WO2010112762A1 - Excipient pharmaceutique fonctionnalise ameliorant la biodisponibilite de substances actives tres peu solubles, microgranules l'incorporant - Google Patents

Excipient pharmaceutique fonctionnalise ameliorant la biodisponibilite de substances actives tres peu solubles, microgranules l'incorporant Download PDF

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WO2010112762A1
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less
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neutral
active ingredient
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Marinella Desert Puiu
Patrick Sanial
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Nouveaux Produits Pharmaceutiques Sas
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    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the subject of the invention is a functionalized pharmaceutical excipient intended to improve the lyoavailability and bioavailability of active ingredients which are very sparingly soluble in water, or even practically insoluble in water, with which it is used.
  • It also relates to a pharmaceutical form suitable for oral administration, and more particularly to a pharmaceutical composition comprising a little active ingredient in water and said functionalized excipient.
  • Patent EP598337 describes a composition comprising an active ingredient with little or no water-soluble incorporated in a crosslinked polymer, a surfactant and an oil, having an improved bioavailability.
  • the patent application WO2007 / 055428 describes a pharmaceutical composition with rapid disintegration in the mouth.
  • the tablets according to this invention consist of granules comprising an agent that disintegrates both in the mass of the granule and on its surface.
  • the active ingredient is either in the mass of the granule or in a layer coating the granule or in both compartments.
  • the patent application WO2004 / 064810 describes a pharmaceutical composition with rapid disintegration in the mouth.
  • the granules according to this invention are coated with a disintegrating agent.
  • the active ingredient generally soluble in water, is in the mass of the granule.
  • Patent Application WO2005 / 046647 discloses low-dose polymer network tablets which are obtained by direct compression, in the presence of a lubricant, of functionalized excipients on the surface of which an active ingredient has been deposited, said functionalized excipients consisting of a neutral support covered with a polymeric layer comprising at least one pharmaceutically acceptable polymer and allowing the modified release of active ingredients in an aqueous medium.
  • a functionalized excipient consisting of a water-soluble neutral support covered with a layer of croscarmellose dispersed in a binder, characterized in that the ratio between the mean diameter neutral support and the average diameter of the croscarmellose particles is less than 5, preferably less than 10 and the mass ratio between the croscarmellose and the neutral core is less than 1.5%, preferably between 0.5% and 1%.
  • neutral support or “neutral nucleus” or even more simply “neutral”, inert spherical or quasi-spherical supports usually used in the pharmaceutical industry as a basic carrier of active ingredients for constitution microgranules for example.
  • Such neutral supports may be those defined by the American Pharmacopoeia (USP XVII, 1990) as being neutral microgranules, that is to say as almost spherical granules containing between 62.5 and 91.5% of sucrose, the remainder consisting essentially of starch and having a particle size distribution such that the variation with respect to the indicated range (for example 425-500,500-600, 710-850 or 1000-1400 microns) is small and therefore the diameter of the neutral microgranules is uniform.
  • neutral microgranules whose size is between 100 microns and 2000 microns are marketed. Also included in this definition are such carriers which would have different amounts of sucrose and starch.
  • the neutral supports according to the invention may also consist of sugars, starch, cellulose, cellulose derivatives (microcrystalline cellulose), phosphate derivatives (calcium phosphates), silicates derivatives (alumino-silicate of magnesium), polyols (mannitol), isomalt or their mixtures. Neutral supports having a very high solubility will be preferred.
  • the neutral medium used is either a sugar-starch granule (SUGLETS ® NP Pharm or NPT AB ® NP Pharm) a microcrystalline cellulose granule (Ethispheres ® NP Pharm).
  • the neutral support is a mono-constituent support, consisting of sugar, mannitol or isomalt.
  • isomalt is particularly advantageous because of its significant solubility and its effect of freshness in the mouth.
  • the size of the neutrals which is expressed by their mean diameter is between 50 and 600 ⁇ m, preferably between 80 and 500 ⁇ m and more preferably still between 300 and 400 ⁇ m or between 400 and 500 ⁇ m.
  • the average diameter of the neutrals is measured by sieving on sieves or by diffraction of laser light.
  • the neutrals are chosen such that they have a narrow narrow granuloma distribution, that is to say, that less than 10 % of the sample has a diameter greater than or less than the target average diameter.
  • the disintegrating agent applied to the surface of the neutral support is the crosslinked carboxymethylcellulose designated in the art by the term croscarmellose.
  • This excipient is one of the "super-disintegrators" with the crospovidone and SSG (sodium carboxymethyl starch).
  • Croscarmellose can be calcium or sodium.
  • croscarmellose sodium will be used.
  • the inventors are of the opinion that, unlike other disintegrators, croscarmellose retains all its disintegrating activity even after being wetted with an aqueous or organic solution or a water / organic solvent mixture. In order to satisfy the desired ratio between the mean diameter of the neutral particles and those of croscarmellose, croscarmellose can be micronised.
  • the functionalized excipient consisting of a water-soluble neutral support covered with a layer of croscarmellose is characterized in that the ratio between the mean diameter of the neutral support and the average diameter of the croscarmellose particles is less than 5, preferably less than And that the amount of croscarmellose is such that the mass ratio between croscarmellose and the neutral support is less than 1.5%, preferably between 0.5% and 1%. Increasing the amount of croscarmellose beyond 1% does not appreciably improve the lyoavailability and bioavailability of active ingredients used on these excipients.
  • lyodisponibility is understood to mean the release and dissolution of the active ingredient from its in vitro dosage form.
