CA2294812C - Composition pharmaceutique solide contenant des derives de benzofuranne - Google Patents

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Abstract

La présente invention concerne une composition pharmaceutique solide pour administration orale, caractérisée en ce qu'elle comprend un dérivé de benzofuranne à activité antiarythmique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, comme principe actif, et un agent tensioactif hydrophile non ionique pharmaceutiquement acceptable, éventuellement en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques.

Description

"Composition pharmaceutique solide contenant des dérivés de benzofuranne"
La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à une nouvelle composition pharmaceutique pour administration orale contenant comme principe actif un dérivé de benzofuranne.
Plus précisément, l'invention concerne une composition pharmaceutique solide pour administration orale contenant comme principe actif, un dérivé de benzofuranne à activité antiarythmique.
Par "dérivé de benzofuranne à activité antiarythmique", on désigne dans le cadre de la présente invention, un composé benzofurannique choisi parmi ceux décrits dans les brevets US 3248401, US 5223510 et EP 338746 ainsi que dans les demandes de brevet WO 88/07996, WO 89/02892, WO 90/02743 et WO
94/29289.
De l'ensemble de ces composés, on peut citer, de manière préférentielle, le 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butyiaminopropoxy)benzoyl]-5-méthylsulfonamidobenzo-furanne ou dronédarone et ses sels pharmaceutiquement acceptables décrits dans le brevet US 5223510 de même que le 2-n-butyl-3-(3,5-diiodo-4-diéthylaminoéthoxy-benzoyl) benzofuranne ou amiodarone et ses sels pharmaceutiquement acceptables décrits dans le brevet US 3248401.
De même, par "composition pharmaceutique solide", on entend essentiellement une composition pharmaceutique formée en totalité
d'ingrédients solides pulvérulents et compressibles à la température ambiante, comprenant le principe actif et les excipients, ces ingrédients étant essentiellement sous forme de poudre.
Par conséquent, les compositions pharmaceutiques dites semi-solides, formées de substances se présentant sous forme pâteuse ou cireuse lorsqu'elles sont portées à température modérée (< 70 C), ne font pas partie de l'invention.
Les composés antiarythmiques utilisés dans le cadre de l'invention, notamment la dronédarone et l'amiodarone sous forme de leur chlorhydrate, sont caractérisés par une faible solubilité en milieu aqueux.
A titre d'exemple, la courbe de solubilité du chlorhydrate de dronédarone à
température ambiante et en fonction du pH révèle une solubilité maximale vers les pH de 3 à 5, d'environ 1 à 2mg/ml mais très faible à des pH de l'ordre de 6 à 7 puisqu'elle n'est plus que 10 pg/ml à pH = 7.
Quant au chlorhydrate d'amiodarone, sa solubilité est, à température ambiante, de 0,3 à 0,9 mg/ml dans la gamme de pH de 3 à 4 et de quelques pg/ml à pH = 7.
Ainsi, il est possible de dissoudre 400mg de chlorhydrate de dronédarone dans 200 ml de milieu aqueux tamponné à pH = 4 (solution aqueuse 0,1M en NaHZPO4).
2 Par contre, dans ce milieu dilué au 1/10 par une solution aqueuse tamponnée à
pH = 7 (solution aqueuse 0,1 M en Na2HP04), le chlorhydrate de dronédarone précipite (pH du milieu final : 6,7).
Ces conditions de solubilité étant semblables à celles enregistrées dans le tractus gastro-intestinal, on peut supposer que le chlorhydrate de dronédarone risque d'être soumis, dans l'estomac, à des conditions acides favorables à sa solubilisation mais de rencontrer, au contraire, un milieu de pH = 6 à 7 dès son entrée dans l'intestin, c'est-à-dire un milieu non solubilisant dans lequel il va précipiter.
Ce comportement en milieu intestinal permet probablement d'expliquer in vivo, la faible biodisponibilité du chlorhydrate de dronédarone et les différences observées après administration en présence ou non de nourriture.
En fait, on a remarqué que la biodisponibilité du chlorhydrate de dronédarone chez le chien comme chez l'homme est exaltée après la prise de nourriture, en particulier des graisses, qui peut modifier fortement la cinétique de précipitation de ce principe actif et aussi favoriser sa mise en émulsion.
Comme l'absorption de nourriture provoque la sécretion de sels biliaires, qui sont des agents tensioactifs anioniques, celle-ci pourrait semble-t-il influencer de manière favorable la solubilisation du chlorhydrate de dronédarone.
Toutefois, des tests effectués à cet effet, ont montré au contraire que ce principe actif précipite en présence de sels biliaires tel que le taurocholate de sodium.
La mise au point d'une composition pharmaceutique orale de dronédarone, d'amiodarone ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, capable d'éviter la précipitation du principe actif en milieu neutre et de réduire la variabilité
d'absorption plasmatique de ce principe actif, c'est-à-dire d'amener une biodisponibilité acceptable indépendamment de la présence de nourriture, reste d'un intérêt essentiel.
Or, on a maintenant trouvé de manière surprenante que l'association d'un agent tensioactif hydrophile non ionique à la dronédarone, l'amiodarone ou à
