BRPI0711262A2 - composto de piperazina, e utilização deste como inibidor de hcv polimerase c07d 475/00 c07d 487/04 c07d 491/052 c07d 498/04 c07d 513/04 c07d 519/00 - Google Patents

composto de piperazina, e utilização deste como inibidor de hcv polimerase c07d 475/00 c07d 487/04 c07d 491/052 c07d 498/04 c07d 513/04 c07d 519/00 Download PDF

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Hiroyuki Abe
Masahiro Tanaka
Kazayuki Sugimoto
Akira Suma
Masahiro Yokota
Makoto Shiozaki
Kiyosei Iio
Kazuhito Ueyama
Dai Motoda
Toru Noguchi
Tsuyoshi Adachi
Junichiro Tsuruha
Satoki Doi
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Japan Tobacco Inc
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Abstract

COMPOSTO DE PIPERAZINA, E UTILIZAçãO DESTE COMO INIBIDOR DE HCV POLIMERASE. A presente invenção refere-se a um composto representado pela seguinte fórmula [I] em que cada símbolo é como definido no relatório descritivo, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste e agente anti-HCV e um inibidor de HCV polimerase contendo este composto. O composto da presente invenção mostra uma atividade anti-HCV com base na atividade inibidora de HCV polimerase, e útil como um agente para a profilaxia ou tratamento de hepatite C.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTO DE PIPERAZINA, E UTILIZAÇÃO DESTE COMO INIBIDOR DE HCV PO- LIMERASE"
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a novo composto de piperazina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste, que é útil como um agente terapêutico para hepatite C. A presente invenção refere-se a um agente anti-HCV, que contém um composto de piperazina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste, que é eficaz para a profilaxia ou tratamento de hepatite C e que mostra atividade anti-vírus da hepatite C (HCV), particularmente atividade anti-HCV com base em uma ati- vidade inibidora de RNA polimerase dependente do RNA.
Técnica Antecedente
Em 1989, um principal vírus causador de hepatite pós-transfusão não-A não-B foi descoberto e denominado vítus da hepatite C (HCV). Desde então, diversos tipos de viroses de hepatite têm sido descobertos além do tipo A, tipo B e tipo C, em que a hepatite causada por HCV é chamada hepa- tite C.
Os pacientes infectados com HCV são considerados envolverem diversos percentuais da população mundial, e a infecção com HCV caracte- risticamente torna-se crônica.
HCV é um vírus de RNA envelope, em que o genoma é um RNA de filamento positivo de filamento único, e pertence ao gênero Hepacivírus de Flavivírus. Das mesmas viroses de hepatite, por exemplo, o vírus da he- patite B (HBV), que é um vírus de DNA, é eliminado pelo sistema imune e a infecção com este vírus termina em uma infecção aguda, exceto para neona- tos e crianças tendo ainda competência imunológica imatura. Ao contrário, o HCV de alguma forma evita o sistsema imune do hospedeiro, devido a um mecanismo desconhecido. Uma vez infectado com este vírus, mesmo um adulto tendo um sistema imune maduro freqüentemente desenvolve infecção persistente.
Quando a hepatite crônica está associada com a infecção per- sistente com HCV1 ela progride para cirrose ou câncer de fígado em uma taxa elevada. Enucleaçãode tumor por operação não ajuda muito, por que o paciente freqüentemente desenvolve câncer de fígado recorrente, devido à inflamação de seqüela em partes não-cancerosas. Além disso, existe um relato sobre o envolvimento infecção por HCV em dermatose, tal como urti- cária crônica, líquem plano, púrpura crioglobulinêmica e similares.
Desse modo, um método terapêutico eficaz de hepatite C é de- sejado. À parte da terapia sintomática para suprimir a inflamação com um agente anti-inflamatório, o desenvolvimento de um agente terapêutico que reduz o HCV para um baixo nível livre de inflamação, e que erradica o HCV, tem sido fortemente demandado.
No momento, um tratamento com interferon é o único método eficaz conhecido para a erradicação de HCV. Entretanto, o interferon pode erradicar o vírus apenas em torno de um terço da população de paciente. Para o restante dos pacientes, não existe nenhum efeito ou fornece apenas um efeito temporário. Nos últimos anos, interferon glicolado por polietileno foi colocado em uso prático, e efeitos realçados e efeitos colaterais reduzidos foram obtidos. Entretanto, a taxa de resposta completa ainda permanece em um baixo nível, e portanto, um fármaco anti-HCV a ser usado no lugar de ou concomitantemente com o interferon é esperado em grande expectativa.
Nos últimos anos, a Ribavirina (1-r-D-ribofuranosil-1H-1,2,4- triazol-3-carboxamida) tornou-se comercialmente disponível como um agen- te terapêutico para hepatite C, que deve ser usado concomitantemente com o interferon. Ela realça a eficácia de interferon, porém apenas para uma bai- xa taxa de eficácia, e um diferente novo agente terapêutico para hepatite C é desejado.
Além disso, uma tentativa foi feita para potenciar a imunocompe- tência do paciente com um agonista de interferon, um agonista de interleu- cin-12 e similares, para desse modo erradicar o vírus, porém um agente far- macêutico eficaz não foi descoberto ainda.
Além disso, a inibição do desenvolvimento do HCV, em que a proteína específica de HCV está alvejada, tem chamado a atenção nestes dias.
O gene de HCV codifica uma proteína tai como serina protease, RNA helicase, RNA polimerase dependente de RNA e similares. Estas prote- ínas funcionam como uma proteína específica essencial para o desenvolvi- mento de HCV.
Uma das proteínas específicas, RNA polimerase dependente de RNA (a seguir a ser também sucintamente referida como uma HCV polime- rase), é uma enzima essencial para o desenvolvimento do vírus. A replica- ção do gene de HCV tendo um gene de RNA de filamento positivo é consi- derada envolver a síntese de um RNA de filamento negativo complementar pelo uso do RNA de filamento positivo como um padrão e utilizando o RNA de filamento negativo obtido como um padrão, amplificando o RNA de fila- mento positivo. A porção chamada NS5B de um precursor de proteína, que o HCV codifica para, foi descoberta mostrar uma atividade de RNA polimerase dependente de RNA, e é considerada desempenhar um papel central na re- plicação de gene de HCV.
Portanto, um inibidor de HCV polimerase pode ser um alvo no desenvolvimento de um fármaco anti-HCV, e o desenvolvimento deste é an- siosamente esperado. Entretanto, um inibidor de HCV polimerase eficaz ain- da não foi desenvolvido, como em outras tentativas para desenvolver um fármaco anti-HCV com base em outros mecanismos de ação. Como a situa- ção estabelece, nenhum agente farmacêutico pode tratar a hepatite C satis- fatoriamente.
O seguinte descreve compostos conhecidos comparativamente similares à presente invenção.
W02004/73599 (página 33, Tabela 1) descreve o seguinte com- posto a e os similares como agentes anti-HCV (veja documento de patente 1). <formula>formula see original document page 5</formula>
Entretanto, ο composto da presente invenção não é descrito na especificação, e qualquer descrição sugestiva deste não é encontrada.
Como referências descrevendo compostos exceto para agentes anti-HCV, que são comparativamente similares ao composto da presente invenção, os seguintes podem ser mencionados.
WO 2004/71390 (página 33, linha 8) descreve o seguinte com- posto b e os similares como compostos utilizáveis para para o tratamento de dismenorréia e similares (veja documento de patente 2).
<formula>formula see original document page 5</formula>
WO 2004/31182 (página 25, linha 4) descreve o seguinte com- posto c e os similares como compostos utilizáveis para para o tratamento de infertilidade (veja documento de patente 3).
<formula>formula see original document page 5</formula>
WO 2000/39119 (página 42, Exemplo 28L) descreve o seguinte composto d e os similares como compostos utilizáveis para inibir o cresci- mento anormal de células (veja documento de patente 4). <formula>formula see original document page 6</formula>
US 5.880.128 (columns 67-68, Exemplo 24) descreve o seguinte composto e e os similares como compostos utilizáveis para inibir o cresci- mento anormal de células (veja documento de patente 5).
<formula>formula see original document page 6</formula>
WO 1999/37304 descreve o seguinte composto f e os similares como inibidores de fator Xa, e aplicação à infecções virais é exemplarmente mostrada (veja documento de patente 6).
<formula>formula see original document page 6</formula>
WO 2001/07436 descreve o seguinte composto g e os similares como inibidores de fator Xa, e aplicação à infecções virais é exemplarmente mostrada (veja documento de patente 7). <formula>formula see original document page 7</formula>
WO 2005/86898 (página 95, Exemplo 9) e US2005/234033 (pá- gina 37, Exemplo 9) descreve o seguinte composto h e os similares como agentes terapêuticos para doenças proliferativas (veja documento de patente 8 e documento de patente 9).
<formula>formula see original document page 7</formula>
WO 2000/53596 (página 42, na Tabela 2) descreve o seguinte composto i e os similares como compostos tendo atividade para o sistema nervoso central e atividade para doenças inflamatórias e doenças alérgicas (veja documento de patente 10).
<formula>formula see original document page 7</formula>
W01998/37079 (página 138, linhas 19-20) descreve o seguinte composto j e os similares como agentes terapêuticos para as doenças cau- sadas por produção de óxido nítrico anormal, tal como esclerose múltipla e similares (veja documento de patente 11).
<formula>formula see original document page 8</formula>
JP2001-294572 (página 297, Exemplo 349) descreve o seguinte composto k e os similares como compostos tendo um efeito antitrombótico (veja documento de patente 12).
<formula>formula see original document page 8</formula>
EP1104754 (Exemplo A-33) e EP1031563 (Exemplo 33) descre- ve o seguinte composto I e os similares como compostos tendo um efeito antitrombótico (veja documento de patente 13 e documento de patente 14).
<formula>formula see original document page 8</formula>
Como compostos de outro modo para um uso farmacêutico, que são comparativamente similares ao composto da presente invenção, os se- guintes podem ser mencionados.
WO 2001/54504 (Fig. 55) descreve o seguinte composto m e os similares como antelmínticos (veja documento de patente 15).
<formula>formula see original document page 9</formula>
Outro documento (Tetrahedron Letters, 39, 1295-98, 1998; pági- na 1297, Tabela II) descreve o seguinte composto η e similares, e seu méto- do sintético é descrito (veja documento de não-patente 1).
<formula>formula see original document page 9</formula>
Entretanto, nenhuma destas referências descreve o composto da presente invenção, não para mencionar o uso dos compostos destas re- ferências como agentes anti-HCV ou descrição sugestiva destes.
[documento de patente 1] WO 2004/73599 (página 33, Tabela 1)
[documento de patente 2] WO 2004/71390 (página 33, linha 8)
[documento de patente 3] WO 2004/31182 (página 25, linha 4)
[documento de patente 4] WO 2000/39119 (página 42, Exemplo 28L)
[documento de patente 5] US 5.880.128 (colunas 67-68, Exemplo 24)
[documento de patente 6] WO 1999/37304
[documento de patente 7] WO 2001/07436
[documento de patente 8] WO 2005/86898 (página 95, Exemplo 9)
[documento de patente 9] US 2005/234033 (página 37, Exemplo 9)
[documento de patente 10] W02000/53596 (página 42, na Tabela 2) [documento de patente 11] W01998/37079 (página 138, linhas 19-20)
[documento de patente 12] JP2001 -294572 (página 297, Exemplo 349)
[documento de patente 13] EP1104754 (Exemplo A-33)
[documento de patente 14] EP1031563 (Exemplo 33)
[documento de patente 15] W02001/54504 (Fig. 55)
[documento de não-patente 1] Tetrahedron Letters, Vol. 39, páginas 1295- 98, 1998 (página 1297, Tabela II).
Descrição da Invenção
Problemas a serem solucionados pela Invenção.
Com base nas descobertas dos estudos precedentes, foi eluci- dado que um agente farmacêutico tendo uma atividade anti-HCV é eficaz para a profilaxia e tratamento de hepatite C, e particularmente um agente anti-HCV tendo uma atividade inibidora de RNA polimerase dependente de RNA de HCV pode ser um agente profilático e terapêutico eficaz contra he- patite C e um agente profilático terapêutico para a doença causada por he- patite C.
Conseqüentemente, A presente invenção fornece um agente farmacêutico tendo uma atividade anti-HCV, particularmente um agente far- macêutico tendo uma atividade inibidora de RNA polimerase dependente de RNA.
Métodos para Solucionar os Problemas
Os presentes inventores fizeram um estudo a fundo de compos- tos tendo uma atividade anti-HCV, particularmente atividade inibidora de RNA polimerase dependente de RNA, e completaram a presente invenção.
Mais particularmente, a presente invenção fornece o seguinte:
[1] Um agente anti-HCV compreendendo, como um ingrediente ativo, um composto representado pela seguinte fórmula [I] ou um sal farma- ceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste: <formula>formula see original document page 11</formula>
em que :
o anel A é
um grupo de anel de C3-12 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo A, ou
um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo A
(em que o grupo heterocíclico tem, além do átomo de carbono, 1 a 6 hetero- átomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre),
η é um número inteiro de 1 a 6,
anel B é
um grupo de anel de C3-12 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo A, ou
um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo A
(em que o grupo heterocíclico tem, além do átomo de carbono, 1 a 6 hetero- átomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre), e
R é
um átomo de hidrogênio,
-COR1,
-COOR2,
-CONR3R4,
-SO2R5,
-CO-COOR6,
-CO-CH=CH-COOR11,
-CO-(CH2)a-NH-R7, -CO-(CH2)b-NHCOR8,
-CO-(CH2)c-NHCOOR9
(em que R1 a R9 e R11 são iguais ou diferentes e cada qual é
um átomo de hidrogênio ou um grupo Cmo alquila opcionalmen- te substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo B, e
a, b e c são iguais ou diferentes e cada qual é um número inteiro de 1 a 4),
-CO-CONH2,
-C(=NH)NH2,
-C(=S)NH2,
um grupo C1-10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo B, ou
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que X e
uma ligação,
C1-4 alquileno,
-CO-(CH2)p-,
-CONR10-(CH2)q-,
-CO-(CH2)r-O-(CH2)s-,
-CO-(CH2)t-NH-(CH2)u-,
-CO-(CH2)v-CONH-(CH2)w-, ou
-CO-NH-SO2-,
anel C é
um grupo de anel de C3-12 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo A, ou
um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo A
(em que o grupo heterocíclico tem, além do átomo de carbono, 1 a 6 hetero- átomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre),
R10 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C-mo alquila opcio- nalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo B,
p, q, r, s, u, ν e w são iguais ou diferentes e cada qual é 0 ou um número inteiro de 1 a 4, e t é um número inteiro de 1 a 4,
grupo A:
átomo de halogênio, grupo nitro, grupo ciano,
-ORa1,
-SRa2,
-NRa3Ra4,
-NHCORa5,
-NHSO2Ra14,
-COORa6,
-CONRa7Ra8,
-SO2NRa9Ra10,
-SO2NHCORa15,
-CORa11,
-SO2Ra12,
-CONHSO2Ra13,
-COCOORa16,
-COCONRa17Ra18,
-CONRa19(ORa20),
-SF5
(em que Ra1 a Ra20 são iguais ou diferentes e cada qual é um átomo de hidrogênio,
um grupo C1-10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 subs- tituintes selecionados do seguinte grupo B,
um grupo de anel de C3-12 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 subs- tituintes selecionados do seguinte grupo C,
um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo C
(em que o grupo heterocíclico tem, além do átomo de carbono, 1 a 6 hetero- átomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre), ou
a C6-12 aril-C1-4 alquila grupo opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo C),
um grupo C1-10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 subs- tituintes selecionados do seguinte grupo B,
a C2-10 alquinila grupo opcionalmente substituído por 1 a 5 subs- tituintes selecionados do seguinte grupo B,
um grupo de anel de C3-12 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo C,
um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo C
(em que o grupo heterocíclico tem, além do átomo de carbono, 1 a 6 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre),
a C6-12 aril-C1-4 alquila grupo opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo C,
grupo heterociclil-C1-4 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo C
(em que a porção heterociclila tem, além do átomo de carbono, 1 a 6 hetero- átomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre), e
um grupo C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila opcionalmente substituí- do por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo C,
grupo B:
átomo de halogênio, grupo ciano, grupo hidroxila,
grupo C1-4 alcóxi,
grupo amino,
grupo C1-4 alquilamino,
grupo di(C1-4 alquil)amino,
grupo carboxila,
grupo C1-4 alcóxi-carbonila,
grupo carbamoíla, grupo C1-4 alquilamino-carbonila,
grupo di(C1-4 alquil)amino-carbonila,
grupo heterociclil-carbonila, e
grupo tri(C1-4 alquil)amonioila
(em que a porção heterociclila tem, além do átomo de carbono, 1 a 6 hetero- átomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre),
grupo C:
átomo de halogênio, grupo ciano, grupo hidroxila,
grupo carboxila,
grupo C1-4 alquila
grupo halogênio C1-4 alquila,
grupo hidróxi C1-4 alquila,
grupo carbóxi C1-4 alquila,
grupo C1-4 alcóxi C1-4 alquila,
grupo C1-4 alcóxi, e
grupo carbóxi C-m alcóxi.
[2] O agente anti-HCV de [1], que compreende um composto representado pela seguinte fórmula [I'] ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel deste como um ingrediente ativo:
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que anel A' é
um grupo de anel de C3-12 carbono opcionalmente substituido por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo A", ou
um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo A"
(em que o grupo heterocíclico tem, além do átomo de carbono, 1 a 4 hetero- átomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre),
η é um número inteiro de 1 a 6,
anel B' é
um grupo de anel de C3-12 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo A", ou
um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo A"
(em que o grupo heterocíclico tem, além do átomo de carbono, 1 a 4 hetero- átomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre), e
R'é
um átomo de hidrogênio,
-COR1011
-COOR102,
-CONR103R104,
-SO2R105,
-CO-COOR106,
-CO-(CH2)a-NH-R107,
-CO-(CH2)b-NHCOR108,
-CO-(CH2)c-NHCOOR109
(em que R101 a R109 são iguais ou diferentes e cada qual é
um átomo de hidrogênio, ou um grupo Cmo alquila opcionalmen- te substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo B', e
a, b e c são iguais ou diferentes e cada qual é um número inteiro de 1 a 4),
-CO-CONH2,
-C(=NH)NH2,
-C(=S)NH2,
um grupo C1-10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 subs- tituintes selecionados do seguinte grupo B', ou <formula>formula see original document page 17</formula>
em que X' é
uma ligação,
alquileno,
-CO-(CH2)p-,
-CONR110-(CH2)q-,
-CO-(CH2)r-O-(CH2)s-,
-CO-(CH2)t-NH-(CH2)u-, ou
-CO-NH-SO2-,
anel C' é
um grupo de anel de C3-12 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo A", ou
um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo A"
(em que o grupo heterocíclico tem, além do átomo de carbono, 1 a 4 hetero- átomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre),
R110 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C-mo alquila opcio- nalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo B',
p, q, r, s e u são iguais ou diferentes e cada qual é O ou um nú- mero inteiro de 1 a 4, e t é um número inteiro de 1 a 4,
grupo A":
átomo de halogênio, grupo nitro, grupo ciano,
-ORa101,
-SRa102,
-NHCORa105,
-COORa106,
-CONRa107Ra108,
-SO2NRa109Ra110, -CORa111,
-SO2Ra112,
-CONHSO2Ra113
(em que Ra101 a Ra113 são iguais ou diferentes e cada qual é
um átomo de hidrogênio,
um grupo Cm0 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 subs- tituintes selecionados do seguinte grupo B',
um grupo de anel de C3-12 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo C',
um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo C'
(em que o grupo heterocíclico tem, além do átomo de carbono, 1 a 4 hetero- átomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre), ou
a C6-12 aril-C1-4 alquila grupo opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo C'),
um grupo C1-10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 subs- tituintes selecionados do seguinte grupo B',
um grupo de anel de C3 -12 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo C',
um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo C',
(em que o grupo heterocíclico tem, além do átomo de carbono, 1 a 4 hetero- átomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre), e
um grupo C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila opcionalmente substituí- do por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo C',
grupo B':
átomo de halogênio, grupo ciano, grupo hidroxila, C1-4 alcóxi gru- po, amino grupo, C1-4 alquilamino grupo, di(C1-4 alquil)amino grupo, grupo carboxila, C1-4 alcóxi-carbonila grupo, grupo carbamoíla, C1-4 alquilamino- carbonila grupo, di(C1-4 alquil)amino-carbonila grupo, e heterociclil-carbonila grupo
(em que a porção heterociclila tem, além do átomo de carbono, 1 a 4 hetero- átomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre),
grupo C':
átomo de halogênio, grupo ciano, grupo hidroxila, C1-4 alquila grupo, halogênio C1-4 alquila grupo, e hidróxi C1-4 alquila grupo.
[3] O agente anti-HCV de [1], em que o anel A é um grupo de anel de C3-I2 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes sele- cionados do grupo A.
[4] O agente anti-HCV de [1], em que η é 1.
[5] O agente anti-HCV de [1], em que anel B é um grupo de anel de C3-12 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecio- nados do grupo A.
[6] O agente anti-HCV de [1 ], em que R é
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que cada símbolo é como definido em [1].
[7] O agente anti-HCV de [6], em que X é uma ligação.
[8] O agente anti-HCV de [6], em que X é -CO-(CH2)p- em que ρ é como definido em [1].
[9] O agente anti-HCV de [8], em que ρ é 1.
[10] O agente anti-HCV de [6], em que X é -CONH-(CH2)q- em que q é como definido em [1].
[11] O agente anti-HCV de [10], em que q é 0.
[12] O agente anti-HCV de [10], em que q é 1.
[13] O agente anti-HCV de [6], em que anel C é um grupo hete- rocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A.
[14] Um inibidor de HCV polimerase compreendendo um com- posto de qualquer um de [1] a [13] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como um ingrediente ativo. [15] um composto representado pela seguinte fórmula [l-A] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste:
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que anel C1 é um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A (em que o grupo heterocíclico tem, além do átomo de carbono, 1 a 6 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre, e grupo A é como definido em [1]), q1 é um número inteiro de 1 a 4, e outros símbolos são como defini- do em [1].
[16] um composto representado pela seguinte fórmula [l-B] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste:
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que anel C1 é um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A (em que o grupo heterocíclico tem, além do átomo de carbono, 1 a 6 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre, e grupo A é como definido em [1]), e outros símbolos são como definido em [1].
[17] um composto representado pela seguinte fórmula [l-C] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste:
<formula>formula see original document page 20</formula> em que anel C1 é um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a substituintes selecionados do grupo A (em que o grupo heterocíclico tem, além do átomo de carbono, 1 a 6 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre, e grupo A é como definido em [1]), e outros símbolos são como definido em [1].
[18.0] um composto representado pela seguinte fórmula [l-D] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste:
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que anel C2' é um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a substituintes selecionados do seguinte grupo A"' (em que o grupo hetero- cíclico tem, além do átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre), e outros sím- bolos são como definido em [2].
grupo A1":
átomo de halogênio,grupo nitro, grupo ciano,
-ORa101,
-NHCORa105,
-COORa106,
-CONRa107Ra108,
-SO2NRa109Ra110,
-CORa111,
-SO2Ra112,
-CONHSO2Ra113
(em que Ra101 a Ra113 são iguais ou diferentes e cada qual é
um átomo de hidrogênio, um grupo C1-10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 subs- tituintes selecionados do grupo acima mencionado B',
um grupo de anel de C3-12 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo acima mencionado C',
um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo acima mencionado C'
(em que o grupo heterocíclico tem, além do átomo de carbono, 1 a 4 hetero- átomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre), ou
um grupo C6-12 aril-C1-4 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo acima mencionado C'),
um grupo C1-10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 subs- tituintes selecionados do grupo acima mencionado B',
um grupo de anel de C3-12 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo acima mencionado C', e
um grupo C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo acima mencionado C'.
[18] um composto representado pela seguinte fórmula [I-D1] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste:
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que anel B1 é um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 5 subs- tituintes selecionados do grupo A (em que grupo A é como definido em [1]), anel C2 é um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substi- tuintes selecionados do seguinte grupo A' (em que o grupo heterocíclico tem, além do átomo de carbono, 1 a 6 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre), e outros símbolos são como definido em [1], grupo A':
átomo de halogênio, grupo nitro, grupo ciano,
-ORa1,
-SRa2,
-NRa3Ra4,
-NHCORa5,
-NHSO2Ra14,
-COORa6,
-CONRa7Ra8,
-SO2NRa9Ra10,
-SO2NHCORa15,
-CORa11,
-SO2Ra12,
-CONHSO2Ra13,
-COCOORa16,
-COCONRa17Ra18,
-CONRa19(ORa20),
-SF5
(em que Ra1 a Ra20 são iguais ou diferentes e cada qual é
um átomo de hidrogênio,
um grupo C1-10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 subs- tituintes selecionados do grupo B,
um grupo de anel de C3-12 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C,
um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C
(em que o grupo heterocíclico tem, além do átomo de carbono, 1 a 6 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre), ou
um grupo C6-12 aril-C1-4 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C),
um grupo C1-10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 subs- tituintes selecionados do grupo B,
um grupo C2-10 alquinila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo B,
um grupo de anel de C3-12 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C,
um grupo C6-12 aril-C1-4 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C,
um grupo heterociclil-C1-4 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C
(em que a porção heterociclila tem, além do átomo de carbono, 1 a 6 hetero- átomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre), e
um grupo C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C, e
grupo B e grupo C são como definido em [1].
[19] o composto de qualquer um de [15] a [18], em que o anel A é um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecio- nados do grupo A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um sol- vato deste.
[20] o composto de qualquer um de [15] a [18], em que η é 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste.
[21] o composto de qualquer um de [15] a [17], em que o anel B é um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecio- nados do grupo A, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um sol- vato deste.
[22] o composto de qualquer um de [15] a [17], em que o anel C1 é um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A, e o grupo heterocíclico é selecionado do grupo consistindo em grupo piperidinila, grupo morfolinila, grupo pirrolidinila, grupo piperazinila, grupo tiazolila, grupo isotiazolila, grupo pirazolila, grupo imida- zolila, grupo triazolila, grupo tetrazolila, grupo oxazolila, grupo isoxazolila, grupo tiadiazolila, grupo oxadiazolila, grupo piridila e grupo pirimidinila, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste.
[23] o composto de [16], em que o anel C1 é um grupo heterocí- clico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do gru- po A, e o grupo heterocíclico é selecionado do grupo consistindo em grupo tiazolila, grupo isotiazolila, grupo isoxazolila, grupo tiadiazolila, grupo oxadia- zolila, grupo pirazolila, grupo triazolila, grupo tetrazolila, grupo piridila e gru- po pirimidinila, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste.
[24] O composto de [17], em que o anel C1 é um grupo heterocí- clico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do gru- po A, e o grupo heterocíclico é selecionado do grupo consistindo em grupo piperidinila, grupo morfolinila, grupo pirrolidinila, grupo piperazinila, grupo pirazolila, grupo imidazolila, grupo triazolila, grupo tetrazolila, grupo isoxazo- lila, grupo piridila e grupo pirimidinila, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste.
[25] O composto de [18], em que o anel C2 é um grupo heterocí- clico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do gru- po A1, e o grupo heterocíclico é selecionado do grupo consistindo em grupo imidazolinila, grupo tiazolinila, grupo oxazolinila, grupo tienila, grupo dioxopir- rolidinila, grupo dioxopirrolinila, grupo oxopirrolidinila, grupo oxotiadiazolinila, grupo tetraidrobenzotiazolila, grupo tiazolila, grupo tiadiazolila, grupo pirazoli- la, grupo imidazolila, grupo triazolila, grupo oxazolila, grupo piridila, grupo pirimidinila, grupo pirazinila, grupo piridazinila, grupo quinolila,
[1,5]grupo naftiridinila,
[1,6]grupo naftiridinila,
grupo oxopiperidinila,
grupo oxodiidropiridinila,
grupo [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinila,
grupo benzimidazolila,
grupo imidazo[4,5-c]piridinila,
grupo quinoxalinila, grupo pirido[2,3-b]pirazinila,
grupo pirido[3,4-b]pirazinila,
grupo pteridinila,
grupo pirazino[2,3-b]pirazinila,
grupo imidazo[4,5-b]pirazinila,
grupo 2,2-dioxo-1,2,3,4-tetraidropirazino[2,3-c][1,2,6]tiadiazinila,
grupo 2-oxo-1,4-diidropirazino[2,3-d][1,3]oxazinila,
grupo 2-oxo-2,3-diidroimidazo[4,5-b]pirazinila,
grupo [1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazinila,
grupo benzotiazolila,
grupo 4,5,6,7-tetraidrobenzotiazolila,
grupo tiazolo[5,4-b]piridinila,
grupo tiazolo[5,4-c]piridinila,
grupo tiazolo[4,5-d]pirimidinila,
grupo tiazolo[5,4-d]pirimidinila,
grupo tiazolo[4,5-d]piridazinila,
grupo tiazolo[4,5-b]pirazinila,
grupo tiazolo[4,5-d][1,2,3]triazinila,
grupo 5-oxo-4,5-diidrotiazolo[5,4-b]piridinila,
grupo pirazolo[3,4-d]tiazolila,
grupo 4,6-dioxo-5,6-diidropirrolo[3,4-d]tiazolila,
grupo 4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridinila,
grupo 4-oxo-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridinila,
grupo 4-oxo-4,5-diidrotiazolo[5,4-c]piridinila,
grupo 7-oxo-6,7-diidrotiazolo[4,5-d]pirimidinila,
grupo 4-oxo-4,5-diidrotiazolo[4,5-d]piridazinila,
grupo 7-oxo-6,7-diidrotiazolo[4,5-d]piridazinila,
grupo 4,7-dioxo-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[4,5-d]piridazinila,
grupo 4-oxo-3,4-diidrotiazolo[4,5-d][1,2,3]triazinila,
grupo 5-oxo-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidinila,
grupo 7-oxo-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidinila,
grupo 4-oxo-[1,3,4]tiadiazolo[2,3-c][1,2,4]triazinila, grupo [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]tiadiazolila, e grupo indenotiazolila, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste.
[26] O composto de [25], em que o anel C2 é um grupo tiazol-2- ila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A', ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste.
[27] O composto de [25], em que o anel C2 é um grupo heterocí- clico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do gru- po A', e o grupo heterocíclico é selecionado do grupo consistindo em grupo benzotiazol-2-ila,
grupo 4,5,6,7-tetraidrobenzotiazol-2-ila,
grupo tiazolo[5,4-b]piridin-2-ila,
grupo tiazolo[5,4-c]piridin-2-ila,
grupo tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ila,
grupo tiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ila,
grupo tiazolo[4,5-d][1,2,3]triazin-6-ila,
grupo 5-oxo-4,5-diidrotiazolo[5,4-b]piridin-2-ila,
grupo 1 H-pirazolo[3,4-d]tiazol-5-ila,
grupo 4,6-dioxo-5,6-diidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-ila,
grupo 4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ila,
grupo 4-oxo-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ila,
grupo 4-oxo-4,5-diidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ila,
grupo 7-oxo-6,7-diidrotiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 4-oxo-4,5-diidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 7-oxo-6,7-diidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 4,7-dioxo-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 4-oxo-3,4-diidrotiazolo[4,5-d][1,2,3]triazin-6-ila,
grupo 5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-ila,
grupo 7-oxo-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-ila,
grupo 4-oxo-4H-[1,3,4]tiadiazolo[2,3-c][1,2,4]triazin-7-ila, grupo [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]tiadiazol-6-ila, e grupo indenotiazolila, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste.
[28] O composto de [25], em que o anel C2 é um grupo pirazin-2- ila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A', ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste.
[29] O composto de [25], em que o anel C2 é um grupo heterocí- clico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do gru- po A', e o grupo heterocíclico é selecionado do grupo consistindo em grupo quinoxalin-2-ila,
grupo pirido[2,3-b]pirazin-2-ila,
grupo pirido[2,3-b]pirazin-3-ila,
grupo pirido[3,4-b]pirazin-2-ila,
grupo pteridin-6-ila,
grupo pteridin-7-ila,
grupo pirazino[2,3-b]pirazin-2-ila,
grupo 1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-ila,
grupo 2,2-dioxo-1,2,3,4-tetraidropirazino[2,3-c][1,2,6]tiadiazin-7-ila,
grupo 2-oxo-l ,4-diidro-2H-pirazino[2,3-d][1,3]oxazin-7-ila,
grupo 2-oxo-2,3-diidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-ila, e
grupo [1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazinila, ou um sal farmaceutica- mente aceitável deste, ou um solvato deste.