  • In vitro measurement of lyoavailability makes it possible to extrapolate the behavior of a dosage form in vivo. All else being equal, the lyoavailability is representative of the bioavailability.
  • the binder for affixing croscarmellose on the neutral carrier is selected from pharmaceutically acceptable binders hydrophilic in nature and include cellulose derivatives such as HPMC, especially grades Pharmacoat ® 603 and Pharmacoat ® 606, of derivatives of polyvinylpyrrolidone, in particular PVP grade K 30 and also derivatives of polyethylene glycol, in particular polyethylene glycol whose molecular weight is between 3000 and 7000, such as PEG4000 and PEG6000 in particular, and mixtures thereof.
  • the binder used is polyvinylpyrrolidone grade PVP K30.
  • binder used are of course related to both the nature of the neutral support, its size and the amount of croscarmellose to fix.
  • the addition of a surfactant can also be envisaged in order to increase the wettability of the microgranules during the release of the active ingredient.
  • the surfactant is selected from the group comprising the alkali or alkaline earth salts of fatty acids, sodium sodium dodecyl sulfate, sodium lauryl sulfate and sodium docusate being preferred, polyoxyethylenated oils, preferably polyoxyethylenated hydrogenated castor oil, polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers, polyoxyethylenesorbitan esters, polyoxyethylenated castor oil derivatives, polysorbates, glycerol behenate, benzalkonium chloride, acetyltrimethylammonium bromide, cetyl alcohol and mixtures thereof.
  • the amount of surfactant is from 0 to 2% w / w, preferably from 0.001 to 0.5% w / w and even more preferably from 0.0025 to 0.1% w / w of the dry weight of wt. functionalized excipient.
  • the functionalized excipient further comprises an outer protective coating.
  • This coating allows in particular the storage and handling of the excipient without reducing its quality, it provides in particular the protection against moisture.
  • said outer protective coating is a layer of copovidone.
  • the present invention also relates to the process for preparing the functionalized excipient described above. This method consists of a step of mounting the croscarmellose and binder layer on the neutral support optionally followed by an outer protective coating step. The step of mounting the layer comprising croscarmellose and the binder according to the present invention provides microgranules whose content of disintegrating agent is both precise and uniform.
  • microgranules of active principle comprising a functionalized excipient as described above, on which is deposited a poorly soluble active ingredient. In the rest of the text, they are referred to as "microgranules" or “microgranules of the invention”.
  • the term "active ingredient with a very low water solubility" will be used to designate an active ingredient whose solubility in water is less than 1000 mg / l at about 20 ° C. In general, this term includes the practically insoluble active ingredients in water (whose solubility in water at about 20 ° C. is less than 100 mg / l).
  • immunosuppressants acting on immunophilins in particular an immunosuppressive macro-lide of the "limus” family, steroids such as acetylsalicylic acid, ibuprofen, indomethacin, diclofenac, piroxicam, meloxicam, tenoxicam, naproxen, ketoprofen, flurbiprofen, petodolac, oxyphenbutazone, phenylbutazone, nabumetone; dihydropyridine derivatives having cardiovascular activity, such as nifedipine, nitrendipine, nimodipine, nisoldipine, felodipine, amlodipine, central nervous system acting agents such as carbamazepine, imipramine, H2-receptor antagonists such as famotidine, cimetidine, ranitidine, nizatidine, omeprazol
  • the active ingredient is applied to the excipient functionalized with a binder.
  • the binder is pharmaceutically acceptable. It may be the same or different from that of the excipient functionalized.
  • This binder is such as those usually used in the pharmaceutical industry for the attachment of active ingredients to the surface of neutral supports.
  • the method for fixing the active layer described in patent EP 1 200 071 can quite well be used for fixing the active layer in the context of the present invention.
  • the assembly of the active ingredient on the functionalized excipient described above can be carried out according to conventional methods, such as mounting from solutions or suspensions, in a turbine or in a fluidized air bed, optionally in the presence of binding agents in the spray solvent.
  • the amount of binder will be adapted according to the nature and amount of active ingredient to be mounted.
  • the solvent used for the assembly will generally be water or any other authorized solvent with a suitable drying step.
  • the active layer of microgranules according to the invention is applied by spraying a dispersion of active ingredient in a solvent (called mounting dispersion).
  • this dispersion also contains the binding agent.
  • the layer of active principle may also comprise a surfactant, in a proportion of 0 to 1%, preferably 0 to 0.5% w / w, and even more preferably 0 to 0% w / w. , 01% of the dry mass of the microgranule.
  • the surfactant is preferably selected from the following group of products: the alkaline or alkaline earth salts of fatty acids, sodium dodecyl sulfate and sodium docusate being preferred, polyoxyethylenated oils, preferably polyoxyethylenated hydrogenated castor oil, polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers, polyoxyethylenesorbitan esters, polyoxyethylenated castor oil derivatives, polysorbates, glycerol behenate, benzalkonium chloride, acetyltrimethylammonium bromide, cetyl alcohol and mixtures thereof.
  • a lubricant may also be present in the layer of active ingredient, in a proportion of 0.1 to 1% w / w, preferably 0.5 to 1% w / w of the dry mass of the active ingredient layer.
  • the lubricating agent is uniformly distributed in the active ingredient layer. It is chosen from the group comprising, in particular, talc, anhydrous colloidal silica, calcium, magnesium, aluminum or zinc stearates, stearyl fumarates, preferably sodium, glycerol monostearate and mixtures thereof.