leurs sels pharmaceutiquement acceptables, permet de maintenir la solubilisation de ce principe actif en milieu neutre et de réduire, chez l'homme, sa variabilité
d'absorption dans le sang.
Cette observation est d'autant plus surprenante que des tests préliminaires effectués sur chien n'ont pas permis de montrer qu'un agent tensioactif hydrophile non ionique était capable d'augmenter la biodisponibilité à jeun du chlorhydrate
3 PCT/FR98/01285 de dronédarone, et par la même occasion, de réduire la variabilité
d'absorption plasmatique de ce principe actif.
Ainsi, l'invention se rapporte à une composition pharmaceutique solide pour administration orale comprenant un dérivé de benzofuranne à activité
antiarythmique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, comme principe actif, et un agent tensioactif hydrophile non ionique pharmaceutiquement acceptable éventuellement en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques.
Cette composition pharmaceutique peut se présenter sous toute forme pharmaceutique solide convenant à l'administration orale telle que comprimé
sécable ou non, granule, gélule, poudre en sachet unitaire.
En conséquence, un autre objet de l'invention se rapporte à la composition pharmaceutique orale ci-dessus sous forme de comprimé, granule, gélule ou poudre.
L'agent tensioactif hydrophile non ionique utilisé dans la composition de l'invention peut être choisi parmi :
= des copolymères oxyde d'éthylène/oxyde de propylène ci-après dénommés poloxamères tels que le poloxamère 124 commercialisé sous la marque SYNPERONIC PE/L44; le poloxamère 188 commercialisé sous la marque PLURONICO F68 ou SYNPERONIC PE/F68; le poloxamère 237 commercialisé
sous la marque PLURONIC F87 ou SYNPERONIC PE/F87; le poloxamère 338 commercialisé sous la marque SYNPERONIC PE/F108 ou le poloxamère 407 commercialisé sous la marque PLURONIC F127, SYNPERONIC PE/F127 ou LUTROL F127.
= des huiles de ricin polyéthoxylées telles que celles commercialisées sous la marque CREMOPHOR RH40.
= des polysorbates éthoxylés tels que les polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60 et polysorbate 80 commercialisés respectivement sous les marques TWEEN 20, TWEEN 40, TWEEN 60, et TWEEN 80.
= ou encore des hydroxystéarates de polyéthylène tels que l'hydroxystéarate de polyéthylène 660 commercialisé sous la marque SOLUTOL HS1 5.
A titre d'agent tensioactif préféré, on peut citer le poloxamère 407.
Habituellement, le tensioactif hydrophile non ionique en question est incorporé
dans les compositions solides de l'invention à raison de 1% à 50% en poids par rapport au principe actif sous forme de base quelque soit la forme pharmaceutique, unitaire ou non, adoptée pour leur conditionnement.
4 Pour la préparation de compositions solides sous forme de comprimé ou conditionnées sous forme de gélule, on utilisera par exemple de 1% à 20% en poids de tensioactif par rapport au principe actif sous forme de base, de' préférence de 5% à 15%.
A titre indicatif mais non limitatif, la quantité de principe actif peut varier de 50 à 500mg par unité d'administration sous forme de comprirné, ce qui entraîne l'incorporation d'une quantité d'agent tensioactif entre 0,5 et 100mg. Ces quantités d'agent tensioactif se révèlent parfaitement acceptables avec des formes pharmaceutiques telles que comprimé ou gélule dont les tailles resteront compatibles avec une administration orale.
A titre préférentiel, des compositions pharmaceutiques solides de l'invention par exemple sous forme de comprimé ou de gélule peuvent contenir de 200 à
400mg de principe actif calculés sous forme de base et de 5% à 15% plus particulièrement 10% en poids de tensioactif hydrophile non ionique par rapport au principe actif sous forme de base.
Pour un conditionnement sous forme de poudre en sachet unitaire, on pourra utiliser de 1% à 50% en poids d'agent tensioactif hydrophile non ionique par rapport au principe actif sous forme de base.
Outre, le tensioactif en question, les compositions sous forme solide, selon l'invention, comprendront d'autres excipients pharmaceutiques généralement utilisés dans l'élaboration de formes pharmaceutiques orales.
Ces substances sont parfaitement connues de l'homme du métier qui pourra aisément les sélectionner selon le type de composition orale choisi.
A titre d'exemples non limitatifs, on peut citer des liants généralement des dérivés cellulosiques comme la méthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, la méthylhydroxypropylcellulose ou encore des macrogols tels que le macrogoi 6000; des agents d'écoulement tels que la silice colloïdale; des polymères ou copolymères de vinylpyrrolidone tels que la polyvinylpyrrolidone; des diluants tels que le lactose ou le mannitol; des amidons tels que l'amidon de blé ou de maïs;
des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le stéaryl fumarate de sodium.
Les compositions de l'invention peuvent être préparées par mise en oeuvre de procédés connus comprenant notamment des techniques de granulation par voie sèche ou humide, par fusion ou par compression directe pour la formation de comprimés.