[30] O composto de [16], que é selecionado do grupo consistindo em
1 -piridin-4-ilamida de 3-(4-isopropil-benzilamida)de ácido (R)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 3),
1 -piridin-3-ilamida de 3-(4-isopropil-benzilamida)de ácido (R)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 211),
1 -piridin-4-ilamida de 3-(4-isopropil-benzilamida)de ácido (R)-4- (4-propil-benzenossulfonil)-píperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 295), 1 -pirimidin-4-ilamida de 3-(4-isopropil-benzilamida)de ácido (R)- 4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 300),
éster terc-butílico de ácido 4-{[(R)-3-(4-isopropil- benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-1-carbonil]- amino}-piridina-2-carboxílico (Exemplo 301),
cloridrato de ácido 4-{[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-1-carbonil]-amino}-piridina-2- carboxílico (Exemplo 314),
1 -piridin-4-ilamida de 3-(4-isopropil-benzilamida)de ácido (R)-4- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 318),
1-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamida de 3-(4-isopropil-benzilamida)de áci- do (R)-4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (E- xemplo 332),
éster etílico de ácido 5-{[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-1-carbonil]-amino}- [1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico (Exemplo 334),
1-piridin-4-ilamida de 3-(4-isopropil-benzilamida)de ácido (R)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 347),
1-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamida de 3-(4-isopropil-benzilamida) de ácido (R)-4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 348),
1 -piridin-4-ilamida de 3-(4-propil-benzilamida)de ácido (R)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 436),
1-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamida de 3-(4-propil-benzilamida)de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (E- xemplo 437),
éster etílico de ácido (2-{[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)- acético (Exemplo 470),
3-(4-propil-benzilamida) de 1 -{[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-tiazol- 2-il]-amida} de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 1,3-dicarboxílico (Exemplo 475),
3-(4-propil-benzilamida) de 1-{[4-(2-hidróxi-etil)-tiazol-2-il]-amida} de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3- dicarboxílico (Exemplo 476),
éster etílico de ácido 5-{[(R)-3-[4-(1,1-difluoro-propil)- benzilcarbamoil]-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1- carbonil]-amino}-[1,3,4]tiadiazol-2-carboxílico (Exemplo 477),
1-[(5-hidroximetil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-amida] de 3-[4-(1,1- difluoro-propil)-benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 482),
3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida] de 1 -[(5-acetil- [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 483),
1 -{[5-(1 -hidróxi-1 -metil-etil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-amida} de 3-[4- (1,1-difluoro-propil)-benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 484),
1-[(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-amida] de 3-[4-(1,1-difluoro- propil)-benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 488),
1 -[(5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-amida] de 3-[4-(1,1 - difluoro-propil)-benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 489),
1 -[(2-metóxi-piridin-4-il)-amida] de 3-[4-(1,1 -difluoro-propil)- benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 1,3-dicarboxílico (Exemplo 490),
éster terc-butílico de ácido 4-{[(R)-3-[4-(1,1-difluoro-propil)- benzilcarbamoil]-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1- carbonil]-amino}-piridina-2-carboxílico (Exemplo 491),
1 -{[5-((R)-3-hidróxi-pirrolidina-1 -carbonil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]- amida} de 3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida] de ácido (R)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 495),
1 -{[5-(4-hidróxi-piperidina-1 -carbonil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-amida} de 3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 496),
1 -{[5-(morfolina-4-carbonil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-amida} de 3-[4- (1,1 -difluoro-propil)-benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 497),
ácido 4-{[(R)-3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilcarbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1-carbonil]-amino}-piridina-2- carboxílico (Exemplo 502),
3-[4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilamida] de 1 -[(2-carbamoil-piridin- 4-il)-amida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 1,3-dicarboxílico (Exemplo 503),
1-[(2-dimetilcarbamoil-piridin-4-il)-amida] de 3-[4-(1,1 -difluoro- propil)-benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 504),
1 -[(2-hidroximetil-piridin-4-il)-amida] de 3-[4-(1,1 -difluoro-propil)- benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 1,3-dicarboxílico (Exemplo 511),
3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida] de 1-[(2- ciclopropilcarbamoil-piridin-4-il)-amida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 512),
1-{[2-(morfolina-4-carbonil)-piridin-4-il]-amida} de 3-[4-(1,1- difluoro-propil)-benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 513),
1 -{[2-(pirrolidina-1 -carbonil)-piridin-4-il]-amida} de 3-[4-(1,1 - difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 514),
3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida] de 1-[(2-cloro-piridin-4-il)- amida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3- dicarboxílico (Exemplo 517), 1-tiazot-4-ilamida de 3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 525),
1-[(5-metil-isoxazol-3-il)-amida] de 3-[4-(1,1 -difluoro-propil)- benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 1,3-dicarboxílico (Exemplo 526),
1 -[(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-amida] de 3-[4-(1,1 -difluoro- propil)-benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 527),
1-[(3-metil-isoxazol-5-il)-amida] de 3-[4-(1,1 -difluoro-propil)- benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 1,3-dicarboxílico (Exemplo 528),
1-[1,2,4]triazol-4-ilamida de 3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3- dicarboxílico (Exemplo 539),
1 -[(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-amida] de 3-(4-pentafluoroetil- benzilamida) de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 1,3-dicarboxílico (Exemplo 552),
1-[(3-metil-isotiazol-5-il)-amida] de 3-[4-(1,1-difluoro-propil)- benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 1,3-dicarboxílico (Exemplo 553),
1-tiazol-2-ilamida de 3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 554),
1-[(2-trifluorometil-piridin-4-il)-amida] de 3-[4-(1,1 -difluoro-propil)- benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 1,3-dicarboxílico (Exemplo 555),
1-[(1 H-[1,2,4]triazol-3-il)-amida] de 3-[4-(1,1 -difluoro-propil)- benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 1,3-dicarboxílico (Exemplo 565),
1-[(2H-tetrazol-5-il)-amida] de 3-[4-(1,1-difluoro-propil)- benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 1,3-dicarboxílico (Exemplo 566),
1-[(2-metil-tiazol-4-il)-amida] de 3-[4-(1,1 -difluoro-propil)- benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 1,3-dicarboxílico (Exemplo 567),
1 -[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida] de 3-[4-(1,1 -difluoro-propil)- benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 1,3-dicarboxílico (Exemplo 569),
1-tiazol-5-ilamida de 3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 607),
1 -{[4-(1 -hidróxi-1 -metil-etil)-tiazol-2-il]-amida} de 3-[4-(1,1 - difluoro-propil)-benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 612), e
3-(4-trifluorometóxi-benzilamida) de 1-[(5-bromo-[1,3,4]tiadiazol- 2-il)-amida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 1,3-dicarboxílico (Exemplo 936),
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, ou um solvato destes.
[31] O composto de [17], que é selecionado do grupo consistindo em
4-isopropíl-benzilamida de ácido (R)-4-(2-piridin-4-il-acetil)-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 2),
4-dimetilamino-benzilamida de ácido 1-(4-iodo- benzenossulfonil)-4-(2-piperidin-1-il-acetil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 102),
4-dimetilamino-benzilamida de ácido 1-(4-iodo- benzenossulfonil)-4-(2-morfolin-4-il-acetil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 104),
4-dimetilamino-benzilamida de ácido 1-(4-iodo- benzenossulfonil)-4-(2-piridin-2-il-acetil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 153),
4-dimetilamino-benzilamida de ácido 1-(4-iodo- benzenossulfonil)-4-(2-piridin-3-il-acetil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 154),
(R)-4-dimetilamino-benzilamida de ácido 1-(4-iodo- benzenossulfonil)-4-(2-piperidin-1-il-acetil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 158),
4-dimetilamino-benzilamida de ácido (R)-1-(4-iodo- benzenossulfonil)-4-(2-pirrolidin-1-il-acetil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 159),
(R)- 4-dimetilamino-benzilamida de ácido 1-(4-iodo- benzenossulfonil)-4-(2-morfolin-4-il-acetil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 160),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-piridin-3-il-acetil)-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 175),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-morfolin-4-il-acetil)-1- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 180),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-1H-imidazol-4-il-acetil)- 1 -(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 195),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-imidazol-1-il-acetil)-1- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico Exemplo 219),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-[1,2,3]triazol-1-il-acetil)- 1 -(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 220),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-pirazol-1-il-acetil)-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 228),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-[1,2,4]triazol-1-il-acetil)- 1 -(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 229),
4-isopropil-benziiamida de ácido (R)-4-(2-[1,2,4]triazol-4-il-acetil)- 1 -(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 230),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-[1,2,3]triazol-2-il-acetíl)- 1 -(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 242),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-tetrazol-1-il-acetil)-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 257),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-1 H-tetrazol-5-il-acetil)- 1 -(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 261),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-tetrazol-2-il-acetil)-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico Exemplo 278),
éster etílico de ácido (2-{2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-2H-tetrazol-5-il)- acético (Exemplo 309),
ácido (2-{2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-2H-tetrazol-5-il)-acético (Exemplo 310),
éster etílico de ácido (1-{2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-1 H-tetrazol-5-il)- acético (Exemplo 311),
ácido (1-{2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-2-oxo-etil}-1 H-tetrazol-5-il)-acético (Exemplo 312),
4-dimetilamino-benzilamida de ácido 1-(4-iodo- benzenossulfonil)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-acetil]-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 346),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(2-piridin-4-il-acetil)- 1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 409),
4-dimetilamino-benzilamida de ácido (R)-4-(2-piridin-4-il-acetil)-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 410),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-piridin-4-il-acetil)-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 411),
4-ciclopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-piridin-4-il-acetil)-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 412),
éster etílico de ácido (2-{2-oxo-2-[(R)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-etil}- 2H-tetrazol-5-il)-acético (Exemplo 455),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(5-metil-tetrazol-1-il)- acetil]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exem- pio 456),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(5-metil-tetrazol-2-il)- acetil]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exem- plo 457),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-tetrazol-2-il-acetil)-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 460),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-tetrazol-1-il-acetil)-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 461),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-imidazol-1-il-acetil)-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 462),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(2-tetrazol-1-il- acetil)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exem- plo 464),
ácido (2-{2-oxo-2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-etil}-2H-tetrazol-5-il)-acético (Exemplo 465),
éster etílico de ácido (2-{2-[(R)-3-[4-(1,1 -difluoro-propil)- benzilcarbamoil]-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-2-oxo- etil)-2H-tetrazol-5-il)-acético (Exemplo 466),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(5-metil- tetrazol-1-il)-acetil]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 467),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(5-metil- tetrazol-2-il)-acetil]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 468),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(5-fenil- tetrazol-2-il)-acetil]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 479),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(3-metil- isoxazol-5-il)-acetil]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 480),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(1-metil-1H- imidazol-4-il)-acetil]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 498),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-piridin-4-il-acetiI)-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 500),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(2-piridin-4-il- acetil)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exem- plo 508),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(2-metil-2H- tetrazol-5-il)-acetil]-1-(4-triíluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 518),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(1-metil-1 H- tetrazol-5-il)-acetil]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 519),
éster etílico de ácido (5-{2-[(R)-3-[4-(1,1-difluoro-propil)- benzilcarbamoil]-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-2-oxo- etil)-tetrazol-2-il)-acético (Exemplo 532),
éster etílico de ácido (5-{2-[(R)-3-[4-(1,1-difluoro-propil)- benzilcarbamoil]-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-2-oxo- etil)-tetrazol-1-il)-acético (Exemplo 533),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(5-isopropil- tetrazol-1-il)-acetil]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 541),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(5-isopropil- tetrazol-2-il)-acetil]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 542),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-{2-[5-(2- morfolin-4-il-2-oxo-etil)-tetrazol-2-il]-acetil}-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 543),
4-pentafluoroetil-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(5-metil-tetrazol- 2-il)-acetil]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 551),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(2-pirimidin-4-il- acetil)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exem- plo 590),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(5-amino- tetrazol-2-il)-acetil]-1-(4-triíluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1096), e
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(5-amino- tetrazol-1-il)-acetil]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1097),
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, ou um solvato destes.
[32] O composto de [18], que é selecionado do grupo consistindo em
éster terc-butílico de ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)- 4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 5),
ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 6),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-carbamoil-4-metil- tiazol-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (E- xemplo 7),
éster metílico de ácido (R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'- carboxílico (Exemplo 8),
ácido (R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 9),
ácido 2-[(R)-3-[(6-isopropil-piridin-3-ilmetil)-carbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 13),
ácido 2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(2-fluoro-4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 14), 4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-(4,5-diídro-1H-imidazol-2- il)-1-(4-isopropil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 103),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-(4,5-diidro-tiazol-2-il)-1-(4- isopropil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 112),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 1 -(4-isopropil- benzenossulfonil)-4-(4-metil-tiazol-2-il)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 115),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-(4,5-diidro-oxazol-2-il)-1- (4-isopropil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 133),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-benzotiazol-2-il-1-(4- isopropil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 134),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-4-(4-fenil-tiazol-2-il)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 135),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2,5-dioxo-pirrolidin-3-il)- 1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 147),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2,5-dioxo-4-fenil-2,5- diidro-1H-pirrol-3-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 148),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-(8H-indeno[1,2-d]tiazol-2- il)-1 -(4-isopropil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 155),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-4-(4,5,6,7-tetraidro-benzotiazol-2-il)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 156),
éster etílico de ácido 2-[4-(4-isopropil-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometil-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-tiazol-4-carboxílico (Exemplo 170),
ácido 2-[4-(4-isopropil-benzenossulfonil)-3-(4-trifluorometil- benzilcarbamoil)-piperazin-1 -il]-tiazol-4-carboxílico (Exemplo 171),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(4,5-diidro-tiazol-2-il)-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 179),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(4-metil-tiazol-2-il)-1-(4- trifluorometil-benzenossulíonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 184),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-benzotiazol-2-il-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 191),
ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-tiazol-4-carboxílico (Exemplo 244),
éster metílico de ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)^iperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 254),
éster metílico de ácido {2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-4-il}-acético (Exemplo 255),
ácido {2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-tiazol-4-il}-acético (Exemplo 259),
éster etílico de ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- propil-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-tiazol-4-carboxílico (Exemplo 296),
éster metílico de ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4- (4-propil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exem- plo 297),
ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-propil- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-4-carboxílico (Exemplo 298),
ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-propil- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 299),
éster metílico de ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-carboxílico (Exem- plo 302),
éster metílico de ácido 6-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-nicotínico (Exemplo 303),
ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 315),
éster terc-butílico de ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)- 4-(4-propil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (E- xemplo 319), éster terc-butílico de ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)- 4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5- carboxílico (Exemplo 320),
ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 322),
éster etílico de ácido 4-hidróxi-2-[(R)-3-(4-isopropil- benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]- pirimidina-5-carboxílico (Exemplo 325),
éster terc-butílico de ácido 6-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)- 4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-nicotínico (Exemplo 326),
trifluoroacetato de ácido 6-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoii)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-nicotínico (Exemplo 327),
ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 328),
ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-propil- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 329),
éster terc-butílico de ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-2-metil- benzilcarbamoil)-4-(4-propil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5- carboxílico (Exemplo 330),
ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-2-metil-benzilcarbamoil)-4-(4-propil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 331),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-carbamoil-4-metil- tiazol-2-il)-1-(4-propil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 333),
ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-2-metil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (E- xemplo 335),
éster benzílico de ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-pirimidina-5- carboxílico (Exemplo 336),
éster metílico de ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-pirimidina-5- carboxílico (Exemplo 337),
ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)^iperazin-1-il]-4-metil^irimidina-5-carboxílico (Exemplo 338),
ácido 4-metil-2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 339),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-carbamoil-4-metil- tiazol-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (E- xemplo 340),
ácido 4-metil-2-[(R)-3-(2-metil-4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 341),
ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-pirimidina-5-carboxílico (Exemplo 342),
ácido 2-[(R)-3-(4-dimetilamino-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (E- xemplo 343),
ácido 2-[(R)-4-(4-isopropil-benzenossulfonil)-3-(4-isopropil- benzilcarbamoil)-piperazin-1 -il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 344),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-oxo-pirrolidin-3-il)-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 345),
trifluoroacetato de ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-isonicotínico (Exemplo 349),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)- 1 -(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 352),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(1H-imidazol-2-il)-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 353),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(4-metil-5-metilcarbamoil- tiazol-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (E- xemplo 354),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-dimetilcarbamoil-4- metil-tiazol-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 355),
ácido 2-[(R)-3-(4-ciclopropil-2-metil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 356),
ácido 4-hidróxi-2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-pirimidina-5-carboxílico (Exem- plo 357),
éster terc-butílico de ácido ({2-[(R)-3-(4-isopropil- benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil- tiazol-5-carbonil}-amino)-acético (Exemplo 358),
éster terc-butílico de ácido 3-({2-[(R)-3-(4-isopropil- benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil- tiazol-5-carbonil}-amino)-propiônico (Exemplo 359),
ácido ({2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carbonil}-amino)-acético (E- xemplo 360),
ácido 3-({2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carbonil}- amino)-propiônico (Exemplo 361),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-rütro-2H-[1,2,4]triazol- 3-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 362),
ácido 4-etil-2-[(R)-3-(2-metil-4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 363),
ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-2-metil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 364),
ácido 4-metil-2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 365), ácido 2-[(R)-3-(4-etil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 366),
ácido 2-[(R)-3-(4-terc-bütil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 367),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-amino-2H-[1,2,4]triazol- 3-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 368),
ácido (R)-2-({2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carbonil}- amino)-propiônico (Exemplo 369),
ácido (S)-2-({2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carbonil}- amino)-propiônico (Exemplo 370),
trifluoroacetato de ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-4-metil-oxazol-5-carboxílico (Exemplo 371),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-bromo-2H- [1,2,4]triazol-3-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 372), 4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2H-[1,2,4]triazol-3-il)-1- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 373),
ácido (R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 374),
ácido 6-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico (Exemplo 376),
5'-amida 3-(4-isopropil-benzilamida) de ácido (R)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2,]bipirazinil-3,5,- dicarboxílico (Exemplo 377),
ácido 4-metil-2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 378), cloridrato de ácido 2-[(R)-3-(4-dimetilamino-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)^iperaz (Exemplo 379),
ácido 3-{2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-4-il}-propiônico (Exem- plo 382),
ácido 2-[(R)-3-(4-ciclopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 383),
ácido (R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 385),
ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'- carboxílico (Exemplo 386),
ácido 2-[(R)-3-[(6-dimetilamino-piridin-3-ilmetil)-carbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 387),
ácido 4-metil-2-[(R)-3-[(6-propil-piridin-3-ilmetil)-carbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 388),
ácido 2-[(R)-3-[(6-azetidin-1 -il-piridin-3-ilmetil)-carbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 389),
ácido 4-metil-2-[(R)-3-[(6-pirrolidin-1 -il-piridin-3-ilmetil)- carbamoil]-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5- carboxílico (Exemplo 390),
ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-propil- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metoximetil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 394),
ácido 2-[(R)-3-(4-azetidin-1 -il-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 398), ácido (R)-3-(4-dimetilamino-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxnico (Exemplo 399),
ácido 2-[(R)-3-benzilcarbamoil-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 401),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-carbamoil-4-metil-tiazol-2- il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 406),
ácido (R)-3-[(6-dimetilamino-piridin-3-ilmetil)-carbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'- carboxílico (Exemplo 407),
ácido (R)-3-[(6-isopropil-piridin-3-ilmetil)-carbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'- carboxílico (Exemplo 408),
ácido 2-[(R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-piperazin-1 -il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 414),
ácido (R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)- 3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 415),
ácido 4-metil-2-[(R)-3-(4-pirrolidin-1-il-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 416),
ácido 6-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico (Exemplo 417),
ácido 4-metil-2-[(R)-3-fenetilcarbamoil-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 418),
éster metílico de ácido (R)-6'-amino-3'-cloro-3-(4-isopropil- benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H- [1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 420),
éster metílico de ácido (R)-6'-bromo-3'-cloro-3-(4-isopropil- benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H- [1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 421),
ácido (R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-3',6'-dimetil-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'- carboxílico (Exemplo 422),
éster metílico de ácido (R)-6'-amino-3-(4-isopropil- benzilcarbamoil)-4-(4-triíluorometil-benzenossulíonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H- [1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 423),
ácido 2-[(R)-3-[4-(etil-metil-amino)-benzilcarbamoil]-4-(4-
trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxnico (Exemplo 424),
ácido 2-[(R)-3-(4-dietilamino-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 425),
ácido 5-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-2H-pirazol-3-carboxílico (Exemplo 426),
ácido 4-cloro-5-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-2H-pirazol-3-carboxílico (E- xemplo 427),
éster metílico de ácido (R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-3'- metil-4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil- 5'-carboxílico (Exemplo 431),
ácido (R)-3-(2-metil-4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'- carboxílico (Exemplo 432),
ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-propil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-5-metil-tiazol-4-carboxílico (Exemplo 434),
ácido 5-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-1 -metil-1 H-pirazol-3-carboxílico (Exemplo 439),
ácido (R)-4-(4-propil-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 440),
ácido (R)-3-(2-metil·4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4-propil- benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 441),
ácido 2-[(R)-3-(4-etóxi-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 442),
ácido (R)-6'-amino-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'- carboxílico (Exemplo 443),
éster etílico de ácido 2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-trifluorometil-tiazol-5- carboxílico (Exemplo 444),
ácido 5-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (Exemplo 445),
4-isopropii-benzilamida de ácido (R)-4-(5- metanossülfonilaminocarbonil-4-metil-tiazol-2-il)-1-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 446),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(5- metanossulfonilaminocarbonil-4-metil-tiazol-2-il)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 447),
ácido 2-[(R)-3-[4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilcarbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 448),
ácido (R)-6'-metil-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'- carboxílico (Exemplo 449),
ácido 2-[(R)-3-(4-metoximetil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil·tiazol-5-carboxílico (Exemplo 451),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-hidroximetil-4-metil-tiazol- 2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 452),
ácido 2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-trifluorometil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 453),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(6-hidróxi-5-metil-piridazin-3- il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 454),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-amino-piridin-2-il)-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 458),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-5'-amino-4-(4-trifluorornetil- benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3-carboxílico (Exemplo 471),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3-carboxílico (Exemplo 472),
ácido (R)-3-(4-metoximetil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 473),
ácido (R)-3-(2-cloro-4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'- carboxílico (Exemplo 474),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-5'- hidroximetil-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3-carboxílico (Exemplo 478),
ácido (R)-3-(2-cloro-4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4-etil- benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 485),
éster metílico de ácido 4-metil-6-[(R)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]- piridazina-3-carboxílico (Exemplo 486),
ácido 4-metil-6-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico (E- xemplo 487),
ácido {4-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-pirazol-1 -il}-acético (Exemplo 493),
amida de ácido 4-metil-6-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico (E- xemplo 494),
ácido 4-metil-2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(3-propil-4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 499),
ácido (R)-3-(4-terc-butil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 501),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-dimetilaminometil-4-metil- tiazol-2-il)-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (E- xemplo 505),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(4-metil-5-metilaminometil- tiazol-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (E- xemplo 506),
éster metílico de ácido (R)-6'-amino-3-(4-propil-benzilcarbamoil)- 4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2l]bipirazinil-5'- carboxílico (Exemplo 507),
ácido 2-[(R)-4-(3-fluoro-4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- propil-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 509),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 510),
éster metílico de ácido (R)-6'-acetilamino-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H- [1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 515),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-oxo-4,5-diidro- [1,3,4]tiadiazol-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 516),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 523),
ácido (R)-3-(4-terc-butil-benzilcarbamoil)-4-(4-etil- benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5l-carboxílico (Exemplo 524)
4-propil-benzilamida de ácido (R)-5'-amino-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3-carboxílico (Exemplo 530),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(4-metil-5-pirrolidin-1 -ilmetil- tiazol-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (E- xemplo 531),
éster benzílico de ácido 2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-6,7-diidro-4H-tiazolo[5,4- c]piridina-5-carboxílico (Exemplo 534),
ácido 5-hidroximetil-2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- propil-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-tiazol-4-carboxílico (Exemplo 535),
ácido 5-metoximetil-2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-4-carboxílico (Exemplo 536),
ácido 5-hidroximetil-2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-4-carboxílico (Exemplo 537),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-5'-dimetilaminometil-4-(4-etil- benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3-carboxílico (Exemplo 538),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-5'-metanossulfonilamino-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3- carboxílico (Exemplo 544),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-5'-hidroximetil-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3- carboxílico (Exemplo 545),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(6-hidróxi-piridazin-3-il)-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 546),
amida de ácido 6-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico (E- xemplo 547), 4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-4,5,6,7-tetraidro- tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 548),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-6'-amino-5'-hidroximetil-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3- carboxílico (Exemplo 549),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-oxo-1,4-diidro-2H- pirazino[2,3-d][1,3]oxazin-7-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 556),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(4,5,6,7-tetraidro-tiazolo[5,4- c]piridin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 557),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-5'-pirrolidin-1-ilmetil-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3- carboxílico (Exemplo 558),
ácido (R)-3-[4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilcarbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'- carboxílico (Exemplo 559),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-5'-hidroximetil-4- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3- carboxílico (Exemplo 560),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-benzil-4,5,6,7-tetraidro- tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 561),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(4,5-bis-hidroximetil-tiazol-2- il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 562),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)- 1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 563),
ácido (R)-3-[4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilcarbamoil]-4-(4-etil- benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 564),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-hidroximetil-tiazol-2-il)- 1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 570),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(6-cloro-pirimidin-4-il)-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 571),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-pirimidin-4-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 572),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(4,6-dioxo-5,6-diidro-4H- pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 573),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 574),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-6'-amino-5'-hidroximetil-4- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3- carboxílico (Exemplo 575),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(3-metil- [1,2,4]tiadiazol-5-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 576),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciano-4-metil-tiazol-2- il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 577),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(4-oxo-4,5,6,7-tetraidro- tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 578),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-oxo-1,4-diidro-2H- pirazino[2,3-d][1,3]oxazin-7-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 579),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-pirimidin-4-il-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 580),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-hidróxi-pirimidin-4-il)-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 581), éster etílico de ácido 4-amino-2-[(R)-3-(4-terc-butil- benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol- 5-carboxílico (Exemplo 582),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(2-amino- pirimidin-4-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 584), 4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(4-amino- pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 585),
5'-amida 3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida] de ácido (R)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3,5'- dicarboxílico (Exemplo 586),
éster terc-butílico de ácido 2-[(R)-3-(4-terc-butil-benzilcarbamoil)- 4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-6,7-diidro-4H-tiazolo[5,4- c]piridina-5-carboxílico (Exemplo 587),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(4,5,6,7-tetraidro- tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 588),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-acetil-4,5,6,7-tetraidro- tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 589),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-5'-ciano-4-(4- trifluorometóxi-benzenossülfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3- carboxílico (Exemplo 591),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-5'-morfolin-4-ilmetil-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3- carboxílico (Exemplo 593),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-5'-(4-metil-piperazin-1- ilmetil)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H- [1,2']bipirazinil-3-carboxílico (Exemplo 594),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-5'- dimetilaminometil-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H- [1,2']bipirazinil-3-carboxílico (Exemplo 595),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(3-acetilamino- [1,2,4]tiadiazol-5-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 596),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(4-oxo-4,5-diidro- tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 597),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metanossulfonil- 4,5,6,7-tetraidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 600),
etilamida de ácido 2-[(R)-3-(4-terc-butil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-6,7-diidro-4H-tiazolo[5,4- c]piridina-5-carboxílico (Exemplo 601),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7-diidro- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 602),
ácido 2-[(R)-3-(4-terc-butil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-hidroximetil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 603),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-6'-amino-5'- hidroximetil-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H- [1,2']bipirazinil-3-carboxílico (Exemplo 604),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(6-amino- pirimidin-4-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 605),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(3-metóxi-[1,2,4]tiadiazol- 5-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 606),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 615),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(2-oxo-1,4- diidro-2H-pirazino[2,3-d][1,3]oxazin-7-il)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 616),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 617),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(4-oxo-3,4-diidro- tiazolo[4,5-d][1,2,3]triazin-6-il)-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 618),
4-(etil-metil-amino)-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 619),
ácido 5-[(R)-3-(4-terc-butil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-piridina-2-carboxílico (Exemplo 620),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(3-metóxi- [1,2,4]tiadiazol-5-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 625),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 626),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 627),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-oxo-2,3-diidro-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 628),
4-cloro-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 629),
(6-dimetilamino-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-pteridin-7- il-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 630),
ácido 5-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-piridina-2-carboxílico (Exemplo 631),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-quinoxalin-2-il- 1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 632),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7- diidro-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 633),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-6'-amino-5'- aminometil-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H- [1,2']bipirazinil-3-carboxílico (Exemplo 638),
(benzoxazol-2-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 639),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(4-oxo-3,4- diidro-tiazolo[4,5-d][1,2,3]triazin-6-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 640),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(6-hidróxi- [1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazin-5-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 647),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-pirido[3,4- b]pirazin-2-il-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 648),
4-(1,1-difluoro-propii)-benzilamida de ácido (R)-4-(2,2-dioxo- 1,2,3,4-tetraidro-2L6-pirazino[2,3-c][1,2,6]tiadiazin-7-il)-1 -(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 650),
4-etóxi-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 651),
4-tiofen-2-il-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 652),
4-bromo-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 653),
4-ciclopropil-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 656),
4-metoximetil-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 657),
4-metóxi-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 658),
([2,2']bitiofenil-5-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 659),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 660),
4-metilsulfanil-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 661),
(1 -propil-1,2,3,6-tetraidro-piridin-4-ilmetil)-amida de ácido (R)-4- pterÍdin-7-il-1-(4-triflüorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 662),
(bifenil-4-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 663),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(4-oxo-4,5- diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 664),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(1H- imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 676),
(2-oxo-1-propil-1,2-diidro-piridin-4-ilmetil)-amida de ácido (R)-4- pteridin-7-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 680),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-(4-bromo- benzenossulfonil)-4-pteridin-7-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 683),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(6-bromo- quinoxalin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 684),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(7-bromo- quinoxalin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 685),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 686),
ácido (R)-4-(4-bromo-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 687), 4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(6-cloro- quinoxalin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 688),
4-terc-butíl-benzilamida de ácido (R)-4-pirido[3,4-b]pirazin-2-il-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 689),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-pirazino[2,3- b]pirazin-2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 690),
4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4- [1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazin-5-il-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 691),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(2-metil- pteridin-7-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 692),
éster etílico de ácido 2-[(R)-3-[4-(1,1 -difluoro-propil)- benzilcarbamoil]-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]- quinoxalina-6-carboxílico (Exemplo 693),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5- d]piridazin-2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 694),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-í-(4-terc-butil- benzenossulfonil)-4-pteridin-7-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 695),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1 -(bifenil-4- sulfonil)-4-pteridin-7-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 696),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-(4-cloro- benzenossulfonil)-4-pteridin-7-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 697),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-(4-nitro- benzenossulfonil)-4-pteridin-7-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 698),
ácido (R)-4-(4-terc-butil-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 700),
ácido (R)-4-(bifenil-4-sulfonil)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)- 3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 701),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(4-oxo-4,5- diidro-tiazol-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 704),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-6-il-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazína-2-carboxílico (Exemplo 707),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-(4-iodo- benzenossulfonil)-4-pteridin-7-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 708),
4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1- (4-tiofen-2-il-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 709),
éster etílico de ácido 3-[(R)-3-[4-(1,1-difluoro-propil)- benzilcarbamoil]-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]- quinoxalina-6-carboxílico (Exemplo 710),
ácido 3-[(R)-3-[4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilcarbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-quinoxalina-6-carboxílico (E- xemplo 711),
ácido 2-[(R)-3-[4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilcarbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-quinoxalina-6-carboxílico (E- xemplo 712),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-(4-cloro- benzenossulfonil)-4-pirido[3,4-b]pirazin-2-il-piperazina-2-carboxílico (Exem- plo 713),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-(4-terc-butil- benzenossulfonil)-4-pirido[3,4-b]pirazin-2-il-piperazina-2-carboxílico (Exem- plo 714),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[5,4- c]piridin-2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 715),
(6-propil-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulíonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 720),
(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 721), 3-amino-4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 722),
3-hidróxi-4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 723),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-(2'-hidróxi- bifenil-4-sulfonil)-4-pteridin-7-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 724),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-(3'-hidróxi- bifenil-4-sulfonil)-4-pteridin-7-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 725),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-(4-nitro- benzenossulfonil)-4-pirido[3,4-b]pirazin-2-il-piperazina-2-carboxílico (Exem- plo 726),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1 -(bifenil-4- sulfonil)-4-pirido[3,4-b]pirazin-2-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 727),
éster terc-butílico de ácido 5-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiofeno-2-carboxílico (E- xemplo 728),
(5-piridin-2-il-tiofen-2-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1- (4-trifluorometóxi-benzenossülfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 730),
ácido (4'-{(R)-2-[4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilcarbamoil]-4- pteridin-7-il-piperazina-1 -sulfonil}-bifenil-2-ilóxi)-acético (Exemplo 731),
ácido (4'-{(R)-2-[4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilcarbamoil]-4- pteridin-7-il-piperazina-1 -sulfonil}-bifenil-3-ilóxi)-acético (Exemplo 732),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-pirido[3,4- b]pirazin-2-il·1-(4-trifluorometil·benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 735),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-(4- dimetilamino-benzenossulfonil)-4-pirido[3,4-b]pirazin-2-il-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 736),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[5,4- b]piridin-2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 739),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-[1,6]naftiridin-2- il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 740),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro- quinoxalin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 741),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(8-cloro- quinoxalin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 742),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-pirido[3,4- b]pirazin-2-il-1 -(4-pirrolidin-1 -il-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 743),
ácido trans-[4-(4-{(R)-2-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilcarbamoil]- 4-pteridin-7-il-piperazina-1 -sulfonil}-fenil)-cicloexil]-acético (Exemplo 744),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-pirido[3,4-b]pirazin- 2-il-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 745),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-(4-morfolin-4-il- benzenossulfonil)-4-pirido[3,4-b]pirazin-2-il-piperazina-2-carboxílico (Exem- plo 746),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-(4-metóxi- benzenossulfonil)-4-pteridin-7-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 747),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-pirido[2,3- b]pirazin-6-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 748),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-pirazino[2,3- b]pirazin-2-il·1-(4-trifluorometóxi-benzenossülfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 749),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidin-5-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 750),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1 -[4-(2-oxo- pirrolidin-1-il)-benzenossulfonil]-4-pirido[3,4-b]pirazin-2-il-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 751),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-cloro- benzenossulfonil)-4-pirido[3,4-b]pirazin-2-il-piperazina-2-carboxílico (Exem- plo 752),
ácido 4'-{(R)-2-[4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilcarbamoil]-4-pteridin- 7-il-piperazina-1 -sulfonil}-bifenil-3-carboxílico (Exemplo 753),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-nitro- benzenossulfonil)-4-pirido[3,4-b]pirazin-2-il-piperazina-2-carboxílico (Exem- plo 754),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-pirido[3,4-b]pirazin- 2-il-1 -(4-pirrolidin-1 -il-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 755),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(3H- imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 756),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-pirido[3,4-b]pirazin- 2-il-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 757),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(1H- benzimidazol-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 758),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-[4-(5-oxo-2,5- diidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzenossulfonil]-4-pteridin-7-il-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 759),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-pirido[2,3- b]pirazin-3-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 760),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-pirido[2,3- b]pirazin-2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 761),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-pirido[2,3-b]pirazin- 6-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 762),
4-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 763),
éster etílico de ácido (metil-{4-[(R)-4-pirído[3,4-b]pirazin-2-il-2-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazina-1-sulfonil]-fenil}-amino)-acético (Exemplo 764),
ácido (metil-{4-[(R)-4-pirido[3,4-b]pirazin-2-il-2-(4-trifluorometóxi- benzilcarbamoil)-piperazina-1 -sulfonil]-fenil}-amino)-acético (Exemplo 765),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro-quinoxalin- 2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 766),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(2-metil-pteridin-7- il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 767),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[5,4-c]piridin- 2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 768),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-pirido[2,3-b]pirazin- 2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 769),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-pirido[2,3-b]pirazin- 3-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 770),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[1,6]naftiridin-2-il-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 771),
4-trifluorometilsulfanil-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 772),
ácido 4-{5-[(R)-2-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-pteridin-7-il- piperazina-1 -sulfonil]-2-trifluorometóxi-fenil}-butírico (Exemplo 773),