  • the microgranules of the invention may further comprise an external coating.
  • Said external coating may be a taste masking coating and / or odor, coloring, modification of the dissolution profile.
  • the invention also relates to the process for preparing said microgranules.
  • the microgranules are prepared by mounting on the functionalized excipient according to the following steps:
  • a mounting dispersion which comprises in a solvent at least one binder and optionally a lubricating agent;
  • the mounting preparation can be, as the case may be, in the form of a suspension in aqueous or organic media, in the form of a solution, in the form of an emulsion or in the molten state.
  • the active ingredient is incorporated in the mounting dispersion which is sprayed on the surface of the functionalized excipients.
  • the active ingredient is applied by dusting onto the functionalized excipients previously wetted with the mounting dispersion.
  • microgranules described above are prepared using a process which comprises the following steps:
  • Final film-coating having a modified release role of taste-masking and / or odor or coloring may be applied as a final layer.
  • the invention also relates to the use of microgranules according to the invention for preparing pharmaceutical forms in the form of sachets, sticks, capsules, tablets.
  • the tablets are obtained by direct compression of said microgranules optionally in the presence of a lubricant and / or a binder.
  • the microgranules are mixed with a quantity of lubricant of less than 1%, for example talc, magnesium stearate or their mixture.
  • a binding agent such as those conventionally used in the pharmaceutical industry is optionally mixed with the microgranules at a rate of 0 to 5% w / w of the dry mass of the tablet.
  • the tablets according to the invention may be film-coated, either to improve their appearance, to mask the color or to protect the active ingredient from light, moisture or oxygen from the air, or they may can also be coated with a gastroresistant film or for the modified release of the active ingredient.
  • the subject of the invention is also a method for increasing the lyubavailability or bioavailability of an active ingredient which is very slightly soluble in water, characterized in that the active principle is disposed on the surface of a functionalized excipient according to the invention .
  • the invention thus makes it possible to improve the lyubavailability by at least 25%, preferably by at least 30% and even more preferably by at least 50%.
  • the percentage increase of the lyoavailability is determined as follows: a sample of microgranules of the invention is taken. By way of comparison, a sample of microgranules consisting of neutral supports implemented in the microgranules of the invention on which the same active ingredient is deposited is prepared. For each sample the dissolution of the active ingredient according to the European Pharmacopoeia is measured. The time t corresponding to 100% dissolution of active principle is measured from the microgranules of the invention and the percentage Q of dissolution of the comparison microgranules is determined at this time t.
  • the neutral nuclei used are sugar spheres marketed under the trademark Suglets ® by the company NP PHARM.
  • the size of these supports is 400 to 500 microns.
  • the coating was carried out with croscarmellose sodium having a mean particle size of less than 75 ⁇ m, with a fountain solution containing the polyvinylpyrrolidone binder (PVP K30).
  • PVP K30 polyvinylpyrrolidone
  • composition of the functionalized excipients is given in Table 1 below.
  • the active ingredient used is Glibenclamide (USV LIMITED), which has a solubility in water of less than 20 ⁇ g / L.
  • composition of the mounting dispersion and the quantities of materials used for the mounting step are given in Table 2 below:
  • the functionalized excipients obtained in step a) are introduced into a fluidized bed (OHLMANN) equipped with a W ⁇ rster.
  • the mounting dispersion is sprayed in bottom spray with a nozzle of diameter 1.2 mm on said functionalized excipients obtained in Example 1.
  • Screening with grids of mesh 315 ⁇ m and 900 ⁇ m is carried out after assembly in order to eliminate respectively fine powders and possible agglomerates and duplicates.
  • Example 3 Alternative machine compression of mounted neutral micro granules
  • microgranules obtained in step b) are mixed with a mixture of talc and magnesium stearate Turbula ® type C (48 rpm) for one minute and then subjected to a compression step using an alternative compression press Frogerais OA equipped with a PECAMEC J2P extensometry chain.
  • the compression forces applied vary from 20 to 40 kN.
  • EXAMPLE 4 Dosage and dissolution of the tablets The in vitro release tests of the active principle are carried out in a dissolution apparatus with stainless steel baskets (European Pharmacopoeia, Sotax AT7 SMART). The analysis is carried out with a UV / visible spectrophotometer at a wavelength of 215 nm (Unikon XL, Bio-tek Instruments).
  • the samples are subjected to constant agitation (75 rpm) in vessels each containing 900 ml of dissolution medium (phosphate buffer pH 7.4), and the temperature is kept constant at 37 ° C (+/- 0.5 0 C). The speed of rotation of the blades is set at 75 rpm. Samples are taken continuously over 2 hours in each of the 6 vases of the apparatus.
  • dissolution medium phosphate buffer pH 7.4
  • Daonil® tablets "Reference”: Daonil ® SANOFI AVENTIS, tablet with an average mass of 159.73 mg (standard deviation 0.97%) containing 5 mg of glibenclamide and as excipients for lactose monohydrate, corn starch, pregelatinized maize starch, talc, anhydrous colloidal silica, magnesium stearate; and
  • Example 2 Tablets obtained by replacing the microgranules of Example 2 with microgranules comprising a neutral core on which the active ingredient is deposited in the proportions of Example 2. These tablets are designated "Neutral".