Par exemple, on peut préparer des comprimés par granulation humide en mélangeant au stade initial l'ensemble des ingrédients y compris le principe actif et l'agent tensioactif, à l'exception toutefois du lubrifiant.
' On réalise ensuite des opérations de mouillage avec de l'eau purifiée, sèchage
5 et calibrage du grain obtenu, lubrification et compression ou remplissage direct de gélules.
Selon des variantes de cette méthode :
a) on mélange au stade initial l'ensemble des ingrédients y compris le principe actif à l'exception du tensioactif et du lubrifiant et on poursuit par des opérations de mouillage avec une solution aqueuse du tensioactif, granulation, sèchage, calibrage, lubrification et compression ou remplissage direct de gélules.
ou b) on mélange au stade initial l'ensemble des ingrédients y compris le principe actif et le tensioactif à l'exception du liant et du lubrifiant et on poursuit par la suite par des opérations de mouillage avec une solution aqueuse du liant, granulation, sèchage, calibrage, lubrification et compression ou remplissage direct de gélules.
On peut également modifier ces méthodes en incluant un procédé de granulation continu faisant appel à la technique du lit d'air fluidisé au stade de l'opération de mouillage.
En outre, il est possible d'utiliser également un procédé par lequel on mélange au stade initial l'ensemble des ingrédients, à l'exception du lubrifiant, que l'on chauffe à une température de l'ordre de 60 C à 65 C. On réalise alors des opérations de granulation à chaud, calibrage après refroidissement, lubrification et compression ou remplissage direct de gélules.
Selon des techniques de granulation par voie sèche, on mélange d'abord l'ensemble des ingrédients comprenant le principe actif et le tensioactif à
l'exception du lubrifiant et on poursuit alors par des opérations de tamisage, compactage, calibrage, lubrification et compression ou remplissage direct de gélules.
Finalement, on peut opérer par compression directe en mettant en oeuvre la suite des opérations suivantes : mélange des ingrédients dont le principe actif et l'agent tensioactif sauf le lubrifiant puis tamisage et mélange, ensuite lubrification et finalement compression ou remplissage direct de gélules.
Les caractéristiques et avantages des compositions orales selon l'invention apparaîtront à la lumière de la description ci-après à partir de compositions orales particulières données à titre d'exemple en référence aux dessins ci-annexés.
6 1. Essai de maintien en solution à PH = 6,7 A. Principe actif seul On a réalisé des solutions à 2mg/ml de chlorhydrate de dronédarone en milieu tamponné phosphate acide (NaH2PO4) à pH=4,5 pendant 2 heures à 37 C en présence ou non de x% de tensioactif hydrophile non ionique à étudier, calculés en poids par rapport au principe actif sous forme de base.
On a ensuite dilué cette solution au 1/10ème dans un milieu phosphate neutre (Na2HPO4+NaHZPO4), le pH de la solution finale étant de 6,7.
Après 2 heures à 37 C, on a filtré sur filtre de marque ACRODISC de 5 pm et dosé le principe actif en solution par spectrométrie U.V.
On a ainsi obtenu les résultats suivants :

