WO2000064433A1 - Microgranules de ketoprofene, procede de preparation et compositions pharmaceutiques - Google Patents

Microgranules de ketoprofene, procede de preparation et compositions pharmaceutiques Download PDF

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WO2000064433A1
WO2000064433A1 PCT/FR2000/001067 FR0001067W WO0064433A1 WO 2000064433 A1 WO2000064433 A1 WO 2000064433A1 FR 0001067 W FR0001067 W FR 0001067W WO 0064433 A1 WO0064433 A1 WO 0064433A1
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WO
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ketoprofen
microgranules
eudragit
mass
coating
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PCT/FR2000/001067
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Christophe Lebon
Dominique Marechal
Pascal Suplie
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Laboratoires Des Produits Ethiques Ethypharm
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    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
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    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to a new galenical formulation of sustained release ketoprofen for daily oral administration in the form of microgranules.
  • Ketoprofen or 2- (3-benzoyl-phenyl) -propionic acid, is well known as an analgesic and anti-inflammatory drug. It has been described in US Pat. No. 3,641,127.
  • Ketoprofen has been shown in clinical studies to have analgesic activity at a plasma concentration above approximately 1 microgram / ml (D'Arienzo et al., Drugs Exptl. Clin. Res., X (12) , 863-866, 1984).
  • Document EP-A-403 383 describes sustained-release granules which each comprise a core comprising ketoprofen and microcrystalline cellulose and a coating comprising a water-soluble cellulose derivative and a non-water-soluble cellulose derivative.
  • the mass proportion of ketoprofen is between 60 to 80%, it is preferably equal to 75%.
  • the granule cores are obtained by extrusion-spheronization and their coating is carried out in a fluidized air bed using a solution of the two cellulose derivatives in the MeOH / CH 2 CI 2 mixture.
  • the Applicant has demonstrated that the granules described in EP-A-403 383 have a release profile such that the plasma peak is of the order of 3.5 micrograms / ml at 8 hours after an oral administration of a capsule containing 250 mg of ketoprofen.
  • the plasma concentration is only higher than the analgesic concentration for approximately 16 hours, so that two daily doses are necessary.
  • the granules described in EP-A-403 383 have the disadvantage of being obtained by a process which uses organic solvents.
  • the document EP-A-361 910 describes one of the dispersible granules prepared by adsorption of a pulverulent active principle of particle size less than 100 microns, on a powdery excipient of particle size between 250 and 500 microns.
  • the active ingredient can be ketoprofen and the excipient can be lactose.
  • the particles obtained are mixed with a solid excipient at room temperature which has a low melting point, for example stearic acid or a derivative of polyethylene glycol. The mixture is heated until this excipient melts, and cooled to resolidify this same excipient once fixed on the particles of active principle.
  • the granules described in EP-A-361 910 contain contents of active principle of the order of 25%, and appear limited to these low contents.
  • Document EP-A-204 596 describes granules of sustained-release ketoprofen obtained by extrusion of a mixture of ketoprofen, one or more erodible polymers, at least two lipid excipients, one of which has the property of gelling the polymer or polymers and the other has lubricating properties.
  • the polymer is, for example, ethylcellulose, an acrylate or a vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer.
  • the lipid excipients are fatty acids or vegetable oils.
  • the document EP-A-667,148 describes tablets consisting of a core of active principle coated with a cationic polymer and then with an anionic polymer.
  • the cationic polymer is soluble at a pH less than or equal to 6, for example an aminoalkyl methacrylate copolymer.
  • the anionic polymer is soluble at a pH greater than or equal to 5.5.
  • the anionic polymer can be chosen from a methacrylic acid / methacrylate L (Eudragit L®) copolymer, a methacrylic acid / methacrylate S (Eudragit S®) copolymer, hydroxypropylmethylcellulose.
  • Document EP-A-667 148 describes in particular a tablet (example 1 of document EP-A-667 148) consisting of: - a heart, containing 24% by weight of ketoprofen and lactose, coated
  • EP-A-667 1488 shows that the plasma concentration of ketoprofen is almost zero for the 13 hours following the administration of the tablet containing 50 mg of ketoprofen and then increases linearly to 1.5 ⁇ g / ml for the following 3 hours.