ácido 6-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1 -il]-nicotínico (Exemplo 774),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[5,4-b]piridin- 2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 776),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-1-(4-iodo-benzenossulfonil)-4- pirido[3,4-b]pirazin-2-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 777),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-1-(3'-hidróxi-bifenil-4-sulfonil)- 4-pirido[3,4-b]pirazin-2-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 778),
ácido {4'-[(R)-2-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-pirido[3,4-b]pirazin-2- il-piperazina-1 -sulfonil]-bifenil-3-iloxi}-acético (Exemplo 779),
ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1 -il]-quinoxalina-5-carboxílico (E- xemplo 780),
ácido 3-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-quinoxalina-5-carboxílico (E- xemplo 781),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-quinoxalin-6-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 782),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7-diidro- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 784),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4-oxo-3,4-diidro- tiazolo[4,5-d][1,2,3]triazin-6-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 785),
ácido (R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4-trifluorometóxi- benzilcarbamoil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico(Exemplo 786),
ácido (R)-4-(4-pirrolidin-1 -il-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'- carboxílico(Exemplo 788),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-nitro- benzenossulfonil)-4-pteridin-7-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 790),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-l-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 791), 4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[1,5]naftiridin-2-il-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 793),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5-b]pirazin- 2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 794),
2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil-benzilamida de ácido (R)-4- pteridin-7-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 795),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4-etil- benzenossulfonil)-5'-hidroximetil-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3- carboxílico (Exemplo 796),
2,4,6-tricloro-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 797),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-4-(2-trifluorometil-pteridin-7-il)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 798),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(8-bromo-pirido[3,4- b]pirazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 799),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5,7-dicloro- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 800),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 801),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 802),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4,7-dioxo-4,5,6,7- tetraidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 803),
(adamantan-l-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 804),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7-diidro- tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 805),
ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-pirido[3,4-b]pirazina-8- carboxílico (Exemplo 806),
amida de ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-pirido[3,4-b]pirazina-8- carboxílico (Exemplo 807),
ácido 3-{2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)^iperazin-1-il]-pirido[3,4-b]pirazin-8-il}- propiônico (Exemplo 808),
ácido (R)-6'-metil-4-(4-trifluorometóxi-benzenossülfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'- carboxílico (Exemplo 809),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[8-(2-carbamoil-etil)- pirido[3,4-b]pirazin-2-il]-1-(4-triflüorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 810),
(3-fenil-propil)-amida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 811),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-1-(4-etil-benzenossulfonil)-4- (7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-piperazina-2-carboxílico (Exem- plo 812),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(8-bromo-pirido[3,4-b]pirazin- 2-il)-1-(4-etil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 813),
ácido 2-[(R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-piperazin-1 -il]-quinoxalina-5-carboxílico (Exemplo 814),
ácido 2-[(R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-piperazin-1 -il]-pirido[3,4-b]pirazina-8-carboxílico (Exemplo 815),
ácido 3-[(R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-piperazin-1 -il]-quinoxalina-5-carboxílico(Exemplo 816),
ácido 2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-quinoxalina-5-carboxílico (Exemplo 817),
ácido 2-[(R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-piperazin-1 -il]-benzotiazol-4-carboxílico(Exemplo 818),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5- d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 819),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5- d]piridazin-2-il)-1 -(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 820),
4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7- diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 821),
ácido 2-metil-6-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-nicotínico(Exemplo 822),
ácido 5-fluoro-2-metil-6-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-nicotínico(Exemplo 823),
ácido 2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-pirido[3,4-b]pirazina-8-carboxílico(Exemplo 824),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-1-(4-nitro-benzenossulfonil)-4- (7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-piperazina-2-carboxílico (Exem- plo 825),
ácido 3-{4-metil-2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-il}-propiônico (Exem- plo 826),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(4-metil-5-sulfamoil-tiazol-2- il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 827),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(4-metil-5-metilsulfamoil- tiazol·2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (E- xemplo 828),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-dimetilsulfamoil-4-metil- tiazol-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossülfonil)-piperazina-2-carboxílico (E- xemplo 829),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-acetilsulfamoil-4-metil- tiazol-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (E- xemplo 832),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-nitro- benzenossulfonil)-4-(7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 835),
ácido 2-[(R)-3-[4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilcarbamoil]-4-(4- triflüorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-pirido[3,4-b]pirazina-8- carboxílico (Exemplo 836),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4-metil-7-oxo-6,7- diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1 -(4-trifiuorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 839),
4-(1,1-dimetil-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7- diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 840),
4-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5- d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 841),
ácido 2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-pirido[3,4-b]pirazina-8-carboxílico (Exemplo 842),
ácido 2-[(R)-4-(4-nitro-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-pirido[3,4-b]pirazina-8-carboxílico (Exemplo 843),
ácido 2-[(R)-4-(4-terc-butil-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-pirido[3,4-b]pirazina-8-carboxílico(Exemplo 844),
ácido 2-[(R)-4-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-pirido[3,4-b]pirazina-8-carboxílico(Exemplo 845),
éster etílico de ácido {4-metil-2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)- 4-(4-trifluorometóxi^enzenossulfonil)^iperazin-1-il]-tiazol-5-il}-oxo-acético (Exemplo 846),
ácido 4-cloro-2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 847),
ácido {4-metil-2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-tiazol-5-il}-oxo- acético(Exemplo 848),
(R)-4-pteridin-7-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (2-fenil-ciclopropilmetil)-amida de ácido (Exemplo 849),
4-(2-metóxi-1,1-dimetil-etil)-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo- 6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 851),
5'-etilamida 3-(4-trifluorometóxi-benzilamida) de ácido (R)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3,5'- dicarboxílico (Exemplo 852),
3-(4-trifluorometóxi-benzilamida) -de 5'-terc-butilamida de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil- 3,5'-dicarboxílico (Exemplo 853),
ácido 2-[(R)-3-[4-(1,1-dimetil-propil)-benzilcarbamoil]-4-(4-etil- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-pirido[3,4-b]pirazina-8-carboxílico(Exemplo 854),
ácido 2-[(R)-3-(4-butil-benzilcarbamoil)-4-(4-etil- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-pirido[3,4-b]pirazina-8-carboxílico(Exemplo 855),
éster etílico de ácido hidróxi-{4-metil-2-[(R)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol- 5-il}-acético (Exemplo 856), (5-propil-tiofen-2-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossülfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 857),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(4-metil-5-metilaminooxalil- tiazol-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (E- xemplo 859),
éster etílico de ácido 2-[(R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4- propil-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5- d]piridazina-4-carboxílico (Exemplo 862),
ácido 2-[(R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-piperazin-1 -il]-7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazina-4- carboxílico (Exemplo 863),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-fluoro- benzenossulfonil)-4-(7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 864),
metilamida de ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- 3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-pirido[3,4-b]pirazina-8- carboxílico (Exemplo 865),
dimetilamida de ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]- pirido[3,4-b]pirazina-8-carboxílico (Exemplo 866),
(1-fenil-azetidin-3-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 867),
ácido 4-cloro-2-[(R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-piperazin-1 -il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 868),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-cloro-tiazolo[4,5- d]piridazin-2-il)-1-(4-triflüorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 869),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4-hidroximetil-7- oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 870),
isopropilamida de ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]- pirido[3,4-b]pirazina-8-carboxílico (Exemplo 871),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(8-ciano-pirido[3,4- b]pirazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)^iperazina-2-carboxílico (Exemplo 872),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-cloro- benzenossulfonil)-4-(7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 873),
ácido 7-oxo-2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-6,7-diidro-tiazolo[4,5- d]piridazina-4-carboxílico (Exemplo 874),
metilamida de ácido 7-oxo-2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-6,7- diidro-tiazolo[4,5-d]piridazina-4-carboxílico (Exemplo 875),
amida de ácido 7-oxo-2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1 -il]-6,7- diidro-tiazolo[4,5-d]piridazina-4-carboxílico (Exemplo 876),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7-diidro- tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 877),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-hidróxi- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 878),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5- d]piridazin-2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 879),
éster etílico de ácido 7-cloro-2-[(R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3- (4-propil-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-tiazolo[4,5-d]piridazina-4-carboxílico (Exemplo 880),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-bromo- benzenossulfonil)-4-(7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 881),
4-(1-metoximetil-ciclopropil)-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo- 6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 882),
4-(etil-metil-amino)-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7-diidro- tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 883),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-metóxi- benzenossulfonil)-4-(7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 884),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[5,4- d]pirimidin-2-il-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 885),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 886),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 887),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5,7-diidroxi- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 888),
ácido 4-cloro-2-[(R)-3-[4-(1,1 -dimetil-propil)-benzilcarbamoil}-4- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-carboxílico (E- xemplo 890),
éster etílico de ácido 2-[(R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4- propil-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-tiazolo[4,5-d]piridazina-4-carboxílico (Exemplo 891),
ácido 2-[(R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-tiazolo[4,5-d]piridazina-4-carboxílico (Exem- plo 892),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4-metil-7-oxo-6,7- diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 893), 4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenoss^ (Exemplo 894),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin 2-carboxílico (Exemplo 895),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-cloro-tiazolo[4,5- d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 896),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5- d]piridazin-2-il-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 897),
4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo- 6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 898),
(3-fenil-ciclobutilmetil)-amida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7-diidro- tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 899),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7- diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 900),
(naftalen-2-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7-diidro- tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 901),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 902),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 903),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(6-metil-7-oxo-6,7- diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 904),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metóxi- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)^iperazina-2- carboxílico (Exemplo 905),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-cloro-4-metil- tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 906),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-cloro-5-metil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 907),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 908),
(4-metil-2-propil-tiazol-5-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7- diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 909),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-7-oxo-6,7- diidro-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 910),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-7-oxo- 6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-t-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 911),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-bromo- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 912),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 913),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 914),
amida de ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-tiazolo[4,5-d]piridazina-4- carboxílico (Exemplo 915),
metilamida de ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- 3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-tiazolo[4,5-d]piridazina carboxílico (Exemplo 916),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4-metil-tiazolo[4,5- d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 917),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-difluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 918),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-difluorometóxi- benzenossulfonil)-4-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il-piperazina-2-carboxílico (E- xemplo 919),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-metil-5-oxo-5H- [1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 920),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-tiazolo[5,4- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 921),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[1,2,4]triazolo[3,4- b][1,3,4]tiadiazol-6-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 922),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(6-oxo-piperidin-3- il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 923),
4-trifluorometóxi-benzilamida de cloridrato de ácido (R)-4-(6-oxo- 1,6-diidro-piridin-3-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 924),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 925),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 926),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-cloro-5-metil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 927),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(7-cloro-5- metil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 928),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metóxi- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 929),
dimetilamida de ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]- tiazolo[4,5-d]piridazina-4-carboxílico (Exemplo 930),
4-diflüorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 931),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 932),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(3-metil- [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)-1 -(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 933),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(7-cloro-5- metil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 934),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 935),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4-oxo-4,5-diidro- tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 937), 4-(difluoro-metóxi-metil)-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7- diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 938),
4-metoximetil-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7-diidro- tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 939),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4-hidroximetil- tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 940),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-cloro-5-metil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 941),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 942),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-amino- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 943),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-metóxi- tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 944),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-dimetilamino- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 945),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[5-(2-hidróxi- etilamino)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 946),
éster metílico de ácido 7-oxo-2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-7H- [1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidina-5-carboxílico (Exemplo 948),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-etil-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 949),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-etil-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-triíluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 950),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-4-(3-trifluorometil-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 951),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metilamino- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 952),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[1,2,4]triazoio[3,4- b][1,3,4]tiadiazol-6-il-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 953),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[1,2,4]triazolo[3,4- b][1,3,4]tiadiazol-6-il-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 954),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-difluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 955),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-difluorometóxi- benzenossulfonil)-4-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il-piperazina-2-carboxílico (E- xemplo 956),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-4-oxo-4,5- diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 957),
4-(etil-metil-amino)-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 958),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1 -[4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzenossulfonil]-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 959),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-[4-(1,1,2,2- tetrafluoro-etoxi)-benzenossulfonil]-4-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 960),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-4-(5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 961),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-amino-5-cloro- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 962),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro-7-oxo-6,7- diidro-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 963),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciano-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 964),
4-metóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 965),
4-fluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 966),
4-fluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5-d]pirimidin- 2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 967),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 968),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 969),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 970), 4-ciclopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 971),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-fluoro-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-triíluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 972),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-isopropilamino- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 973),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-bromo-7- dietilamino-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 974),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 975),
4-ciclopropil-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2- il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 976),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-7H- [1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 977),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-acetil-4-metil- tiazol-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (E- xemplo 978),
amida de ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-tiazolo[4,5-d]pirimidina-5- carboxílico (Exemplo 979),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(1,3-dimetil-1H- pirazolo[3,4-d]tiazol-5-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 980),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-4-(5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 981),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-amino-5-metil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)^iperazina- 2-carboxílico (Exemplo 982),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 983),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-isopropil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 984),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4-cloro-tiazolo[4,5- d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 985),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(3-metil-4-oxo-4H- [1,3,4]tiadiazolo[2,3-c][1,2,4]triazin-7-il)-1 -(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 986),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5- d][1,2,3]triazin-6-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 987),
(indolizin-2-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2- il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 989),
metilamida de ácido 7-oxo-2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-7H- [1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidina-5-carboxílico (Exemplo 990),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-isopropil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 991),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropilmetil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 992),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro-2- dietilamino-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-1 -(4-triflüorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 993),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[5-(3-hidróxi-3-metil- but-1-inil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1-(4-trifluoromrtoxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 994),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-etinil-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-iI)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 995),
4-pentafluorosulfanil-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 996),
4-difluorometóxi-2-fluoro-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-triflüorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 997),
4-difluorometóxi-2-fluoro-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 998),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-difluorometóxi- benzenossulfonil)-4-(5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 999),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-4-(5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1000),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-4-(5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1001),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[4-(2-hidróxi- etilamino)-tiazolo[4,5-d][1,2,3]triazin-6-il]-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1002),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-5- trifluorometil-6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1003), 4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-[4-(1,1,2,2- tetrafluoro-etoxi)-benzenossulfonil]-4-(5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2- il)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1004),
4-diflüorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-difluorometóxi- benzenossulfonil)-4-(5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirirnidin-2-il)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1005),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5- d][1,2,3]triazin-6-il-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1006),
éster etílico de ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossülfonil)-3-(4-triíluoronrietóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]- tiazolo[4,5-d]pirimidina-5-carboxílico (Exemplo 1007),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-hidroximetil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 1008),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4-metóxi- tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 1009),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciano-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1010),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciano-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1011),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropilmetil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1012),
amida de ácido 2-[(R)-3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazolo[4,5-d]pirimidina-5- carboxílico (Exemplo 1013),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-difluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 1014),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-[4-(1,1,2,2- tetrafluoro-etoxi)-benzenossulfonil]-4-(5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2- il)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1015),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-difluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 1016),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 1017),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1 -[4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzenossulfonil]- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1018),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-7-oxo-7H- [1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1019),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1 -[4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzenossulfonil]- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1020),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-amino-5- trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1021),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-metóxi-5- trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1022),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1023),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-terc-butil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 1024),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-terc-butil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1 -(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1025),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(6-cloro-5-metil-7- oxo-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1026),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-7-oxo-7H- [1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1027),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-7-oxo-7H- [1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1 -(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1028),
amida de ácido 5-metil-2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]- tiazolo[4,5-d]pirimidina-7-carboxílico (Exemplo 1029),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-4-oxo-4,5- diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1030),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4-oxo-3- trifluorometil-4H-[1,3,4]tiadiazolo[2,3-c][1,2,4]triazin-7-il)-1 -(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1031),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-7-oxo-7H- [1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1032),
ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-tiazolo[4,5-d]pirimidina-5- carboxílico (Exemplo 1033),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4-amino- tiazolo[4,5-d][1,2,3]triazin-6-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1034),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4-metóxi- tiazolo[4,5-d][1,2,3]triazin-6-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1035), 4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciano-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1036),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-etil-4-oxo-4,5- diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1037),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-oxo-7- trifluorometil-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1038),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-[4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzenossulfonil]-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1039),
4-difluorometóxi-2-fluoro-benzilamida de ácido (R)-4-(5- ciclopropil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1040),
dimetilamida de ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]- tiazolo[4,5-d]pirimidina-5-carboxílico (Exemplo 1041),
4-difluorometóxi-2-fluoro-benzilamida de ácido (R)-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-4-(5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1042),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metoximetil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 1043),
4-difluorometóxi-2-fluoro-benzilamida de ácido (R)-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-4-(5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2- il)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1044),
4-difluorometóxi-2-fluoro-benzilamida de ácido (R)-4-(5- ciclopropil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1045),
metilamida de ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- 3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-tiazolo[4,5-d]pirimidina-5- carboxílico (Exemplo 1046),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[5-(1-hidróxi-1-metil- etil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1047),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-acetil-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1048),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-5- trifluorometil-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1049),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metóxi- tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1050),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-[4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzenossulfonil]-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1051),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-hidroximetil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1052),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-7H- [1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1053),
metóxi-metil-amida de ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]- tiazolo[4,5-d]pirimidina-5-carboxílico (Exemplo 1054),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-amino-5- metoximetil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1055),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-pirrolidin-1 -ilmetit- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 1056),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-7H- [1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1057),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-difluorometóxi- benzenossulfonil)-4-(7-oxo-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1058),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-7H- [1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1059),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[5-(1 -hidróxi-etil)- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 1060),
4-difluorometóxi-3-fluoro-benzilamida de ácido (R)-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-4-(5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2- il)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1061),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-oxo-4,5-diidro- tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1062),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-difluorometóxi- benzenossulfonil)-4-(7-oxo-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1063),
éster etílico de ácido 2-[(R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4- propil-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-tiazolo[5,4-c]piridina-7-carboxílico (E- xemplo 1064),
ácido 2-[(R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-piperazin-1 -il]-tiazolo[5,4-c]piridina-7-carboxílico (Exemplo 1065),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-5- trifluorometil-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1066),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-5- trifluorometil-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1067), 4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-5- trifluorometil-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1 -(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1068),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclobutil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi^enzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 1069),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[5-(2-metóxi-etil)- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 1070),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[5-(2-metóxi-etil)-4- oxo-4,5-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il]-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1071),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclobutil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1072),
4-difluorometóxi-3-fluoro-benzilamida de ácido (R)-4-(5- ciclopropil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1073),
4-difluorometóxi-3-fluoro-benzilamida de ácido (R)-4-(5- ciclopropil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1074),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[5-(1-hidróxi-1-metil- etil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1075),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[5-(1-metoximetil- ciclopropil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1076),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[5-(1-hidroximetil- ciclopropil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1077),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[5-(2-hidróxi-etil)-4- oxo-4,5-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il]-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulíonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1078),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[5-(1-metóxi- ciclopropil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfo piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1079),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[5-(1 -hidróxi- ciclopropil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1080),
éster terc-butílico de ácido 2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazolo[5,4-c]piridina-6- carboxílico (Exemplo 1081),
ácido 2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazolo[5,4-c]piridina-6-carboxílico (Exemplo 1082),
éster etílico de ácido 2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-píperazin-1 -il]-tiazolo[5,4-c]piridina-7- carboxílico (Exemplo 1083),
ácido 2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazolo[5,4-c]piridina-7-carboxílico (Exemplo 1084),
4-difluorometóxi-3-fluoro-benzilamida de ácido (R)-1-(4- trifluorometil-berιzenossulfonil)-4-(5-trifluorometil·tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1085),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-oxo-4,5-diidro- tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1086),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-difluorometóxi- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 1087),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-isopropil-7-oxo- 7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1 -(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1088),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-isopropil-7-oxo- 7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1 -(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1089),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-amino-5- ciclopropil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1090),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[7-amino-5-(1- hidróxi-1-metil-etil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1091),
ácido hidróxi-{4-metil-2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-tiazol-5-il}-acético (Exemplo 1092),
ácido 4-cloro-2-[(R)-3-[4-(etil-metil-amino)-benzilcarbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 1093),
ácido {5-metil-3-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-pirazol-1 -il}-acético (Exemplo 1094),
trifluoro-metanossulfonato de [(R)-3-(4-terc-butil- benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H- [1,2']bipirazinil-5'-ilmetil]-trietil-amônio (Exemplo 1095),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[5-(2-hidróxi-etil)- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 1098),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-ciclopropil- benzenossulfonil)-4-(5-ciclopropil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1099),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-ciclopropil- benzenossulfonil)-4-(5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1100),
3-fluoro-4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5- ciclopropil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1101), 3-fluoro-4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5- ciclopropil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1102),
ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-tiazolo[5,4-c]piridina-7- carboxílico (Exemplo 1104),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-hidroximetil-7- oxo-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pÍNmidin-2-il-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1105),
ácido {4-oxo-2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi^enzilcarbamoil)^iperazin-1-il]-4H-tiazolo[4,5-d]piridazin-5-il}- acético (Exemplo 1106),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropil-7-oxo- 6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1107),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropil-7-oxo- 6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1108),
ácido 2-[(R)-3-(4-difluorometóxi-3-fluoro-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazolo[5,4-c]piridina-7- carboxílico (Exemplo 1109),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(2-fluoro-4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1110),
ácido (R)-3-(4-difluorometóxi-3-fluoro-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'- carboxílico (Exemplo 1111),
ácido 3-{4-oxo-2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-4H-tiazolo[4,5-d]piridazin-5- il}propiônico (Exemplo 1112),
4-difluorometóxi-3-fluoro-benzilamida de ácido (R)-4-(5- ciclopropil-7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1113), e
4-difluorometóxi-3-fluoro-benzilamida de ácido (R)-4-(5- ciclopropil-7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorom benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1114),
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, ou um solvato destes.
[33] Uma composição farmacêutica compreendendo um com- posto de qualquer um de [15] a [32] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[34] Um agente antiviral compreendendo um composto de qual- quer um de [15] a [32] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[35] Um agente terapêutico para hepatite C compreendendo, como um ingrediente ativo, um composto de qualquer de [15] a [32] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste.
[36] Um agente terapêutico para hepatite C compreendendo (a) um inibidor de HCV polimerase de [14] e (b) pelo menos um agente farma- cêutico selecionado do grupo consistindo em um agente antiviral diferente, um agente antiinflamatório e um imonoestimulante em combinação.
[37] Um agente terapêutico para hepatite C compreendendo (a) um inibidor de HCV polimerase de [14] e (b) interferon em combinação.
[38] Uma composição farmacêutica compreendendo (a) um composto de qualquer um de [15] a [32] ou um sal farmaceuticamente acei- tável deste, ou um solvato deste, e (b) pelo menos um agente farmacêutico selecionado do grupo consistindo em um agente antiviral diferente, um agen- te antiinflamatório e um imunoestimulante.
[39] Uma composição farmacêutica compreendendo (a) um composto de qualquer um de [15] a [32] ou um sal farmaceuticamente acei- tável deste, ou um solvato deste, e (b) interferon.
[40] Uso de um composto representado pela fórmula [I] de [1], ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste, para a pro- dução de um agente anti-HCV. [41] Uso de um composto representado pela fórmula [I] de [1], ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste, para a pro- dução de um inibidor de HCV polimerase.
[42] Uso de (a) um composto representado pela fórmula [I] de [1], ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste, e (b) pelo menos um agente farmacêutico selecionado do grupo consistindo em um agente antiviral diferente, um agente antiinflamatório e um imunoestimu- lante, para a produção de um agente terapêutico para hepatite C.
[43] Uso de (a) um composto representado pela fórmula [I] de [1], ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste, e (b) interferon, para a produção de um agente terapêutico para hepatite C.
[44] Um método para tratar hepatite C em um mamífero, com- preendendo administrar uma quantidade efetiva de um composto represen- tado pela fórmula [I] de [1], ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste ao mamífero.
[45] O método de [44] também compreendendo administrar uma quantidade efetiva de pelo menos um agente farmacêutico selecionado do grupo consistindo em um agente antiviral diferente, um agente antiinflamató- rio e um imunoestimulante ao mamífero.
[46] O método de [44] também compreendendo administrar uma quantidade efetiva de interferon ao mamífero.
[47] Um método para inibir HCV polimerase em um mamífero, compreendendo administrar uma quantidade efetiva de um composto repre- sentado pela fórmula [I] de [1], ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste ao mamífero.
[48] O método de [47] também compreendendo administrar uma quantidade efetiva de pelo menos um agente farmacêutico selecionado do grupo consistindo em um agente antiviral diferente, um agente antiinflamató- rio e um imunoestimulante ao mamífero.
[49] O método de [47] também compreendendo administrar uma quantidade efetiva de interferon ao mamífero.
[50] Uma composição farmacêutica para o tratamento de hepati- te C compreendendo um composto representado pela fórmula [I] de [1], ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste, e um veícu- lo farmaceuticamente aceitável.
[51] Uma composição farmacêutica para inibir HCV polimerase compreendendo um composto representado pela fórmula [I] de [1], ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste, e um veículo far- maceuticamente aceitável.
A definição de cada substituinte e porção utilizada na especifica- ção é como segue.
O "átomo de halogênio" é átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo ou átomo de iodo.
O substituinte (grupo A) no anel A ou anel B é preferivelmente um átomo de flúor, e grupo B do "grupo Cmo alquila opcionalmente substitu- ído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo B" é preferivelmente um átomo de flúor.
O "grupo de anel C3-122carbono" é um grupo hidrocarboneto cícli- co saturado ou insaturado tendo 3 a 12 átomos de carbono, especificamen- te, grupo C6-12 arila, grupo C3-10 cicloalquila, grupo C3-10 cicloalquenila, um grupo de anel de carbono fundido em que dois ou mais anéis constituindo-os são fundidos e similares.
O "grupo C6-12 arila" é um grupo arila tendo 6 a 12 átomos de carbono e, por exemplo, grupo fenila, grupo naftila (por exemplo, naftalen-2- ila etc.), grupo azulenila, grupo pentalenila e similares podem ser menciona- dos.
O "grupo C3-10 cicloalquila" é um grupo cicloalquila tendo 3 a 10 átomos de carbono e, por exemplo, grupo ciclopropila, grupo ciclobutila, gru- po ciclopentila, grupo cicloexila, grupo cicloeptila, grupo ciclooctila etc., e anéis de carbono em ponte tal como grupo adamantila (por exemplo, ada- mantan-1-ila etc.), grupo norbornila (por exemplo, norbornan-2-ila) e simila- res podem ser mencionados. É preferivelmente grupo ciclopropila, grupo ciclobutila, grupo ciclopentila, grupo cicloexila, grupo cicloeptila ou grupo ci- clooctila, mais preferivelmente grupo ciclopropila, grupo ciclobutila, grupo ciclopentila ou grupo cicloexila, também preferivelmente grupo ciclopropila ou grupo ciclobutila, e mais preferivelmente grupo ciclopropila.
O "grupo C3-10 cicloalquenila" é um grupo cicloalquenila tendo 3 a 10 átomos de carbono e contém pelo menos um, preferivelmente 1 ou 2, ligações duplas. Por exemplo, grupo ciclopropenila, grupo ciclobutenila, gru- po ciclopentenila, grupo ciclopentadienila, grupo cicloexenila, grupo cicloe- xadienila (grupo 2,4-cicloexadien-1-ila, grupo 2,5-cicloexadien-1-ila etc.), grupo cicloeptenila, grupo ciclooctenila e similares podem ser mencionados.
Como o grupo de anel de carbono fundido, em que dois ou mais anéis constituem o "grupo C6-12 arila", o "grupo C3-10 cicloalquila" e o "grupo C3-10 cicloalquenila" são fundidos, por exemplo, grupo indenila, grupo indani- la (por exemplo, indan-5-ila etc.), grupo fluorenila, grupo diidronaftila, grupo tetraidronaftila (por exemplo, 1,2,3,4-tetraidronaftalen-2-ila, 5,6,7,8- tetraidronaftalen-2-ila etc.), grupo perhidronaftila, grupo tetraidrobenzociclo- eptenila (por exemplo, 6,7,8,9-tetraidro-5H-benzocicloeptenila etc.) e simila- res podem ser mencionados.
O "grupo heterocíclico" tem, como um átomo de constituição de anel além do átomo de carbono, 1 a 6 (preferivelmente 1 a 4) heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre, em que o número de átomos que constituem o anel é 3 a 14, e inclui um anel monocíclico ou fundido, saturado ou insaturado.
Como o "grupo heterocíclico monocíclico", especificamente, gru- po piridila (por exemplo, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila), grupo pirazini- la (por exemplo, pirazin-2-ila etc.), grupo pirimidinila (por exemplo, pirimidin- 2-ila, pirimidin-4-ila, pirimidin-5-ila etc.), grupo piridazinila (por exemplo, piri- dazin-3-ila etc.), grupo triazinila, grupo pirrolila, grupo pirazolila (por exemplo, pirazol-1-ila, 1H-pirazol-3-ila, 2H-pirazol-3-ila, 1H-pirazol-4-ila etc.), grupo imidazolila (por exemplo, imidazol-1-ila, 1H-imidazol-2-ila, 1 H-imidazol-4-ila etc.), grupo triazolila (por exemplo, 1,2,4-triazol-3-ila, 1,2,4-triazol-1-ila, 1,2,4- triazol-4-ila, 1,2,3-triazol-1 -ila, 1,2,3-triazol-2-ila, 1,3,4-triazol-1 -ila etc.), grupo tetrazolila (por exemplo, tetrazol-1-ila, tetrazol-2-ila, 1H-tetrazol-5-ila, 2H- tetrazol-5-ila etc.), grupo tienila (por exemplo, tiofen-2-ila, tiofen-3-ila etc.), grupo furila (por exemplo, furan-3-ila etc.), grupo oxazolila (por exemplo, o- xazol-2-ila etc.), grupo isoxazolila (por exemplo, isoxazol-5-ila, isoxazol-3-ila etc.), grupo tiazolila (por exemplo, tiazol-2-ila, tiazol-4-ila, tiazol-5-ila etc.), grupo isotiazolila (por exemplo, isotiazol-5-ila, isotiazol-3-ila etc.), grupo tia- diazolila (por exemplo, 1,3,4-tiadiazol-2-ila, 1,2,3-tiadiazol-4-ila, 1,2,4- tiadiazol-3-ila, 1,2,4-tiadiazol-5-ila etc.), grupo oxadiazolila (por exemplo, 1,3,4-oxadiazol-2-ila etc.), grupo 2-oxo-1,2-diidropiridila (por exemplo, 2-oxo- 1,2-diidropiridin-4-ila, 2-oxo-1,2-diidropiridin-3-ila, 6-oxo-1,6-diidropiridin-3-ila etc.), grupo 1,2,3,6-tetraidropiridila (por exemplo, 1,2,3,6-tetraidropiridin-4-ila etc.), grupo pirrolinila (por exemplo, grupo 2-pirrolin-1-ila, 3-pirrolin-3-ila etc.), grupo oxopirrolinila (por exemplo, 2-oxo-3-pirrolin-1-ila, 2-oxo-3-pirrolin-3-ila etc.), grupo dioxopirrolinila (por exemplo, 2,5-dioxo-3-pirrolin-3-ila etc.), gru- po imidazolinila (por exemplo, 2-imidazolin-2-ila etc.), grupo tiazolinila (por exemplo, 2-tiazolin-2-ila etc.), grupo oxotiazolinila (por exemplo, 4-oxo-4,5- diidrotiazol-2-ila etc.), grupo oxazolinila (por exemplo, 2-oxazolin-2-ila etc.), grupo azetidinila (por exemplo, azetidin-1-ila, azetidin-3-ila etc.), grupo pirro- lidinila (por exemplo, pirrolidin-1-ila etc.), grupo oxopirrolidinila (por exemplo, 2-oxopirrolidin-1-ila, 2-oxopirrolidin-3-ila etc.), grupo dioxopirrolidinila (por exemplo, 2,5-dioxopirrolidin-3-ila etc.), grupo oxotiadiazolinila (por exemplo, 5-oxo-4,5-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-ila etc.), grupo oxooxadiazolinila (por e- xemplo, 5-oxo-2,5-diidro-1,2,4-oxadiazol-3-ila etc.), grupo imidazolidinila, grupo piperidinila (por exemplo, piperidin-1-ila, piperidin-4-ila etc.), grupo o- xopiperidinila (por exemplo, grupo 6-oxopiperidin-3-ila ), grupo piperazinila (por exemplo, piperazin-1-ila etc.), grupo morfolinila (por exemplo, morfolin- 4-ila etc.), grupo tiomorfolinila, grupo tetraidropiranila e similares podem ser mencionados.
Como o "grupo heterocíclico fundido", especificamente, grupo quinolila, grupo isoquinolila, grupo quinazolinila, grupo quinoxalila (por e- xemplo, quinoxalin-2-ila, quinoxalin-6-ila etc.), grupo ftalazinila, grupo cinoli- nila, grupo naftiridinila (por exemplo, 1,5-naftiridin-2-ila, 1,6-naftiridin-2-ila etc.), grupo indolila (por exemplo, 1H-indol-3-ila etc.), grupo benzimidazolila (por exemplo, 1H-benzimidazol-2-ila etc.), grupo indolinila, grupo benzofura- nila, grupo benzotienila (por exemplo, benzotiofen-2-ila etc.), grupo benzoxa- zolila (por exemplo, benzoxazol-2-ila etc.), grupo benzodioxinila, grupo ben- zotiazolila (por exemplo, benzotiazol-2-ila etc.), grupo tetraidroquinolila (por exemplo, 1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-ila etc.), grupo diidrobenzofuranila (por exemplo, 2,3-diidrobenzofuran-5-ila etc.), grupo diidrobenzotienila, grupo diidrobenzodioxinila (por exemplo, 2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-ila etc.), gru- po indenotiazolila (por exemplo, 8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-ila etc.), grupo te- traidrobenzotiazolila (por exemplo, 4,5,6,7-tetraidrobenzotiazol-2-ila etc.), grupo indolizinila (por exemplo, indolizin-2-ila etc.) e similares podem ser mencionados.
O "grupo heterocíclico fundido" inclui um grupo ligado por meio de átomo de carbono ou átomo de nitrogênio de um heterociclo fundido re- presentado pela seguinte fórmula:
<formula>formula see original document page 99</formula> <formula>formula see original document page 100</formula> <formula>formula see original document page 101</formula>
e similares podem ser mencionados. O "grupo heterocíclico fundido" é preferivelmente um anel fundi- do bicíclico, e um anel fundido de um heterociclo monocíclico e um heteroci- clo monocíclico é preferível.
O "grupo Cmo alquila" é um grupo alquila de cadeia linear ou cadeia ramificada tendo 1 a 10 átomos de carbono e, por exemplo, grupo metila, grupo etila, grupo propila, grupo isopropila, grupo butila, grupo isobu- tila, grupo sec-butila, grupo terc-butila, grupo pentila, grupo isopentila, grupo terc-pentila, grupo 1-etilpropila, grupo neopentila, grupo hexila, grupo heptila, grupo 1-propilbutila, grupo octila, grupo nonila, grupo decila e similares po- dem ser mencionados. É preferivelmente um grupo alquila tendo 1 a 6 áto- mos de carbono, mais preferivelmente um grupo alquila tendo 1 a 4 átomos de carbono.
O "grupo C1-4 alquila" é um grupo alquila de cadeia linear ou ca- deia ramificada tendo 1 a 4 átomos de carbono e, por exemplo, grupo metila, grupo etila, grupo propila, grupo isopropila, grupo butila, grupo isobutila, gru- po sec-butila e grupo terc-butila podem ser mencionados.
O "grupo C2-10 alquinila" é um grupo alquila de cadeia linear ou cadeia ramificada tendo 2 a 10 átomos de carbono e, por exemplo, grupo etinila, grupo 1-propinila, grupo 2-propinila, grupo 1-butinila, grupo 2-butinila, grupo 3-butinila, grupo 1-pentinila, grupo 1-hexinila, grupo 1-heptinila, grupo 1-octinila, grupo 3-metilbut-1-in-1-ila e similares podem ser mencionados. É preferivelmente um grupo alquinila tendo 2 a 6 átomos de carbono, mais pre- ferivelmente um grupo alquinila tendo 2 a 4 átomos de carbono.
O "C1-4 alquileno" é um alquileno de cadeia linear ou cadeia ra- mificada tendo 1 a 4 átomos de carbono e, por exemplo, metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2- CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -CH(CH3)-(CH2)2-, -CH2-CH(CH3)- CH2-, -(CH2)2-CH(CH3)- e similares podem ser mencionados.
O "grupo halogênio C1-4 alquila" é o acima definido "grupo C1-4 alquila" substituído pelo acima definido "átomo de halogênio" e, por exemplo, grupofluorometila, grupo difluorometila, grupo trifluorometila, grupo bromo- metila, grupo clorometila, grupo 1,2-dicloroetila, grupo 2,2-dicloroetila, grupo 2,2,2-trifluoroetila e similares podem ser mencionados.
O "grupo hidróxi C1-4 alquila" é o acima definido "grupo C1-4 al- quila" substituído por um grupo hidróxi e, por exemplo, grupo hidroximetila, grupo 1-hidroxietila, grupo 2-hidroxietila, grupo 3-hidroxipropila, grupo 4- hidroxibutila e similares podem ser mencionados.
O "grupo carbóxi C1-4 alquila" é o acima definido "grupo C1-4 al- quila" substituído por um grupo carbóxi e, por exemplo, grupo carboximetila, grupo 1-carboxietila, grupo 2-carboxietila, grupo 3-carboxipropila, grupo 4- carboxibutila e similares podem ser mencionados.
O "grupo C6-12 aril-C1-4 alquila" é um grupo aril-alquila em que a porção alquila é o acima definido "grupo C1-4 alquila", e a porção arila é o acima definido "grupo C6-12 arila" e, por exemplo, grupo benzila, grupo 1- feniletila, grupo 2-feniletila, grupo 3-fenilpropila, grupo 2-fenilpropila, grupo 4- fenilbutila e similares podem ser mencionados.
O "grupo heterociclil-C1-4 alquila" é um grupo heterociclil-alquila em que a porção alquila é o acima definido "grupo C1-4 alquila" e a porção heterociclila é o acima definido "grupo heterocíclico" e, por exemplo, grupo pirrolidinilmetila (por exemplo, pirrolidin-1 -ilmetila etc.), grupo piperidinilmetila (por exemplo, piperidin-1-ilmetila, piperidin-4-ilmetila etc.), grupo piperazinil- metila (por exemplo, piperazin-1 -ilmetila etc.), grupo morfolinilmetila (por e- xemplo, morfolin-4-ilmetila etc.), grupo tiomorfolinilmetila e similares podem ser mencionados.