Agent tensioactif x% % de chlorhydrate de dronédarone en solution B. Principe actif sous forme de comprimé
On a réalisé des solutions à 2mg/ml de chlorhydrate de dronédarone (exprimé
sous forme de base) en milieu tamponné phosphate acide (NaH2PO4) à pH = 4,5 ou à 2mg/ml de chlorhydrate d'amiodarone, dans un milieu tamponné à pH = 3,5.
Ces solutions ont été obtenues en mettant à dissoudre des comprimés de chlorhydrate de dronédarone ou de chlorhydrate d'amiodarone contenant ou non 10% de poloxamère 407 (SYNPERONIC PE/F127), à savoir :
7 Comprimés a (mg) A (mg) Chlorhydrate de dronédarone 426 426 (correspondant à 400mg de base) Méthylhydroxypropylcellulose 12 12 Lactose monohydraté 63,6 63,6 Amidon de maïs modifié 60 60 Polyvinylpyrrolidone 30 30 Silice colloïdale anhydre 2,4 2,4 Stéarate de magnésium 6 6 Comprimés (mg) B (mg) Chlorhydrate d'amiodarone 200 200 Lactose monohydraté 71 71 Amidon de maïs modifié 66 66 Polyvinylpyrrolidone réticulée 6 6 Silice colloïdale anhydre 2,4 2,4 SYNPERONIC" PE/F127 - 20 Stéarate de magnésium 4,6 4,6 Après 2 heures de dissolution à 37 C, on dilue ces solutions au 1/10ème dans un milieu phosphate neutre (Na2HPO4 + NaH2PO4), le pH de la solution finale étant de 6,7.
On a alors poursuivi le test comme décrit au paragraphe A. ci-dessus et on a obtenu les résultats suivants :

% de chlorhydrate de dronédarone en solution Comprimé a 4,6 Comprimé A 80
8 % de chlorhydrate d' amiodarone en solution Comprimé 55 Comprimé B 100 Ces résultats montrent que, dans des comprimés, l'incorporation de 10% en poids de poloxamère 407 par rapport à la dronédarone base ou au chlorhydrate d'amiodarone, permet de maintenir en solution de 80% à 100% de principe actif durant 2 heures.