  • the object of the present invention relates to an oral formulation consisting of microgranules of sustained-release ketoprofen, which allows a plasma peak to be obtained after approximately 4 to 6 hours, a maximum plasma concentration of less than approximately 2.5 ⁇ g / ml. and a plasma concentration greater than about 1 ⁇ g / ml for at least 14 hours.
  • the present invention relates to microgranules of sustained-release ketoprofen, characterized in that they each consist of an active nucleus containing ketoprofen coated with a layer allowing the sustained release of the active principle and containing 1 'Eudragit® RL and Eudragit® RS in a substantially equal mass proportion.
  • substantially equal mass proportion means a Eudragit® RL / Eudragit® RS mass proportion close to 1/1, that is to say between 40/60 and 60/40.
  • Eudragit® RL and Eudragit® RS are aqueous dispersions of the poly (ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethylammonioethyl methacrylate chloride) copolymer in the proportions 1/2 / 0.2 and 1/2 / 0.1 respectively.
  • the total mass of Eudragit® RL and Eudragit® RS contained in the coating layer represents between 1 and 10% of the mass of the microgranule, preferably 2 and 5%.
  • the layer coating the core contains a plasticizing agent, such as triethyl citrate, and / or a lubricating agent, chosen from pharmaceutically acceptable lubricants, such as silica.
  • the mass of ketoprofen contained in the active nucleus represents 50 to 80% of the mass of the microgranule, preferably between 65 to 75%, more preferably 70%.
  • the active core advantageously consists of a neutral support grain coated with ketoprofen and a binding agent, chosen from pharmaceutically acceptable binders, for example a poiyacrylate.
  • the neutral support grain represents 10 to 40% by weight of the mass of the microgranule, preferably 20 to 25%.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of the prolonged-release ketoprofen microgranules presented above.
  • the method according to the invention is characterized in that it comprises a step of coating the active core by spraying an aqueous suspension containing Eudragit® RS and Eudragit® RL.
  • the active core is advantageously obtained by mounting ketoprofen on neutral support grains with an aqueous suspension of a binding agent such as a poiyacrylate.
  • a first step of the process consists in preparing a so-called mounting suspension consisting of an aqueous suspension of a binding agent, such as Eudragit® NE 30D®, at 30% by weight.
  • a binding agent such as Eudragit® NE 30D®
  • ketoprofen is carried out in a coating turbine on neutral support grains, by discontinuous spraying of the suspension described above in alternation with powdering sequences of ketoprofen.
  • the microgranules are then sieved and dried at approximately 60 ° C for at least 10 hours.
  • a second step consists in preparing a coating suspension consisting of an aqueous suspension at 50% by weight of a mixture of Eudragit RL®, Eudragit RS®, silica and triethyl citrate in the mass proportions 5/5 / 2/2.
  • microgranules to be coated are then placed in a coating turbine and sprayed continuously with the coating suspension described above.
  • coated microgranules are then sieved and dried at around 40 ° C for 4 to 8 hours.
  • the coating can be carried out in several stages according to the desired kinetics.
  • the dried microgranules can optionally be lubricated with talc.
  • the present invention also relates to any pharmaceutical composition which contains the microgranules described above, capable of being obtained by the process which has just been presented, the mass of the microgranules contained in said composition corresponding to a daily dose of 50 to 300 mg, preferably about 100 to 200 mg of ketoprofen.
  • the single figure presents the comparative results of in vivo dissolution of a formulation according to the invention (Example 2) and of a formulation of the prior art described in document EP-A-403,383.
  • Curves 1 and 2 represent the evolution over time of the average plasma concentration of ketoprofen, measured in twelve patients, after oral administration to each of them of a size 1 capsule containing 200 mg of ketoprofen respectively in the form of the formulation according to the invention and under the formulation of the prior art described in document EP-A-403,383.
  • the concentration given on the ordinate is expressed in micrograms / ml.
  • the time on the abscissa is given in hours.
  • the suspension is prepared in a stainless steel container.
  • the purified water is poured into the container and then stirred. 30% by weight of Eudragit NE 30D® are incorporated into the water after vigorous shaking of the container.
  • Neutral support grains are placed in a rotating coating turbine.
  • the active ingredient is assembled on the neutrals, by discontinuous spraying of the suspension described above, alternating with sequences of powdering ketoprofen, and sequences of rest.