O "grupo C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila" é um grupo cicloalquil- alquila em que a porção alquila é o acima definido "grupo C1-4 alquila" e a porção cicloalquila é o acima definido "grupo C3-10 cicloalquila" e, por exem- plo, grupo ciclopropilmetila, grupo ciclobutilmetila, grupo ciclopentilmetila, grupo cicloexilmetila, grupo 2-ciclopropiletila e similares podem ser mencio- nados.
O "grupo C1-4 alcóxi" é um grupo alquil-oxi em que a porção al- quila é o acima definido "grupo C1-4 alquila" e, por exemplo, grupo metóxi, grupo etóxi, grupo propóxi, grupo isopropilóxi, grupo butóxi, grupo isobutóxi, grupo terc-butóxi e similares podem ser mencionados. O "grupo C1-4 alquilamino" é um grupo alquil-amino em que a porção alquila é o acima definido "grupo C1-4 alquila" e, por exemplo, grupo metilamino, grupo etilamino, grupo propilamino, grupo isopropilamino, grupo butilamino, grupo isobutilamino, grupo sec-butilamino, grupo terc-butilamino e similares podem ser mencionados.
O "grupo di(C1-4 alquil)amino" é um grupo dialquil-amino em que a porção alquila é o acima definido "grupo C1-4 alquila" e, por exemplo, grupo dimetilamino, grupo dietilamino, grupo dipropilamino, grupo diisopropilamino, grupo dibutilamino, grupo diisobutilamino, grupo di-sec-butilamino, grupo di- terc-butilamino, grupo N-etil-N-metilamino, grupo N-metil-N-propilamino, gru- po N-butil-N-metilamino e similares podem ser mencionados.
O "grupo C1-4 alcóxi-carbonila" é um grupo alcóxi-carbonila em que a porção alcóxi é o acima definido "grupo C1-4 alcóxi" e, por exemplo, grupo metoxicarbonila, grupo etoxicarbonila, grupo propoxicarbonila, grupo isopropiloxicarbonila, grupo butoxicarbonila, grupo isobutiloxicarbonila, grupo terc-butoxicarbonila e similares podem ser mencionados.
O "grupo C1-4 alquilamino-carbonila" é um grupo alquilamino- carbonila em que a porção alquilamino é o acima definido "grupo C1-4 alqui- lamino" e, por exemplo, grupo metilaminocarbonila, grupo etilaminocarbonila, grupo propilaminocarbonila, grupo isopropilaminocarbonila, grupo butilami- nocarbonila, grupo isobutilaminocarbonila, grupo sec-butilaminocarbonila, grupo terc-butilaminocarbonila e similares podem ser mencionados.
O "grupo di(C1-4 alquil)amino-carbonila" é um grupo dialquilami- no-carbonila em que a porção dialquilamino é o acima definido "grupo di(C1-4 alquil)amino" e, por exemplo, grupo dimetilaminocarbonila, grupo dietilami- nocarbonila, grupo dipropilaminocarbonila, grupo diisopropilaminocarbonila, grupo dibutilaminocarbonila, grupo diisobutilaminocarbonila, grupo di-sec- butilaminocarbonila, grupo di-terc-butilaminocarbonila, grupo N-etil-N- metilaminocarbonila, grupo N-metil-N- propilaminocarbonila, grupo N-butil-N- metilaminocarbonila e similares podem ser mencionados.
O "grupo heterociclil-carbonila" é um grupo heterociclil-carbonila em que a porção heterociclila é um anel constituindo o acima definido "grupo heterocíclico" e, por exemplo, grupo pirrolidinilcarbonila (por exemplo, pirroli- din-1-ilcarbonila etc.), grupo piperidinilcarbonila (por exemplo, piperidin-1- ilcarbonila etc.) e grupo morfolinilcarbonila (por exemplo, morfolina-4- carbonila etc.) podem ser mencionados.
O "grupo tri(C1-4 alquil)amonioila" é um grupo trialquil-amonioila (grupo trialquil-ammonio) em que a porção alquila é o acima definido "grupo C1-4 alquila" e, por exemplo, grupo trimetilamonioila, grupo trietilamonioila, grupo tripropilamonioila, grupo tributilamonioila e similares podem ser men- cionados.
O "grupo C1-4 alcóxi C1-4 alquila" é o acima definido "grupo C1-4 alquila" substituído pelo acima definido "grupo C1-4 alcóxi" e, por exemplo, grupo metoximetila, grupo 1-metoxietila, grupo 2-metoxietila, grupo 3- metoxipropila, grupo 4-metoxibutila, grupo etoximetila, grupo 2-etoxietila e similares podem ser mencionados.
O "grupo carbóxi C1-4 alcóxi" é o acima definido "grupo C1-4 alcó- xi" substituído por um grupo carbóxi e, por exemplo, grupo carboximetóxi, grupo 1-carboxietoxi, grupo 2-carboxietoxi, grupo 3-carboxipropoxi, grupo 4- carboxibutóxi e similares podem ser mencionados.
O "um grupo de anel de C3-12 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A" é o acima definido "grupo de anel C3-12 carbono " opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes, e inclui grupo de anel C3-12 carbono não substituído. O substituinte é selecio- nado do grupo A.
Especificamente, grupo fenila, grupo 4-metilfenila, grupo 4- etilfenila, grupo 4-propilfenila, grupo 4-isopropilfenila, grupo 4-butilfenila, gru- po 4-isobutilfenila, grupo 4-terc-butil fenila, grupo 4-terc-pentilfenila, grupo 4- neopentilfenila, grupo 4-(1-etilpropil)fenila, grupo 4-(1-propilbutil)fenila, grupo 2-trifluorometilfenila, grupo 3-trifluorometilfenila, grupo 4-trifluorometilfenila, grupo 4-(1,1-difluoroetil)fenila, grupo 4-(1,1-difluoropropil)fenila, grupo 4- pentafluoroetil fenila, grupo 4-(1-ciano-1-metiletil)fenila, grupo 4- (hidroximetil)fenila, grupo 4-(2-hidroxietil)fenila, grupo 4-(3- hidroxipropil)fenila, grupo 4-(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)fenila, grupo 4- (metoximetil)fenila, grupo 4-(2-metóxi-1,1-dimetiletil) fenila, grupo A- [difluoro(metoxi)metíl]fenila, grupo 4-(2-metoxicarboniletil)fenila, grupo 4-(1- metoxicarbonil-1-metiletil)fenila, grupo 4-(1-carbóxi-1-metiletil)fenila, grupo A- (1 -dimetilcarbamoil-1 -metiletil)fenila, grupo 2-fluorofenila, grupo 3- fluorofenila, grupo 4-fluorofenila, grupo 2-clorofenila, grupo 3-clorofenila, grupo 4-clorofenila, grupo 3-bromofenila, grupo 4-bromofenila, grupo A- iodofenila, grupo 4-nitrofenila, grupo 4-cianofenila, grupo 2-hidroxifenila, gru- po 3-hidroxi fenila, grupo 4-hidroxifenila, grupo 2-metoxifenila, grupo 3- metoxifenila, grupo 4-metoxifenila, grupo 4-etoxifenila, grupo 4-propoxifenila, grupo 4-isopropoxifenila, grupo 4-fluorometoxi fenila, grupo A- difluorometoxifenila, grupo 3-trifluorometoxi fenila, grupo A- trifluorometoxifenila, grupo 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenila, grupo 4-(1,1,2,2- tetrafluoroetoxi)fenila, grupo 3-carboximetoxifenila, grupo A- carboximetoxifenila, grupo 4-metoxicarbonilmetoxifenila, grupo 4-(2- metoxicarboniletoxi) fenila, grupo 4-fenóxifenila, grupo 3- etoxicarbonilmetoxifenila, grupo 4-etoxicarbonilmetoxifenila, grupo 2- benziloxifenila, grupo 4-metilsulfanilfenila, grupo 4-trifluorometilsulfanil fenila, grupo 4-(4-clorofenóxi)fenila, grupo 4-(piridin-3-ilóxi) fenila, grupo A- aminofenila, grupo 2-dimetilaminofenila, grupo 3-dimetilaminofenila, grupo A- dimetilaminofenila, grupo 4-dietilaminofenila, grupo 4-(N-etil-N- metilamino)fenila, grupo 4-(N-metil-N-propilamino)fenila, grupo 4-[N-(2- hidroxietil)-N-metilamino]fenila, grupo 4-(N-carboximetil-N-metilamino)fenila, grupo 4-(N-etoxicarbonilmetil-N-metilamino)fenila, grupo 4-acetilaminofenila, grupo 4-(2,2-dimetilpropionilamino)fenila, grupo 2-carboxifenila, grupo 3- carboxifenila, grupo 4-carboxi fenila, grupo 2-metoxicarbonilfenila, grupo A- metoxicarbonil fenila, grupo 2-benziloxicarbonilfenila, grupo 4-sulfamoil feni- la, grupo 4-acetilfenila, grupo 4-pentafluorossulfanil fenila, grupo 4- ciclopropilfenila, grupo 4-cicloexilfenila, grupo 4-(1- hidroximetilciclopropil)fenila, grupo 4-(1-metoximetilciclopropil)fenila, grupo A- (4-carboximetilcicloexil) fenila, grupo 4-ciclopentilfenila, grupo bifenil-2-ila, grupo bifenil-3-ila, grupo bifenil-4-ila, grupo 2'-clorobifenil-4-ila, grupo 3'- clorobifenil-4-ila, grupo 4'-clorobifenil-4-ila, grupo 2'-hidroxibifenil-4-ila, grupo 3'-hidroxibifenil-4-ila, grupo 2'-carboximetoxibifenil-4-ila, grupo 3'- carboximetoxibifenil-4-ila, grupo 3'-carboxibifenil-4-ila, grupo 4-(azetidin-1- il)fenila, grupo 4-ciclopropilmetilfenila, grupo 4-(pirrolidin-1-il)fenila, grupo A- (2-oxopirrolidin-1-il) fenila, grupo 4-(piperidin-1-il)fenila, grupo 4-(morfolin-4-il) fenila, grupo 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenila, grupo 4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)fenila, grupo 4-(furan-3-il)fenila, grupo 4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenila, grupo A- (tiofen-2-il)fenila, grupo 4-(5-oxo-2,5-diidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenila, grupo 4-etil-2-metilfenila, grupo 2-metil-4-propilfenila, grupo 4-isopropil-2- metilfenila, grupo 4-ciclopropil-2-metilfenila, grupo 3,4-diclorofenila, grupo 2,4-diclorofenila, grupo 3,5-diclorofenila, grupo 4-bromo-2-clorofenila, grupo 2-cloro-4-propilfenila, grupo 2-fluoro-4-isopropilfenila, grupo 2,4- dimetoxifenila, grupo 3,4-dimetoxifenila, grupo 4-bromo-2-fluorofenila, grupo 4-bromo-3-fluorofenila, grupo 3-etil-4-metoxifenila, grupo 3-isopropil-4- metoxifenila, grupo 3-terc-butil-4-metoxifenila, grupo 3-cloro-4-metoxifenila, grupo 2-fluoro-4-trifluorometoxifenila, grupo 3-fluoro-4-trifluorometoxifenila, grupo 3-iodo-4-trifluorometoxi fenila, grupo 3-propil-4-trifluorometoxifenila, grupo 3-(2-carboxietil)-4-trifluorometoxifenila, grupo 3-(3-carboxipropil)-4- trifluorometoxifenila, grupo 3-carbóxi-4-metoxifenila, grupo 3-carbóxi-4- trifluorometoxifenila, grupo 4-metóxi-3-metoxicarbonilfenila, grupo 4-metóxi- 3-metoxicarbonilmetil fenila, grupo 4-metóxi-3-(2-metoxicarboniletil)fenila, grupo 3-carboximetil-4-metoxifenila, grupo 3-(2-carboxietil)-4-metoxi fenila, grupo 3-ciano-4-metoxifenila, grupo 3-ciclopentil-4-metoxifenila, grupo A- metóxi-3-(2H-tetrazol-5-il)fenila, grupo 3-hidróxi-4-propilfenila, grupo 3- amino-4-propilfenila, grupo 3-hidróxi-4-metoxifenila, grupo 4-difluorometóxi- 2-fluorofenila, grupo 4-difluorometóxi-3-fluorofenila, grupo 4-carbóxi-3-fluoro fenila, grupo 2-(4-cianofenóxi)-3,5-dimetilfenila, grupo 2,4,6-triclorofenila, grupo 2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil fenila, grupo cicloexila, grupo 1- hidroxicicloexila, grupo 4-carboxicicloexila, grupo 2-fenilciclopropila, grupo 3- fenil ciclobutila, grupo adamantan-1-ila, grupo indan-5-ila, grupo 5,6,7,8- tetraidronaftalen-2-ila, grupo 6,7,8,9-tetraidro-5H-benzocicloepten-2-ila, gru- po 7-carboximetil-6,7,8,9-tetraidro-5H-benzocicloepten-2-ila, grupo naftalen- 2-ila e similares podem ser mencionados. O "grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 subs- tituintes selecionados do grupo A" é o acima definido "grupo heterocíclico" opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes e inclui grupo heterocíclico não substituído. O substituinte é selecionado do grupo A.
Especificamente, grupo piridin-2-ila, grupo piridin-3-ila, grupo piridin-4-ila, grupo 6-propilpiridin-3-ila, grupo 6-isopropilpiridin-3-ila, grupo 6- trifluorometilpiridin-3-ila, grupo 6-dimetilaminopiridin-3-ila, grupo 6-(azetidin- 1-il)piridin-3-ila, grupo 6-(pirrolidin-1-il)piridin-3-ila, grupo 6-(morfolin-4- il)piridin-3-ila, grupo 5-bromo-6-cloropiridin-3-ila, grupo 6-metóxi-5- metilpiridin-2-ila, grupo 2-oxo-1 -propil-1,2-diidropiridin-4-ila, grupo 2-oxo-6- propil-1,2-diidropiridin-3-ila, grupo 1-propil-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-ila, grupo 5-metilpirazin-2-ila, grupo 1 H-indol-3-ila, grupo 1-propil-1 H-pirazol-4-ila, gru- po 1 H-imidazol-4-ila, grupo 5-feniltiofen-2-ila, grupo 5-(piridin-2-il)tiofen-2-ila, grupo 2,2'-bitiofenil-5-ila, grupo 4-metil-2-propiltiazol-5-ila, grupo 2-(tiofen-2- il)tiazol-4-ila, grupo 1 -fenilazetidin-3-ila, grupo piperidin-1-ila, grupo piperidin- 4-ila, grupo 1 -propilpiperidin-4-ila, grupo 1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ila, grupo 1 -acetilpiperidin-4-ila, grupo morfolin-4-ila, grupo benzoxazol-2-ila, grupo indolizin-2-ila, grupo 5-etiltiofen-2-ila, grupo 5-propiltiofen-2-ila, grupo 5-isopropiltiofen-2-ila, grupo 5-trifluorometiltiofen-2-ila, grupo 5-clorotiofen-2- ila, grupo 5-bromotiofen-2-ila, grupo 5-carboximetiltiofen-2-ila, grupo 5-(2- carboxietil)tiofen-2-ila, grupo 5-benzenossulfoniltiofen-2-ila, grupo 5-(4- clorofenil)tiofen-2-ila, grupo 5-(5-trifluorometilisoxazol-3-il)tiofen-2-ila, grupo 5-(4-cloropirazol-1-il)tiofen-2-ila, grupo 2,3-diidrobenzofuran-5-ila, grupo ben- zotiofen-2-ila, grupo 2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ila, gru- po 1-metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-ila, grupo 2-propiltiazol-5-ila, grupo 4- metiltiazol-2-ila, grupo 4-hidroximetiltiazol-2-ila, grupo 5-hidroximetiltiazol-2- ila, grupo 4-carboximetiltiazol-2-ila, grupo 4-metoxicarbonilmetiltiazol-2-ila, grupo 4-(2-carboxietil)tiazol-2-ila, grupo 4-carboxitiazol-2-ila, grupo 5- carboxitiazol-2-ila, grupo 5-metoxicarboniltiazol-2-ila, grupo 4- etoxicarboniltiazol-2-ila, grupo 4-feniltiazol-2-ila, grupo 5-carbóxi-4- metiltiazol-2-ila, grupo 4-carbóxi-5-metiltiazol-2-ila, grupo 4-etil-5- carboxitiazol-2-ila, grupo 5-carbóxi-4-trifluorometiltiazol-2-ila, grupo 5- hidroximetil-4-metiltiazol-2-ila, grupo 5-metoxicarbonil-4-metiltiazol-2-ila, gru- po 5-terc-butoxicarbonil-4-metiltiazol-2-ila, grupo 5-etoxicarbonil-4- trifluorometiltiazol-2-ila, grupo 5-metilaminometil-4-metiltiazol-2-ila, grupo 5- dimetilaminometil-4-metiltiazol-2-ila, grupo 5-carbamoil-4-metiltiazol-2-ila, grupo 5-metilcarbamoil-4-metiltiazol-2-ila, grupo 5-dimetilcarbamoil-4- metiltiazol-2-ila, grupo 5-carboximetilcarbamoil-4-metiltiazol-2-ila, grupo 5- terc-butoxicarbonilmetilcarbamoil-4-metiltiazol-2-ila, grupo 5-(2-terc- butoxicarboniletil)carbamoil-4-metiltiazol-2-ila, grupo 5-(2- carboxietil)carbamoil-4-metiltiazol-2-ila, grupo 5-((R)-1 -carboxietil)carbamoil- 4-metiltiazol-2-ila, grupo 5-((S)-1-carboxietil)carbamoil-4-metiltiazol-2-ila, grupo 5-carbóxi-4-metoximetiltiazol-2-ila, grupo 5- metanossulfonilaminocarbonil-4-metiltiazol-2-ila, grupo 5-(2-carboxietil)-4- metiltiazol-2-ila, grupo 5-(carboxi)(hidroxi)metil-4-metiltiazol-2-ila, grupo 5- (etoxicarbonil)(hidroxi)metil-4-metiltiazol-2-ila, grupo 5-ciano-4-metiltiazol-2- ila, grupo 4-metil-5-sulfamoiltiazol-2-ila, grupo 4-metil-5-metilsulfamoiltiazol- 2-ila, grupo 5-dimetilsulfamoil-4-metiltiazol-2-ila, grupo 5-acetilsulfamoil-4- metiltiazol-2-ila, grupo 5-acetil-4-metiltiazol-2-ila, grupo 5-carboxicarbonil-4- metiltiazol-2-ila, grupo 5-etoxicarbonilcarbonil-4-metiltiazol-2-ila, grupo 5- metilcarbamoilcarbonil-4-metiltiazol-2-ila, grupo 4-metil-5-(1 H-tetrazol-5- il)tiazol-2-ila, grupo 4-metil-5-(pirrolidin-1-ilmetil)tiazol-2-ila, grupo 4,5- bis(hidroximetil)tiazol-2-ila, grupo 4-carbóxi-5-hidroximetiltiazol-2-ila, grupo 5- carbóxi-4-hidroximetiltiazol-2-ila, grupo 4-carbóxi-5-metoximetiltiazol-2-ila, grupo 5-carbóxi-4-clorotiazol-2-ila, grupo 4-amino-5-etoxicarboniltiazol-2-ila, grupo pirazin-2-ila, grupo 5-cianopirazin-2-ila, grupo 5-hidroximetilpirazin-2- ila, grupo 5-dimetilaminometilpirazin-2-ila, grupo 5- (trietilamônioilmetil)pirazin-2-ila, grupo 5-metoxicarbonilpirazin-2-ila, grupo 5- aminopirazin-2-ila, grupo 5-metanossulfonilaminopirazin-2-ila, grupo 5- carboxipirazin-2-ila, grupo 5-carbamoilpirazin-2-ila, grupo 5- etilcarbamoilpirazin-2-ila, grupo 5-terc-butilcarbamoilpirazin-2-ila, grupo 5- (1H-tetrazol-5-il)pirazin-2-ila, grupo 5-(pirrolidin-1-ilmetil)pirazin-2-ila, grupo 5-(morfolin-4-ilmetil)pirazin-2-ila, grupo 5-(4-metilpiperazin-1 -ilmetil)pirazin-2- ila, grupo 5-metoxicarbonil-3-metilpirazin-2-ila, grupo 5-carbóxi-6- metilpirazin-2-ila, grupo 6-amino-5-hidroximetilpirazin-2-ila, grupo 6-amino-5- aminometilpirazin-2-ila, grupo 6-amino-5-carboxipirazin-2-ila, grupo 6-amino- 5-metoxicarbonilpirazin-2-ila, grupo 6-acetilamino-5-metoxicarbonilpirazin-2- ila, grupo 3,6-dimetil-5-carboxipirazin-2-ila, grupo 6-bromo-3-cloro-5- metoxicarbonilpirazin-2-ila, grupo 6-amino-3-cloro-5-metoxicarbonilpirazin-2- ila, grupo 5-aminopiridin-2-ila, grupo 5-carboxipiridin-2-ila, grupo 4- carboxipiridin-2-ila, grupo 5-metoxicarbonilpiridin-2-ila, grupo 5-terc- butoxicarbonilpiridin-2-ila, grupo 5-carbóxi-6-metilpiridin-2-ila, grupo 5- carbóxi-3-fluoro-6-metilpiridin-2-ila, grupo 6-carboxipiridin-3-ila, grupo 6-oxo- 1,6-diidropiridin-3-ila, grupo 5-carboxipirimidin-2-ila, grupo 5-etoxicarbonil-4- hidroxipirimidin-2-ila, grupo 5-carbóxi-4-hidroxipirimidin-2-ila, grupo 5- metoxicarbonil-4-metilpirimidin-2-ila, grupo 5-carbóxi-4-metilpirimidin-2-ila, grupo 5-benziloxicarbonil-4-metilpirimidin-2-ila, grupo 4-aminopirimidin-2-ila, grupo 6-cloropirimidin-4-ila, grupo 2-hidroxipirimidin-4-ila, grupo 2- aminopirimidin-4-ila, grupo 6-aminopirimidin-4-ila, grupo 6-hidroxipiridazin-3- ila, grupo 6-carboxipiridazin-3-ila, grupo 6-carbamoilpiridazin-3-ila, grupo 5- metil-6-hidroxipiridazin-3-ila, grupo 6-carbóxi-5-metilpiridazin-3-ila, grupo 6- metoxicarbonil-5-metilpiridazin-3-ila, grupo 6-carbamoil-5-metilpiridazin-3-ila, grupo 1 -metil-1H-pirazol-3-ila, grupo 5-metil-1 H-pirazol-3-ila, grupo 5- carbóxi-1H-pirazol-3-ila, grupo 1-carboximetil-5-metil-1H-pirazol-3-ila, grupo 5-carbóxi-1-metil-1 H-pirazol-3-ila, grupo 5-carbóxi-2-metil-2H-pirazol-3-ila, grupo 4-cloro-5-carbóxi-1 H-pirazol-3-ila, grupo 1 H-imidazol-2-ila, grupo 1- metil-1 H-imidazol-2-ila, grupo 4-metil-5-carboxioxazol-2-ila, grupo 1,2,4- triazol-3-ila, grupo 1,2,4-triazol-4-ila, grupo 5-bromo-1,2,4-triazol-3-ila, grupo 5-nitro-1,2,4-triazol-3-ila, grupo 5-amino-1,2,4-triazol-3-ila, grupo 3-amino- 1,2,4-triazol-1-ila, grupo 5-amino-3-metil-1,2,4-triazol-1-ila, grupo benzotia- zol-2-ila, grupo 4-carboxi benzotiazol-2-ila, grupo 8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-ila, grupo 2-imidazolin-2-ila, grupo 2-tiazolin-2-ila, grupo 4-oxo-4,5-diidrotiazol-2- ila, grupo 2-oxazolin-2-ila, grupo 2,5-dioxopirrolidin-3-ila, grupo 4-fenil-2,5- dioxo-3-pirrolin-3-ila, grupo 2-oxopirrolidin-3-ila, grupo 3-carboxiazetidin-1-ila, grupo 4-carboxipiperidin-1-ila, grupo 6-oxopiperidin-3-ila, grupo 5-oxo-4,5- diidro-1,3,4-tiadiazol-2-ila, grupo 4,5,6,7-tetraidrobenzotiazol-2-ila, grupo 5- metilisoxazol-3-ila, grupo 1H-imidazol-1-ila, grupo 1-metil-1H-imidazol-4-ila, grupo 1,2,3-triazol-1-ila, grupo 1,2,4-triazol-1-ila, grupo 1,3,4-triazol-1-ila, grupo 1,2,3-triazol-2-ila, grupo pirazol-1-ila, grupo tetrazol-1-ila, grupo 1H- tetrazol-5-ila, grupo 2H-tetrazol-5-ila, grupo tetrazol-2-ila, grupo 5- metiltetrazol-1-ila, grupo 5-metiltetrazol-2-ila, grupo 1-metiltetrazol-5-ila, gru- po 2-metiltetrazol-5-ila, grupo 5-isopropiltetrazol-1-ila, grupo 5- isopropiltetrazol-2-ila, grupo 5-carboximetiltetrazol-1-ila, grupo 5- carboximetiltetrazol-2-ila, grupo 5-etoxicarbonilmetiltetrazol-1-ila, grupo 5- etoxicarbonilmetiltetrazol-2-ila, grupo 1-etoxicarbonilmetiltetrazol-5-ila, grupo 2-etoxicarbonilmetiltetrazol-5-ila, grupo 5-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]tetrazol- 2-ila, grupo 5-aminotetrazol-1-ila, grupo 5-aminotetrazol-2-ila, grupo 5- feniltetrazol-2-ila, grupo 3-metilisoxazol-5-ila, grupo 4-metilpiperazin-1-ila, grupo 2-trifluorometilpiridin-4-ila, grupo 2-hidroximetilpiridin-4-ila, grupo 2- carboxipiridin-4-ila, grupo 2-carbamoilpiridin-4-ila, grupo 2- dimetilcarbamoilpiridin-4-ila, grupo 2-(ciclopropilcarbamoil)piridin-4-ila, grupo 2-(morfolina-4-carbonil)piridin-4-ila, grupo 2-(pirrolidina-1 -carbonil)piridin-4- ila, grupo 2-cloropiridin-4-ila, grupo 2-metoxipiridin-4-ila, grupo 2-terc- butoxicarbonilpiridin-4-ila, grupo pirimidin-4-ila, grupo tiazol-2-ila, grupo tia- zol-4-ila, grupo tiazol-5-ila, grupo 2-metiltiazol-4-ila, grupo 4-(1 -hidróxi-1 - metiletil)tiazol-2-ila, grupo 4-etoxicarbonilmetiltiazol-2-ila, grupo 4-[2- (morfolin-4-il)-2-oxoetil]tiazol-2-ila, grupo 3-metilisotiazol-5-ila, grupo 1,3,4- tiadiazol-2-ila, grupo 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ila, grupo 5-bromo-1,3,4- tiadiazol-2-ila, grupo 5-etoxicarbonil-1,3,4-tiadiazol-2-ila, grupo 5- trifluorometil-1,3,4-tiadiazol-2-ila, grupo 5-hidroximetil-1,3,4-tiadiazol-2-ila, grupo 5-(1-hidróxi-1-metiletil)-1,3,4-tiadiazol-2-ila, grupo 5-((R)-3- hidroxipirrolidina-1 -carbonil)-1,3,4-tiadiazol-2-ila, grupo 5-(4-hidroxipiperidina- 1-carbonil)-1,3,4-tiadiazol-2-ila, grupo 5-(morfolina-4-carbonil)-1,3,4-tiadiazol- 2-ila, grupo 5-acetil-1,3,4-tiadiazol-2-ila, grupo 1,3,4-oxadiazol-2-ila, grupo 3- metil-1,2,4-tiadiazol-5-ila, grupo 3-metóxi-1,2,4-tiadiazol-5-ila, grupo 3- acetilamino-1,2,4-tiadiazol-5-ila, grupo 5-etoxicarbonil-1,3,4-oxadiazol-2-ila, grupo 5-terc-butoxicarboniltiofen-2-ila,
grupo 1H-benzimidazol-2-ila, grupo quinoxalin-2-ila,
grupo quinoxalin-6-ila,
grupo 5-cloroquinoxalin-2-ila,
grupo 6 -cloroquinoxalin-2-ila,
grupo 8-cloroquinoxalin-2-ila,
grupo 6-bromoquinoxalin-2-ila,
grupo 7-bromoquinoxalin-2-ila,
grupo 5-carboxiquinoxalin-2-ila,
grupo 6-carboxiquinoxalin-2-ila,
grupo 7-carboxiquinoxalin-2-ila,
grupo 8-carboxiquinoxalin-2-ila,
grupo 6-etoxicarbonilquinoxalin-2-ila,
grupo 7-etoxicarbonilquinoxalin-2-ila,
grupo 1,5-naftiridin-2-ila,
grupo 1,6-naftiridin-2-ila,
grupo tiazolo[5,4-c]piridin-2-ila,
grupo 6-carbóxi-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ila,
grupo 7-carbóxi-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ila,
grupo 7-etoxicarbonil-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ila,
grupo 6-terc-butoxicarbonil-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ila,
grupo 4-0X0-4,5-diidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ila,
grupo 4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ila,
grupo 5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ila,
grupo 5-benzil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ila,
grupo 5-terc-butoxicarbonil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-
grupo 5-benziloxicarbonil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-
grupo 5-etilcarbamoil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ila,
grupo 5-acetil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ila,
grupo 5-metanossulfonil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ila,
grupo 4-oxo-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ila, grupo tiazolo[5,4-b]piridin-2-ila,
grupo 5-metóxi-tiazolo[5,4-b]piridin-2-ila,
grupo 5-oxo-4,5-diidrotiazolo[5,4-b]piridin-2-ila,
grupo tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ila,
grupo tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-metil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-etil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-isopropil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-terc-butil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-hidroximetil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-(1 -hidroxietil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-(2-hidroxietil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-(1 -hidróxi-1-metiletil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-metoximetil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-(2-metoxietil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-etinil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-(3-hidróxi-3-metil-but-1-inil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-fluoro-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-cloro-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-bromo-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-ciano-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-hidróxi-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-metóxi-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-difluorometóxi-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-amino-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-metilamino-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-isopropilamino-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-dimetilamino-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-(2-hidroxietilamino)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-carbóxi-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-etoxicarbonil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila, grupo 5-carbamoil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-metilcarbamoil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-dimetilcarbamoil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-(N-metóxi-N-metilcarbamoil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-acetil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-ciclopropil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-ciclobutil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-(1-hidroximetilciclopropil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-(1-metoximetilciclopropil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-(1 -hidroxiciclopropil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-(1 -metoxiciclopropil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-(pirrolidin-1 -ilmetil)-tiazolo[4,5-d]pinmidin-2-ila,
grupo 5-ciclopropilmetil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5,7-dicloro-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 7 -cloro-5-metil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-bromo-7-dietilamino-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5,7-diidroxi-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 7-metóxi-5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 7-amino-5-cloro-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 7-amino-5-metil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 7-amino-5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 7-amino-5-(1 -hidróxi-1 -metiletil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 7-amino-5-metoximetil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 7-amino-5-ciclopropil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 7-carbamoil-5-metil·tiazolo[4)5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-cloro-2-dietilamino-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ila,
grupo 7-0x0-6,7-diidrotiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-metil-7-oxo-6,7-diidrotiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 7-oxo-5-trifluorometil-6,7-diidrotiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-cloro-7-oxo-6,7-diidrotiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ila, grupo 5-metil-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ila,
grupo tiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 4-metil-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 4-hidroximetil-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 4-cloro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 7-cloro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 4-metóxi-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 7-metóxi-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 4-carbóxi-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 4-etoxicarbonil-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 4-carbamoil-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 4-metilcarbamoil-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 4-dimetilcarbamoil-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 7-cloro-4-metil-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 7-cloro-4-etoxicarbonil-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 4-oxo-4,5-diidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 5-metil-4-oxo-4,5-diidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 5-etil-4-oxo-4,5-diidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 5-(2-hidroxietil)-4-oxo-4,5-diidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 5-(2-metoxietil)-4-oxo-4,5-diidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 7-oxo-6,7-diidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 4-metil-7-oxo-6,7-diidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 6-metil-7-oxo-6,7-diidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 4-hidroximetil-7-oxo-6,7-diidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 4-carbóxi-7-oxo-6,7-diidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 4-etoxicarbonil-7-oxo-6,7-diidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 4-carbamoil-7-oxo-6,7-diidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 4-metilcarbamoil-7-oxo-6,7-diidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-
grupo 4,7-dioxo-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo tiazolo[4,5-d][1,2,3]triazin-6-ila,
grupo 4-metóxi-tiazolo[4,5-d][1,2,3]triazin-6-ila, grupo 4-amino-tiazolo[4,5-d][1,2,3]triazin-6-ila,
grupo 4-(2-hidroxietilamino)-tiazolo[4,5-d][1,2,3]triazin-6-ila,
grupo 4-oxo-3,4-diidrotiazolo[4,5-d][1 ,2,3]triazin-6-ila,
grupo 4,6-dioxo-5,6-diidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-ila,
grupo 1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]tiazol-5-ila,
grupo 7-metil-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-ila,
grupo 5-oxo-7-triíluorometil-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2 ila,
grupo 7-oxo-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-ila,
grupo 5-metil-7-oxo-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-ila,
grupo 5-isopropil-7-oxo-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-ila,
grupo 7-oxo-5-trifluorometil-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2- ila,
grupo 5-etoxicarbonil-7-oxo-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2· ila,
grupo 5-metilcarbamoil-7-oxo-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin- 2-ila,
grupo 6-cloro-5-metil-7-oxo-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2- ila,
grupo 3-metil-4-oxo-4H-[1,3,4]tiadiazolo[2,3-c][1,2,4]triazin-7-ila,
grupo 4-oxo-3-trifluorometil-4H-[1,3,4]tiadiazolo[2,3- c][1,2,4]triazin-7-ila,
grupo [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]tiadiazol-6-ila,
grupo 3-metil-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]tiadiazol-6-ila,
grupo 3-trifluorometil-[1,2(4]triazolo[3,4-b][1,3,4]tiadiazol-6-ila,
grupo 3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ila,
grupo pteridin-7-ila,
grupo pteridin-6-ila,
grupo 2-metilpteridin-7-ila,
grupo 2-trifluorometilpteridin-7-ila,
grupo pirido[3,4-b]pirazin-2-ila,
grupo 8-(2-carboxietil)-pirido[3,4-b]pirazin-2-ila, grupo 8-(2-carbamoiletil)-pirido[3,4-b]pirazin-2-ila,
grupo 8-bromo-pirido[3,4-b]pirazin-2-ila,
grupo 8-ciano-pirido[3,4-b]pirazin-2-ila,
grupo 8-carbóxi-pirido[3,4-b]pirazin-2-ila,
grupo 8-carbamoil-pirido[3,4-b]pirazin-2-ila,
grupo 8-metilcarbamoil-pirido[3,4-b]pirazin-2-ila,
grupo 8-isopropilcarbamoil-pirido[3,4-b]pirazin-2-ila,
grupo 8-dimetilcarbamoil-pirido[3,4-b]pirazin-2-ila,
grupo pirido[2,3-b]pirazin-2-ila,
grupo pirido[2,3-b]pirazin-3-ila,
grupo pirido[2,3-b]pirazin-6-ila,
grupo pirazino[2,3-b]pirazin-2-ila,
grupo 2-oxo-l ,4-diidro-2H-pirazino[2,3-d][1,3]oxazin-7-ila,
grupo 2,2-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-2a6-pirazino[2,3- c][1,2,6]tiadiazin-7-ila,
grupo 1 H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-ila,
grupo 2-oxo-2,3-diidro-1 H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-ila,
grupo 6-hidróxi-[1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazin-5-ila,
grupo [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-ila
e similares podem ser mencionados.
O "grupo C1-10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 substi- tuintes selecionados do grupo B" é o acima definido "grupo C1-10 alquila" op- cionalmente substituído por 1 a 5 substituintes e inclui um grupo Cmo alquila não substituído. O substituinte é selecionado do grupo B.