Il. Tests de pharmacocinétigue Des tests comparatifs avec le chlorhydrate de dronédarone ont été effectués sur 16 volontaires de sexe masculin, 8 d'entre eux étant à jeun, les 8 autres non.
Ces essais ont été pratiqués à partir de comprimés de l'invention : l'un à 10%
en poids d'agent tensioactif par rapport au poids de dronédarone sous forme de base, (Comprimé A ci-dessus), l'autre à 5% en poids du même tensioactif (Comprimé C ci-dessous) à savoir :
Comprimé C mg Chlorhydrate de dronédarone 426 (correspondant à 400mg de base) Méthythydroxypropylcelluiose 12 Lactose monohydraté 63,6 Amidon de maïs modifié 60 Polyvinylpyrrolidone 30 Silice colloïdale anhydre 2,4 Stéarate de magnésium 6 comparativement à des compositions dépourvues d'agent tensioactif hydrophile non ionique, c'est-à-dire:
a) comprimé a ci-dessus b) gélule dotée d'une composition de formulation :
9 mg Chlorhydrate de dronédarone 213 (correspondant à 200mg de base) Amidon de maïs modifié 86,2 Lactose monohydraté 129,2 Talc 48 Silice colloïdale anhydre 1,2 Stéarate de magnésium 2,4 Chacun de ces volontaires a reçu une dose unique de chlorhydrate de dronédarone équivalant à 800mg de base sous forme de gélule ci-dessus, de Comprimé a, de Comprimé A ou de Comprimé C, chaque dose unique étant espacée de la suivante d'une période de 7 jours.
Chez chaque sujet, on a alors effectué des dosages plasmatiques de dronédarone 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 12, 16 et 24 heures après administration et on a relevé les concentrations maximales de ce principe actif (C max en ng/ml) ainsi que l'aire sous les courbes définies par la concentration du principe actif en fonction du temps (AUC en ng.h/ml).
On a répété ce protocole dans une deuxième série d'essais effectués sur les deux mêmes groupes de 8 volontaires altemés, à savoir les 8 volontaires à jeun effectuant le test non à jeun et vice versa.
Les résultats obtenus à jeun sont reproduits à la Figure 1 en annexe et ceux obtenus non à jeun apparaissent à la Figure 2 en annexe sur lesquelles :
a) la courbe dénommée "gélule" représente la concentration plasmatique moyenne obtenue avec la composition sous forme de gélule.
b) la courbe dénommée "Comprimé a" représente la concentration plasmatique moyenne obtenue avec le Comprimé a c) la courbe dénommée "Comprimé A" représente la concentration plasmatique moyenne obtenue avec le Comprimé A contenant 10% de tensioactif SYNPERONIC PE/F127.
d) la courbe dénommée "Comprimé C" représente la concentration plasmaiique moyenne obtenue avec le Comprimé C contenant 5% de tensioactif SYNPERONIC PE/F127.

De ces courbes, on peut notamment :

1) déduire que la présence de l'agent tensioactif exalte la biodisponibilité à
jeun du principe actif.
2) dresser les tableaux comparatifs suivants à partir des résultats des C max et AUC obtenus avec chaque formulation chez les volontaires non à jeun par 5 rapport aux résultats correspondants chez les volontaires à jeun, ramenés à
1:
TABLEAUI

Rapport des C Traitement max gélule Comprimé a Comprimé C Comprimé A
Ajeun 1 1 1 1 Non à jeun 12,5 10,3 4,8 2,7 TABLEAU II

Rapport des AUC Traitement gélule Comprimé a Comprimé C Comprimé A
Ajeun 1 1 1 1 Non à jeun 16,7 8,9 5,3 3,2 Ces tableaux montrent que l'agent tensioactif est capable de réduire d'un facteur 2 à 5 les variations de concentrations plasmatiques maximales en principe actif obtenues chez le sujet non à jeun par rapport au sujet à jeun (Tableau I).
De même, on peut conclure que les variations importantes de biodisponibilité
enregistrées avec des compositions sans tensioactif ont pu être réduites d'un facteur 1,5 à 5 (Tableau II).
Les Exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention.

Comprimé de chlorhydrate de dronédarone On a préparé des comprimés de chlorhydrate de dronédarone de formulation suivante:

Ingrédients mg %
Chlorhydrate de dronédarone 426 65,5 (correspondant à 400 mg de base) Méthylhydroxypropylcellulose 21,1 3,25 Lactose monohydraté 46,55 7,2 Amidon de maïs 45,5 7 Polyvinylpyrrolidone 65 10 Poloxamère 407 40 6,15 Silice colloïdaie anhydre 2,6 0,4 Stéarate de magnésium 3,25 0,5 par application du procédé ci-dessous:
On mélange, après tamisage, 724,2g de chlorhydrate de dronédarone, 35,9g de méthylhydroxypropylcellulose, 79,1 g de lactose monohydraté, 77,4g d'amidon de maïs et 82,9g de polyvinylpyrrolidone.
On humecte le mélange avec 68g de poloxamère 407 (SYNPERONIC
PE/F127) en solution dans 408g d'eau purifiée et on granule. On sèche la masse humide à une température de l'ordre de 50 C et on calibre sur tamis de 1,250mm d'ouverture de maille. Au grain ainsi calibré, on mélange 27,6g de polyvinylpyrrolidone, 4,4g de silice colloïdale anhydre et 5,5g de stéarate de magnésium puis on comprime le mélange final à raison de 650mg par unité.