  • microgranules obtained is screened on a mesh opening grid ranging from 0.85 to 1.18 mm.
  • the microgranules are then dried in the rotating turbine at 60 ° C for 10 hours.
  • the suspension is prepared in a stainless steel container into which the purified water is introduced.
  • Eudragit RS® is incorporated into water after vigorous shaking of the container. Stirring is continued until the suspension is homogeneous.
  • Eudragit RL® is incorporated after vigorous shaking of the container.
  • silica and then the triethyl citrate are incorporated in small amounts into the suspension. Stirring is maintained until the mixture is homogeneous, then during the entire coating.
  • microgranules to be coated are placed in a coating turbine.
  • the coating of the microgranules is carried out by continuous spraying of the suspension described above.
  • the mass of microgranules obtained is sieved on a mesh opening grid of 1.18 mm.
  • microgranules are then dried in a rotating turbine at a temperature of 35 ° C for 7 hours.
  • the coating step is carried out according to this protocol, in several successive phases in order to obtain the desired kinetics.
  • 200 mg of the microgranules obtained above are dissolved in 900 ml of water at a determined pH (6.9 or 7.5), with stirring at 75 revolutions / minute, with a paddle apparatus.
  • ketoprofen is carried out according to Example 1.
  • the coating suspension is carried out according to Example 1.
  • Coating of Ketoprofen Microgranules The microgranules to be coated are placed in a coating turbine. The coating of the microgranules is carried out by continuous spraying of the suspension described above.
  • the mass of microgranules obtained is sieved on a mesh opening grid of 1.18 mm.
  • microgranules are then dried in a rotating turbine at a temperature of 35 ° C for 7 hours then, after stopping the heating, maintained in a turbine (in rotation) for 2 hours.
  • microgranules obtained are then lubricated with talc in order to obtain the desired kinetics.
  • Example 2 The study is carried out under the same conditions as in Example 1 on 200 mg capsules containing the microgranules obtained previously and on a formulation of the prior art of the brand PROFENID® LP 200 mg.
  • Treatment No. 1 200 mg capsule from Example 2
  • Treatment No. 2 Profenid® LP 200 mg It appears that the two products are bioequivalent but the release profile of the formulation according to the invention is more advantageous than that of Profenid®. In fact, the duration during which the plasma concentration exceeds the analytical concentration is greater, and the plasma peak is divided by a factor of 2, so that the side effects are attenuated.
  • the duration at the end of which the plasma peak is observed is 4 hours with the microgranules according to the invention against 8 hours with the formulation of the prior art.
  • ketoprofen is carried out as in Example 1.
  • the coating suspension is prepared as in Example 1.. Coating of Ketoprofen Microgranules
  • microgranules to be coated are placed in a coating turbine.
  • the coating of the microgranules is carried out by continuous spraying of the suspension described above.
  • microgranules obtained is screened on a mesh opening grid of 1.00 mm.
  • the microgranules are then dried in a rotating turbine at a temperature of 45 ° C for 30 minutes and then, after stopping the heating, kept in a turbine (in rotation) for 6 hours.
  • microgranules obtained are then lubricated with talc.
  • Example 2 The study is carried out under the same conditions as in Example 1 on the microgranules obtained previously and on a formulation of the prior art.

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Abstract

La présente invention a pour objet des microgranules de kétoprofène à libération prolongée constitués chacun d'un noyau actif contenant du kétoprofène enrobé d'une couche polymérique permettant la libération prolongée du principe actif et contenant de l'Eudragit 3 RL et de l'Eudragit 3 RS dans une proportion massique sensiblement égale.

Description

"MICROGRANULES DE KETOPROFENE, PROCEDE DE PREPARATION ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES"
La présente invention concerne une nouvelle formulation galénique du kétoprofène à libération prolongée pour administration orale journalière sous forme de microgranules.
Elle s'étend en outre à leur procédé de préparation et aux compositions pharmaceutiques les contenant. Le kétoprofène, ou acide 2-(3-benzoyl-phényl)-propionique, est bien connu comme médicament analgésique et anti-inflammatoire. Il a été décrit dans le brevet US- 3 641 127.