Especificamente, grupo metila, grupo etila, grupo propila, grupo isopropila, grupo terc-butila, grupo 1-etilpropila, grupo 1-propilbutila, grupo terc-pentila, grupo neopentila, grupo fluorometila, grupo difluorometila, grupo trifluorometila, grupo 1,1-difluoroetila, grupo 1,1-difluoropropila, grupo 2,2,2- trifluoroetila, grupo 1,1,2,2-tetrafluoroetila, grupo pentafluoroetila, grupo cia- nometila, grupo 1-ciano-1-metiletila, grupo hidroximetila, grupo 1-hidroxietila, grupo 2-hidroxietila, grupo 3-hidroxipropila, grupo 1 -hidróxi-1 -metiletila, grupo 2-hidróxi-1,1 -dimetiletila, grupo metoximetila, grupo 2-metóxi-1,1-dimetiletila, grupo difluoro(metoxi)metila, grupo amino metila, grupo 2-aminoetila, grupo metilaminometila, grupo dimetilaminometila, grupo dipropilaminometila, gru- po 2-dipropilaminoetila, grupo carboximetila, grupo 2-carboxietila, grupo (R)- 1-carboxietila, grupo (S)-l-carboxietila, grupo 3-carboxipropila, grupo 4- carboxibutila, grupo 5-carboxipentila, grupo metoxicarbonilmetila, grupo eto- xicarbonilmetila, grupo terc-butoxicarbonilmetila, grupo 2-metoxicarboniletila, grupo 2-terc-butoxicarboniletila, grupo 3-metoxicarbonilpropila, grupo 4- metoxicarbonilbutila, grupo 5-etoxicarbonilpentila, grupo 1-metoxicarbonil-1- metiletila, grupo 1 -carbóxi-1 -metiletila, grupo carbamoilmetila, grupo 2- carbamoiletila, grupo 1-dimetilcarbamoil-1-metiletila, grupo 2- acetilaminoetila, grupo 2-(morfolin-4-il)-2-oxoetila, grupo trietilamônioilmetila, grupo (carboxi)(hidroxi) metila, grupo (etoxicarbonil)(hidroxi) metila e simila- res podem ser mencionados.
O "grupo CC1-10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 subs- tituintes selecionados do grupo B" é mais preferivelmente um grupo alquila não substituído e um grupo C1-10 alquila substituído por um átomo de halo- gênio.
O "grupo C2-10 alquinila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo B" é o acima definido "grupo C2-10 alqui- nila" opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes, e inclui um grupo Ca- alquinila não substituído. O substituinte é selecionado do grupo B.
Especificamente, grupo etinila, grupo 1-propinila, grupo 2- propinila, grupo 1-butinila, grupo 2-butinila, grupo 3-butinila, grupo 1- pentinila, grupo 1-hexinila, grupo 1-heptinila, grupo 1-octinila, grupo 3- metilbut-1-in-1-ila, grupo 3-hidróxi-3-metilbut-1-in-1-ila e similares podem ser mencionados.
O "grupo de anel C3-12 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C" é o acima definido "grupo de anel C3-12 carbono " opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes, e inclui um grupo de anel C3-12 carbono não substituído. O substituinte é selecionado do grupo C.
Especificamente, grupo fenila, grupo 4-clorofenila, grupo 4- cianofenila, grupo 2-hidroxifenila, grupo 3-hidroxifenila, grupo 2- carboximetoxifenila, grupo 3-carboximetoxifenila, grupo 3-carboxifenila, gru- po ciclopropila, grupo 1-hidroximetil ciclopropila, grupo 1- metoximetilciclopropila, grupo 1-hidroxi ciclopropila, grupo 1- metoxiciclopropila, grupo ciclopentila, grupo cicloexila e similares podem ser mencionados.
O "grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 subs- tituintes selecionados do grupo C" é o acima definido "grupo heterocíclico" opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes, e inclui um grupo heterocí- clico não substituído. O substituinte é selecionado do grupo C.
Especificamente, grupo azetidin-1-ila, grupo pirrolidin-1-ila, grupo 2-oxopirrolidin-1-ila, grupo piperidin-1-ila, grupo morfolin-4-ila, grupo 4- metilpiperazin-1-ila, grupo 1 -metil-1 H-pirazol-4-ila, grupo furan-3-ila, grupo 1,2,3-tiadiazol-4-ila, grupo tiofen-2-ila, grupo 1H-tetrazol-5-ila, grupo 2H- tetrazol-5-ila, grupo piridin-2-ila, grupo piridin-3-ila, grupo 5- trifluorometilisoxazol-3-ila, grupo 4-cloropirazol-1-ila, grupo 3-hidroxipirrolidin- 1-ila, grupo 4-hidroxipiperidin-1-ila, grupo 5-oxo-2,5-diidro-1,2,4-oxadiazol-3- ila e similares podem ser mencionados.
O "grupo C6-12 aril-C1-4 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C" é o acima definido "grupo C6-12 aril- C1-4 alquila" opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes e inclui grupo C6-12 aril-C1-4 alquila não substituído. O substituinte é selecionado do grupo C. Especificamente, grupo benzila e similares podem ser mencionados.
O "grupo heterociclil-C1-4 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C" é o acima definido "grupo hetero- ciclil-C1-4 alquila" opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes e inclui um grupo heterociclil-C1-4 alquila não substituído. O substituinte é seleciona- do do grupo C. Especificamente, grupo pirrolidin-1-il metila, grupo 4- metilpiperazin-1-ilmetila, grupo morfolin-4-il metila e similares podem ser mencionados.
O "grupo C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C" é o acima definido "grupo C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila" opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes e inclui um grupo C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila não substituído. O substituinte é selecionado do grupo C. Especificamente, grupo ciclopropil metila e simila- res podem ser mencionados.
Grupos preferíveis de anel A, anel BeR são como segue.
O anel A é preferivelmente
grupo fenila,
grupo 4-metilfenila,
grupo 4-etilfenila,
grupo 4-propilfenila,
grupo 4-isopropilfenila,
grupo 4-butilfenila,
grupo 4-terc-butilfenila,
grupo 4-terc-pentilfenila,
grupo 4-(1 -etilpropil)fenila,
grupo 4-(1-propilbutil)fenila,
grupo 2-trifluorometilfenila,
grupo 3-trifluorometilfenila,
grupo 4-trifluorometilfenila,
grupo 4-(1,1 -difluoroetil)fenila,
grupo 4-(1,1-difluoropropil)fenila,
grupo 4-pentafluoroetilfenila,
grupo 4-(1 -ciano-1 -metiletil)fenila,
grupo 4-(hidroximetil)fenila,
grupo 4-(2-hidroxietil)fenila,
grupo 4-(3-hidroxipropil)fenila,
grupo 4-(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)fenila,
grupo 4-(metoximetil)fenila,
grupo 4-(2-metóxi-1,1-dimetiletil)fenila,
grupo 4-[difluoro(metoxi)metil]fenila,
grupo 4-(1 -metoxicarbonil-1 -metiletil)fenila,
grupo 4-(1 -carbóxi-1 -metiletil)fenila, grupo 4-(1 -dimetilcarbamoil-1 -metiletil)fenila,
grupo 2-fluorofenila,
grupo 3-fluorofenila,
grupo 2-clorofenila,
grupo 3-clorofenila,
grupo 4-clorofenila,
grupo 4-bromofenila,
grupo 4-nitrofenila,
grupo 2-hidroxifenila,
grupo 3-hidroxifenila,
grupo 4-hidroxifenila,
grupo 2-metoxifenila,
grupo 3-metoxifenila,
grupo 4-metoxifenila,
grupo 4-etoxifenila,
grupo 4-isopropoxifenila,
grupo 4-fluorometoxifenila,
grupo 4-difluorometoxifenila
grupo 3-trifluorometoxifenila,
grupo 4-trifluorometoxifenila,
grupo 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenila,
grupo 4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenila,
grupo 4-fenóxifenila,
grupo 4-metilsulfanilfenila,
grupo 4-trifluorometilsulfanilfenila,
grupo 4-aminofenila,
grupo 2-dimetilaminofenila,
grupo 3-dimetilaminofenila,
grupo 4-dimetilaminofenila,
grupo 4-dietilaminofenila,
grupo 4-(N-etil-N-metilamino)fenila,
grupo 4-(N-metil-N-propilamino)fenila, grupo 4-[N-(2-hidroxietil)-N-metilamino]fenila,
grupo 4-(2,2-dimetilpropionilamino)fenila,
grupo 4-carboxifenila,
grupo 4-metoxicarbonilfenila,
grupo 4-sulfamoilfenila,
grupo 4-pentafluorosulfanilfenila,
grupo 4-ciclopropilfenila,
grupo 4-(1-hidroximetilciclopropil)fenila,
grupo 4-(1 -metoximetilciclopropil)fenila,
grupo 4-ciclopentilfenila,
grupo bifenil-2-ila,
grupo bifenil-4-ila,
grupo 2'-clorobifenil-4-ila,
grupo 3'-clorobifenil-4-ila,
grupo 4'-clorobifenil-4-ila,
grupo 4-(azetidin-1-il)fenila,
grupo 4-(pirrolidin-1-il)fenila,
grupo 4-(piperidin-1-il)fenila,
grupo 4-(morfolin-4-il)fenila,
grupo 4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenila,
grupo 4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)fenila,
grupo 4-(furan-3-il)fenila,
grupo 4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenila,
grupo 4-(tiofen-2-il)fenila,
grupo 4-etil-2-metilfenila,
grupo 2-metil-4-propilfenila,
grupo 4-isopropil-2-metilfenila,
grupo 4-ciclopropil-2-metilfenila,
grupo 3,4-diclorofenila,
grupo 2,4-diclorofenila,
grupo 4-bromo-2-clorofenila,
grupo 2-cloro-4-propilfenila, grupo 2-fluoro-4-isopropílfenila,
grupo 2,4-dimetoxifenila,
grupo 3,4-dimetoxifenila,
grupo 3-hidróxi-4-propilfenila,
grupo 3-amino-4-propilfenila,
grupo 3-hidróxi-4-metoxifenila,
grupo 4-difluorometóxi-2-fluorofenila,
grupo 4-difluorometóxi-3-fluorofenila,
grupo 3-fluoro-4-trifluorometoxifenila,
grupo 2,4,6-triclorofenila,
grupo 2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometilfenila,
grupo cicloexila,
grupo 1-hidroxicicloexila,
grupo 4-carboxicicloexila,
grupo 2-fenilciclopropila,
grupo 3-fenilciclobutila,
grupo adamantan-1-ila,
grupo naftalen-2-ila,
grupo piridin-2-ila,
grupo piridin-3-ila,
grupo piridin-4-ila,
grupo 6-propilpiridin-3-ila,
grupo 6-isopropilpiridin-3-ila,
grupo 6-trifluorometilpiridin-3-ila,
grupo 6-dimetilaminopiridin-3-ila,
grupo 6-(azetidin-1 -il)piridin-3-ila,
grupo 6-(pirrolidin-1 -il)piridin-3-ila,
grupo 6-metóxi-5-metilpiridin-2-ila,
grupo 2-oxo-1 -propil-1,2-diidropiridin-4-ila,
grupo 2-oxo-6-propil-1,2-diidropiridin-3-ila,
grupo 1 -propil-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-ila,
grupo 5-metilpirazin-2-ila, grupo 1H-indol-3-ila,
grupo 1 -propil-1H-pirazol-4-ila,
grupo 1H-imidazol-4-ila,
grupo 5-propiltiofen-2-ila,
grupo 5-feniltiofen-2-ila,
grupo 5-(piridin-2-il)tiofen-2-ila,
grupo 2,2'-bitiofenil-5-ila,
grupo 4-metil-2-propiltiazol-5-ila,
grupo 2-(tiofen-2-il)tiazol-4-ila,
grupo 1 -fenilazetidin-3-ila,
grupo piperidin-1-ila,
grupo piperidin-4-ila,
grupo 1 -propilpiperidin-4-ila,
grupo 1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ila,
grupo 1 -acetilpiperidin-4-ila,
grupo morfolin-4-ila,
grupo benzoxazol-2-ila,
indolizin-2-ila
ou similares.
Outra modalidade preferível do anel A é um grupo fenila opcio- nalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo acima mencionado A, mais preferivelmente um grupo fenila substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo acima mencionado A.
Neste caso, um substituinte preferível no grupo fenila é o acima definido "átomo de halogênio", -ORa1 (em que Ra1 é como definido acima) e o acima definido "grupo C1-10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo B".
A posição de substituição do substituinte do grupo fenila é prefe- rivelmente monossubstituído na 4-posição, 2,4-dissubstituído ou 3,4- dissubstituído, e os substituintes na 2-posição, na 3-posição e na 4-posição podem ser os mesmos ou diferentes. Mais preferidos são monossubstituídos na 4-posição e 3,4-dissubstituído. η é preferivelmente 1.
Anel B é preferivelmente
grupo fenila,
grupo 4-metilfenila,
grupo 4-etilfenila,
grupo 4-propilfenila,
grupo 4-isopropilfenila,
grupo 4-butilfenila,
grupo 4-isobutilfenila,
grupo 4-terc-butilfenila,
grupo 4-terc-pentilfenila,
grupo 4-neopentilfenila,
grupo 4-(1-etilpropil)fenila,
grupo 3-trifluorometilfenila,
grupo 4-trifluorometilfenila,
grupo 4-hidroximetilfenila,
grupo 4-metoximetilfenila,
grupo 4-(2-metoxicarboniletil)fenila,
grupo 4-fluorofenila,
grupo 2-clorofenila,
grupo 3-clorofenila,
grupo 4-clorofenila,
grupo 3-bromofenila,
grupo 4-bromofenila,
grupo 4-iodofenila,
grupo 4-nitrofenila,
grupo 4-cianofenila,
grupo 4-hidroxifenila,
grupo 3-metoxifenila,
grupo 4-metoxifenila,
grupo 4-etoxifenila,
grupo 4-propoxifenila, grupo 4-isopropoxifenila,
grupo 4-difluorometoxifenila,
grupo 4-trifluorometoxifenila,
grupo 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenila,
grupo 4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenila,
grupo 4-carboximetoxifenila,
grupo 4-metoxicarbonilmetoxifenila,
grupo 4-(2-metoxicarboniletoxi)fenila,
grupo 4-(4-clorofenóxi)fenila,
grupo 4-(piridin-3-ilóxi)fenila,
grupo 4-aminofenila,
grupo 4-dimetilaminofenila,
grupo 4-(N-carboximetil-N-metilamino)fenila,
grupo 4-(N-etoxicarbonilmetil-N-metilamino)fenila,
grupo 4-acetilaminofenila,
grupo 3-carboxifenila,
grupo 4-carboxifenila,
grupo 4-metoxicarbonilfenila,
grupo 4-acetilfenila,
grupo 4-ciclopropilfenila,
grupo 4-cicloexilfenila,
grupo 4-(4-carboximetilcicloexil)fenila,
grupo bifenil-3-ila,
grupo bifenil-4-ila,
grupo 4'-clorobifenil-4-ila,
grupo 2'-hidroxibifenil-4-ila,
grupo 3'-hidroxibifenil-4-ila,
grupo 2,-carboximetoxibifenil-4-ila,
grupo 3'-carboximetoxibifenÍI-4-ila,
grupo 3'-carboxibifenil-4-ila,
grupo 4-ciclopropilmetilfenila,
grupo 4-(pirrolidin-1-il)fenila, grupo 4-(2-oxopirrolidin-1 -il)fenila,
grupo 4-(morfolin-4-il)fenila,
grupo 4-(tiofen-2-il)fenila,
grupo 4-(5-oxo-2,5-diidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenila,
grupo 3,4-diclorofenila,
grupo 2,4-diclorofenila,
grupo 3,5-diclorofenila,
grupo 4-bromo-2-fluorofenila,
grupo 4-bromo-3-fluorofenila,
grupo 3,4-dimetoxifenila,
grupo 3-etil-4-metoxifenila,
grupo 3-isopropil-4-metoxifenila,
grupo 3-terc-butil-4-metoxifenila,
grupo 3-cloro-4-metoxifenila,
grupo 2-fluoro-4-trifluorometoxifenila,
grupo 3-fluoro-4-trifluorometoxifenila,
grupo 3-iodo-4-trifluorometoxifenila,
grupo 3-propil-4-trifluorometoxifenila,
grupo 3-(2-carboxietil)-4-trifluorometoxifenila,
grupo 3-(3-carboxipropil)-4-trifluorometoxifenila,
grupo 3-carbóxi-4-metoxifenila,
grupo 3-carbóxi-4-trifluorometoxifenila,
grupo 4-metóxi-3-metoxicarbonilfenila,
grupo 4-metóxi-3-metoxicarbonilmetilfenila,
grupo 4-metóxi-3-(2-metoxicarboniletil)fenila,
grupo 3-carboximetil-4-metoxifenila,
grupo 3-(2-carboxietil)-4-metoxifenila,
grupo 3-ciano-4-metoxifenila,
grupo 3-ciclopentil-4-metoxifenila,
grupo 4-metóxi-3-(2H-tetrazol-5-il)fenila,
grupo 4-carbóxi-3-fluorofenila,
grupo 2-(4-cianofenóxi)-3,5-dimetilfenila, grupo cicloexila,
grupo indan-5-ila,
grupo 5,6,7,8-tetraidronaftalen-2-ila,
grupo 6,7,8,9-tetraidro-5H-benzocÍcloepten-2-ila,
grupo 7-carboximetil-6,7,8,9-tetraidro-5H-benzocicloepten-2-ila,
grupo naftalen-2-ila,
grupo 5-etiltiofen-2-ila,
grupo 5-propiltiofen-2-ila,
grupo 5-isopropiltiofen-2-ila,
grupo 5-trifluorometiltiofen-2-ila,
grupo 5-clorotiofen-2-ila,
grupo 5-bromotiofen-2-ila,
grupo 5-carboximetiltiofen-2-ila,
grupo 5-(2-carboxietil)tiofen-2-ila,
grupo 5-benzenossulfoniltiofen-2-ila,
grupo 5-(4-clorofenil)tiofen-2-ila,
grupo 5-(5-trifluorometilisoxazol-3-il)tiofen-2-ila,
grupo 5-(4-cloropirazol-1 -il)tiofen-2-ila,
grupo 6-(morfolin-4-il)piridin-3-ila,
grupo 5-bromo-6-cloropiridin-3-ila,
grupo 2,3-diidrobenzofuran-5-ila,
grupo benzotiofen-2-ila,
grupo 2,2,3,3-tetrafluoro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ila,
grupo 1 -metil-1,2,3,4-tetraidroquinolin-7-ila,
grupo 2-propiltiazol-5-ila
ou similares.
Outra modalidade preferível do anel B é um grupo fenila opcio- nalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo acima mencionado A, mais preferivelmente um grupo fenila substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo acima mencionado A.
Neste caso, o substituinte do grupo fenila é preferivelmente o acima definido "átomo de halogênio", -ORa1 (em que Ra1 é como definido acima), o acima definido "grupo C1-10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo B" ou "grupo de anel C3 -12 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A" (particularmente preíerivelmente o acima definido "grupo C3-10 cicloalquila").
A posição de substituição do substituinte do grupo fenila é preíe- rivelmente monossubstituído na 4-posição, 2,4 dissubstituído ou 3,4- dissubstituído, em que os substituintes na 2-posição, na 3-posição e na 4- posição podem ser os mesmos ou diferentes. É mais preíerivelmente mo- nossubstituído na 4-posição.
R é preíerivelmente
átomo de hidrogênio,
grupo formila,
grupo acetila,
grupo propionila,
grupo isobutirila,
grupo 2,2-dimetilpropionila,
grupo 2-cianoacetila,
grupo 2-hidroxiacetila,
grupo 2-hidróxi-2-metilpropionila,
grupo 3-hidroxipropionila,
grupo 2-metoxiacetila,
grupo 2-aminoacetila,
grupo 3-aminopropionila,
grupo 2-dimetilaminoacetila,
grupo 2-dipropilaminoacetila,
grupo 3-dipropilaminopropionila,
grupo 2-carboxiacetila,
grupo 3-carboxipropionila
grupo 4-carboxibutirila,
grupo 5-carboxipentanoíla,
grupo 6-carboxihexanoila,
grupo 3-metoxicarbonilpropionila, grupo 4-metoxicarbonilbutirila,
grupo 5-metoxicarbonilpentanoíla,
grupo 6-etoxicarbonilhexanoíla,
grupo metoxicarbonila,
grupo terc-butoxicarbonila,
grupo carbamoíla,
grupo etilcarbamoíla,
grupo dimetilcarbamoíla,
grupo carboximetilcarbamoíla,
grupo (3-carboxipropil)carbamoíla,
grupo metanossulfonila,
grupo carboxicarbonila,
grupo 2-etóxi-2-oxoacetila,
grupo (Z)-3-carboxiprop-2-enoíla,
grupo (E)-3-carboxiprop-2-enoíla,
grupo 2-carboximetilaminoacetila,
grupo 2-(2-carboxietilamino)acetila,
grupo acetilaminoacetila,
grupo 3-acetilaminopropionila,
grupo 2-(3-carboxipropionilamino)acetila,
grupo 2-(terc-butoxicarbonilamino)acetila,
grupo 3-(terc-butoxicarbonilamino)propionila,
grupo 2-(3-metoxicarbonilpropionilamino)acetila,
grupo 2-amino-2-oxoacetila,
grupo carbamimidoíla,
grupo tiocarbamoíla,
grupo metila,
grupo carboximetila,
grupo metoxicarbonilmetila,
grupo carbamoilmetila,
grupo 4-carboxifenila,
grupo 4-metiltiazol-2-ila, grupo 4-hidroximetiltiazol-2-ila,
grupo 5-hidroximetiltiazol-2-ila,
grupo 4-carboximetiltiazol-2-ila,
grupo 4-metoxicarbonilmetiltiazol-2-ila,
grupo 4-(2-carboxietil)tiazol-2-ila,
grupo 4-carboxitiazol-2-ila,
grupo 5-carboxitiazol-2-ila,
grupo 5-metoxicarboniltiazol-2-ila,
grupo 4-etoxicarboniltiazol-2-ila,
grupo 4-feniltiazol-2-ila,
grupo 5-carbóxi-4-metiltiazol-2-ila,
grupo 4-carbóxi-5-metiltiazol-2-ila,
grupo 4-etil-5-carboxitiazol-2-ila,
grupo 5-carbóxi-4-trifluorometiltiazol-2-ila,
grupo 5-hidroximetil-4-metiltiazol-2-ila,
grupo 5-metoxicarbonil-4-metiltiazol-2-ila,
grupo 5-terc-butoxicarbonil-4-metiltiazol-2-ila,
grupo 5-etoxicarbonil-4-trifluorometiltiazol-2-ila,
grupo 5-metilaminometil-4-metiltiazol-2-ila,
grupo 5-dimetilaminometil-4-metiltiazol-2-ila,
grupo 5-carbamoil-4-metiltiazol-2-ila,
grupo 5-metilcarbamoil-4-metiltiazol-2-ila,
grupo 5-dimetilcarbamoil-4-metiltiazol-2-ila,
grupo 5-carboximetilcarbamoil-4-metiltiazol-2-ila,
grupo 5-terc-butoxicarbonilmetilcarbamoil-4-metiltiazol-2-ila,
grupo 5-(2-terc-butoxicarboniletil)carbamoil-4-metiltiazol-2-ila,
grupo 5-(2-carboxietil)carbamoil-4-metiltiazol-2-ila,
grupo 5-((R)-1 -carboxietil)carbamoil-4-metiltiazol-2-ila,
grupo 5-((S)-1 -carboxietil)carbamoil-4-metiltiazol-2-ila,
grupo 5-carbóxi-4-metoximetiltiazol-2-ila,
grupo 5-metanossulfonilaminocarbonil-4-metiltiazol-2-ila,
grupo 5-(2-carboxietil)-4-metiltiazol-2-ila, grupo 5-(carboxi)(hidroxi)metil-4-metiltiazol-2-ila,
grupo 5-(etoxicarbonil)(hidroxi)metil-4-metiltiazol-2-ila,
grupo 5-ciano-4-metiltiazol-2-ila,
grupo 4-metil-5-sulfamoiltiazol-2-ila,
grupo 4-metil-5-metilsulfamoiltiazol-2-ila,
grupo 5-dimetilsulfamoil-4-metiltiazol-2-ila,
grupo 5-acetilsulfamoil-4-metiltiazol-2-ila,
grupo 5-acetil-4-metiltiazol-2-ila,
grupo 5-carboxicarbonil-4-metiltiazol-2-ila,
grupo 5-etoxicarbonilcarbonil-4-metiltiazol-2-ila,
grupo 5-metilcarbamoilcarbonil-4-metiltiazol-2-ila,
grupo 4-metil-5-(1 H-tetrazol-5-il)tiazol-2-ila,
grupo 4-metil-5-(pirrolidin-1 -ilmetil)tiazol-2-ila,
grupo 4,5-bis(hidroximetil)tiazol-2-ila,
grupo 4-carbóxi-5-hidroximetiltiazol-2-ila,
grupo 5-carbóxi-4-hidroximetiltiazol-2-ila,
grupo 4-carbóxi-5-metoximetiltiazol-2-ila,
grupo 5-carbóxi-4-clorotiazol-2-ila,
grupo 4-amino-5-etoxicarboniltiazol-2-ila,
grupo pirazin-2-ila,
grupo 5-cianopirazin-2-ila,
grupo 5-hidroximetilpirazin-2-ila,
grupo 5-dimetilaminometilpirazin-2-ila,
grupo 5-(trietilamônioilmetil)pirazin-2-ila,
grupo 5-metoxicarbonilpirazin-2-ila,
grupo 5-aminopirazin-2-ila,
grupo 5-metanossulfonilaminopirazin-2-ila,
grupo 5-carboxipirazin-2-ila,
grupo 5-carbamoilpirazin-2-ila,
grupo 5-etilcarbamoilpirazin-2-ila,
grupo 5-terc-butilcarbamoilpirazin-2-ila,
grupo 5-(1 H-tetrazol-5-il)pirazin-2-ila, grupo 5-(pirrolidin-1 -ilmetil)pirazin-2-ila,
grupo 5-(morfolin-4-ilmetil)pirazin-2-ila,
grupo 5-(4-metilpiperazin-1 -ilmetil)pirazin-2-ila,
grupo 5-metoxicarbonil-3-metilpirazin-2-ila,
grupo 5-carbóxi-6-metilpirazin-2-ila,
grupo 6-amino-5-hídroximetilpirazin-2-ila,
grupo 6-amino-5-aminometilpirazin-2-ila,
grupo 6-amino-5-carboxipirazin-2-ila,
grupo 6-amino-5-metoxicarbonilpirazin-2-ila,
grupo 6-acetilamino-5-metoxicarbonilpirazin-2-ila,
grupo 3,6-dimetil-5-carboxipirazin-2-ila,
grupo 6-bromo-3-cloro-5-metoxicarbonilpirazin-2-ila,
grupo 6-amino-3-cloro-5-metoxicarbonilpirazin-2-ila,
grupo 5-aminopiridin-2-ila,
grupo 5-carboxipiridin-2-ila,
grupo 4-carboxipiridin-2-ila,
grupo 5-metoxicarbonilpiridin-2-ila,
grupo 5-terc-butoxicarbonilpiridin-2-ila,
grupo 5-carbóxi-6-metilpiridin-2-ila,
grupo 5-carbóxi-3-fluoro-6-metilpiridin-2-ila,
grupo 6-carboxipiridin-3-ila,
grupo 6-0x0-1,6-diidropiridin-3-ila,
grupo 5-carboxipirimidin-2-ila,
grupo 5-etoxicarbonil-4-hidroxipirimidin-2-ila,
grupo 5-carbóxi-4-hidroxipirimidin-2-ila,
grupo 5-metoxicarbonil-4-metilpirimidin-2-ila,
grupo 5-carbóxi-4-metilpirimidin-2-ila,
grupo 5-benziloxicarbonil-4-metilpirimidin-2-ila,
grupo 4-aminopirimidin-2-ila,
grupo pirimidin-4-ila,
grupo 6-cloropirimidin-4-ila,
grupo 2-hidroxipirimidin-4-ila, grupo 2-aminopirimidin-4-ila,
grupo 6-aminopirimidin-4-ila,
grupo 6-hidroxipiridazin-3-ila,
grupo 6-carboxipiridazin-3-ila,
grupo 6-carbamoilpiridazin-3-ila,
grupo 5-metil-6-hidroxipiridazin-3-ila,
grupo 6-carbóxi-5-metilpiridazin-3-ila,
grupo 6-metoxicarbonil-5-metilpiridazin-3-ila,
grupo 6-carbamoil-5-metilpiridazin-3-ila,
grupo 5-metil-1 H-pirazol-3-ila,
grupo 5-carbóxi-1 H-pirazol-3-ila,
grupo 1 -carboximetil-5-metil-1 H-pirazol-3-ila,
grupo 5-carbóxi-1 -metil-1 H-pirazol-3-ila,
grupo 5-carbóxi-2-metil-2H-pirazol-3-ila,
grupo 4-cloro-5-carbóxi-1 H-pirazol-3-ila,
grupo 1H-imidazol-2-ila,
grupo 1 -metil-1 H-imidazol-2-ila,
grupo 4-metil-5-carboxioxazol-2-ila,
grupo 1,2,4-triazol-3-ila,
grupo 5-bromo-1,2,4-triazol-3-ila,
grupo 5-nitro-1,2,4-triazol-3-ila,
grupo 5-amino-1,2,4-triazol-3-ila,
grupo 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-ila,
grupo 3-metóxi-1,2,4-tiadiazol-5-ila,
grupo 3-acetilamino-1,2,4-tiadiazol-5-ila,
grupo 5-terc-butoxicarboniltiofen-2-ila,
grupo benzotiazol-2-ila,
grupo 4-carboxibenzotiazol-2-ila,
grupo 8H-indeno[1,2-d]tiazol-2-ila,
grupo 2-imidazolin-2-ila,
grupo 2-tiazolin-2-ila,
grupo 4-oxo-4,5-diidrotiazol-2-ila, grupo 2-oxazolin-2-ila,
grupo 2,5-dioxopirrolidin-3-ila,
grupo 4-fenil-2,5-dioxo-3-pirrolin-3-ila,
grupo 2-oxopirrolidin-3-ila,
grupo 6-oxopiperidin-3-ila,
grupo 5-oxo-4,5-diidro-1,3,4-tiadiazol-2-ila,
grupo 4,5,6,7-tetraidrobenzotiazol-2-ila,
grupo 1H-benzimidazol-2-ila,
grupo quinoxalin-2-ila,
grupo quinoxalin-6-ila,
grupo 5-cloroquinoxalin-2-ila,
grupo 6-cloroquinoxalin-2-ila,
grupo 8-cloroquinoxalin-2-ila,
grupo 6-bromoquinoxalin-2-ila,
grupo 7-bromoquinoxalin-2-ila,
grupo 5-carboxiquinoxalin-2-ila,
grupo 6-carboxiquinoxalin-2-ila,
grupo 7-carboxiquinoxalin-2-ila,
grupo 8-carboxiquinoxalin-2-ila,
grupo 6-etoxicarbonilquinoxalin-2-ila,
grupo 7-etoxicarbonilquinoxalin-2-ila,
grupo 1,5-naftiridin-2-ila,
grupo 1,6-naftiridin-2-ila,
grupo tiazolo[5,4-c]piridin-2-ila,
grupo 6-carbóxi-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ila,
grupo 7-carbóxi-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ila,
grupo 7-etoxicarbonil-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ila,
grupo 6-terc-butoxicarbonil-tiazolo[5,4-c]piridin-2-ila,
grupo 4-oxo-4,5-diidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ila,
grupo 4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ila,
grupo 5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ila,
grupo 5-benzil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ila, grupo 5-terc-butoxicarbonil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piriclin-2-
grupo 5-benziloxicarbonil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-
grupo 5-etilcarbamoil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ila,
grupo 5-acetil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ila,
grupo 5-metanossulforiil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ila,
grupo 4-oxo-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ila1
grupo tiazolo[5,4-b]piridin-2-ila,
grupo 5-metóxi-tiazolo[5,4-b]piridin-2-ila,
grupo 5-0X0-4,5-diidrotiazolo[5,4-b]piridin-2-ila,
grupo tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ila,
grupo tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-metil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-etil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-isopropil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-terc-butil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-hidroximetil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-(1-hidroxietil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-(2-hidroxietil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-(1 -hidróxi-1 -metiletil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-metoximetil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-(2-metoxietil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-etinil-tiazolo[4,5-d]pirimídin-2-ila,
grupo 5-(3-hidróxi-3-metil-but-1-inil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-fluoro-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-cloro-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-bromo-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-ciano-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-hidróxi-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-metóxi-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila, grupo 5-difluorometóxi-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-amino-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-metilamino-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-isopropilamino-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-dimetilamino-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-(2-hidroxietilamino)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-carbóxi-tiazolo[4,5-d3pirimidin-2-ila,
grupo 5-etoxicarbonil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-carbamoil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-metilcarbamoil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-dimetilcarbamoil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-(N-metóxi-N-metilcarbamoil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-acetil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-ciclopropil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila>
grupo 5-ciclobutil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-(1-hidroximetilciclopropil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-(1-metoximetilciclopropil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-(1 -hidroxiciclopropil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-(1 -metoxiciclopropil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-(pirrolidin-1 -ilmetil)-tiazolo[4,5-d]pirimidÍn-2-ila,
grupo 5-ciclopropilmetil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5,7-dicloro-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 7-cloro-5-metil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-bromo-7-dietilamino-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5,7-diidroxi-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 7-metóxi-5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 7-amino-5-cloro-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 7-amino-5-metil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 7-amino-5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 7-amino-5-(1 -hidróxi-1 -metiletil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-
grupo 7-amino-5-metoximetil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila, grupo 7-amino-5-ciclopropÍI-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 7-carbamoil-5-metil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-cloro-2-dietilamino-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ila,
grupo 7-oxo-6,7-diidrotiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-metil-7-oxo-6,7-diidrotiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 7-oxo-5-trifluorometil-6,7-diidrotiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-cloro-7-oxo-6,7-diidrotiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ila,
grupo 5-metil-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ila,
grupo tiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 4-metil-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 4-hidroximetil-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 4-cloro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 7-cloro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 4-metóxi-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 7-metóxi-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 4-carbóxi-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 4-etoxicarbonil-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 4-carbamoil-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 4-metilcarbamoil-tiazolo[4)5-d]piridazin-2-ila,
grupo 4-dimetilcarbamoil-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 7-cloro-4-metil-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 7-cloro-4-etoxicarbonil-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 4-oxo-4,5-diidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 5-metil-4-oxo-4,5-diidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 5-etil-4-oxo-4,5-diidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 5-(2-hidroxietil)-4-oxo-4,5-diidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 5-(2-metoxietil)-4-oxo-4,5-diidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 7-0X0-6,7-diidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 4-metil-7-oxo-6,7-diidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 6-metil-7-oxo-ey-diidrotiazolo[4,5,d]piridazin-2-ila,
grupo 4-hidroximetil-7-oxo-6,7-diidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila, grupo 4-carbóxi-7-oxo-6,7-diidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 4-etoxicarbonil-7-oxo-6,7-diidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 4-carbamoil-7-oxo-6,7-diidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 4-metilcarbamoil-7-oxo-6,7-diidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2 ila,
grupo 4,7-dioxo-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo tiazolo[4,5-d][1,2,3]triazin-6-ila,
grupo 4-metóxi-tiazolo[4,5-d][1,2,3]triazin-6-ila,
grupo 4-amino-tiazolo[4,5-d][1,2,3]triazin-6-ila,
grupo 4-(2-hidroxietilamino)-tiazolo[4,5-d][1,2,3]triazin-6-ila,
grupo 4-oxo-3,4-diidrotiazolo[4,5-d][1,2,3]triazin-6-ila,
grupo 4,6-dioxo-5,6-diidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-ila,
grupo 1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-d]tiazol-5-ila,
grupo 7-metil-5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-ila,
grupo 5-oxo-7-trifluorometil-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2 ila,
grupo 7-oxo-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-ila,
grupo 5-metil-7-oxo-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-ila,
grupo 5-isopropil-7-oxo-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-ila,
grupo 7-oxo-5-trifluorometil-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2 ila,
grupo 5-etoxicarbonil-7-oxo-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2 ila,
grupo 5-metilcarbamoil-7-oxo-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin 2-ila,
grupo 6-cloro-5-metil-7-oxo-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2 ila,
grupo 3-metil-4-oxo-4H-[1,3,4]tiadiazolo[2,3-c][1,2,4]triazin-7-ila,
grupo 4-oxo-3-trifluorometil-4H-[1,3,4]tiadiazolo[2,3 c][1,2,4]triazin-7-ila,
grupo [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]tiadiazol-6-ila,
grupo 3-metil-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]tiadiazol-6-ila, grupo 3-trifluorometil-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]tiadiazol-6-ila,
grupo 3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ila,
grupo pteridin-7-ila,
grupo pteridin-6-ila,
grupo 2-metilpteridin-7-ila,
grupo 2-trifluorometilpteridin-7-ila,
grupo pirido[3,4-b]pirazin-2-ila,
grupo 8-(2-carboxietil)-pirido[3,4-b]pirazin-2-ila,
grupo 8-(2-carbamoiletil)-pirido[3,4-b]pirazin-2-ila,
grupo 8-bromo-pirido[3,4-b]pirazin-2-ila,
grupo 8-ciano-pirido[3,4-b]pirazin-2-ila,
grupo 8-carbóxi-pirido[3,4-b]pirazin-2-ila,
grupo 8-carbamoil-pirido[3,4-b]pirazin-2-ila,
grupo 8-metilcarbamoil-pirido[3,4-b]pirazin-2-ila,
grupo 8-isopropilcarbamoil-pirido[3,4-b]pirazin-2-ila,
grupo 8-dimetilcarbamoil-pirido[3,4-b]pirazin-2-ila,
grupo pirido[2,3-b]pirazin-2-ila,
grupo pirido[2,3-b]pirazin-3-ila,
grupo pirido[2,3-b]pirazin-6-ila,
grupo pirazino[2,3-b]pirazin-2-ila,
grupo 2-oxo-1,4-diidro-2H-pirazino[2,3-d][1,3]oxazin-7-ila,
grupo 2,2-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-2a6-pirazino[2,3- c][1,2,6]tiadiazin-7-ila,
grupo 1 H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-ila,
grupo 2-oxo-2,3-diidro-1 H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-ila,
grupo 6-hidróxi-[1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazin-5-ila,
grupo [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-ila,
grupo 2-(piridin-4-il)etila,
grupo benzoíla,
grupo ciclopropilcarbonila,
grupo piridina-4-carbonila
grupo tiazol-4-carbonila, grupo 5-metilisoxazol-3-carbonila,
grupo 3-amino-1,2,4-triazoM-carbonila,
grupo 5-amino-3-metil-1,2,4-triazol-1-carbonila,
grupo 3-carboxiazetidin-1 -ilcarbonila,
grupo 4-carboxipiperidin-1-ilcarbonila,
grupo fenilacetila,
grupo 2-(2-metoxifenil)acetila,
grupo 2-(3-metoxifenil)acetila,
grupo 2-(4-metoxifenil)acetila,
grupo 2-(piridin-2-il)acetila,
grupo 2-(piridin-3-il)acetila,
grupo 2-(piridin-4-il)acetila,
grupo 2-(pirimidin-4-il)acetila,
grupo 2-(1H-imidazol-1 -il)acetila,
grupo 2-(1H-imidazol-4-il)acetila,
grupo 2-(1 -metil-1H-imidazol-4-il)acetila,
grupo 2-(1,2,3-triazol-1 -il)acetila,
grupo 2-(1,2,4-triazol-1-il)acetila,
grupo 2-(1,3,4-triazol-1-il)acetila,
grupo 2-(1,2,3-triazol-2-il)acetila,
grupo 2-(pirazol-1-il)acetila,
grupo 2-(tetrazol-1 -il)acetila,
grupo 2-(1 H-tetrazol-5-il)acetila,
grupo 2-(tetrazol-2-il)acetila,
grupo 2-(5-metiltetrazol-1-il)acetila,
grupo 2-(5-metiltetrazol-2-il)acetila,
grupo 2-(1 -metiltetrazol-5-il)acetila,
grupo 2-(2-metiltetrazol-5-il)acetila,
grupo 2-(5-isopropiltetrazol-1 -il)acetila,
grupo 2-(5-isopropiltetrazol-2-il)acetila,
grupo 2-(5-carboximetiltetrazol-1 -il)acetila,
grupo 2-(5-carboximetiltetrazol-2-il)acetila, grupo 2-(5-etoxicarbonilmetiltetrazol-1 -il)acetila,
grupo 2-(5-etoxicarbonilmetiltetrazol-2-il)acetila,
grupo 2-(1 -etoxicarbonilmetiltetrazol-5-il)acetila,
grupo 2-(2-etoxicarbonilmetiltetrazol-5-il)acetila,
grupo 2-[5-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]tetrazol-2-il]acetila,
grupo 2-(5-aminotetrazol-1 -il)acetila,
grupo 2-(5-aminotetrazol-2-il)acetila,
grupo 2-(5-feniltetrazol-2-il)acetila,
grupo 2-(3-metilisoxazol-5-il)acetila,
grupo 2-(4-metilpiperazin-1 -il)acetila,
grupo 2-(pirrolidin-1 -il)acetila,
grupo 2-(piperidin-1-il)acetila,
grupo 2-(morfolin-4-il)acetila,
grupo 3-(morfolin-4-il)propionila,
grupo 2-cicloexilacetila,
grupo fenilcarbamoíla,
grupo 2-clorofenilcarbamoíia,
grupo 3-clorofenilcarbamoíla,
grupo 4-clorofenilcarbamoíla,
grupo 2-hidroxifenilcarbamoíla,
grupo 2-metoxifenilcarbamoíla,
grupo 3-metoxifenilcarbamoíla,
grupo 4-metoxifenilcarbamoíla,
grupo 2-benziloxifenilcarbamoíla,
grupo 2-carboxifenilcarbamoíla,
grupo 3-carboxifenilcarbamoíla,
grupo 4-carboxifenilcarbamoíla,
grupo (4-dimetilaminofenil)carbamoíla,
grupo (3-etoxicarbonilmetoxifenil)carbamoíla,
grupo (4-etoxicarbonilmetoxifenil)carbamoíla,
grupo (3-carboximetoxifenil)carbamoíla,
grupo (4-carboximetoxifenil)carbamoíla, grupo (2-metoxicarbonilfenil)carbamoíla,
grupo (3-metoxicarbonilfenil)carbamoíla,
grupo (4-metoxicarbonilfenil)carbamoíla,
grupo (2-benziloxicarbonilfenil)carbamoíla,
grupo (piridin-3-il)carbamoíla,
grupo (piridin-4-il)carbamoíla,
grupo (2-trifluorometilpiridin-4-il)carbamoíla,
grupo (2-hidroximetilpiridin-4-il)carbamoíla,
grupo (2-carboxipiridin-4-il)carbamoíla,
grupo (2-carbamoilpiridin-4-il)carbamoíla,
grupo (2-dimetilcarbamoilpiridin-4-il)carbamoíla,
grupo [2-(ciclopropilcarbamoil)piridin-4-il]carbamoíla,
grupo [2-(morfolina-4-carbonil)piridin-4-il]carbamoíla,
grupo [2-(pirrolidina-1 -carbonil)piridin-4-il]carbamoíla,
grupo (2-cloropiridin-4-il)carbamoíla,
grupo (2-metoxipiridin-4-il)carbamoíla,
grupo (2-terc-butoxicarbonilpiridin-4-il)carbamoíla,
grupo N-metil-N-(piridin-4-il)carbamoíla,
grupo [4-(2-hidroxietil)tiazol-2-il]carbamoíla,
grupo (pirimidin-4-il)carbamoíla,
grupo (1 -metil-1 H-pirazol-3-il)carbamoíla,
grupo (1,2,4-triazol-3-il)carbamoíla,
grupo (1,2,4-triazol-4-il)carbamoíla,
grupo (2H-tetrazol-5-il)carbamoíla)
grupo (tiazol-2-il)carbamoíla,
grupo (tiazol-4-il)carbamoíla,
grupo (tiazol-5-il)carbamoíla,
grupo (2-metiltiazol-4-il)carbamoíla,
grupo [4-(1 -hidróxi-1 -metiletil)tiazol-2-il]carbamoíla,
grupo (4-etoxicarbonilmetiltiazol-2-il)carbamoíla,
grupo [4-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]tiazol-2-il]carbamoíla,
grupo (3-metilisotiazol-5-il)carbamoíla, grupo (3-metilisoxazol-5-il)carbamoíla,
grupo (5-metilisoxazol-3-il)carbamoíla,
grupo (1,3,4-tiadiazol-2-il)carbamoíla,
grupo (5-metil-1 ,3,4-tÍadiazol-2-il)carbamoíla,
grupo (5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-il)carbamoíla,
grupo (5-etoxicarbonil-1,3,4-tiadiazol-2-il)carbamoíla,
grupo (5-trifluorometil-1,3,4-tiadiazol-2-il)carbamoíla,
grupo (5-hidroximetil-1,3,4-tiadiazol-2-il)carbamoíla,
grupo [5-(1 -hidróxi-1 -metiletil)-1,3,4-tiadiazol-2-il] carbamoíla,
grupo [5-((R)-3-hidroxipirrolidina-1 -carbonil)-1,3,4-tiadiazol-2- il]carbamoíla,
grupo [5-(4-hidroxipiperidina-1-carbonil)-1,3,4-tiadiazol-2-il] car- bamoíla,
grupo [5-(morfolina-4-carbonil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]carbamoíla,
grupo (5-acetil-1,3,4-tiadiazol-2-il)carbamoíla,
grupo (3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)carbamoíla,
grupo (1,3,4-oxadiazol-2-il)carbamoíla,
grupo (5-etoxicarbonil-1,3,4-oxadiazol-2-il)carbamoíla,
grupo benzilcarbamoíla,
grupo fenóxiacetila,
grupo benzilaminoacetila,
grupo 2-(piridin-3-ilamino)acetila,
grupo 2-(1-metil-1H-pirazol-3-ilamino)acetila,
grupo 2-(5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-ilcarbamoil)acetila,
grupo benzenossulfonilaminocarbonila ou similares.