Abstract

La présente invention porte sur un excipient fonctionnalisé constitué d'un support neutre hydrosoluble recouvert d'une couche de croscarmellose, caractérisé par le fait que le rapport entre le diamètre moyen du support neutre et le diamètre moyen des particules de croscarmellose est inférieur à 5, de préférence inférieur à 10. Elle porte également sur des microgranules comprenant une substance active disposée sur la surface de l'excipient fonctionnalisé, ainsi que sur une méthode permettant d'augmenter la lyodisponibilité de substances actives.

Description

EXCIPIENT PHARMACEUTIQUE FONCTIONNALISE AMELIORANT LA BIODISPONIBILITE DE SUBSTANCES ACTIVES TRES PEU SOLUBLES, MICROGRANULES L'INCORPORANT
L'invention a pour objet un excipient pharmaceutique fonctionnalisé destiné à améliorer la lyodisponibilité et la biodisponibilité de principes actifs très peu solubles dans l'eau, voire pratiquement insolubles dans l'eau, avec lesquels il est mis en œuvre.
Elle a également pour objet une forme pharmaceutique adaptée à une administration par voie orale, et plus particulièrement une composition pharmaceutique comprenant un principe actif peu so lubie dans l'eau et ledit excipient fonctionnalisé.
Le brevet EP598337 décrit une composition comprenant un principe actif peu ou pas soluble dans l'eau incorporé dans un polymère réticulé, un agent tensioactif et une huile, présentant une biodisponibilité améliorée.
La demande de brevet WO2007/055428 décrit une composition pharmaceutique à désintégration rapide dans la bouche. Les comprimés selon cette invention sont constitués de granules comprenant un agent désintégrant, à la fois, dans la masse du granule et à sa surface. Le principe actif se trouve soit dans la masse du granule soit dans une couche enrobant le granule soit dans les deux compartiments.
La demande de brevet WO2004/064810 décrit une composition pharmaceutique à désintégration rapide dans la bouche. Les granules selon cette invention sont enrobés d'un agent désintégrant. Le principe actif, généralement soluble dans l'eau, se trouve dans la masse du granule.
La demande de brevet WO2005/046647 décrit des comprimés faiblement dosés à réseau de polymères qui sont obtenus par compression directe, en présence d'un lubrifiant, d'excipients fonctionnalisés à la surface desquels a été déposé un principe actif, lesdits excipients fonctionnalisés étant constitués d'un support neutre recouvert d'une couche polymérique comprenant au moins un polymère pharmaceutiquement acceptable et permettant la libération modifiée de principes actifs en milieu aqueux.
Malgré les nombreux développements réalisés pour obtenir des améliorations des profils de libération des substances actives, il existe toujours un réel besoin en des excipients utilisables dans des formulations pharmaceutiques qui permettent d'augmenter la lyodisponibilité et la biodisponibilité des principes actifs très peu solubles, voire pratiquement insolubles dans l'eau.
Les présents inventeurs ont trouvé de façon surprenante et inattendue que ceci pouvait être obtenu grâce à un excipient fonctionnalisé constitué d'un support neutre hydrosoluble recouvert d'une couche de croscarmellose dispersée dans un liant, caractérisé par le fait que le rapport entre le diamètre moyen du support neutre et le diamètre moyen des particules de croscarmellose est inférieur à 5, de préférence inférieur à 10 et que le rapport massique entre la croscarmellose et le cœur neutre est inférieur à 1,5%, de préférence compris entre 0,5% et 1%.
Dans la présente demande, on entend par "support neutre" ou "noyau neutre" ou encore plus simplement "neutre", des supports inertes sphériques ou quasi-sphériques habituellement utilisés dans l'industrie pharmaceutique comme support de base de principes actifs pour la constitution de microgranules par exemple. De tels supports neutres peuvent être ceux définis par la Pharmacopée Américaine (USP XVII, 1990) comme étant des microgranules neutres, c'est-à- dire comme des granules quasiment sphériques contenant entre 62,5 et 91,5% de saccharose, le reste étant essentiellement constitué d'amidon et présentant une distribution de la taille des particules telle que la variation par rapport à la fourchette indiquée (par exemple 425-500,500-600, 710- 850 ou 1000-1400 microns) soit faible et que donc le diamètre des microgranules neutres soit uniforme. De tels microgranules neutres, dont la taille est comprise entre 100 μm et 2000 μm sont commercialisés. On inclut également dans cette définition de tels supports qui présenteraient des quantités différentes en saccharose et amidon. Les supports neutres selon l'invention peuvent également être constitués de sucres, d'amidon, de cellulose, de dérivés de la cellulose (cellulose microcristalline), de dérivés des phosphates (phosphates de calcium), de dérivés des silicates (alumino-silicate de magnésium), de polyols (mannitol), isomalt ou de leurs mélanges. On préférera des supports neutres présentant une solubilité très importante.
Selon un mode de réalisation particulier, le support neutre utilisé est soit un granule de sucre-amidon (Suglets® NP Pharm ou NPT AB® NP Pharm) soit un granule de cellulose microcristalline (Ethispheres® NP Pharm). Selon un autre mode de réalisation, le support neutre est un support mono-constituant, constitué de sucre, de mannitol ou d'isomalt.
L'utilisation d'isomalt est particulièrement avantageuse du fait de sa solubilité importante et de son effet de fraicheur en bouche.
Quelle que soit la nature des neutres, leur taille doit être suffisamment faible pour ne pas détériorer la palatabilité en bouche mais suffisamment importante pour pouvoir être enrobés sans difficulté par des techniques classiques.
Ainsi, selon un mode de réalisation particulier, la taille des neutres qui est exprimée par leur diamètre moyen est compris entre 50 et 600μm, de préférence entre 80 et 500μm et plus préférentiellement encore entre 300 et 400μm ou entre 400 et 500μm.