Il a été démontré, au cours d'études cliniques, que le kétoprofène présente une activité analgésique à une concentration plasmatique supérieure à environ 1 microgramme/ml (D'Arienzo et al., Drugs Exptl. Clin. Res., X(12), 863-866, 1984).
Le document EP-A-403 383 décrit des granules à libération prolongée qui comprennent chacun un cœur comprenant du kétoprofène et de la cellulose microcristalline et un enrobage comprenant un dérivé cellulosique hydrosoluble et un dérivé cellulosique non hydrosoluble. La proportion massique de kétoprofène est comprise entre 60 à 80 %, elle est de préférence égale à 75 %. Les cœurs de granules sont obtenus par extrusion-sphéronisation et leur enrobage est réalisé en lit d'air fluidisé en utilisant une solution des deux dérivés cellulosiques dans le mélange MeOH/CH2CI2.
La Demanderesse a démontré que les granules décrits dans EP-A-403 383 ont un profil de libération tel que le pic plasmatique est de l'ordre de 3,5 microgrammes/ml à 8 heures après une administration orale d'une gélule contenant 250 mg de kétoprofène. En outre, la concentration plasmatique n'est supérieure à la concentration analgésique que pendant 16 heures environ, si bien que deux prises journalières sont nécessaires. Par ailleurs, les granules décrits dans EP-A-403 383 présentent le désavantage d'être obtenu par un procédé qui utilise des solvants organiques.
Le document EP-A-361 910 décrit un des granulés dispersibles préparés par adsorption d'un principe actif pulvérulant de granulométrie inférieure à 100 microns, sur un excipient pulvérulent de granulométrie comprise entre 250 et 500 microns. Le principe actif peut être le kétoprofène et l'excipient peut être le lactose. Les particules obtenues sont mélangées à un excipient solide à température ambiante qui présente un point de fusion bas, par exemple l'acide stéarique ou un dérivé du polyéthylène glycol. Le mélange est chauffé jusqu'à ce que cet excipient fonde, et refroidi pour resolidifier ce même excipient une fois fixé sur les particules de principe actif. Les granulés décrits dans EP-A-361 910 contiennent des teneurs en principe actif de l'ordre de 25 %, et apparaissent limités à ces faibles teneurs.
Le document EP-A-204 596 décrit des granules de kétoprofène à libération prolongée obtenus par extrusion d'un mélange de kétoprofène, d'un ou plusieurs polymères érodibles, d'au moins deux excipients lipidiques dont l'un possède la propriété de gélifier le ou les polymères et l'autre possède des propriétés lubrifiantes. Le polymère est par exemple l'éthylcellulose, un acrylate ou un copolymère vinylpyrrolidone/acétate de vinyle. Les excipients lipidiques sont des acides gras ou des huiles végétales.
Les granules décrits dans EP-A-204 596 présentent désavantageusement des profils de libération extrêmement variables d'une formulation à l'autre.
Le document EP-A-667 148 décrit des comprimés constitués d'un cœur de principe actif enrobé d'un polymère cationique puis d'un polymère anionique. Le polymère cationique est soluble à un pH inférieur ou égal à 6, par exemple un copolymère méthacrylate d'aminoalkyle. Le polymère anionique est soluble à un pH supérieur ou égal à 5,5. Le polymère anionique peut être choisi parmi un copolymère acide méthacrylique/methacrylate L (Eudragit L®), un copolymère acide méthacrylique/methacrylate S (Eudragit S®), l'hydroxypropylméthylcellulose.
Le document EP-A-667 148 décrit en particulier un comprimé (exemple 1 du document EP-A-667 148) constitué : - d'un cœur, contenant 24 % en poids de kétoprofène et du lactose, enrobé
- d'une couche contenant un copolymère méthacrylate de méthyle/méthacrylate de butyle/méthacrylate de diméthylaminoéthyle et du talc, elle-même enrobée
- d'une couche contenant un copolymère acide méthacrylique/methacrylate S et du talc.