Comgrimé de chlorhydrate de dronédarone On a préparé des comprimés de chlorhydrate de dronédarone de formulation identique à celle de l'Exemple 1 par application du procédé ci-dessous :
On mélange après tamisage, 724,2g de chlorhydrate de dronédarone, 35,9g de méthylhydroxypropylcellulose, 79,19 de lactose monohydraté, 77,4g d'amidon de maïs, 82,9g de polyvinylpyrrolidone et 68g de poloxamère 407 (SYNPERONIC PE/F127). On humecte ensuite le mélange avec de l'eau purifiée puis on procède de la même manière qu'à l'Exemple 1 pour obtenir des comprimés d'un poids de 650mg par unité.

Comprimé de chlorhydrate de dronédarone On a préparé des comprimés de chlorhydrate de dronédarone de formulation identique à celle de l'Exemple 1, par application du procédé ci-dessous :
On mélange, après tamisage, 724,2g de chlorhydrate de dronédarone, 79,1g de lactose monohydraté, 77,4 g d'amidon de maïs, 82,9g de polyvinylpyrrolidone et 68g de poloxamère 407 (SYNPERONIC PE/F127). On humecte le mélange avec 35,9g de méthylhydroxypropylcellulose en solution dans 408g d'eau purifiée et on granule. On sèche la masse humide à une température de l'ordre de 50 C
et on calibre sur tamis de 1,250mm d'ouverture de maille. Au grain ainsi calibré, on mélange 27,6g de polyvinylpyrrolidone, 4,4g de silice colloïdale anhydre et 5,5g de stéarate de magnésium puis on comprime le mélange final à raison de 650mg par unité.

Comprimé de chlorhydrate de dronédarone On a préparé des comprimés de chlorhydrate de dronédarone de formulation suivante :

Ingrédients mg %
Chlorhydrate de dronédarone 426 65,5 (correspondant à 400 mg de base) Cellulose microcristalline 65 10 Silice colloïdafe anhydre 2,6 0,4 Lactose anhydre 42,65 6,6 Polyvinylpyrrolidone 13 2 Poloxamère 407 40 6,15 Macrogol 6000 57,5 8,85 Stéarate de magnésium 3,25 0,5 par mise en oeuvre du procédé ci-dessous :
On mélange, après tamisage, 724,2g de chlorhydrate de dronédarone, 110,5g de cellulose microcristalline, 2,2g de silice coilôidaie anhydre, 72,5g de lactose anhydre, 22,1g de polyvinylpyrrolidone, 68g de poloxamère 407 (SYNPERONIC

PE/F127) et 97,8g de macrogol 6000. Sous agitation lente, on porte la température du mélange à 65 C, en cuve thermostatée. On granule ce mélange sous agitation rapide, refroidit jusqu'à température ambiante puis calibre. Au grain calibré, on mélange alors 2,2g de silice colloïdale anhydre et 5,5g de stéarate de magnésium puis on comprime le mélange final à raison de 650mg par unité.
Ce procédé de granulation peut être également réalisé en appareillage à lit d'air fluidisé.

Comgrimé de chlorhydrate de dronédarone On a préparé des comprimés de chlorhydrate de dronédarone de formulation identique à celle de l'Exemple 4, par application du procédé ci-dessous :
On mélange, après calibrage, 724,2g de chlorydrate de dronédarone, 110,5g de cellulose microcristalline, 2,2g de silice colloïdale anhydre, 72,5g de lactose anhydre, 22,1 g de polyvinylpyrrolidone, 68g de poloxamère 407 fondu (SYNPERONIC PE/F127) et 97,8g de macrogol 6000 fondu.
On poursuit ensuite de la même manière qu'à l'Exemple 4 pour obtenir des comprimés d'un poids de 650 mg par unité.