Outra modalidade preferível do R é um grupo exceto um átomo de hidrogênio, particularmente preferivelmente
<formula>formula see original document page 144</formula>
em que cada símbolo é como definido acima.
Aqui, X é preferivelmente uma ligação, -CO-(CH2)p- ou -CONR10-(CH2)q-,
mais preferivelmente uma ligação.
Anel C é preferivelmente o acima definido "grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A", mais preferivelmente o acima definido "grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A1".
O composto representado pela fórmula [I] ou um sal farmaceuti- camente aceitável deste, ou um solvato deste é preferivelmente um compos- to representado por
<formula>formula see original document page 145</formula> em que cada símbolo é como definido acima,
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste, particu- larmente preferivelmente um composto representado pela fórmula [I-D1], ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste.
Anel C2 é preferivelmente, o acima definido "grupo monocíclico heterocíclico" substituído por 1 a 5 substituintes selecionado do acima men- cionado "grupo A"', e a porção de "grupo monocíclico heterocíclico" é parti- cularmente preferivelmente um grupo tiazolila (particularmente, tiazol-2-ila) ou um grupo pirazinila (particularmente, pirazin-2-ila).
Aqui, o substituinte (grupo A') no "grupo monocíclico heterocícli- co" é preferivelmente grupo ciano, -COORa6, -CONRa7Ra81 ou -SO2NRa9Ra10, mais preferivelmente -COORa6OU -CONRa7Ra8.
Outra modalidade preferível do anel C2 é o acima definido "gru- po heterocíclico fundido" opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do acima mencionado "grupo A'". A porção de " grupo hetero- cíclico fundido" é particularmente preferivelmente grupo heterocíclico fundido bicíclico, particularmente preferivelmente um anel fundido de um heterociclo monocíclico e um heterociclo monocíclico.
A porção de " grupo heterocíclico fundido" é especificamente preferivelmente grupo pirido[2,3-b]pirazin-2-ila, grupo pirido[2,3-b]pirazin-3- ila, grupo pirido[3,4-b]pirazin-2-ila, grupo pteridin-6-ila, grupo pteridin-7-ila, grupo pirazino[2,3-b]pirazin-2-ila, grupo 1 H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-ila, grupo 2,2-dioxo-1,2,3,4-tetraidropirazino[2,3-c][1,2,6]tiadiazin-7-ila, grupo 2-oxo- 1,4-diidro-2H-pirazino[2,3-d][1,3]oxazin-7-ila, grupo 2-oxo-2,3-diidro-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-5-ila ou grupo [1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazinila, mais preferivelmente grupo pirido[2,3-b]pirazin-2-ila, grupo pirido[2,3-b]pirazin-3- ila, grupo pirido[3,4-b]pirazin-2-ila, grupo pteridin-6-ila, grupo pteridin-7-ila, grupo pirazino[2,3-b]pirazin-2-ila, grupo 1 H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-ila ou grupo [1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazinila, particularmente preferivelmente grupo pirido[3,4-b]pirazin-2-ila ou grupo pteridin-7-ila.
Outra modalidade preferível da porção de " grupo heterocíclico fundido" inclui grupo benzotiazol-2-ila,
grupo 4,5,6,7-tetraidrobenzotiazol-2-ila,
grupo tiazolo[5,4-b]piridin-2-ila,
grupo tiazolo[5,4-c]piridin-2-ila,
grupo tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ila,
grupo tiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ila,
grupo tiazolo[4,5-d][1 ,2,3]triazin-6-ila,
grupo 5-0X0-4,5-diidrotiazolo[5,4-b]piridin-2-ila,
grupo 1 H-pirazolo[3,4-d]tiazol-5-ila,
grupo 4,6-dioxo-5,6-diidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-ila,
grupo 4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ila,
grupo 4-oxo-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ila,
grupo 4-oxo-4,5-diidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ila,
grupo 7-oxo-6,7-diidrotiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 4-oxo-4,5-diidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 7-oxo-6,7-diidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 4,7-dioxo-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 4-oxo-3,4-diidrotiazolo[4,5-d][1,2,3]triazin-6-ila,
grupo 5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-ila,
grupo 7-oxo-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-ila,
grupo 4-oxo-4H-[1,3,4]tiadiazolo[2,3-c][1,2,4]triazin-7-ila, e
grupo [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]tiadiazol-6-ila.
Mais preferivelmente, inclui
grupo tiazolo[5,4-b]piridin-2-ila,
grupo tiazolo[5,4-c]piridin-2-ila,
grupo tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ila,
grupo tiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ila,
grupo tiazolo[4,5-d][1,2,3]triazin-6-ila, grupo 5-oxo-4,5-diidrotiazolo[5,4-b]piridin-2-ila,
grupo 4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ila,
grupo 4-oxo-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ila,
grupo 4-oxo-4,5-diidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ila,
grupo 7-oxo-6,7-diidrotiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila,
grupo 4-oxo-4,5-diidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 7-oxo-6,7-diidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 4,7-dioxo-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila,
grupo 4-oxo-3,4-diidrotiazolo[4,5-d][1,2,3]triazin-6-ila,
grupo 5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-ila,
grupo 7-oxo-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-ila, e
grupo 4-oxo-4H-[1,3,4]tiadiazolo[2,3-c][1,2,4]triazin-7-ila.
Ainda mais preferivelmente, inclui grupo tiazolo[4,5-d]pirimidin-2- ila, grupo tiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila, grupo tiazolo[5,4-c]piridin-2-ila, grupo 4-oxo-4,5-diidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila e grupo 7-oxo-7H- [1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-ila, mais preferivelmente grupo tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-ila, grupo 4-oxo-4,5-diidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila e grupo 7- oxo-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-ila.
Modalidade preferível de Ra1 e Ra2 inclui átomo de halogênio, grupo nitro, grupo ciano, -ORa1, -SRa2, -NRa3Ra4, -NHCORa51 -COORa6, - CONRa7Ra8, -CORa11, -SO2Ra12,
um grupo C1-10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 subs- tituintes selecionados do grupo B,
um grupo de anel de C3-12 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C,
um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C, e
um grupo C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila opcionalmente substitu- ído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C.
Uma modalidade ainda mais preferível de RA1 inclui -ORa1, - NRa3Ra4, -NHCORa5, -COORa6, -CONRa7Ra8, -CORa11,
um grupo C1-10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 subs- tituintes selecionados do grupo B,
um grupo de anel de C3-12 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C,
um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C1 e
um grupo C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila opcionalmente substituí- do por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C.
A modalidade preferível de Ra3, Ra4 e Ra5 inclui átomo de halo- gênio,grupo nitro, grupo ciano, -ORa1, -SRa2, -NRa3Ra4, -NHCORa5, -COORa6, -CONRa7Ra8l-CORa11l-SO2Ra12,
um grupo Cm0 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 subs- tituintes selecionados do grupo B,
um grupo de anel de C3-12 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C,
um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C, e
um grupo C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila opcionalmente substituí- do por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C.
Uma modalidade ainda mais preferível de Ra3 inclui -ORa1, - NRa3Ra4, -COORa6, -CORa11,
um grupo C1-10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 subs- tituintes selecionados do grupo B,
um grupo de anel de C3-12 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C,
um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C, e
um grupo C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila opcionalmente substitu- ído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C.
Uma modalidade ainda mais preferível de Ra4 inclui átomo de halogênio,grupo nitro, grupo ciano, -ORa1, -SRa2, -NRa3Ra4, -NHCORa5, - COORa6, -CONRa7Ra8, -CORa11, -SO2Ra12,
um grupo C1-10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 subs- tituintes selecionados do grupo B,
um grupo de anel de C3-12 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C,
um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C, e
um grupo C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila opcionalmente substituí- do por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C.
Uma modalidade ainda mais preferível de Ra5 inclui -ORa1, - NRa3Ra41 -NHCORa5, -CONRa7Ra8, -CORa11,
um grupo C1-10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 subs- tituintes selecionados do grupo B1
um grupo de anel de C3-12 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C,
um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C, e
um grupo C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila opcionalmente substituí- do por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C.
A modalidade preferível de Ra6 e Ra7 inclui átomo de hidrogênio, átomo de halogênio,grupo ciano, -ORa1, -NRa3Ra4, -COORa6, -CONRa7Ra8, - CORa11, -CONRa19(ORa20)l
um grupo C1-10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 subs- tituintes selecionados do grupo B,
a C2-10 alquinila grupo opcionalmente substituído por 1 a 5 subs- tituintes selecionados do grupo B,
um grupo de anel de C3-12 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C,
a heterociclil-C1-4 alquila grupo opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C, e
um grupo C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila opcionalmente substituí- do por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C.
Uma modalidade ainda mais preferível de Ra6 inclui átomo de hidrogênio, átomo de halogênio,-ORa1, -NRa3Ra4 e -CONRa7Ra8. Uma modalidade ainda mais preferível de Ra7 inclui átomo de hidrogênio, átomo de halogênio,grupo ciano, -ORa1, -NRa3Ra4, -COORa6, - CONRa7Ra8, -CORa11, -CONRa19(ORa20),
um grupo C1-10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 subs- tituintes selecionados do grupo B,
a C2-10 alquinila grupo opcionalmente substituído por 1 a 5 subs- tituintes selecionados do grupo B,
um grupo de anel de C3-12 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C,
a heterociclil-C1-4 alquila grupo opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C, e
um grupo C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila opcionalmente substituí- do por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C.
A modalidade preferível de Ra14 inclui -ORa1, -NRa3Ra4 e - CONRa7Ra8.
A modalidade preferível de Ra8 e Ra9 inclui átomo de hidrogênio, e um grupo C1-10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo B.
A modalidade preferível de Ra10 e Ra11 inclui átomo de hidrogê- nio, átomo de halogênio,-COORa6, -CONRa7Ra8, e
um grupo C1-10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 subs- tituintes selecionados do grupo B.
Uma modalidade ainda mais preferível de Ra10 inclui átomo de hidrogênio, -COORa6, -CONRa7Ra8, e
um grupo Cmo alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 subs- tituintes selecionados do grupo B.
Uma modalidade ainda mais preferível de Ra11 inclui átomo de hidrogênio e átomo de halogênio.
A modalidade preferível de Ra12 e Ra13 inclui átomo de hidrogê- nio, -COORa6, -CONRa7Ra8, e um grupo Cmo alquila opcionalmente substitu- ído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo B.
Quando o átomo de carbono no seguinte porção de um compos- to representado pela fórmula [I] é um átomo de carbono assimétrico, o com- posto é preferivelmente uma forma R:
<formula>formula see original document page 152</formula>
Exemplos do composto representado pela fórmula [I] incluem os seguintes compostos.
4-isopropil-benzilamida de cloridrato de ácido (R)-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico(Exemplo 1),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-piridin-4-il-acetil)-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 2),
3-(4-isopropil-benzilamida) 1 -piridin-4-ilamida de ácido (R)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 3),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-tiocarbamoil-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 4),
éster terc-butílico de ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)- 4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 5),
ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 6),
4-isopropil-benzilamida de ácid (R)-4-(5-carbamoil-4-metil-tiazol- 2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 7),
éster metílico de ácido (R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2,]bipirazinil-5'- carboxílico (Exemplo 8),
ácido (R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 9). 4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(3-iodo-4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 10),
ácido 4-{5-[(R)-4-acetil-2-(4-isopropil-benzilcarbamoil)- piperazina-1-sulfonil]-2-trifluorometóxi-fenil}-butírico (Exemplo 11),
(R)-4-acetil-1-(4-isopropil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico 2-metil-4-propil-benzilamida de ácido (Exemplo 12),
ácido 2-[(R)-3-[(6-isopropil-piridin-3-ilmetil)-carbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 13),
ácido 2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(2-fluoro-4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 14),
4-trifluorometil-benzilamida de cloridrato de ácido 1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 15),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-4-metil-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 16),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-4-metanossulfonil-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 17),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 18),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido (S)-4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 19),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-cloro- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 20),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(2-cloro- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 21),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-bromo- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 22),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(5-bromo-tiofeno- 2-sulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 23),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-benzenossulfonil- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 24), 4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-[4-(4-cloro- fenóxi)-benzenossulfonil]-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 25),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4'-cloro-bifenil-4- sulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 26),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-[2-(4-ciano- fenóxi)-3,5-dimetil-benzenossulfonil]-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 27),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-[5-(4-cloro-fenil)- tiofeno-2-sulfonil]-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 28),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(3-cloro- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 29),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-terc-butil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 30),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-acetil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 31),
éster metílico de ácido 4-(4-isopropil-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometil-benzilcarbamoil)-piperazina-1 -carboxílico (Exemplo 32),
3-cloro-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 33),
2-cloro-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 34),
4-cloro-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 35),
(bifenil-4-ilmetil)-amida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 36),
4-dimetilamino-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 37),
4-sulfamoil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 38),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-acetílamino- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 39),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-nitro- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 40), 4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(3,4-dicloro- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 41),
4-triflüorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(bifenil-3-sulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 42),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-[5-(5- trifluorometil-isoxazol-3-il)-tiofeno-2-sulfonil]-piperazina-2-carboxílico (Exem- plo 43),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-metóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 44),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 45),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-ciano- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 46),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(5- benzenossulfonil-tiofeno-2-sulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 47),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(2,3-diidro- benzofuran-5-sulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 48),
benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 49),
2-metóxi-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 50),
3-metóxi-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 51),
4-metóxi-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 52),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 53),
4-bromo-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 54),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-(2-hidróxi-acetil)-1-(4- isopropil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 55), 4-trifluorometil-be nzilamida de ácido 4-(2-hidróxi-2-metil- propionil)-1-(4-isopropil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 56),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-4-(2-metóxi-acetil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 57),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-(3-hidróxi-propionil)-1-(4- isopropil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 58),
1-dimetilamida 3-(4-trifluorometil-benzilamida) de ácido 4-(4- isopropil-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 59),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-etil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 60),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-iodo- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 61),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-[5-(4-cloro- pirazol-1-il)-tiofeno-2-sulfonil]-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 62),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-formil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 63),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(tolueno-4- sulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 64),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 65),
4-trifluorometil-benzilamida de cloridrato de ácido 4-acetil-1-[4- (piridin-3-ilóxi)-benzenossulfonil]-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 66),
2-fluoro-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 67),
4-terc-butil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 68),
4-trifluorometil-benzilamida de cloridrato de ácido 4-acetil-1-(5- bromo-6-cloro-piridina-3-sulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 69),
4-trifluorometil-benzilamida de cloridrato de ácido 4-acetil-1-(6- morfolin-4-il-piridina-3-sulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 70),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(3-metóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 71),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1 -(4-propil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 72),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1 -(bifenil-4-sulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 73),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(benzo[b]tiofeno- 2-sulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 74),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(5-isopropil- tiofeno-2-sulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 75),
éster metílico de ácido 4-({[4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carbonil]-amino}-metil)-benzóico (Exemplo 76),
4-nitro-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 77),
3-fluoro-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 78),
[2-(1H-indol-3-il)-etil]-amida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 79),
4-morfolin-4-il-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 80),
4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4- isopropil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 81),
éster terc-butílico de ácido 3-(4-dimetilamino-benzilcarbamoil)-4- (4-iodo-benzenossulfonil)-piperazina-1 -carboxílico (Exemplo 82),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropoxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 83),
4-dimetilamino-benzilamida de cloridrato de ácido 1-(4-iodo- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 84),
4-dimetilamino-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-iodo- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 85),
éster terc-butílico de ácido {2-[3-(4-dimetilamino- benzilcarbamoil)-4-(4-iodo-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}- carbâmico (Exemplo 86),
éster terc-butílico de ácido {3-[3-(4-dimetílamino- benzilcarbamoil)-4-(4-iodo-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-3-oxo-propil}- carbâmico (Exemplo 87),
4-dimetilamino-benzilamida de cloridrato de ácido 4-(2-amino- acetil)-1 -(4-iodo-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 88),
4-dimetilamino-benzilamida de cloridrato de ácido 4-(3-amino- propionil)-1 -(4-iodo-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 89),
4-amino-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 90),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1 -(4-butil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 91),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-dimetilamino- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 92),
4-trifluorometil-benzilamida de cloridrato de ácido 4-acetil-1-(4- amino-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 93),
éster metílico de ácido [3-(4-dimetilamino-benzilcarbamoil)-4-(4- iodo-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-acético (Exemplo 94),
4-dimetilamino-benziiamida de ácido 4-(2-dimetilamino-acetil)-1- (4-iodo-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 95),
ácido [3-(4-dimetilamino-benzilcarbamoil)-4-(4-iodo- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-acético (Exemplo 96),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1 -[4-(1,1 -dimetil- propil)-benzenossulfonil]-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 97),
4-(2,2-dimetil-propionilamino)-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4- isopropil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 98),
ácido 4-({[4-acetil-1-(4-isopropil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carbonil]-amino}-metil)-benzóico (Exemplo 99),
3,4-dicloro-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 100),
2,4-dicloro-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 101), 4-dimetilamino-benzilamida de ácido 1-(4-iodo- benzenossulfonil)-4-(2-piperidin-1-il-acetil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 102),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-(4,5-diidro-1H-imidazol-2- il)-1-(4-isopropil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 103),
4-dimetilamino-benzilamida de ácido 1-(4-iodo- benzenossulfonil)-4-(2-morfolin-4-il-acetil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 104),
4-dimetilamino-benzilamida de ácido 4-(2-benzilamino-acetil)-1- (4-iodo-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 105),
éster metílico de ácido 4-[4-acetil-2-(4-trifluorometil- benzilcarbamoil)-piperazina-1-sulfonil]-benzóico (Exemplo 106),
ácido 4-[4-acetil-2-(4-trifluorometil-benzilcarbamoil)-piperazina-1- sulfonil]-benzóico (Exemplo 107),
4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4- isopropil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 108),
4-piperidin-1-il-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 109),
4-dimetilamino-benzilamida de ácido 4-(2-dipropilamino-acetil)-1- (4-iodo-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 110),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-4-tiocarbamoil-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 111),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-(4,5-diidro-tiazol-2-il)-1-(4- isopropil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 112),
4-dimetilamino-benzilamida de ácido 1-(4-iodo- benzenossulfonil)-4-(3-morfolin-4-il-propionil)-piperazina-2-carboxílico (E- xemplo 113),
4-dimetilamino-benzilamida de ácido 4-(3-dipropilamino- propionil)-1-(4-iodo-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 114),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-4-(4-metil-tiazol-2-il)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 115),
(4'-cloro-bifenil-4-ilmetil)-amida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 116),
4-isopropil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 117),
fenetil-amida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 118),
3-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 119),
2-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 120),
3-trifluorometóxi-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 121),
4-dimetilamino-benzilamida de ácido 4-(2-cicloexil-acetil)-1-(4- iodo-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 122),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-benzoil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 123),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 1 -(4-isopropil- benzenossulfonil)-4-fenilacetil-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 124),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-4-(2-fenóxi-acetil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 125),
4-fenóxi-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 126),
4-isopropoxi-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropíl- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 127),
3-dimetilamino-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 128),
2-dimetilamino-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 129),
4-dimetilamino-benzilamida de ácido 1-(4-iodo- benzenossulfonil)-4-propionil-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 130),
4-dimetilamino-benzilamida de ácido 1-(4-iodo- benzenossulfonil)-4-fenilacetil-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 131),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-hidroximetil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 132),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-(4,5-diidro-oxazol-2-il)-1- (4-isopropil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 133),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-benzotiazol-2-il-1-(4- isopropil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 134),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-4-(4-fenil-tiazol-2-il)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 135),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(3,4-dimetóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 136),
4-isopropil-benzílamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 137),
[2-(4-cloro-fenil)-etil]-amida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 138),
4-ciclopentil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 139),
4-(1-propil-butil)-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 140),
(3'-cloro-bifenil-4-ilmetil)-amida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 141),
(2'-cloro-bifenil-4-ilmetil)-amida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 142),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-metoximetil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 143),
4-etil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 144),
(3-fenil-propil)-amida de ácido 4-acetil-1 -(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 145),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-carbamoilmetil-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 146), 4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2,5-dioxo-pirrolidin-3-il)- 1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 147),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2,5-dioxo-4-fenil-2,5- diidro-1H-pirrol-3-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 148),
[2-(2-cloro-fenil)-etil]-amida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 149),
[2-(3-cloro-fenil)-etil]-amida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 150),
(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 4-acetil-1-(4- isopropil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 151),
(piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 152),
4-dimetilamino-benzilamida de ácido benzenossulfonil)-4-(2-piridin-2-il-acetil)-piperazina-2-carboxílico 153),
4-dimetilamino-benzilamida de ácido benzenossulfonil)-4-(2-piridin-3-il-acetil)-piperazina-2-carboxílico 154),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-(8H-indeno[1,2-d]tiazol-2- il)-1 -(4-isopropil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 155),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-4-(4,5,6,7-tetraidro-benzotiazol-2-il)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 156),
4-dimetilamino-benzilamida de cloridrato de ácido (R)-4-(2- amino-acetil)-1-(4-iodo-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 157),
(R)- 4-dimetilamino-benzilamida de ácido 1-(4-iodo- benzenossulfonil)-4-(2-piperidin-1-il-acetil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 158),
4-dimetilamino-benzilamida de ácido (R)-1-(4-iodo- benzenossulfonil)-4-(2-pirrolidin-1-il-acetil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 159),
(R)- 4-dimetilamino-benzilamida de ácido 1-(4-iodo- benzenossulfonil)-4-(2-morfolin-4-il-acetil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 160),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(2,4-dicloro- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 161),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-[4-(1-etil-propil)- benzenossulfonil]-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 162),
4-(1-etil-propil)-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 163),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(naftaleno-2- sulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 164),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(3-bromo- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 165),
éster metílico de ácido 3-{4-[4-acetil-2-(4-trifluorometil- benzilcarbamoil)-piperazina-1 -sulfonil]-fenil}-propiônico (Exemplo 166),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-cicloexil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 167),
ácido 3-[4-acetil-2-(4-trifluorometil-benzilcarbamoil)-piperazina-1- sulfonil]-benzóico (Exemplo 168),
4-(2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1- (4-isopropil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 169),
éster etílico de ácido 2-[4-(4-isopropil-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometil-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-tiazol-4-carboxílico (Exemplo 170),
ácido 2-[4-(4-isopropil-benzenossulfonil)-3-(4-trifluorometil- benzilcarbamoil)-piperazin-1 -il]-tiazol-4-carboxílico (Exemplo 171),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-fenilacetil-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 172),
éster metílico de ácido 4-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-oxo-butírico (Exemplo 173), éster metílico de ácido 5-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-5-oxo-pentanóico (Exemplo 174),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-piridin-3-il-acetil)-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 175),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 176),
1-etilamida 3-(4-isopropil-benzilamida) de ácido (R)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 177),
1-fenilamida de 3-(4-isopropil-benzilamida) de ácido (R)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 178),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(4,5-diidro-tiazol-2-il)-1-(4- trifluorometil-benzenossülfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 179),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-morfolin-4-il-acetil)-1- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 180),
4-[(2-hidróxi-etil)-metil-amino]-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4- isopropil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 181),
4-bromo-2-cloro-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 182),
2-cloro-4-isopropil-benzilamida de ácido(R)-4-acetil-1-(4- isopropil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 183),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(4-metil-tiazol-2-íl)-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 184),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-acetilamino-acetil)-1- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 185),
éster terc-butílico de ácido {3-[(R)-3-(4-isopropil- benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-3-oxo- propilj-carbâmico (Exemplo 186),
ácido 4-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-oxo-butírico (Exemplo 187),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(3-acetilamino-propionil)- 1 -(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 188), 4-isopropil-benzilamida de cloridrato de ácido (R)-4-(3-amino- propionil)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (E- xemplo 189),
ácido 5-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-5-oxo-pentanóico (Exemplo 190),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-benzotiazol-2-il-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 191),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-etóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 192),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-propoxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 193),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-isobutil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 194),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-1H-imidazol-4-il-acetil)- 1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 195),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1- cicloexanesulfonil-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 196),
2,4-dimetóxi-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 197),
3,4-dimetóxi-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 198),
ácido 4-{[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazina-1 -carbonil]-amino}-butírico (Exemplo 199),
1-[(4-dimetilamino-fenil)-amida] 3-(4-isopropil-benzilamida) de ácido (R)-4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 200),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(piridina-4-carbonil)-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 201),
4-(metil-propil-amino)-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4- isopropil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 202),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1 -(5,6,7,8-tetraidro- naftaleno-2-sulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 203), 4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(indano-5- sulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 204),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-propil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 205),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1 -(bifenil-4-sulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 206),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 207),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-terc-butil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 208),
dicloridrato de 4-dimetilamino-benzilamida de ácido (R)-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 209),
4-metil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 210),
3-(4-isopropil-benzilamida) 1 -piridin-3-ilamida de ácido (R)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 211),
éster metílico de ácido 6-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-6-oxo-hexanóico (Exemplo 212),
ácido 6-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trif Iuorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-6-oxo-hexanóico (Exemplo 213),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-metóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 214),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(3-isopropil-4- metóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 215),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(3-cloro-4-metóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 216),
éster metílico de ácido {5-[(R)-4-acetil-2-(4-isopropil- benzilcarbamoil)-piperazina-1 -sulfonil]-2-metóxi-fenil}-acético (Exemplo 217),
éster metílico de ácido 3-{5-[(R)-4-acetil-2-(4-isopropil- benzilcarbamoil)-piperazina-1-sulfonil]-2-metóxi-fenil}-propiônico (Exemplo 218), 4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-imidazol-1-il-acetil)-1- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 219),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-[1,2,3]triazol-1 -il-acetil)- 1 -(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 220),
ácido {5-[(R)-4-acetil-2-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-piperazina- 1-sulfonil]-2-metóxi-fenil}-acético (Exemplo 221),
ácido 3-{5-[(R)-4-acetil-2-(4-isopropil-benzilcarbamoil)- piperazina-1 -sulfonil]-2-metóxi-fenil}-propiônico (Exemplo 222),
éster metílico de ácido 2-[4-({[(R)-4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carbonil]-amino}-metil)-fenil]-2-metil- propiônico (Exemplo 223),
4-(2-hidróxi-etil)-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 224),
4-isopropil-benzilamida de cloridrato de ácido (R)-4-(2-amino- acetil)-1 -(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 225),
4-hidroximetil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 226),
4-metilsulfanil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 227),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-pirazol-1-il-acetil)-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 228),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-[1,2,4]triazol-1-il-acetil)- 1 -(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 229),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-[1,2,4]triazol-4-il-acetil)- 1 -(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 230),
ácido 2-[4-({[(R)-4-acetil-1 -(4-isopropil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carbonil]-amino}-metil)-fenil]-2-metil-propiônico (Exemplo 231),
4-etil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 232),
4-(1-dimetilcarbamoil-1-metil-etil)-benzilamida de ácido (R)-4- acetil-1-(4-isopropil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 233),
4-(1-hidroximetil-ciclopropil)-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1- (4-isopropil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 234),
éster metílico de ácido 5-[(R)-4-acetil-2-(4-isopropil- benzilcarbamoil)-piperazina-1-sulfonil]-2-metóxi-benzóico (Exemplo 235),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(3-etil-4-metóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 236),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-[4-(2,2-dimetil- propil)-benzenossulfonil]-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 237),
éster metílico de ácido {4-[(R)-4-acetil-2-(4-isopropil- benzilcarbamoil)-piperazina-1 -sulfonil]-fenóxi}-acético (Exemplo 238),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(3-ciano-4-metóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 239),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(3-terc-butil-4- metóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 240),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(3-ciclopentil-4- metóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 241),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-[1,2,3]triazol-2-il-acetil)- 1 -(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 242),
1-benzilamida 3-(4-isopropil-benzilamida) de ácido (R)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 243),
ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-tiazol-4-carboxílico (Exemplo 244),
éster etílico de ácido (4-{[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-1-carbonil]-amino}-fenóxi)-acético (Exemplo 245),
ácido (4-{[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazina-1-carbonil]-amino}-fenóxi)-acético (Exemplo 246),
4-etil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-propil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 247),
ácido 5-[(R)-4-acetil-2-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-piperazina-1- sulfonil]-2-metóxi-benzóico (Exemplo 248),
ácido {4-[(R)-4-acetil-2-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-piperazina- 1-sulfonil]-fenóxi}-acético (Exemplo 249),
éster metílico de ácido 3-{4-[(R)-4-acetil-2-(4-isopropil- benzilcarbamoil)-piperazina-1-sulfonil]-fenóxi}-propiônico (Exemplo 250),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-hidróxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 251),
éster metílico de ácido N-{2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)- 4-(4-trifluorometil^enzenossulfonil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-sucinâmico (E- xemplo 252),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 253),
éster metílico de ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 254),
éster metílico de ácido {2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol·4-il}-acético (Exemplo 255),
éster etílico de ácido (3-{[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-1-carbonil]-amino}-fenóxi)-acético (Exemplo 256),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-tetrazol-1-il-acetil)-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 257),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-ciano-acetil)-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 258),
ácido {2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-tiazol-4-il}-acético (Exemplo 259),
ácido (3-{[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazina-1-carbonil]-amino}-fenóxi)-acético (Exemplo 260),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-1H-tetrazol-5-il-acetil)- 1 -(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 261), dicloridrato de 4-dimetilamino-benzilamida de ácido (R)-4-(2- amino-acetil)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 262),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(3-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 263),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1 -(6,7,8,9-tetraidro- 5H-benzocicloeptene-2-sulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 264),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4- benzenossulfonilaminocarbonil-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 265),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(4-metóxi-fenil)-acetil]- 1 -(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 266),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(2-metóxi-fenil)-acetil]- 1 -(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 267),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(3-metóxi-fenil)-acetil]- 1 -(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 268),
1-[(2-cloro-fenil)-amida] 3-(4-isopropil-benzilamida) de ácido (R)- 4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 269),
1-[(3-cloro-fenil)-amida] 3-(4-isopropil-benzilamida) de ácido (R)- 4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarbcxílico (Exemplo 270),
1-[(4-cloro-fenil)-amida] 3-(4-isopropil-benzilamida) de ácido (R)- 4-(4-trifluorometil-benzenossulíonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 271),
3-(4-isopropil-benzilamida) 1-[(2-metóxi-fenil)-amida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exem- plo 272),
3-(4-isopropil-benzilamida) 1-[(3-metóxi-fenil)-amida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exem- plo 273),
ácido N-{2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-2-oxo-etil}-sucinâmico (Exemplo 274),
éster metílico de ácido 3-{[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-1-carbonil]-amino}-benzóico (Exemplo 275),
éster metílico de ácido 4-{[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-1-carbonil]-amino}-benzóico (Exemplo 276),
3-(4-isopropil-benzilamida) 1-[(4-metóxi-fenil)-amida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exem- plo 277),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-tetrazol-2-il-acetil)-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 278),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-metóxi-acetil)-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 279),
4-ciclopropil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 280),
éster etílico de ácido (3-{[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- propil-benzenossulfonil)-piperazina-1-carbonil]-amino}-fenóxi)-acético (E- xemplo 281),
ácido (3-{[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-propil- benzenossulfonil)-piperazina-1-carbonil]-amino}-fenóxi)-acético (Exemplo 282),
ácido 3-{5-[(R)-4-acetil-2-(4-isopropil-benzilcarbamoil)- piperazina-1-sulfonil]-tiofen-2-il}-propiônico (Exemplo 283),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-[4-(2,2,2-trifluoro- etoxi)-benzenossulfonil]-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 284),
ácido 4-{[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazina-1 -carbonil]-amino}-benzóico (Exemplo 285),
ácido 3-{[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazina-1-carbonil]-amino}-benzóico (Exemplo 286),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(5-propil-tiofeno- 2-sulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 287), 4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-[4-metóxi-3-(2H- tetrazol-5-il)-benzenossulfonil]-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 288),
ácido {5-[(R)-4-acetil-2-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-piperazina- 1-sulfonil]-tiofen-2-il}-acético (Exemplo 289),
éster etílico de ácido [(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-oxo-acético (Exemplo 290),
4-isopropil-2-metil-benzilamida de ácido(R)-4-acetil-1-(4- isopropil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 291),
2-fluoro-4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4- isopropil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 292),
4-(1,1-difluoro-etil)-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4- isopropil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 293),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 294),
3-(4-isopropil-benzilamida) 1-piridin-4-ilamida de ácido (R)-4-(4- propil-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 295),
éster etílico de ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- propil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-4-carboxílico (Exemplo 296),
éster metílico de ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4- (4-propil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exem- plo 297),
ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-propil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-tiazol-4-carboxílico (Exemplo 298),
ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-propil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 299),
1 -pirimidin-4-ilamida de 3-(4-isopropil-benzilamida) de ácido (R)- 4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 300),
éster terc-butílico de ácido 4-{[(R)-3-(4-isopropil- benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-1-carbonil]- amino}-piridina-2-carboxílico (Exemplo 301),
éster metílico de ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-carboxílico (Exem- plo 302),
éster metílico de ácido 6-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-nicotínico (Exemplo 303),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-piridin-4-il-etil)-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 304),
ácido 5-[(R)-4-acetil-2-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-piperazina-1- sulfonil]-2-trifluorometóxi-benzóico (Exemplo 305),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(2,2,3,3- tetrafluoro-2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-6-sulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 306),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(1-metil-1,2,3,4- tetraidro-quinoline-7-sulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 307),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-aminooxalil-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 308),
éster etílico de ácido (2-{2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-2H-tetrazol-5-il)- acético (Exemplo 309),
ácido (2-{2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-2-oxo-etil}-2H-tetrazol-5-il)-acético (Exemplo 310),
éster etílico de ácido (1-{2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-1H-tetrazol-5-il)- acético (Exemplo 311),
ácido (1 -{2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-2-oxo-etil}-1 H-tetrazol-5-il)-acético (Exemplo 312),
4-isopropil-benzilamida de cloridrato de ácido (R)-4- carbamimidoil-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 313),
cloridrato de ácido 4-{[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-1-carbonil]-amino}-piridina-2- carboxílico (Exemplo 314),
ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-tiazoI-5-carboxílico (Exemplo 315),
éster etílico de ácido 7-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-7-oxo-heptanóico (Exemplo 316),
ácido 7-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-7-oxo-heptanóico (Exemplo 317),
3-(4-isopropil-benzilamida) 1 -piridin-4-ilamida de ácido (R)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 318),
éster terc-butílico de ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)- 4-(4-propil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (E- xemplo 319),
éster terc-butílico de ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)- 4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-4-metil-tiazol-5- carboxílico (Exemplo 320),
4-etil-2-metil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 321),
ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 322),
4-ciclopropil-2-metil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4- isopropil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 323),
ácido 3-{5-[(R)-4-acetil-2-(4-isopropil-benzilcarbamoil)- piperazina-1 -sulfonil]-2-trifluorometóxi-fenil}-propiônico (Exemplo 324),
éster etílico de ácido 4-hidróxi-2-[(R)-3-(4-isopropil- benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]- pirimidina-5-carboxílico (Exemplo 325),
éster terc-butílico de ácido 6-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)- 4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-nicotínico (Exemplo 326),
trifluoroacetato de ácido 6-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-nicotínico (Exemplo 327),
ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 328),
ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-propil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 329),
éster terc-butílico de ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-2-metil- benzilcarbamoil)-4-(4-propil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5- carboxílico (Exemplo 330),
ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-2-metil-benzilcarbamoil)-4-(4-propil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 331),
1-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamida de 3-(4-isopropil-benzilamida) de áci- do (R)-4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (E- xemplo 332),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-carbamoil-4-metil- tiazol-2-il)-1-(4-propil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 333),
éster etílico de ácido 5-{[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-1-carbonil]-amino}- [1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico (Exemplo 334),
ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-2-metil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (E- xemplo 335),