L'étude de biodisponibilité de cette formulation (figure 2 du document
EP-A-667 148) montre que la concentration plasmatique en kétoprofène est quasiment nulle pendant les 13 heures suivant l'administration du comprimé contenant 50 mg de kétoprofène puis augmente linéairement jusqu'à 1 ,5 μg/ml pendant les 3 heures suivantes. L'objet de la présente invention concerne une formulation orale constituée de microgranules de kétoprofène à libération prolongée, qui permet d'obtenir un pic plasmatique au bout de 4 à 6 heures environ, une concentration plasmatique maximale inférieure à environ 2,5 μg/ml et une concentration plasmatique supérieure à environ 1 μg/ml pendant au moins 14 heures.
Une telle formulation permet avantageusement d'éviter les effets secondaires provoqués par un pic plasmatique trop prononcé, d'avoir un effet analgésique plus rapide après l'administration, et de prolonger ce même effet dans le temps, si bien qu'une dose journalière unique suffit. C'est pourquoi la présente invention porte sur des microgranules de kétoprofène à libération prolongée, caractérisés en ce qu'ils sont chacun constitués d'un noyau actif contenant du kétoprofène enrobé d'une couche permettant la libération prolongée du principe actif et contenant de l'Eudragit® RL et de l'Eudragit® RS dans une proportion massique sensiblement égale. On entend par "proportion massique sensiblement égale", une proportion massique Eudragit® RL/Eudragit® RS voisine de 1/1, c'est-à-dire comprise entre 40/60 et 60/40.
L'Eudragit® RL et l'Eudragit® RS sont des dispersions aqueuses du copolymère poly(éthyl acrylate, méthyl méthacrylate, chlorure de triméthylammonioéthyl méthacrylate) respectivement dans les proportions 1/2/0,2 et 1/2/0,1.
La masse totale d'Eudragit® RL et d'Eudragit® RS contenue dans la couche d'enrobage représente entre 1 et 10 % de la masse du microgranule, de préférence 2 et 5 %. De façon avantageuse, la couche enrobant le noyau contient un agent plastifiant, comme le triéthylcitrate, et/ou un agent lubrifiant , choisi parmi les lubrifiants pharmaceutiquement acceptables, comme la silice.
La masse de kétoprofène contenu dans le noyau actif représente 50 à 80 % de la masse du microgranule, de préférence entre 65 à 75 %, de préférence encore 70 %.
Le noyau actif est avantageusement constitué d'un grain support neutre enrobé de kétoprofène et d'un agent liant, choisi parmi les liants pharmaceutiquement acceptables, par exemple un poiyacrylate.
Dans ce mode de réalisation, le grain support neutre représente 10 à 40 % en poids de la masse du microgranule, de préférence 20 à 25 %. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des microgranules de kétoprofène à libération prolongée présentés plus haut.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend une étape d'enrobage du noyau actif par pulvérisation d'une suspension aqueuse contenant de l'Eudragit® RS et de l'Eudragit® RL.
Le noyau actif est avantageusement obtenu par montage du kétoprofène sur des grains supports neutres avec une suspension aqueuse d'un agent liant comme un poiyacrylate.
Selon un mode de réalisation préféré, une première étape du procédé consiste à préparer une suspension dite de montage constituée d'une suspension aqueuse d'un agent liant, comme l'Eudragit® NE 30D®, à 30 % en poids.
Le montage du kétoprofène est effectué dans une turbine à dragéification sur des grains supports neutres, par pulvérisation discontinue de la suspension décrite ci-dessus en alternance avec des séquences de poudrage du kétoprofène. Les microgranules sont ensuite tamisés et séchés à 60°C environ pendant au moins 10 heures.
Une deuxième étape consiste à préparer une suspension d'enrobage constituée d'une suspension aqueuse à 50 % en poids d'un mélange d'Eudragit RL®, d'Eudragit RS®, de silice et de triéthylcitrate dans les proportions massiques 5/5/2/2.
Les microgranules à enrober sont ensuite placés dans une turbine à dragéification et pulvérisés de façon continue avec la suspension d'enrobage décrite précédemment.
Les microgranules enrobés sont ensuite tamisés et séchés à environ 40°C pendant 4 à 8 heures.
L'enrobage peut être effectué en plusieurs étapes selon la cinétique désirée.
Les microgranules séchés peuvent éventuellement être lubrifiés avec du talc.
La présente invention concerne également toute composition pharmaceutique qui contient les microgranules décrits précédemment, susceptibles d'être obtenus par le procédé qui vient d'être présenté, la masse des microgranules contenus dans ladite composition correspondant à une dose journalière de 50 à 300 mg, de préférence 100 à 200 mg environ de kétoprofène.
