemisch unter Rühren auf 80 C erhitzt. Dann ver setzt man zuerst mit 216,6 g (1. Mol) rotem Mereurioxy d und hierauf mit 0,3 cm3 Eis essig. Das Gemisch wird während etwa 1. Stunde gerührt und heiss filtriert.
Beim Kühlen sebeidet sich ein weisser kristalliner Niederschlag, bestehend aus dein Anhydro- derivat der o-[N-i2-(ss-Butoxy-ä-thoxy)-3-oxy- niercuri-propyl@-carbamyl]-phenoxyessigsätire, aus. Dieser Niederschlag wird durch ein ge liärtetes Filterpapier abfiltriert und aus Alkohol und Äther umkristallisiert.
Diese neue Verbindung schmilzt bei etwa 1. 32-I- 33 C.
Beispiel. Eine Lösung von 46 g o-(N-Allyl-carb- amyl)-plienoxyessigsä-Lire in 200 cm3 2-Äthvl- butvl-Cellosolve wird. auf etwa 70-80 C er- liitzt und unter kräftigem Rühren. mit 50--, rotem llercurioxyd versetzt.
Dann wird weiter gerührt und erhitzt, und zwar während etwa 3 Stunden, worauf die erzielte Lösung fil triert und gekühlt wird. Auf diese Weise bil det sieh ein Niederschlag, weleher das An- hydroderivat der o-[N-i2-(ss-2'-Äthyl-butoxy- ätboxy) - 3 - oxymereuri - propyl @ - carbamyl] - plienoxyessigsäiire darstellt.. Man versetzt das Gemiseh mit trockenem Äther und filtriert den Niederschlag ab.
Hierauf wird derselbe #(yeti,oeknet und in einer minimalen Menge warmen Äthylalkohols gelöst und mit Äther versetzt, bis ein Kristallisationsbeginn wahr- genommen werden kann. Beim @tehenlassen in) Kühlsehrank bildet sich ein weisses kristal lines Produkt, das durch Filtrieren isoliert und hierauf getrocknet wurde.
Das Anhydroderivat, welches auf diese. Weise erhalten wurde, schmilzt bei etwa 12.1- C.
Die erfindungsgemäss erhaltenen neuen. Verbindungen sind wirksame Diuretica. Für die therapeutische Anwendung verwendet man orzuol@sweise die Salze der genannten Säuren, weil dieselben leichter wasserlöslich sind, wobei das Salz in wässriger Lösung in einer Konzen- tration von etwa 5--20% (Gew./Vol.) zur An- %vendung gelangt.
Vorzugsweise wird man der wässrigen Lösung etwas Theophyllin bzw. ein Salz davon in einer Menge von etwa 5-10% (C',ew./Vol.), bezogen auf die wässrige Lösung, zusetzen, um die diuretische Wirksamkeit zu ei@liöhen. Die Zugabe eines Lokalanästhetikums zur Lösung,
beispielsweise von etwa 1-5 0/0 Procain, scheint unerwünsehte Begleiterschei nungen zu vermindern.
Nachstehend seien einige wertvolle Prä parate, welche gewisse der neuen Verbindun gen enthalten und für die parenterale Ver abreichung geeignet sind, wiedergegeben:
EMI0003.0073
<B>A</B>. <SEP> Natrium-o- <SEP> [N-@2-(ss-methoxy äthoxy) <SEP> - <SEP> 3-oxymercuri-propyl@ carbamyl]-pbenoxyaeetat <SEP> 10 <SEP> g
<tb> Wasser, <SEP> q. <SEP> s. <SEP> 200 <SEP> em3 Die Lösung wird durch Filtrieren durch einen Sterilisierfilter sterilisiert und in Am pullen. eingefüllt.
Die sterile Lösung bewirkt nach intramuskulöser Injektion in einer Menge von etwa 1 eins eine ausgesprochene Diuresis.
EMI0003.0078
B. <SEP> A.nhydroderivat <SEP> der <SEP> o-[N-@2-(ss Methoxy <SEP> - <SEP> äthoxy) <SEP> -3-oxymerctiri propyll-carbamyl]-phenoxyessig säure <SEP> 10 <SEP> g
<tb> Theophyllin <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Procainbase <SEP> 4 <SEP> g
<tb> Wasser, <SEP> q. <SEP> s. <SEP> 100 <SEP> eins Man setzt eine- genügende Menge einer verdünnten wässrigen Natriumhydroxydlösung hinzu, um. den pii-Wert auf etwa 7,0 einzu stellen.
Diese Lösung wird nach dem Sterilisieren durch Filtrieren in üblicher Weise in Am pullen eingefüllt. Wird 1 eins dieser Lösung subkutan injiziert, so erzielt man eine Diurese, ohne dass Schmerzen auftreten oder eine lokale Reizung des Gewebes ver- ursaeht wird.
EMI0003.0093
C. <SEP> Anhydroderivat <SEP> der <SEP> o-[N-@2-(ss Methoxy-äthoxy) <SEP> -3 <SEP> - <SEP> oxymercuri propyl <SEP> J <SEP> -carbamyl]-phenoxyessig säure. <SEP> 10 <SEP> g
<tb> Theophyllin-äthylendiamin <SEP> 7,2 <SEP> g
<tb> Trinatriumphosphat-dodecahydrat <SEP> 1 <SEP> g
<tb> Wasser, <SEP> q. <SEP> s. <SEP> 100 <SEP> em3 Diese Lösung wird in Ampullen eingefüllt und sterilisiert, worauf die sterilisierte Lösung ohne Verursachung von Schmerzen oder Ver härtungen an der Injektionsstelle subkutan. verabreicht werden kann,
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Derivaten einer o-substituierten Phenoxyessigsäure, da durch gekennzeichnet, dass man eine Lösung der o-(N-Allyl-carbamyl)-phenoxyessigsäure in einem Glykoläther der Formel HOCH2CH20R, worin R einen Alkylrest bedeutet, mit einem Mercurisalz bzw. mit Mercurioxyd zur Um setzung bringt, wobei sich eine Verbindung der Formel EMI0004.0010 bildet. UNTERANSPRÜCHE 1.Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass R einen niedrigen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen be deutet. 2. Verfahren nach Patentansprueli, da durch gekennzeichnet, dass Glykolmonomethyl- äther verwendet wird. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass CTlykolmonoäthyl- äther verwendet wird. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass Glykolmonobutyl- äther verwendet wird. 5.Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass Glykol-mono 2- ät.hyl-butjäther verwendet wird. 6. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man rotes Mercuri- oxyd verwendet. 7.Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, da.ss man die erhaltene Verbindung der angegebenen Formel. mit einer molekular-äquivalenten Menge einer Base zur Umsetzung bringt, wobei ein Salz der folgenden Formel anfällt EMI0004.0039 worin. Ii; einen Alkylrest und X das salz bildende Radikal der verwendeten Base dar stellen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH327507T | 1953-05-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH327507A true CH327507A (de) | 1958-01-31 |
Family
ID=4500617
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH327507D CH327507A (de) | 1953-05-27 | 1953-05-27 | Verfahren zur Herstellung von Derivaten einer o-substituierten Phenoxyessigsäure |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH327507A (de) |
-
1953
- 1953-05-27 CH CH327507D patent/CH327507A/de unknown
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