éster benzílico de ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-pirimidina-5- carboxílico (Exemplo 336),
éster metílico de ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-pirimidina-5- carboxílico (Exemplo 337),
ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (Exemplo 338),
ácido 4-metil-2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 339), 4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-carbamoil-4-metil- tiazol-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (E- xemplo 340),
ácido 4-metil-2-[(R)-3-(2-metil-4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 341),
ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-pirimidina-5-carboxílico (Exemplo 342),
ácido 2-[(R)-3-(4-dimetilamino-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (E- xemplo 343),
ácido 2-[(R)-4-(4-isopropil-benzenossulfonil)-3-(4-isopropil- benzilcarbamoil)-piperazin-1 -il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 344),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-oxo-pirrolidin-3-il)-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 345),
4-dimetilamino-benzilamida de ácido 1-(4-iodo- benzenossulfonil)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-acetil]-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 346),
1 -piridin-4-ilamida de 3-(4-isopropil-benzilamida) de ácido (R)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 347),
1-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamida de 3-(4-isopropil-benzilamida) de ácido (R)-4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 348),
trifluoroacetato de ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-isonicotínico (Exemplo 349),
3-(4-trifluorometil-benzilamida) de 1-amida de ácido 4-(4- isopropil-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 350),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(3,5-dicloro- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 351),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)- 1 -(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 352), 4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(1H-imidazol-2-il)-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 353),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(4-metil-5-metilcarbamoil- tiazol-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (E- xemplo 354),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-dimetilcarbamoil-4- metil-tiazol-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 355),
ácido 2-[(R)-3-(4-ciclopropil-2-metil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 356),
ácido 4-hidróxi-2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-pirimidina-5-carboxílico (Exem- plo 357),
éster terc-butílico de ácido ({2-[(R)-3-(4-isopropil- benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil- tiazol-5-carbonil}-amino)-acético (Exemplo 358),
éster terc-butílico de ácido 3-({2-[(R)-3-(4-isopropil- benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil- tiazol-5-carbonil}-amino)-propiônico (Exemplo 359),
ácido ({2-[(R)-3-(4-isopropil·benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carbonil}-amino)-acético (E- xemplo 360),
ácido 3-({2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carbonil}- amino)-propiônico (Exemplo 361),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-nitro-2H-[1,2,4]triazol- 3-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 362),
ácido 4-etil-2-[(R)-3-(2-metil-4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 363), ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-2-metil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-pipera2in-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 364),
ácido 4-metil-2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 365),
ácido 2-[(R)-3-(4-etil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 366),
ácido 2-[(R)-3-(4-terc-butil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1 -íl]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 367),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-amino-2H-[1,2,4]triazol- 3-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 368),
ácido (R)-2-({2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carbonil}- amino)-propiônico (Exemplo 369),
ácido (S)-2-({2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carbonil}- amino)-propiônico (Exemplo 370),
trifluoroacetato de ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-oxazol-5-carboxílico (Exemplo 371),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-bromo-2H- [1,2,4]triazol-3-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 372),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2H-[1,2,4]triazol-3-il)-1- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 373),
ácido (R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3,4,5(6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil·5,-carboxílico (Exemplo 374),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(2-propil-tiazol-5- sulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 375), ácido 6-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico (Exemplo 376),
5'-amida de 3-(4-isopropil-benzilamida) de ácido (R)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfoniO-S^.õ.S-tetraidro^H-tl^^bipirazinil-S.õ1- dicarboxílico (Exemplo 377),
ácido 4-metil-2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 378),
cloridrato de ácido 2-[(R)-3-(4-dimetilamino-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 379),
ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(5-propil-tiofeno-2- sulfonil)-piperazin-1 -iO^-metil-tiazol-õ-carboxílico (Exemplo 380),
ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(6,7,8,9-tetraidro- 5H-benzocicloepteno-2-sulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 381),
ácido 3-{2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-4-il}-propiônico (Exem- plo 382),
ácido 2-[(R)-3-(4-ciclopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 383),
cloridrato de ácido {2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etilamino}-acético (E- xemplo 384),
ácido (R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 385),
ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzeriossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-3,4,5,6-tetraindro-2H-[1,2']bipirazinil-3-(4- carboxílico (Exemplo 386),
ácido 2-[(R)-3-[(6-dimetilamino-piridin-3-ilmetil)-carbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxnico (Exemplo 387),
ácido 4-metil-2-[(R)-3-[(6-propil-piridin-3-ilmetil)-carbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 388),
ácido 2-[(R)-3-[(6-azetidin-1 -il-piridin-3-ilmetil)-carbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 389),
ácido 4-metil-2-[(R)-3-[(6-pirrolidin-1 -il-piridin-3-ilmetil)- carbamo- il]-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 390),
cloridrato de ácido 3-{2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etilamino}-propiônico (Exemplo 391),
[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-amida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 392),
ácido 4-(2-{[(R)-4-acetil-1 -(4-isopropil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carbonil]-amino}-etil)-benzóico (Exemplo 393),
ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-propil- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metoximetil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 394),
(2-piridin-4-il-etil)-amida de ,ácido (R)-4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 395),
(2-piridin-2-il-etil)-amida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 396),
(2-piridin-3-il-etil)-amida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 397),
ácido 2-[(R)-3-(4-azetidin-1 -il-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 398),
ácido (R)-3-(4-dimetilamino-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 399), 4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-ciclopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 400),
ácido 2-[(R)-3-benzilcarbamoil-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 401),
(2-piperidin-1-il-etil)-amida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 402),
(2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 403),
(3-morfolin-4-il-propil)-amida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 404),
(3-pirrolidin-1-il-propil)-amida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 405),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-carbamoil-4-metil-tiazol-2- il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 406),
ácido (R)-3-[(6-dimetilamino-piridin-3-ilmetil)-carbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'- carboxílico (Exemplo 407),
ácido (R)-3-[(6-isopropil-piridin-3-ilmetil)-carbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'- carboxílico (Exemplo 408),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(2-piridin-4-il-acetil)- 1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 409),
4-dimetilamino-benzilamida de ácido (R)-4-(2-piridin-4-il-acetil)-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 410),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-piridin-4-il-acetil)-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 411),
4-ciclopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-piridin-4-il-acetil)-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 412),
ácido 4-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-benzóico (Exemplo 413), ácido 2-[(R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-piperazin-1 -il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 414),
ácido (R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)- 3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 415),
ácido 4-metil-2-[(R)-3-(4-pirrolidin-1 -il-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo416),
ácido 6-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico (Exemplo 417),
ácido 4-metil-2-[(R)-3-fenetilcarbamoil-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 418),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-bromo-2-fluoro- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 419),
éster metílico de ácido (R)-6'-amino-3'-cloro-3-(4-isopropil- benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H- [1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 420),
éster metílico de ácido (R)-6'-bromo-3'-cloro-3-(4-isopropil- benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H- [1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 421),
ácido (R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-3',6,-dimetil-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'- carboxílico (Exemplo 422),
éster metílico de ácido (R)-6'-amino-3-(4-isopropil- benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H- [1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 423),
ácido 2-[(R)-3-[4-(etil-metil-amino)-benzilcarbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 424),
ácido 2-[(R)-3-(4-dietilamino-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 425),
ácido 5-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-2H-pirazol-3-carboxílico (Exemplo 426),
ácido 4-cloro-5-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-2H-pirazol-3-carboxílico (E- xemplo 427),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-ciclopropilmetil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 428),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(2-fluoro-4-propil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 429),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-bromo- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 430),
éster metílico de ácido (R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-3'- metil-4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil- 5'-carboxílico (Exemplo 431),
ácido (R)-3-(2-metil-4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil- carboxílico (Exemplo 432),
cloridrato de [2-(1H-imidazol-4-il)-etil]-amida de ácido (R)-4- acetil-1-(4-isopropil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 433),
ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-propil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-5-metil-tiazol-4-carboxílico (Exemplo 434),
ácido (R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(6,7,8,9-tetraidro-5H- benzenecicloepteno-2-sulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'- carboxílico (Exemplo 435),
1 -piridin-4-ilamida de 3-(4-propil-benzilamida) de ácido (R)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 436),
1-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamida de 3-(4-propil-benzilamida) de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (E- xemplo 437),
ácido (R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(5-propil-tiofeno-2- sulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 438),
ácido 5-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-1 -metil-1 H-pirazol-3-carboxílico (Exemplo 439),
ácido (R)-4-(4-propil-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-3,4,5,6-2H-[1,2']bipirazinil-carboxílico (Exemplo 440),
ácido (R)-3-(2-metil-4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4-propil- benzenossulfonil)-3,4,5,6-2H-[1,2']bipirazinil-carboxílico(Exemplo 441),
ácido 2-[(R)-3-(4-etóxi-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulíonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 442),
ácido (R)-6'-amino-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5,- carboxílico (Exemplo 443),
éster etílico de ácido 2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-4-trifluorometil-tiazol-5- carboxílico (Exemplo 444),
ácido 5-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (Exemplo 445),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(5- metanossulfonilaminocarbonil-4-metil-tiazol-2-il)-1-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 446),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(5- metanossulfonilaminocarbonil-4-metil-tiazol-2-il)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 447),
ácido 2-[(R)-3-[4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilcarbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 448),
ácido (R)-6'-metil-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfoniil)-3,4,5,6-2H-[1,2']bipirazinil-carboxílico (Exemplo 449),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 450),
ácido 2-[(R)-3-(4-metoximetil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 451),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-hidroximetil-4-metil-tiazol- 2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 452),
ácido 2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-trifluorometil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 453),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(6-hidróxi-5-metil-piridazin-3- il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 454),
éster etílico de ácido (2-{2-oxo-2-[(R)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-etil}- 2H-tetrazol-5-il)-acético (Exemplo 455),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(5-metil-tetrazol-1-il)- acetil]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exem- plo 456),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(5-metil-tetrazol-2-il)- acetil]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exem- plo 457),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-amino-piridin-2-il)-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 458),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 459),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-tetrazol-2-il-acetil)-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 460),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-tetrazol-1-il-acetil)-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 461),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-imidazol-1-il-acetil)-1-(4- trifluorometóxi-l)enzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 462), 3-(4-propil-benzilamida) de 1-(metil-piridin-4-il-amida) de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (E- xemplo 463),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(2-tetrazol-1-il- acetil)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exem- plo 464),
ácido (2-{2-oxo-2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-etil}-2H-tetrazol-5-il)-acético (Exemplo 465),
éster etílico de ácido (2-{2-[(R)-3-[4-(1,1-difluoro-propil)- benzilcarbamoil]-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-2-oxo- etil)-2H-tetrazol-5-il)-acético (Exemplo 466),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(5-metil- tetrazol-1-il)-acetil]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 467),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(5-metil- tetrazol-2-il)-acetil]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 468),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-bromo-3-fluoro- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 469),
éster, etílico de ácido (2-{[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)- acético (Exemplo 470),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-5'-amino-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3-carboxílico (Exemplo 471),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3-carboxílico (Exemplo 472),
ácido (R)-3-(4-metoximetil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3,4,5,6-2H-[1,2']bipirazinil-carboxílico (Exemplo 473), ácido (R)-3-(2-cloro-4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiraztnil-5'- carboxílico (Exemplo 474),
3-(4-propil-benzilamida) de 1 -{[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-tiazol- 2-il]-amida} de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 1,3-dicarboxílico (Exemplo 475),
3-(4-propil-benzilamida) de 1 -{[4-(2-hidróxi-etil)-tiazol-2-il]-amida} de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3- dicarboxílico (Exemplo 476),
éster etílico de ácido 5-{[(R)-3-[4-(1,1-difluoro-propil)- benzilcarbamoil]-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1- carbonil]-amino}-[1,3,4]tiadiazol-2-carboxílico (Exemplo 477),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-5'- hidroximetil-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3-carboxílico (Exemplo 478),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(5-fenil- tetrazol-2-il)-acetil]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 479),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(3-metil- isoxazol-5-il)-acetil]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 480),
4-furan-3-il-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 481),
1-[(5-hidroximetil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-amida] de 3-[4-(1,1- difluoro-propil)-benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 482),
3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida] de 1 -[(5-acetil- [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 483),
1 -{[5-(1 -hidróxi-1 -metil-etil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-amida} de 3-[4- (1,1-difluoro-propil)-benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 484),
ácido (R)-3-(2-cloro-4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4-etil- benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1 ^^bipirazinil-õ^carboxílico (Exemplo 485),
éster metílico de ácido 4-metil-6-[(R)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]- piridazina-3-carboxílico (Exemplo 486),
ácido 4-metil-6-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico (E- xemplo 487),
1 -[(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-amida] de 3-[4-(1,1 -difluoro- propil)-benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 488),
1 -[(5-trifluorometil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-amida] de 3-[4-(1,1 - difluoro-propil)-benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 489),
1-[(2-metóxi-piridin-4-il)-amida] de 3-[4-(1,1-difluoro-propil)- benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 1,3-dicarboxílico (Exemplo 490),
éster terc-butílico de ácido 4-{[(R)-3-[4-(1,1 -difluoro-propil)- benzilcarbamoil]-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1- carbonil]-amino}-piridina-2-carboxílico (Exemplo 491),
4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4- isopropil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 492),
ácido {4-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-pirazol-1 -il}-acético (Exemplo 493),
amida de ácido 4-metil-6-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico (E- xemplo 494),
1 -{[5-((R)-3-hidróxi-pirrolidina-1 -carbonil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]- amida} de 3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida] de ácido(R)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 495),
1 -{[5-(4-hidróxi-piperidina-1 -carbonil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-amida} de 3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 496),
1 -{[5-(morfolina-4-carbonil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-amida} de 3-[4- (1,1-difluoro-propil)-benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 497),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(1-metil-1H- imidazol-4-il)-acetil]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 498),
ácido 4-metil-2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(3-propil-4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 499),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-piridin-4-il-acetil)-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 500),
ácido (R)-3-(4-terc-butil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 501),
ácido 4-{[(R)-3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilcarbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1-carbonil]-amino}-piridina-2- carboxílico (Exemplo 502),
3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida] de 1-[(2-carbamoil-piridin- 4-il)-amida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 1,3-dicarboxílico (Exemplo 503),
1 -[(2-dimetilcarbamoil-piridin-4-il)-amida] de 3-[4-(1,1 -difluoro- propil)-benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 504),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-dimetilaminometil-4-metil- tiazol-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (E- xemplo 505),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(4-metil-5-metilaminometil- tiazol-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (E- xemplo 506),
éster metílico de ácido (R)-6'-amino-3-(4-propil-benzilcarbamoil)- 4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2,]bipirazinil-5'- carboxílico (Exemplo 507),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(2-piridin-4-il- acetil)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exem- plo 508),
ácido 2-[(R)-4-(3-fluoro-4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- propil-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo509),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 510),
1-[(2-hidroximetil-piridin-4-il)-amida] de 3-[4-(1,1 -difluoro-propil)-
benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 1,3-dicarboxílico (Exemplo 511),
3-[4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilamida] de H(2- ciclopropilcarbamoil-piridin-4-il)-amida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 512),
1-{[2-(morfolina-4-carbonil)-piridin-4-il]-amida} de 3-[4-(1,1- difluoro-propil)-benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 513),
1 -{[2-(pirrolidina-1 -carbonil)-piridin-4-il]-amida} de 3-[4-(1,1 - difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 514),
éster metílico de ácido (R)-6'-acetilamino-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H- [1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 515),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-oxo-4,5-diidro- [1,3,4]tiadiazol-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 516),
3-[4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilamida] de 1 -[(2-cloro-piridin-4-il)- amida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3- dicarboxílico (Exemplo 517),
4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(2-metil-2H- tetrazol-5-il)-acetil]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 518),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(1-metil-1H- tetrazol-5-il)-acetil]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 519),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(tiazol-4- carbonil)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (E- xemplo 520),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil- isoxazol-3-carbonil)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 521),
ácido (R)-4-(5-etil-tiofeno-2-sulfonil)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)- 3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 522),
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 523),
ácido (R)-3-(4-terc-butil-benzilcarbamoil)-4-(4-etil- benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 524),
1-tiazol-4-ilamida de 3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 525),
1-[(5-metil-isoxazol-3-il)-amida] de 3-[4-(1,1-difluoro-propil)- benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 1,3-dicarboxílico (Exemplo 526),
1 -[(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-amida] de 3-[4-(1,1 -difluoro- propil)-benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 527),
1 -[(3-metil-isoxazol-5-il)-amida] de 3-[4-(1,1 -difluoro-propil)- benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 1,3-dicarboxílíco (Exemplo 528),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfofiil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 529),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-5'-amino-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-S-carboxílico (Exemplo 530),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(4-metil-5-pirrolidin-1 -ilmetil- tiazol-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (E- xemplo 531),
éster etílico de ácido (5-{2-[(R)-3-[4-(1,1-difluoro-propil)- benzilcarbamoil]-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-2-oxo- etil}-tetrazol-2-il)-acético (Exemplo 532),
éster etílico de ácido (5-{2-[(R)-3-[4-(1,1 -difluoro-propil)- benzilcarbamoil]-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-2-oxo- etil}-tetrazol-1-il)-acético (Exemplo 533),
éster benzílico de ácido 2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-6,7-diidro-4H-tiazolo[5,4- c]piridina-5-carboxílico (Exemplo 534),
5-hidroximetil-ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- propil-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-tiazol-4-carboxílico (Exemplo 535),
ácido 5-metoximetil-2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-4-carboxílico (Exemplo 536),
ácido 5-hidroximetil-2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-4-carboxílico (Exemplo 537),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-5'-dimetilaminometil-4-(4-etil- benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3-carboxnico (Exemplo 538),
3-[4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilamida] 1 -[1,2,4]triazol-4-ilamida de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 539),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(3-amino- [1,2,4]triazol-1 -carbonil)-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 540),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(5-isopropil- tetrazol-1-il)-acetil]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 541),
4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(5-isopropil- tetrazol-2-il)-acetil]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 542),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-{2-[5-(2- morfolin-4-il-2-oxo-etil)-tetrazol-2-il]-acetil}-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 543),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-5'-metanossulfonilamino-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3- carboxílico (Exemplo 544),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-5'-hidroximetil-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3- carboxílico (Exemplo 545),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(6-hidróxi-piridazin-3-il)-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 546),
amida de ácido 6-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico (E- xemplo 547),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-4,5,6,7-tetraidro- tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 548),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-6'-amino-5,-hidroximetil-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3- carboxílico (Exemplo 549),
4-pentafluoroetil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 550),
4-pentafluoroetil-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(5-metil-tetrazol- 2-il)-acetil]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 551),
1-[(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-amida] 3-(4-pentafluoroetil- benzilamida) cte ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 1,3-dicarboxílico (Exemplo 552),
3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida] 1-[(3-metil-isotiazol-5-il)- amida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3- dicarboxílico (Exemplo 553),
3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida] 1-tiazol-2-ilamida de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (E- xemplo 554),
3-[4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilamida] 1 -[(2-trifluorometil-piridin-4- il)-amida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3- dicarboxílico(Exemplo 555),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-oxo-1,4-diidro-2H- pirazino[2,3-d][1,3]oxazin-7-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 556),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(4,5,6,7-tetraidro-tiazolo[5,4- c]piridin-2-il)-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 557),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-5'-pirrolidin-1-ilmetil-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3- carboxílico (Exemplo 558),
ácido (R)-3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilcarbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'- carboxílico (Exemplo 559),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-5'-hidroximetil-4- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3- carboxílico (Exemplo 560),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-benzil-4,5,6,7-tetraidro- tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 561),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(4,5-bis-hidroximetil-tiazol-2- il)-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 562),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)- 1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 563),
ácido (R)-3-[4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilcarbamoil]-4-(4-etil- benzenossulfonil)-3,4,5,6-2H-[1,2']bipirazinil-carboxílico (Exemplo 564),
3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida] 1-[(1H-[1,2,4]triazol-3-il)- amida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3- dicarboxílico(Exemplo 565),
3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida] 1-[(2H-tetrazol-5-il)-amida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3- dicarboxílico(Exemplo 566),
1-[(2-metil-tiazol-4-il)-amida] de 3-[4-( 1,1 -dif luoro-propil)- benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 1,3-dicarboxílico(Exemplo 567),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(5-amino-3- metil-[1,2,4]triazol-1-carbonil)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 568),
1 -[(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-amida] de 3-[4-(1,1 -difluoro-propil)- benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 1,3-dicarboxílico (Exemplo 569),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-hidroximetil-tiazol-2-il)- 1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 570),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(6-cloro-pirimidin-4-il)-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperaziria-2-carboxílico (Exemplo 571),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-pirimidin-4-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 572),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(4,6-dioxo-5,6-diidro-4H- pirrolo[3,4-d]tiâzol-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 573),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 574), 4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-6'-amino-5'-hidroximetil-4- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3- carboxílico (Exemplo 575),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(3-metil- [1,2,4]tiadiazol-5-il)-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 576),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciano-4-metil-tiazol-2- il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 577),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(4-oxo-4,5,6,7-tetraidro- tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 578),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-oxo-1,4-diidro-2H- pirazino[2,3-d][1,3]oxazin-7-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 579),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-pirimidin-4-il-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 580),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-hidróxi-pirimidin-4-il)-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 581),
éster etílico de ácido 4-amino-2-[(R)-3-(4-terc-butil- benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol- 5-carboxílico (Exemplo 582),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-[4-metil-5-(1H-tetrazol-5- il)-tiazol-2-il]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 583),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(2-amino- pirimidin-4-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 584),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(4-amino- pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 585),
5'-amida 3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida] de ácido (R)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3,5'- dicarboxílico (Exemplo 586),
éster terc-butílico de ácido 2-[(R)-3-(4-terc-butil-benzilcarbamoil)- 4-(4-trifluorometóxi^enzenossulfonil)-piperazin-1-il]-6,7-diidro-4H-tiazolo[5,4- c]piridina-5-carboxílico (Exemplo 587),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(4,5,6,7-tetraidro- tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 588),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-acetil-4,5,6,7-tetraidro- tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 589),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(2-pirimidin-4-il- acetil)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exem- plo 590),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-5'-ciano-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3- carboxílico (Exemplo 591),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-5'-(1H-tetrazol-5- il)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil- 3-carboxílico (Exemplo 592),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-5'-morfolin-4-ilmetil-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3- carboxílico (Exemplo 593),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-5'-(4-metil-piperazin-1- ilmetil)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H- [1,2']bipirazinil-3-carboxílico (Exemplo 594),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-5'- dimetilaminometil-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H- [1,2']bipirazinil-3-carboxílico (Exemplo 595),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(3-acetilamino- [1,2,4]tiadiazol-5-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 596), 4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(4-oxo-4,5-diidro- tia2olo[5,4-c]piridin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 597),
(5-piridin-2-il-tiofen-2-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-acetil-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 598),
(2-tiofen-2-il-tiazol-4-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-acetil-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 599),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metanossulfonil- 4,5,6,7-tetraidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 600),
etilamida de ácido 2-[(R)-3-(4-terc-butil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-6,7-diidro-4H-tiazolo[5,4- c]piridina-5-carboxílico (Exemplo 601),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7-diidro- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 602),
ácido 2-[(R)-3-(4-terc-butil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-hidroximetil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 603),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-6'-amino-5'- hidroximetil-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H- [1,2']bipirazinil-3-carboxílico (Exemplo 604),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(6-amino- pirimidin-4-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 605),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(3-metóxi-[1,2,4]tiadiazol- 5-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 606),
1-tiazol-5-ilamida de 3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 607),
4-metóxi-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 608),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-isobutiril-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 609),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4- ciclopropanocarbonil-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 610),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(2,2-dimetil- propionil)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (E- xemplo 611),
1-{[4-(1 -hidróxi-1 -metil-etil)-tiazol-2-il]-amida} de 3-[4-(1,1- difluoro-propil)-benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 612),
4-hidróxi-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 613),
(5-fenil-tiofen-2-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-acetil-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 614),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 615),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(2-oxo-1,4- diidro-2H-pirazino[2,3-d][1,3]oxazin-7-il)-1 -(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 616),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 617),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(4-oxo-3,4-diidro- tiazolo[4,5-dJ[1,2,3]triazin-6-il)-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 618),
4-(etil-metil-amino)-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 619),
ácido 5-[(R)-3-(4-terc-butil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-piridina-2-carboxílico (Exemplo 620),
(l-hidróxi-cicloexilmetil)-amida de ácido (R)-4-acetil-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 621), ([2,2']bitiofenil-5-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-acetil-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 622),
4-tiofen-2-il-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 623),
3-hidróxi-4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 624),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(3-metóxi- [1,2,4]tiadiazol-5-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 625),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 626),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 627),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-oxo-2,3-diidro-1H- imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 628),
4-cloro-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 629),
(6-dimetilamino-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-pteridin-7- il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 630),
ácido 5-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-piridina-2-carboxílico (Exemplo 631),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-quinoxalin-2-il- 1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 632),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7- diidro-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 633),
(2-oxo-1-propil-1,2-diidro-piridin-4-ilmetil)-amida de ácido (R)-4- acetil-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exem- pio 634),
3-amino-4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 635),
3-metóxi-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 636),
3-hidróxi-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 637),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-6'-amino-5'- aminometil-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H- [1,2']bipirazinil-3-carboxílico (Exemplo 638),
(benzoxazol-2-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 639),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(4-oxo-3,4- diidro-tiazolo[4,5-d][1,2,3]triazin-6-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 640),
4-(ciano-dimetil-metil)-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 641),
(bifenil-2-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 642),
cicloexilmetil-amida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 643),
éster terc-butílico de ácido 4-({[(R)-4-acetil-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carbonil]-amino}-metil)-piperidina-1- carboxílico (Exemplo 644),
3-hidróxi-4-metóxi-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 645),
(2-oxo-6-propil-1,2-diidro-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido (R)-4- acetil-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exem- plo 646),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(6-hidróxi- [1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazin-5-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 647), 4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-pirido[3,4- b]pirazin-2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 648),
(6-metóxi-5-metil-piridin-2-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-acetil-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 649),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(2,2-dioxo- 1,2,3,4-tetraidro-2L6-pirazino[2,3-c][1,2,6]tiadiazin-7-il)-1 -(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 650),
4-etóxi-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 651),
4-tiofen-2-il-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 652),
4-bromo-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 653), cloridrato de (piperidin-4-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-
trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 654), 4-bromo-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 655),
4-ciclopropil-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 656),
4-metoximetil-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 657),
4-metóxi-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 658),
([2,2']bitiofenil-5-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 659),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 660),
4-metilsulfanil-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1 -(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 661),
(1-propil-1,2,3,6-tetraidro-piridin-4-ilmetil)-amida de ácido (R)-4- pteridin-7-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 662),
(bifenil-4-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 663),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(4-oxo-4,5- diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 664),
ácido (Z)-4-[(R)-3-(4-terc-butil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-oxo-but-2-enóico (Exemplo665),
ácido (Z)-4-[(R)-3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilcarbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-oxo-but-2-enóico (Exemplo 666),
ácido (E)-4-[(R)-3-[4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilcarbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulíonil)-piperazin-1-il]-4-oxo-but-2-enóico (Exemplo 667),
ácido (E)-4-[(R)-3-(4-terc-butil-benzilcarbamoil)-4-(4-
trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-oxo-but-2-enóico (Exemplo 668),
ácido trans-4-({[(R)-4-acetil-1 -(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carbonil]-amino}-metil)-cicloexanecarboxílico (Exemplo 669),
(1-acetil-piperidin-4-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-acetil-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 670),
[2-(2-metóxi-fenil)-etil]-amida de ácido (R)-4-acetil-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 671),
[2-(3-metóxi-fenil)-etil]-amida de ácido (R)-4-acetil-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 672),
[2-(4-metóxi-fenil)-etil]-amida de ácido (R)-4-acetil-1-(4- trifluorometóxí-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 673),
[2-(3-hidróxi-fenil)-etil]-amida de ácido (R)-4-acetil-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 674),
[2-(4-hidróxi-fenil)-etil]-amida de ácido (R)-4-acetil-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 675),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(1H- imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 676),
ácido {[(R)-3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilcarbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1-carbonil]-amino}-acético (E- xemplo 677),
ácido 3-[(R)-3-[4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilcarbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-3-oxo-propiônico (Exemplo 678),
ácido [(R)-3-[4-(1,1 -dif luoro-propil)-benzilcarbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-oxo-acético (Exemplo 679),
(2-oxo-1-propil-1,2-diidro-piridin-4-ilmetil)-amida de ácido (R)-4- pteridin-7-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 680),
(1-propil-piperidin-4-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-acetil-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 681),
[2-(2-hidróxi-fenil)-etil]-amida de ácido (R)-4-acetil-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 682),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-(4-bromo- benzenossulfonil)-4-pteridin-7-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 683),
4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(6-bromo- quinoxalin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 684),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(7-bromo- quinoxalin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 685),
4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 686),
ácido (R)-4-(4-bromo-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamo-il)-3,4,5,6-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 687), 4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(6-cloro- quinoxalin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 688),
4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-pirido[3,4-b]pirazin-2-il-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 689),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-pirazino[2,3- b]pirazin-2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 690),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4- [1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazin-5-il-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 691),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(2-metil- pteridin-7-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 692),
éster etílico de ácido 2-[(R)-3-[4-(1,1 -difluoro-propil)- benzilcarbamoil]-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]- quinoxalina-6-carboxílico (Exemplo 693),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5- d]piridazin-2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 694),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-(4-terc-butil- benzenossulfonil)-4-pteridin-7-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 695),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-(bifenil-4- sulfonil)-4-pteridin-7-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 696),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-(4-cloro- benzenossulfonil)-4-pteridin-7-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 697),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-(4-nitro- benzenossulfonil)-4-pteridin-7-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 698),
ácido (R)-4-(5-bromo-tiofeno-2-sulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoíl)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 699),
ácido (R)-4-(4-terc-butil-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 700),
ácido (R)-4-(bifenil-4-sulfonil)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)- 3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 701),
4-(3-hidróxi-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 702),
(1-propil-1H-pirazol-4-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-acetil-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 703),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(4-oxo-4,5- diidro-tiazol-2-il)-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 704),
ácido 1-[(R)-3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilcarbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1-carbonil]-azetidina-3- carboxílico (Exemplo 705),
ácido 1-[(R)-3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilcarbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1-carbonil]-piperidina-4- carboxílico (Exemplo 706),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-6-il-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 707),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-(4-iodo- benzenossulfonil)-4-pteridin-7-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 708),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1- (4-tiofen-2-il-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 709),
éster etílico de ácido 3-[(R)-3-[4-(1,1-difluoro-propil)- benzilcarbamoil]-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]- quinoxalina-6-carboxílico (Exemplo 710),
ácido 3-[(R)-3-[4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilcarbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-quinoxalina-6-carboxílico (E- xemplo 711),
ácido 2-[(R)-3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilcarbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-quinoxalina-6-carboxílico (E- xemplo 712), 4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-(4-cloro- benzenossulfonil)-4-pirido[3,4-b]pirazin-2-il-piperazina-2-carboxílico (Exem- plo 713),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-(4-terc-butil- benzenossulfonil)-4-pirido[3,4-b]pirazin-2-il-piperazina-2-carboxílico (Exem- plo 714),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[5,4- c]piridin-2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 715),
[3-(3-hidróxi-fenil)-propil]-amida de ácido (R)-4-acetil-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 716),
[3-(4-hidróxi-fenil)-propil]-amida de ácido (R)-4-acetil-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 717),
(6-propil-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-acetil-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 718),
(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-acetil-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 719),
(6-propil-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 720),
(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 721),
3-amino-4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 722),
3-hidróxi-4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 723),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-(2'-hidróxi- bifenil-4-sulfonil)-4-pteridin-7-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 724),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-(3'-hidróxi- bifenil-4-sulfonil)-4-pteridin-7-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 725),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-(4-nitro- benzenossulfonil)-4-pirido[3,4-b]pirazin-2-il-piperazina-2-carboxílico (Exem- plo 726), 4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-(bifenil-4- sulfonil)-4-pirido[3,4-b]pirazin-2-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 727),
éster terc-butílico de ácido 5-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiofeno-2-carboxílico (E- xemplo 728),
ácido (2-{(R)-2-[4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilcarbamoil]-4-pteridin- 7-il-piperazina-1-sulfonil}-6,7,8,9-tetraidro-5H-benzocicloepten-7-il)-acético (Exemplo 729),
(5-piridin-2-il-tiofen-2-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 730),
ácido (4'-{(R)-2-[4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilcarbamoil]-4- pteridin-7-il-piperazina-1 -sulfonil}-bifenil-2-ilóxi)-acético (Exemplo 731),