Le diamètre moyen des neutres est mesuré par tamisage analytique sur tamis ou encore par diffraction de la lumière laser.
Par ailleurs, afin d'optimiser l'homogénéité de l'excipient fonctionnalisé conforme à l'invention, les neutres sont choisis de telle sorte qu'ils présentent une répartition granulome trique étroite, c'est-à-dire, que moins de 10% de l'échantillon présente un diamètre supérieur ou inférieur au diamètre moyen visé.
L'agent désintégrant appliqué à la surface du support neutre est la carboxyméthylcellulose réticulée désignée dans le métier par le terme croscarmellose. Cet excipient fait partie des « superdésintégrants » avec la crospovidone et le SSG (carboxyméthylamidon sodique). La croscarmellose peut être calcique ou sodique. De préférence, on utilisera de la croscarmellose sodique. Sans vouloir être liés par aucune théorie, les inventeurs sont d'avis que, contrairement à d'autres désintégrants, la croscarmellose conserve toute son activité désintégrante même après avoir été humidifiée avec une solution aqueuse ou organique ou un mélange eau/ solvant organique. Afin de satisfaire le ratio souhaité entre le diamètre moyen des particules neutres et de celles de la croscarmellose, la croscarmellose peut être micronisée.
L'excipient fonctionnalisé constitué d'un support neutre hydrosoluble recouvert d'une couche de croscarmellose est caractérisé par le fait que le rapport entre le diamètre moyen du support neutre et le diamètre moyen des particules de croscarmellose est inférieur à 5, de préférence inférieur à 10 et que la quantité de croscarmellose est telle que le rapport massique entre la croscarmellose et le support neutre est inférieur à 1,5%, de préférence compris entre 0,5% et 1%. L'augmentation de la quantité de croscarmellose au-delà de 1% n'améliore pas sensiblement la lyodisponibilité et biodisponibilité de principes actifs mis en œuvre sur ces excipients.
Dans la présente invention, on entend par lyodisponibilité la libération et la dissolution du principe actif de sa forme galénique in vitro. La mesure in vitro de la lyodisponibilité permet d'extrapoler le comportement d'une forme galénique in vivo. Toute chose étant égale par ailleurs, la lyodisponibilité est représentative de la biodisponibilité.
Le liant nécessaire à la fixation de la croscarmellose sur le support neutre est choisi parmi les agents liants pharmaceutiquement acceptables de nature hydrophile et notamment des dérivés de la cellulose tels que l'HPMC, en particulier les grades Pharmacoat® 603 et Pharmacoat® 606, des dérivés de la polyvinylpyrrolidone, en particulier le grade PVP K 30 et également des dérivés du polyéthylène glycol, en particulier le polyéthylène glycol dont le poids moléculaire est compris entre 3000 et 7000, tels que le PEG4000 et le PEG6000 notamment, et leurs mélanges. Selon un mode de réalisation particulier, le liant mis en œuvre est la polyvinylpyrrolidone de grade PVP K30.
La nature et la quantité de liant mis en œuvre sont bien entendu liées à la fois à la nature du support neutre, à sa taille et à la quantité de croscarmellose à fixer.
L'ajout d'un agent tensio-actif peut également être envisagé afin d'augmenter la mouillabilité des microgranules lors de la libération du principe actif. L'agent tensioactif est sélectionné dans le groupe comprenant les sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, le sodium dodécyl sulfate, le sodium lauryl sulfate et le docusate de sodium étant préférés, les huiles polyoxyéthylénées, de préférence l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée, les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène, les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés, les polysorbates, le béhénate de glycérol, le chlorure de benzalkonium, le bromure d'acétyltriméthyl ammonium, l'alcool cétylique et leurs mélanges.
La quantité d'agent tensioactif est de 0 à 2 % m/m, de préférence de 0,001 à 0,5 % m/m et plus préférentiellement encore de 0,0025 à 0,1% m/m de la masse sèche de l'excipient fonctionnalisé.
Selon un mode de réalisation particulier, l'excipient fonctionnalisé comprend en outre un enrobage externe de protection. Cet enrobage permet notamment le stockage et la manipulation de l'excipient sans diminution de sa qualité, il assure notamment la protection contre l'humidité.
Selon un mode de réalisation particulier, ledit enrobage externe de protection est une couche de copovidone. La présente invention porte également sur le procédé de préparation de l'excipient fonctionnalisé décrit précédemment. Ce procédé consiste en une étape de montage de la couche de croscarmellose et de liant sur le support neutre suivie éventuellement d'une étape d'enrobage externe de protection. L'étape dite de montage de la couche comprenant la croscarmellose et le liant conformément à la présente invention permet d'obtenir des microgranules dont la teneur en agent désintégrant est à la fois précise et uniforme.
Le procédé mis en œuvre est un montage par poudrage. La présente invention porte également sur des microgranules de principe actif comprenant un excipient fonctionnalisé tel que décrit précédemment, sur lequel est déposé un principe actif peu soluble. Dans la suite du texte, ils sont désignés par "microgranules" ou "microgranules de l'invention".
Dans la présente demande, on utilisera le terme principe actif très peu soluble dans l'eau pour désigner un principe actif dont la solubilité dans l'eau est inférieure à 1000 mg/L à environ 200C. De façon générale, ce terme inclut les principes actifs pratiquement insolubles dans l'eau (dont la solubilité dans l'eau à environ 200C est inférieure à 100 mg/L).