Comprimé de chlorhydrate de dronédarone On a préparé des comprimés de chlorhydrate de dronédarone de formulation identique à celle de l'Exemple 4, toutefois après remplacement du macrogol par une quantité équivalente de poloxamère 407, et ce, par application du procédé ci-dessous :
On mélange après calibrage, 724,2g de chlorhydrate de dronédarone, 110,5g de cellulose microcristalline, 2,2g de silice colldidale anhydre, 72,5g de lactose anhydre, 22,1g de polyvinylpyrrolidone et 166,7g de poloxamère 407 (SYNPERONIC PE/F127).
On poursuit ensuite de la même manière qu'à l'Exemple 4 pour obtenir des comprimés d'un poids de 650mg par unité.

EXEMPLES 7 et 8 En suivant les procédés décrits précédemment, on a préparé des comprimés de formulation suivante :

a) Ingrédients mg Chlorhydrate de dronédarone (correspondant à 400mg de base) 426 Cellulose microcristalline 26 Amidon de maïs 45,5 Polyvinylpyrrolidone 65 Poloxamère 407 40 Silice colloïdale anhydre 2,6 Stéarate de magnésium 3,25 Lactose monohydraté 41,65 b) Ingrédients mg Chlorhydrate de dronédarone (correspondant à 400mg de base) 213 Cellulose microcristailine 13 Amidon de maïs 22,75 Polyvinylpyrrolidone 32,5 Poloxamère 407 20 Silice colioïdale anhydre 1,3 Stéarate de magnésium 1,625 Lactose monohydraté 20,825

Claims (13)

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique solide comprenant un dérivé de benzofuranne à
activité antiarythmique adapté pour l'administration orale, caractérisée en ce qu'elle comprend un dérivé de benzofuranne à activité antiarythmique ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, comme principe actif, et un agent tensioactif hydrophile, non ionique pharmaceutiquement acceptable, en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques.
2. Composition pharmaceutique selon la Revendication 1, caractérisée en ce que le dérivé.de benzofuranne à activité antiarythmique est la dronédarone ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
3. Composition pharmaceutique selon la Revendication 1, caractérisée en ce que le dérivé de benzofuranne à activité antiarythmique est l'amiodarone ou un des ses sels pharmaceutiquement acceptables.
4. Composition pharmaceutique selon une des Revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le sel pharmaceutiquement acceptable est le chlorhydrate.
5. Composition pharmaceutique selon une des Revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'agent tensioactif hydrophile non ionique est choisi parmi des poloxamères, des huiles de ricin polyéthoxylées, des polysorbates éthoxylés et des hydroxystéarates de polyéthylène.
6. Composition pharmaceutique selon la Revendication 5, caractérisée en ce que l'agent tensioactif hydrophile non ionique est choisi parmi les poloxamère 124, poloxamère 188, poloxamère 237, poloxamère 338, poloxamère 407, polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60, polysorbate 80 et le produits hydroxystéarate de macrogolglycérol ou hydroxystéarate de polyéthylène 660.
7. Composition pharmaceutique selon la Revendication 5 ou 6, caractérisée en ce que l'agent tensioactif hydrophile non ionisé est le poloxamère 407.
8. Composition pharmaceutique selon une des Revendications 1 à 7, caractérisée en ce que l'agent hydrophile non ionique est présent à raison de 1% à 50% en poids du principe actif sous forme de base.
9. Composition pharmaceutique selon la Revendication 8 sous forme de comprimé
ou de gélule, caractérisée en ce que l'agent tensioactif hydrophile non ionique est présent à raison de 1% à 20% en poids du principe actif sous forme de base.
10.Composition pharmaceutique selon la Revendication 9, sous forme de comprimé

ou de gélule, caractérisée en ce que l'agent tensioactif hydrophile non ionique est présent à raison de 5% à 15% en poids du principe actif sous forme de base.
11. Composition pharmaceutique selon, une des Revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle contient de 50 à 500mg de principe actif par unité
d'administration.
12. Composition pharmaceutique selon la Revendication 11, sous forme de comprimé
ou de gélule, caractérisée en ce qu'elle contient, de 200 à 400mg de principe actif par unité d'administration.
13. Composition pharmaceutique selon une des Revendications 1 à 12 sous forme de comprimé ou de gélule, caractérisée en ce qu'elle contient, par unité
d'administration, de 200 à 400mg de principe actif calculés sous forme de base et 10% en poids d'agent tensioactif hydrophile non ionique par rapport au principe actif sous forme de base.
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