La figure unique présente les résultats comparatifs de dissolution in vivo d'une formulation selon l'invention (exemple 2) et d'une formulation de l'art antérieur décrite dans le document EP-A-403 383. Les courbes 1 et 2 représentent l'évolution au cours du temps de la concentration plasmatique moyenne en kétoprofène, mesurée sur douze patients, après administration orale à chacun d'eux d'une gélule taille 1 contenant 200 mg de kétoprofène respectivement sous la forme de la formulation selon l'invention et sous la formulation de l'art antérieur décrite dans le document EP-A-403 383.
La concentration donnée en ordonnée est exprimée en microgramme/ml. Le temps figurant en abscisse est donné en heures.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée.
EXEMPLE 1 :
. Préparation de la suspension de montage
La suspension est préparée dans un récipient inox. L'eau purifiée est versée dans le récipient puis mise en agitation. 30 % en poids d'Eudragit NE 30D® sont incorporés à l'eau après agitation vigoureuse du bidon le contenant.
L'agitation est maintenue jusqu'à homogénéité de la suspension.
. Montage du kétoprofène sur les grains supports neutres
Des grains supports Neutres sont placés dans une turbine à dragéification en rotation.
Le montage du principe actif, est effectué sur les Neutres, par pulvérisation discontinue de la suspension décrite ci-dessus en alternance avec des séquences de poudrage du kétoprofène, et des séquences de repos.
La masse de microgranules obtenue est tamisée sur une grille d'ouverture de maille allant de 0,85 à 1 ,18 mm. Les microgranules sont ensuite séchés dans la turbine en rotation à 60°C et ce, pendant 10 heures. Formule après montage
Figure imgf000007_0001
. Préparation de la suspension d'enrobage
Proportions des excipients mis en œuvre
Figure imgf000008_0001
La suspension est préparée dans un récipient inox dans lequel on introduit l'eau purifiée. L'Eudragit RS® est incorporé à l'eau après agitation vigoureuse du bidon le contenant. L'agitation est maintenue jusqu'à homogénéité de la suspension. L'Eudragit RL® est incorporé après agitation vigoureuse du bidon le contenant.
La silice puis le triéthyl-citrate sont incorporés par petites quantités à la suspension. L'agitation est maintenue jusqu'à homogénéité du mélange, puis durant tout l'enrobage.
. Enrobage des microgranules de kétoprofène
Les microgranules à enrober sont placés dans une turbine à dragéification. L'enrobage des microgranules est effectué par pulvérisation continue de la suspension décrite ci-dessus. La masse de microgranules obtenue est tamisée sur une grille d'ouverture de maille de 1 ,18 mm.
Les microgranules sont ensuite séchés en turbine en rotation à une température de 35°C pendant 7 heures.
L'étape d'enrobage est effectuée selon ce protocole, en plusieurs phases successives afin d'obtenir la cinétique désirée.
Formule après enrobage
Figure imgf000009_0001
. Résultats de dissolution in vitro
200 mg des microgranules obtenus précédemment sont dissous dans 900 ml d'eau à un pH déterminé (6,9 ou 7,5), sous agitation à 75 tours/minute, avec un appareil à palettes.
Figure imgf000009_0002
EXEMPLE 2 :
. Le montage du kétoprofène est effectué selon l'exemple 1 . La suspension d'enrobage est réalisée suivant l'exemple 1 . Enrobage des microgranules de kétoprofène Les microgranules à enrober sont placés dans une turbine à dragéification. L'enrobage des microgranules est effectué par pulvérisation continue de la suspension décrite précédemment.
La masse de microgranules obtenue est tamisée sur une grille d'ouverture de maille de 1 ,18 mm.
Les microgranules sont ensuite séchés en turbine en rotation à une température de 35°C pendant 7 heures puis, après arrêt du chauffage, maintenus en turbine (en rotation) pendant 2 heures.
Les microgranules obtenus sont ensuite lubrifiés avec du talc afin d'obtenir la cinétique désirée.