Des principes actifs très peu so lubies pouvant être utilisés dans les microgranules de l'invention sont choisis parmi les composés suivants : les immuno-suppresseurs agissant sur les immunophilines, en particulier un macro lide immunosuppresseur de la famille des « limus », les agents non stéroidiens comme l'acide acétylsalicylique, Pibuprofène, l'indométhacine, le diclofenac, le piroxicam, le meloxicam, le tenoxicam, le naproxène, le kétoprofène, le flurbiprofène, Petodolac, l'oxyphenbutazone, la phénylbutazone, la nabumetone; les dérivés dihydro- pyridine ayant une activité cardiovasculaire, comme la nifédipine, la nitrendipine, la nimodipine, la nisoldipine, la félodipine, Pamlodipine, les agents agissants sur le système nerveux central comme la carbamazépine, l'imipramine, les antagoniste du récepteur H2 comme la famotidine, la cimétidine, la ranitidine, la nizatidine, l'oméprazole, les hypoglycémiants, tels que la glibenclamide, les statines, telles que l'atorvastatine, la fluvastatine, la lovastatine et la simvastatine.
Selon un mode de réalisation particulier, le principe actif est appliqué sur l'excipient fonctionnalisé avec un liant. Le liant est pharmaceutiquement acceptable. Il peut être identique ou différent de celui de l'excipient fonctionnalisé. Ce liant est tel que ceux habituellement utilisés dans l'industrie pharmaceutique pour la fixation de principes actifs à la surface de supports neutres. Ainsi, la méthode de fixation de la couche active décrite dans le brevet EP 1 200 071 peut tout à fait être employée pour la fixation de la couche active dans le cadre de la présente invention.
Le montage du principe actif sur l'excipient fonctionnalisé décrit précédemment peut être effectué selon des méthodes classiques, comme le montage à partir de solutions ou de suspensions, en turbine ou en lit d'air fluidisé, éventuellement en présence d'agents liants dans le solvant de pulvérisation. La quantité de liant sera adaptée en fonction de la nature et de la quantité de principe actif à monter.
Le solvant utilisé pour le montage sera en général l'eau ou tout autre solvant autorisé moyennant une étape de séchage appropriée.
De façon préférée, la couche active des microgranules conformes à l'invention est appliquée par pulvérisation d'une dispersion de principe actif dans un solvant (appelée dispersion de montage). Avantageusement, cette dispersion contient également l'agent liant.
Selon un mode de réalisation particulier, la couche de principe actif peut également comprendre un agent tensioactif, à raison de 0 à 1%, de préférence de 0 à 0,5 % m/m, et, plus préférentiellement encore, de 0 à 0,01 % de la masse sèche du microgranule. L'agent tensioactif est de préférence sélectionné dans le groupe de produits suivants : les sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, le sodium dodécyl sulfate et le docusate de sodium étant préférés, les huiles polyoxyéthylénées, de préférence l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée, les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène, les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés, les polysorbates, le béhénate de glycérol, le chlorure de benzalkonium, le bromure d'acétyltriméthyl ammonium, l'alcool cétylique et leurs mélanges. Un lubrifiant peut également être présent dans la couche de principe actif, à raison de 0,1 à 1 % m/m, de préférence de 0,5 à 1 % m/m de la masse sèche de la couche de principe actif.
L'agent lubrifiant est uniformément réparti dans la couche de principe actif. Il est choisi dans le groupe comprenant notamment le talc, la silice colloïdale anhydre, les stéarates de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, les stéarylfumarates, de préférence de sodium, le monostéarate de glycérol et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation particulier, les microgranules de l'invention peuvent en outre comprendre un enrobage externe.
Ledit enrobage externe peut être un enrobage de masquage de goût et/ou d'odeur, de coloration, de modification du profil de dissolution.
L'invention porte également sur le procédé de préparation desdits microgranules. Les microgranules sont préparés par montage sur l'excipient fonctionnalisé selon les étapes suivantes :
1/ Préparation d'une dispersion de montage qui comprend dans un solvant au moins un liant et éventuellement un agent lubrifiant ; la préparation de montage peut se présenter, selon les cas, sous forme de suspension en milieux aqueux ou organiques, sous forme de solution, sous forme d'émulsion ou à l'état fondu. Dans une première variante du procédé de montage, le principe actif est incorporé à la dispersion de montage qui est pulvérisée à la surface des excipients fonctionnalisés. Selon une autre variante du procédé de montage, le principe actif est appliqué par poudrage sur les excipients fonctionnalisés préalablement mouillés avec la dispersion de montage.
2/ Séchage des microgranules.
3/ Eventuellement, application d'un pelliculage final ayant un rôle de libération modifiée, de masquage de goût et/ou d'odeur et/ou un rôle de coloration. Toutes les étapes du procédé conforme à l'invention peuvent être réalisées dans une turbine à dragéification, une turbine perforée ou en lit d'air fluidisé.
Ainsi, selon un mode de réalisation particulier, les microgranules précédemment décrits sont préparés à l'aide d'un procédé qui comprend les étapes suivantes :
- l'introduction de supports neutres dans une turbine,
- la pulvérisation sur ces supports neutres d'une solution de mouillage contenant un liant puis poudrage de croscarmellose, ce par quoi on obtient un excipient fonctionnalisé,
- éventuellement le pelliculage par de la copovidone de l'excipient fonctionnalisé obtenu à l'étape précédente,
- la pulvérisation d'au moins un principe actif peu soluble dans l'eau en solution ou suspension dans un solvant organique et/ou aqueux comprenant au moins un agent liant sur l'excipient fonctionnalisé éventuellement pellicule obtenu à l'étape précédente,
- éventuellement, un séchage.
Un pelliculage final ayant un rôle de libération modifiée de masquage de goût et/ou d'odeur ou de coloration peut être appliqué en couche finale. L'invention porte également sur l'utilisation des microgranules selon l'invention pour préparer des formes pharmaceutiques sous forme de sachets, sticks, gélules, comprimés.
Les comprimés sont obtenus par compression directe desdits microgranules éventuellement en présence d'un lubrifiant et/ou d'un liant. Les microgranules sont mélangés avec une quantité de lubrifiant inférieure à 1%, par exemple le talc, le stéarate de magnésium ou leur mélange.
Un agent liant tel que ceux habituellement utilisés dans l'industrie pharmaceutique est optionnellement mélangé aux microgranules à raison de 0 à 5 % m/m de la masse sèche du comprimé. Les comprimés selon l'invention peuvent être pellicules, soit pour améliorer leur aspect, soit pour masquer la couleur, soit pour protéger le principe actif de la lumière, de l'humidité ou de l'oxygène de l'air, ou encore, ils peuvent également être enrobés d'un film gastrorésistant ou destiné à la libération modifiée du principe actif.
L'invention a également pour objet une méthode pour augmenter la lyodisponibilité ou biodisponibilité d'un principe actif très peu soluble dans l'eau, caractérisée par le fait que le principe actif est disposé sur la surface d'un excipient fonctionnalisé selon l'invention. L'invention permet ainsi une amélioration de la lyodisponibilité d'au moins 25%, de préférence d'au moins 30% et plus préférentiellement encore d'au moins 50%.
Le pourcentage d'augmentation de la lyodisponibilité est déterminé de la façon suivante : on prend un échantillon de microgranules de l'invention. A titre de comparaison on prépare un échantillon de microgranules constitués de supports neutres mis en œuvre dans les microgranules de l'invention sur lesquels on dépose le même principe actif. Pour chaque échantillon on mesure la dissolution du principe actif selon la pharmacopée européenne. On mesure le temps t correspondant à 100% de dissolution de principe actif à partir des microgranules de l'invention et on détermine le pourcentage Q de dissolution des microgranules de comparaison à ce temps t.
On calcule alors le pourcentage d'augmentation de la lyodisponibilité qui correspond au rapport suivant :
(100- Q)xl00.
EXEMPLES
La présente invention est illustrée de façon non limitative par les exemples suivants. Exemple 1 : Préparation des excipients fonctionnalisés
Les noyaux neutres utilisés sont des sphères de sucre commercialisés sous la marque Suglets® par la Société NP PHARM. La taille de ces supports est de 400 à 500 μm.
L'enrobage a été réalisé avec la croscarmellose sodique présentant une granulométrie moyenne inférieure à 75 μm, avec une solution de mouillage contenant le liant polyvinylpyrrolidone (PVP K30).
Une solution de mouillage de 12 % (m/m) de polyvinylpyrrolidone (PVP K30) dans un mélange 30% (m/m) éthanol 96° et 70% (m/m) eau déminéralisée a été appliquée sur les neutres.
La composition des excipients fonctionnalisés est donnée dans le tableau 1 ci-après.
Tableau 1 : Composition des excipients fonctionnalisés
Figure imgf000012_0001
Exemple 2 : Préparation des microgranules de Glibenclamide
Le principe actif utilisé est le Glibenclamide (USV LIMITED), qui présente une solubilité dans l'eau inférieure à 20μg/L.
La polyvinylpyrrolidone (PVP K 30, BASF) (10,5 % m/m) est solubilisée dans de l'éthanol 96% puis le Glibenclamide (10,5 % m/m) est ajouté à cette solution alcoolique, constituant la solution de montage.
La composition de la dispersion de montage et les quantités de matières mises en œuvre pour l'étape de montage sont données dans le tableau 2 ci-après :
Tableau 2 : Composition des microgranules
Figure imgf000013_0001
N/A : non applicable
Les excipients fonctionnalisés, obtenus à l'étape a) sont introduits dans un lit fluidisé (OHLMANN) équipé d'un Wϋrster. La dispersion de montage est pulvérisée en bottom spray avec une buse de diamètre 1,2 mm sur lesdits excipients fonctionnalisés obtenus à l'exemple 1. Un tamisage avec des grilles de mailles 315 μm et 900 μm est réalisé après le montage afin d'éliminer respectivement les poudres fines et les éventuels agglomérats et les doublons. Exemple 3 : Compression sur machine alternative des micro granules neutres montés
Les microgranules obtenus à l'étape b) sont mélangés avec un mélange de talc et stéarate de magnésium au Turbula® type C (48 rpm) pendant une minute puis soumis à une étape de compression au moyen d'une presse à comprimer alternative Frogerais OA dotée d'une chaine d'extensométrie PECAMEC J2P. Les forces de compression appliquées varient de 20 à 40 kN.
Les compositions qualitative et quantitative des comprimés de Glibenclamide sont récapitulées dans le tableau 3 suivant.
Tableau 3 : Composition des comprimés selon l'invention
Figure imgf000014_0001
Exemple 4 : Dosage et dissolution des comprimés Les essais de libération in vitro du principe actif sont réalisés dans un appareil de dissolution avec paniers en inox (Pharmacopée Européenne, Sotax AT7 SMART,). L'analyse se fait avec un spectrophotomètre UV / visible à une longueur d'onde de 215 nm (Unikon XL, Bio-tek Instruments).