Formule après enrobage
Figure imgf000010_0001
Résultats de dissolution in vitro
L'étude est réalisée dans les mêmes conditions que dans l'exemple 1 sur des gélules 200 mg contenant les microgranules obtenus précédemment et sur une formulation de l'art antérieur de la marque PROFENID® LP 200 mg.
Figure imgf000011_0001
. Résultats de dissolution in vivo
L'étude de libération in vivo des gélules contenant 200 mg des microgranules obtenus précédemment est effectuée sur douze patients en parallèle à une étude réalisée dans les mêmes conditions, sur douze patients, en leur administrant une formulation de l'art antérieur décrite dans le document EP-A-403 383 et commercialisée sous la marque PROFENID® LP 200 mg. Les résultats sont présentés sur la figure et dans le tableau suivant.
Figure imgf000011_0002
Traitement n° 1 = Gélule 200 mg de l'exemple 2 Traitement n° 2 = Profénid® LP 200 mg Il apparaît que les deux produits sont bioéquivalents mais le profil de libération de la formulation selon l'invention est plus avantageux que celui du Profenid®. En effet, la durée pendant laquelle la concentration plasmatique dépasse la concentration analysique est supérieure, et le pic plasmatique est divisé d'un facteur supérieur 2, si bien que les effets secondaires sont atténués.
En outre, la durée au bout de laquelle on observe le pic plasmatique est de 4 heures avec les microgranules selon l'invention contre 8 heures avec la formulation de l'art antérieur.
EXEMPLE 3
. Le montage du kétoprofène est réalisé comme dans l'exemple 1. . La suspension d'enrobage est préparée comme dans l'exemple 1. . Enrobage des microgranules de kétoprofène
Les microgranules à enrober sont placés dans une turbine à dragéification. L'enrobage des microgranules est effectué par pulvérisation continue de la suspension décrite précédemment.
La masse de microgranules obtenue est tamisée sur une grille d'ouverture de maille de 1 ,00 mm. Les microgranules sont ensuite séchés en turbine en rotation à une température de 45°C pendant 30 minutes puis, après arrêt du chauffage, maintenus en turbine (en rotation) pendant 6 heures.
Les microgranules obtenus sont ensuite lubrifiés avec du talc.
Formule après enrobage
Figure imgf000012_0001
Résultats de dissolution in vitro
L'étude est réalisée dans les mêmes conditions que dans l'exemple 1 sur les microgranules obtenus précédemment et sur une formulation de l'art antérieur.
Figure imgf000013_0001

Claims

REVENDICATIONS
1. Microgranules de kétoprofène à libération prolongée, caractérisés en ce qu'ils sont chacun constitués d'un noyau actif contenant du kétoprofène enrobé d'une couche permettant la libération prolongée du principe actif et contenant de l'Eudragit® RL et de l'Eudragit® RS dans une proportion massique sensiblement égale.et en ce que le noyau est constitué d'un grain support neutre enrobé de kétoprofène et d'un agent liant, par exemple un polyacrylate.
2. Microgranules selon la revendication 1 , caractérisés en ce que la masse totale d'Eudragit® RL et d'Eudragit® RS représente entre 1 et 10 % de la masse du microgranule, de préférence entre 2 et 5 %.
3. Microgranules selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que la couche enrobant le noyau contient un agent plastifiant, comme le triéthyl-citrate, et/ou un agent lubrifiant, comme la silice.
4. Microgranules selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que le kétoprofène représente 50 à 80 % en poids du microgranule, de préférence entre 65 et 75 %.
5. Microgranules selon la revendication 4, caractérisés en ce que le grain support neutre représente 10 à 40 % en poids de la masse du microgranule, de préférence 20 à 25 %.
6. Procédé de préparation des microgranules selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il comprend une étape d'enrobage du noyau actif par pulvérisation d'une suspension aqueuse contenant de l'Eudragit® RS et de l'Eudragit® RL.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le noyau actif est obtenu par montage du kétoprofène sur des grains supports neutres avec une solution aqueuse d'un agent liant comme un polyacrylate.
8. Composition pharmaceutique contenant des microgranules selon l'une des revendications 1 à 5 susceptibles d'être obtenus par le procédé de la revendication 6 ou 7, la masse des microgranules correspondant à une dose journalière de 50 à 300 mg, de préférence 100 à 200 mg de kétoprofène.
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