Les échantillons sont soumis à une agitation constante (75 rpm) dans des vases contenant chacun 900 mL de milieu de dissolution (tampon phosphate à pH 7,4), et la température est maintenue constante à 37°C (+/-0,50C). La vitesse de rotation des pales est fixée à 75 tours/min. Des prélèvements sont réalisés en continu sur 2h dans chacun des 6 vases de l'appareil.
A titre de comparaison, on mesure également la dissolution de :
- comprimés de Daonil® : "Référence" : Daonil® SANOFI AVENTIS, comprimé de masse moyenne 159,73 mg (écart type 0,97%) contenant 5 mg de glibenclamide et comme excipients du lactose monohydraté, de l'amidon de maïs, de l'amidon de maïs prégélatinisé, du talc, de la silice colloïdale anhydre, du stéarate de magnésium ; et
- de comprimés obtenus en remplaçant les microgranules de l'exemple 2 par des microgranules comprenant un cœur neutre sur lequel est diposée la matière active dans les proportions de l'exemple 2. Ces comprimés sont désignés par "Neutre".
On obtient les dissolutions suivantes :
Tableau 4 : Dissolution des comprimés de glibenclamide
Figure imgf000015_0001
ND : non déterminable
On observe des cinétiques de dissolution nettement améliorées pour la formulation selon l'invention par rapport aux comprimés commercialisés. Le Tso% (temps de dissolution de la moitié de la quantité de principe actif) est de 30 minutes pour les comprimés selon l'invention alors que pour les comprimés de référence le T50% est de 82 minutes. Plus encore, la courbe de dissolution s'éloigne de celle de référence et une libération de 80% de la glibenclamide est atteinte pour 62 minutes. Les comprimés contenant la glibenclamide montée sur des neutres sans désintégrant ont un Tso% plus long, supérieur à celui des comprimés de référence. Ceci démontre l'importance de la présence du désintégrant sur les neutres.
Pour les comprimés de l'invention, 100 % du glibenclamide sont libérés au temps t = 100 minutes. A t = 100 minutes, pour les "Neutre", 40 % du glibenclamide sont libérés.
Le pourcentage d'amélioration de la lyodisponibilité entre les comprimés selon l'invention et le "Neutre" est de :
(100-40) xlOO= 60 %.

Claims

REVENDICATIONS
1. Excipient fonctionnalisé constitué d'un support neutre hydrosoluble recouvert d'une couche de croscarmellose, caractérisé par le fait que le rapport entre le diamètre moyen du support neutre et le diamètre moyen des particules de croscarmellose est inférieur à 5, de préférence inférieur à 10, et que le rapport massique entre la croscarmellose et le cœur neutre est inférieur à 1,5%, de préférence compris entre 0,5% et 1%.
2. Excipient fonctionnalisé selon la revendication 1 , caractérisé par le fait que le support neutre est choisi dans le groupe comprenant les granules de sucre-amidon, les granules de cellulose microcristalline, de sucre, de mannitol ou d'isomalt.
3. Excipient fonctionnalisé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que le diamètre moyen du support neutre est compris entre 50 et 600 μm, de préférence entre 80 et 500 μm et plus préférentiellement encore entre 300 et 400 μm ou entre 400 et 500 μm.
4. Excipient fonctionnalisé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que la répartition granulométrique des supports neutres est telle que moins de 10% de l'échantillon présente un diamètre supérieur ou inférieur au diamètre moyen visé.
5. Excipient fonctionnalisé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que la croscarmellose est micronisée.
6. Excipient fonctionnalisé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait que le liant est choisi dans le groupe comprenant choisi parmi les agents liants pharmaceutiquement acceptables de nature hydrophile et notamment des dérivés de la cellulose tels que l'HPMC, en particulier les grades Pharmacoat® 603 et Pharmacoat® 606, des dérivés de la polyvinylpyrrolidone, en particulier le grade PVP K 30 et également des dérivés du polyéthylène glycol, en particulier le polyéthylène glycol dont le poids moléculaire est compris entre 3000 et 7000, tels que le PEG4000 et le PEG6000 notamment, et leurs mélanges.
7. Excipient fonctionnalisé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé par le fait qu'il comporte un enrobage externe de protection.
8. Excipient fonctionnalisé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que ledit enrobage externe de protection est une couche de copovidone.
9. Microgranule de principe actif comprenant un excipient fonctionnalisé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, sur lequel est déposé un principe actif présentant une solubilité dans l'eau inférieure à 1000 mg/L, ou de préférence inférieure à 100 mg/L, à environ 200C.
10. Microgranule selon la revendication 9, caractérisé par le fait que le principe actif est dispersé dans un liant.
11. Microgranule selon l'une quelconque des revendications 9 à 10, caractérisé par le fait qu'il comprend une couche externe de protection.
12. Utilisation de microgranules selon l'une quelconque des revendications 9 à 11 , pour préparer des formes pharmaceutiques sous forme de sachets, sticks, gélules, comprimés.
13. Méthode pour augmenter la lyodisponibilité d'un principe actif présentant une solubilité dans l'eau inférieure à 1000 mg/L, ou de préférence inférieure à 100 mg/L, à environ 200C, caractérisée par le fait que le principe actif est disposé sur la surface d'un excipient fonctionnalisé tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 8.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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