ácido (4'-{(R)-2-[4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilcarbamoil]-4- pteridin-7-il-piperazina-1 -sulfonil}-bifenil-3-ilóxi)-acético (Exemplo 732),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(piridin-3- ilamino)-acetil]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 733),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(1-metil-1H- pirazol-3-ilamino)-acetil]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 734),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-pirido[3,4- b]pirazin-2-il-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 735),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-(4- dimetilamino-benzenossulfonil)-4-pirido[3,4-b]pirazin-2-il-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 736),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-(5-bromo- tiofeno-2-sulfonil)-4-pteridin-7-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 737),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1- (benzo[b]tiofeno-2-sulfonil)-4-pteridin-7-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 738),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[5,4- b]piridin-2-ii-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 739),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-[1,6]naftiridin-2- il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 740),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro- quinoxalin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 741),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(8-cloro- quinoxalin-2-il)-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 742),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-pirido[3,4- b]pirazin-2-il-1-(4-pirrolidin-1-il-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 743),
ácido trans-[4-(4-{(R)-2-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilcarbamoil]- 4-pteridin-7-il-piperazina-1 -sulfonil}-fenil)-cicloexil]-acético (Exemplo 744),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-pirido[3,4-b]pirazin- 2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 745),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-(4-morfolin-4-il- benzenossulfonil)-4-pirido[3,4-b]pirazin-2-il-piperazina-2-carboxílico (Exem- plo 746),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-(4-metóxi- benzenossulfonil)-4-pteridin-7-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 747),
4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-pirido[2,3- b]pirazin-6-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 748),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-pirazino[2,3- b]pirazin-2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 749),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidin-5-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 750),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-[4-(2-oxo- pirrolidin-1-il)-benzenossulfonil]-4-pirido[3,4-b]pirazin-2-il-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 751),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-cloro- benzenossulfonil)-4-pirido[3,4-b]pirazin-2-il-piperazina-2-carboxílico (Exem- plo 752),
ácido 4,-{(R)-2-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilcarbamoil]-4-pteridin- 7-il-piperazina-1 -sulfonil}-bifenil-3-carboxílico (Exemplo 753),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-nitro- benzenossulfonil)-4-pirido[3,4-b]pirazin-2-il-piperazina-2-carboxílico (Exem- plo 754),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-pirido[3,4-b]pirazin- 2-il-1 -(4-pirrolidin-1 -il-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 755),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(3H- imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 756),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-pirido[3,4-b]pirazin- 2-il-1 -(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 757),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(1H- benzimidazol-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 758),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-[4-(5-oxo-2,5- diidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzenossulfonil]-4-pteridin-7-il-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 759),
4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-pirido[2,3- b]pirazin-3-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 760),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-pirido[2,3- b]pirazin-2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 761),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-pirido[2,3-b]pirazin- 6-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 762),
4-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 763),
éster etílico de ácido (metil-{4-[(R)-4-pirido[3,4-b]pirazin-2-il-2-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazina-1-sulfonil]-fenil}-amino)-acético (Exemplo 764),
ácido (metil-{4-[(R)-4-pirido[3,4-b]pirazin-2-il-2-(4-trifluorometóxi- benzilcarbamoil)-piperazina-1 -sulfonil]-fenil}-amino)-acético (Exemplo 765),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro-quinoxalin- 2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 766),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(2-metil-pteridin-7- il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 767),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[5,4-c]piridin- 2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 768),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-pirido[2,3-b]pirazin- 2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 769),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-pirido[2,3-b]pirazin- 3-il-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 770),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[1,6]naftiridin-2-il-1 - (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 771),
4-trifluorometilsulfanil-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 772),
ácido 4-{5-[(R)-2-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-pteridin-7-il- piperazina-1 -sulfonil]-2-trifluorometóxi-fenil}-butírico (Exemplo 773), ácido 6-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1 -il]-nicotínico (Exemplo 774),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(5-bromo-tiofeno-2- sulfonil)-4-pirido[3,4-b]pirazin-2-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 775),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[5,4-b]piridin- 2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 776),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-1-(4-iodo-benzenossulfonil)-4- pirido[3,4-b]pirazin-2-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 777),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-1-(3'-hidróxi-bifenil-4-sulfonil)- 4-pirido[3,4-b]pirazin-2-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 778),
ácido {4'-[(R)-2-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-pirido[3,4-b]pirazin-2- il-piperazina-1 -sulfonil]-bifenil-3-iloxi}-acético (Exemplo 779),
ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1 -il]-quinoxalina-5-carboxílico (E- xemplo 780),
ácido 3-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-quinoxalina-5-carboxílico (E- xemplo 781),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-quinoxalin-6-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 782),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 783),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7-diidro- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 784),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4-oxo-3,4-diidro- tiazolo[4,5-d][1,2,3]triazin-6-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 785),
ácido (R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4-trifluorometóxi- benzilcarbamoil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxilico(Exemplo 786), ácido (R)-4-(5-bromo-tiofeno-2-sulfonil)-3-(4-trifluorometóxi- benzilcarbamoil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxilico (Exemplo 787),
ácido (R)-4-(4-pirrolidin-1 -il-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxilico(Exemplo 788),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(5-bromo-tiofeno-2- sulfonil)-4-pteridin-7-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 789),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-nitro- benzenossulfonil)-4-pteridin-7-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 790),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 791),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(5-cloro-tiofeno-2- sulfonil)-4-pteridin-7-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 792),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[1,5]naftiridin-2-il-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 793),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5-b]pirazin- 2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 794),
2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil-benzilamida de ácido (R)-4- pteridin-7-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 795),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4-etil- benzenossulfonil)-5'-hidroximetil-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3- carboxílico (Exemplo 796),
2,4,6-tricloro-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 797),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfenil)-4-(2-trifluorometil-pteridin-7-il)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 798Í),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(8-bromo-pirido[3,4- b]pirazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 799),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5,7-dicloro- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 800),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 801),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 802),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4,7-dioxo-4,5,6,7- tetraidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 803),
(adamantan-l-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 804),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7-diidro- tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 805),
ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-pirido[3,4-b]pirazina-8- carboxílico (Exemplo 806),
amida de ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-pirido[3,4-b]pirazina-8- carboxílico (Exemplo 807),
ácido 3-{2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-pirido[3,4-b]pirazin-8-il}- propiônico (Exemplo 808),
ácido (R)-6'-metil-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2,]bipirazinil-5,- carboxílico (Exemplo 809),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[8-(2-carbamoil-etil)- pirido[3,4-b]pirazin-2-il]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 810),
(3-fenil-propil)-amida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 811),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-1-(4-etil-benzenossulfonil)-4- (7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-piperazina-2-carboxílico (Exem- plo 812),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(8-bromo-pirido[3,4-b]pirazin- 2-il)-1 -(4-etil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 813),
ácido 2-[(R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-piperazin-1 -il]-quinoxalina-5-carboxílico (Exemplo 814),
ácido 2-[(R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-pirido[3,4-b]pirazina-8-carboxílico (Exemplo 815),
ácido 3-[(R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-piperazin-1 -il]-quinoxalina-5-carboxílico(Exemplo 816),
ácido 2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-quinoxalina-5-carboxílico (Exemplo 817),
ácido 2-[(R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-piperazin-1 -il]-benzotiazol-4-carboxílico(Exemplo 818),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5- d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 819),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5- d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 820),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7- diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 821),
ácido 2-metil-6-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-nicotínico(Exemplo 822),
ácido 5-fluoro-2-metil-6-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-nicotínico(Exemplo 823), ácido 2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)^iperazin-1-il]-pirido[3,4-b]pirazina-8-carboxílico(Exemplo 824),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-1-(4-nitro-benzenossulfonil)-4- (7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-piperazina-2-carboxílico (Exem- plo 825),
ácido 3-{4-metil-2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-il}-propiônico (Exem- plo 826),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(4-metil-5-sulfamoil-tiazol-2- il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 827),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(4-metil-5-metilsulfamoil- tiazol-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (E- xemplo 828),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-dimetilsulfamoil-4-metil- tiazol-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (E- xemplo 829),
3-(4-propil-benzilamida)de 1-fenilamida de ácido (Exemplo 830), (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico
éster metílico de ácido 2-{[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamcil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1-carbonil]-amino}-benzóico (E- xemplo 831),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-acetilsulfamoil-4-metil- tiazol-2-il)-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (E- xemplo 832),
3-(4-propil-benzilamida) de 1-[(2-benziloxi-fenil)-amida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (E- xemplo 833),
3-(4-propil-benzilamida) de 1-[(2-hidróxi-fenil)-amida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (E- xemplo 834), 4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-nitro- benzenossulfonil)-4-(7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 835),
ácido 2-[(R)-3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilcarbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-pirido[3,4-b]pirazina-8- carboxílico (Exemplo 836),
éster benzílico de ácido 2-{[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1-carbonil]-amino}-benzóico (E- xemplo 837),
ácido 2-{[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-1 -carbonil]-amino}-benzóico (Exemplo 838),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4-metil-7-oxo-6,7- diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 839),
4-(1,1-dimetil-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7- diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 840),
4-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5- d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 841),
ácido 2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-pirido[3,4-b]pirazina-8-carboxílico (Exemplo 842),
ácido 2-[(R)-4-(4-nitro-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-piperazin-1 -il]-pirido[3,4-b]pirazina-8-carboxílico (Exemplo 843),
ácido 2-[(R)-4-(4-terc-butil-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-pirido[3,4-b]pirazina-8-carboxílico(Exemplo 844),
ácido 2-[(R)-4-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-pirido[3,4-b]pirazina-8-carboxílico(Exemplo 845), éster etílico de ácido {4-metil-2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)- 4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-il}-oxo-acético (Exemplo 846),
ácido 4-cloro-2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-carboxílico(Exemplo 847),
ácido {4-metil-2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-il}-oxo- acético(Exemplo 848),
2-fenil-ciclopropilmetil)-amida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico ((Exemplo 849),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(5-cloro-tiofeno-2- sulfonil)-4-(7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 850),
4-(2-metóxi-1,1-dimetil-etil)-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo- 6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 851),
5'-etilamida 3-(4-trifluorometóxi-benzilamida) de ácido (R)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-dicarboxílico (Exemplo 852),
3-(4-trifluorometóxi-benzilamida) de 5'-terc-butilamida de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil- 3,5'-dicarboxílico (Exemplo 853),
ácido 2-[(R)-3-[4-(1,1 -dimetil-propil)-benzilcarbamoil]-4-(4-etil- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-pirido[3,4-b]pirazina-8-carboxílico(Exemplo 854),
ácido 2-[(R)-3-(4-butil-benzilcarbamoil)-4-(4-etil- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-pirido[3,4-b]pirazina-8-carboxílico(Exemplo 855),
éster etílico de ácido hidróxi-{4-metil-2-[(R)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol- 5-il}-acético (Exemplo 856), (5-propil-tiofen-2-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 857),
ácido 2-{(R)-4-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonil)-3-[4-(1,1 -dimetil-propil)- benzilcarbamoil]-piperazin-1-il}-pirido[3,4-b]pirazina-8-carboxílico (Exemplo 858),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(4-metil-5-metilaminooxalil- tiazol-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (E- xemplo 859),
ácido 2-[(R)-4-(5-cloro-íiofeno-2-sulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-piperazin-1 -il]-pirido[3,4-b]pirazina-8-carboxílíco (Exemplo 860),
ácido 2-[(R)-4-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonil)-3-(4-trifluorometóxi- benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-pirido[3,4-b]pirazina-8-carboxílico (Exemplo 861),
éster etílico de ácido 2-[(R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4- propil-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5- d]piridazina-4-carboxílico (Exemplo 862),
ácido 2-[(R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazina-4- carboxílico (Exemplo 863),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-fluoro- benzenossulfonil)-4-(7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 864),
metilamida de ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- 3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-pirido[3,4-b]pirazina-8- carboxílico (Exemplo 865),
dimetilamida de ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]- pirido[3,4-b]pirazina-8-carboxílico (Exemplo 866),
(1-fenil-azetidin-3-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 867),
ácido 4-cloro-2-[(R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-piperazin-1 -il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 868),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-cloro-tiazolo[4,5- d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 869),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4-hidroximetil-7- oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 870),
isopropilamida de ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]- pirido[3,4-b]pirazina-8-carboxílico (Exemplo 871),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(8-ciano-pirido[3,4- b]pirazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 872),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-cloro- benzenossulfonil)-4-(7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 873),
ácido 7-oxo-2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-6,7-diidro-tiazolo[4,5- d]piridazina-4-carboxílico (Exemplo 874),
metilamida de ácido 7-oxo-2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-6,7- diidro-tiazolo[4,5-d]piridazina-4-carboxílico (Exemplo 875),
amida de ácido 7-oxo-2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-6,7- diidro-tiazolo[4,5-d]piridazina-4-carboxílico (Exemplo 876),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7-diidro- tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 877),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-hidróxi- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 878),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5- d]piridazin-2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 879),
éster etílico de ácido 7-cloro-2-[(R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3- (4-propil-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-tiazolo[4,5-d]piridazina-4-carboxílico (Exemplo 880),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-bromo- benzenossulfonil)-4-(7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 881),
4-(1-metoximetil-ciclopropil)-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo- 6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 882),
4-(etil-metil-amino)-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7-diidro- tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 883),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-metóxi- benzenossulfonil)-4-(7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 884),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[5,4- d]pirimidin-2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxnico (Exemplo 885),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 886),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 887),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5,7-diidroxi- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 888),
ácido 4-[(R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-piperazin-1 -il]-2-fluoro-benzóico (Exemplo 889),
ácido 4-cloro-2-[(R)-3-[4-(1,1-dimetil-propil)-benzilcarbamoil]-4- (4-trifluorometóxi-benzenossulfoníl)-piperazin-1-il]-tiazol-5-carboxílico (E- xemplo 890),
éster etílico de ácido 2-[(R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4- propil-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-tiazolo[4,5-d]piridazina-4-carboxílico (Exemplo 891),
ácido 2-[(R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-tiazolo[4,5-d]piridazina-4-carboxílico (Exem- plo 892),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4-metil-7-oxo-6,7- diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1 -(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 893),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 894),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 895),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-cloro-tiazolo[4,5- d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 896),
4-trifluorometóxi-benzilamida .de ácido (R)-4-tiazolo[4,5- d]piridazin-2-il-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 897),
4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo- 6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 898),
(3-fenil-ciclobutilmetil)-amida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7-diidro- tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 899),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7- diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 900), (naftalen-2-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7-diidro- tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 901),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 902),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il-1-(4-trifluorometil·benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 903),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(6-metil-7-oxo-6,7- diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 904),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metóxi- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 905),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-cloro-4-metil- tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 906),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-cloro-5-metil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 907),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 908),
(4-metil-2-propil-tiazol-5-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7- diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 909),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-7-oxo-6,7- diidro-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 910),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-7-oxo- 6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 911),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-bromo- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 912),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 913),
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 914),
amida de ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-tiazolo[4,5-d]piridazina-4- carboxílico (Exemplo 915),
metilamida de ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- 3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-tiazolo[4,5-d]piridazina-4- carboxílico (Exemplo 916),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4-metil-tiazolo[4,5- d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 917),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-difluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 918),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-difluorometóxi- benzenossulfonil)-4-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il-piperazina-2-carboxílico (E- xemplo 919),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-metil-5-oxo-5H- [1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 920),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-tiazolo[5,4- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 921),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[1,2,4]triazolo[3,4- b][1,3,4]tiadiazol-6-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 922),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(6-oxo-piperidin-3- il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 923),
4-trifluorometóxi-benzilamida de cloridrato de ácido (R)-4-(6-oxo- 1,6-diidro-piridin-3-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 924),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 925),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 926),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-cloro-5-metil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1 -(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 927),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(7-cloro-5- metil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 928),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metóxi- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 929),
dimetilamida de ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]- tiazolo[4,5-d]piridazina-4-carboxílico (Exemplo 930),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 931),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 932),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(3-metil- [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)-1 -(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 933),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(7-cloro-5- metil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 934),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorom carboxílico (Exemplo 935),
3-(4-trifluorometóxi-benzilamida) de 1-[(5-bromo-[1,3,4]tiadiazol- 2-il)-amida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 1,3-dicarboxílico (Exemplo 936),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4-oxo-4,5-diidro- tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 937),
4-(difluoro-metóxi-metil)-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7- diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 938),
4-metoximetil-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7-diidro- tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 939),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4-hidroximetil- tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxí-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 940),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-cloro-5-metil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 941),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 942),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-amino- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 943), 4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-metóxi- tiazolo[4,5-d]piridazin-2Hl)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 944),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-dimetilamino- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 945),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[5-(2-hidróxi- etilamino)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 946),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(5-trifluorometil-tiofeno-2-sulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 947),
éster metílico de ácido 7-oxo-2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-7H- [1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidina-5-carboxílico (Exemplo 948),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-etil-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 949),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-etil-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 950),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-4-(3-trifluorometil-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 951),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metilamino- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 952),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[1,2,4]triazolo[3,4- b][1,3,4]tiadiazol-6-il-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 953),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[1,2,4]triazolo[3,4- b][1,3,4]tiadiazol-6-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 954),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-difluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 955),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-difluorometóxi- benzenossulfonil)-4-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il-piperazina-2-carboxílico (E- xemplo 956),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-4-oxo-4,5- diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 957),
4-(etil-metil-amino)-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 958),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-[4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzenossulfonil]-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 959),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-[4-(1,1,2,2- tetrafluoro-etoxi)-benzenossulfonil]-4-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 960),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-4-(5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 961),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-amino-5-cloro- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 962),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro-7-oxo-6,7- diidro-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 963),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciano-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 964),
4-metóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 965),
4-fluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 966),
4-fluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5-d]pirimidin- 2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 967),
4-difluorometóxi-benziiamida de ácido (R)-4-(5-cloro-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1 -(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 968),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 969),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 970),
4-ciclopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 971),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-fluoro-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 972),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-isopropilamino- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 973),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-bromo-7- dietilamino-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 974),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 975), 4-ciclopropil-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2- il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 976),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-7H- [1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 977),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-acetil-4-metil- tiazol-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (E- xemplo 978),
amida de ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-tiazolo[4,5-d]pirimidina-5- carboxílico (Exemplo 979),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(1,3-dimetil-1H- pirazolo[3,4-d]tiazol-5-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 980),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-4-(5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 981),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-amino-5-metil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 982),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 983),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-isopropil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 984),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4-cloro-tiazolo[4,5- d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 985),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(3-metil-4-oxo-4H- [1,3,4]tiadiazolo[2,3-c][1,2,4]triazin-7-il)-1 -(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 986),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5- d][1,2,3]triazin-6-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 987),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(5-bromo- [1,3,4]tiadiazol-2-ilcarbamoil)-acetil]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 988),
(indolizin-2-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2- il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 989),
metilamida de ácido 7-oxo-2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3-(4-triíluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-7H- [1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidina-5-carboxílico (Exemplo 990),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-isopropil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 991),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropilmetil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 992),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro-2- dietilamino-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 993),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[5-(3-hidróxi-3-metil- but-1-inil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 994),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-etinil-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 995),
4-pentafluorosulfanil-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 996),
4-difluorometóxi-2-fluoro-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cioro- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 997),
4-difluorometóxi-2-fluoro-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílic^ (Exemplo 998),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-difluorometóxi- benzenossulfonil)-4-(5-triíluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 999),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-4-(5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1000),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-4-(5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1001),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[4-(2-hidróxi- etilamino)-tiazolo[4,5-d][1,2,3]triazin-6-il]-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1002),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-5- trifluorometil-6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1003),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-[4-(1,1,2,2- tetrafluoro-etoxi)-benzenossulfonil]-4-(5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2- il)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1004),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-difluorometóxi- benzenossulfonil)-4-(5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1005),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5- d][1,2,3]triazin-6-il-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1006),
éster etílico de ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]- tiazolo[4,5-d]pirimidina-5-carboxílico (Exemplo 1007), 4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-hidroximetil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluoro 2-carboxílico (Exemplo 1008),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4-metóxi- tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 1009),
4-triflüorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciano-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1010),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciano-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1011),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropilmetil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1012),
amida de ácido 2-[(R)-3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazolo[4,5-d]pirimidina-5- carboxílico (Exemplo 1013),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-difluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 1014),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-[4-(1,1,2,2- tetrafluoro-etoxi)-benzenossulfonil]-4-(5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2- il)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1015),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-difluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 1016),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 1017),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1 -[4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzenossulfonil]- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1018),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-7-oxo-7H- [1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfoni piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1019),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1 -[4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzenossulfonil]- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1020),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-amino-5- trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1021),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-metóxi-5- trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1022),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1 -(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1023),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-terc-butil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 1024),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-terc-butil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1025),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(6-cloro-5-metil-7- oxo-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1026),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-7-oxo-7H- [1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1027),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-7-oxo-7H- [1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1 -(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1028),
amida de ácido 5-metil-2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]- tiazolo[4,5-d]pirimiclina-7-carboxílico (Exemplo 1029),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-4-oxo-4,5- diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1030),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4-oxo-3- trifluorometil-4H-[1,3,4]tiadiazolo[2,3-c][1,2,4]triazin-7-il)-1 -(4-trifluorometóxi- benzenossulíonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1031),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-7-oxo-7H- [1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1 -(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1032),
ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-tiazolo[4,5-d]pirimidina-5- carboxílico (Exemplo 1033),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4-amino- tiazolo[4,5-d][1,2,3]triazin-6-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1034),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4-metóxi- tiazolo[4,5-d][1,2,3]triazin-6-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1035),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciano-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1036),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-etil-4-oxo-4,5- diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1037),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-oxo-7- trifluorometil-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1038),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1 -[4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzenossulfonil]-piperazina-2- 'carboxílico (Exemplo 1039), 4-difluorometóxi-2-fluoro-benzilamida de ácido (R)-4-(5- ciclopropil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-triflurometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1040),
dimetilamida de ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]- tiazolo[4,5-d]pirimidina-5-carboxílico (Exemplo 1041),
4-difluorometóxi-2-fluoro-benzilamida de ácido (R)-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-4-(5-trifluorometiM^ piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1042),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metoximetil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 1043),
4-difluorometóxi-2-fluoro-benzilamida de ácido (R)-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-4-(5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2- il)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1044),
4-difluorometóxi-2-fluoro-benzilamida de ácido (R)-4-(5- ciclopropil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1045),
metilamida de ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- 3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-tiazolo[4,5-d]pirimidina-5- carboxílico (Exemplo 1046),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[5-(1-hidróxi-1-metil- etil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1047),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-acetil-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1048),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-5- trifluorometil-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1049),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metóxi- tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1050),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1 -[4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-benzenossulfonil]-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1051),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-hidroximetil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1052),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-7H- [1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]-pirimidin-2-il)-1(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1053),
metóxi-metil-amida de ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]- tiazolo[4,5-d]pirimidina-5-carboxílico (Exemplo 1054),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-amino-5- metoximetil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1055),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-pirrolidin-1 -ilmetil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 1056),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-7H- [1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1057),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-difluorometóxi- benzenossulfonil)-4-(7-oxo-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1058),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-7H- [1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1059),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[5-(1 -hidróxi-etil)- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 1060),
4-difluorometóxi-3-fluoro-benzilamida de ácido (R)-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-4-(5-triflüorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2- il)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1061),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-oxo-4,5-diidro- tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1062),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-difluorometóxi- benzenossulfonil)-4-(7-oxo-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1063),
éster etílico de ácido 2-[(R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4- propil-benzilcarbamoil)-piperazin-1 -il]-tiazolo[5,4-c]piridina-7-carboxílico (E- xemplo 1064),
ácido 2-[(R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-tiazolo[5,4-c]piridina-7-carboxílico (Exemplo 1065),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-5- trifluorometil-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1066),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-5- trifluorometil-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1067),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-5- trifluorometil-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1068),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclobutil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 1069),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[5-(2-metóxi-etil)- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 1070),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[5-(2-metóxi-etil)-4- oxo-4,5-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il]-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1071), 4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclobutil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1072),
4-difluorometóxi-3-fluoro-benzilamida de ácido (R)-4-(5- ciclopropil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1073),
4-difluorometóxi-3-fluoro-benzilamida de ácido (R)-4-(5- ciclopropil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1074),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[5-(1-hidróxi-1-metil- etil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1075),
4-triflüorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[5-(1-metoximetil- ciclopropil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1076),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[5-(1-hidroximetil- ciclopropil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1077),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[5-(2-hidróxi-etil)-4- oxo-4,5-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il]-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1078),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[5-(1-metóxi- ciclopropil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1079),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[5-(1-hidróxi- ciclopropil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1080),
éster terc-butílico de ácido 2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazolo[5,4-c]piridina-6- carboxílico (Exemplo 1081),
ácido 2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazolo[5,4-c]piridina-6-carboxílico (Exemplo 1082),
éster etílico de ácido 2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazolo[5,4-c]piridina-7- carboxílico (Exemplo 1083),
ácido 2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazolo[5,4-c]piridina-7-carboxílico (Exemplo 1084),
4-difluorometóxi-3-fluoro-benzilamida de ácido (R)-1-(4- trifluorometil^enzenossulfonil)-4-(5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1085),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-oxo-4,5-diidro- tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1086),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-difluorometóxi- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 1087),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-isopropil-7-oxo- 7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1088),
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-isopropil-7-oxo- 7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1089),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-amino-5- ciclopropil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1090),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[7-amino-5-(1- hidróxi-1-metil-etil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1091),
ácido hidróxi-{4-metil-2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-tiazol-5-il}-acético (Exemplo 1092),
ácido 4-cloro-2-[(R)-3-[4-(etil-metil-amino)-benzilcarbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 1093),
ácido {5-metil-3-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-pirazol-1 -il}-acético (Exemplo 1094),
trifluoro-metanossulfonato de [(R)-3-(4-terc-butil- benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H- [1,2']bipirazinil-5Mlmetil]-trietil-amônio (Exemplo 1095),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(5-amino- tetrazol-2-il)-acetil]-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1096),
4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(5-amino- tetrazol-1-il)-acetil]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1097),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[5-(2-hidróxi-etil)- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 1098),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-ciclopropil- benzenossulfonil)-4-(5-ciclopropil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1099),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-ciclopropil- benzenossulfonil)-4-(5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1100),
3-fluoro-4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5- ciclopropil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1101),
3-fluoro-4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5- ciclopropil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1102)
3-fluoro-4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1103),
ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-tiazolo[5,4-c]piridina-7- carboxílico (Exemplo 1104),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-hidroximetil-7- oxo-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1105),
ácido {4-oxo-2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-4H^^ acético (Exemplo 1106),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropil-7-oxo- 6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1 -(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1107),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropil-7-oxo- 6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1108),
ácido 2-[(R)-3-(4-difluorometóxi-3-fluoro-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazolo[5,4-c]piridina-7- carboxílico (Exemplo 1109),
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(2-fluoro-4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1110),
ácido (R)-3-(4-difluorometóxi-3-fluoro-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfoniO-S^.S.e-tetraidro^H-tl^^bipirazinil-S'- carboxílico (Exemplo 1111),
ácido 3-{4-oxo-2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-4H-tiazolo[4,5-d]piridazin-5- iljpropiônico (Exemplo 1112),
4-difluorometóxi-3-fluoro-benzilamida de ácido (R)-4-(5- ciclopropil-7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1113),
4-difluorometóxi-3-fluoro-benzilamida de ácido (R)-4-(5- ciclopropil-7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1114), 4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1115),
4-trifluorometil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1116), e
4-trifluorometil-benzilamida de ácido (S)-4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1117).
O "sal farmaceuticamente aceitável" do composto representado pela fórmula [I] (a seguir a ser também referido como o composto da presen- te invenção) pode ser qualquer sal contanto que ele forme um sal não tóxico com um composto da presente invenção. Exemplos deste incluem um sal com um ácido inorgânico, um sal com um ácido orgânico, um sal com uma base inorgânica, um sal com uma base orgânica, um sal com um ácido ami- no e similares.
Como o sal com um ácido inorgânico, por exemplo, sais com ácido hidroclórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido hidro- brômico e similares podem ser mencionados.
Como o sal com um ácido orgânico, por exemplo, sais com ácido oxálico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido lático, ácido máli- co, ácido sucínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfôni- co, ácido p-toluenossulfônico e similares podem ser mencionados.
Como o sal com uma base inorgânica, por exemplo, sal de só- dio, sal de potássio, sal de cálcio, sal de magnésio, sal de amônio e simila- res podem ser mencionados.
como o sal com uma base orgânica, por exemplo, sais com meti- lamina, dietilamina, trimetilamina, trietilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etilenodiamina, tris(hidroximetil)metilamina, dicicloexilamina, Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, guanidina, piridina, picolina, colina, cinconina, meglumina e similares podem ser mencionados.
Como o sal com um ácido amino, por exemplo, sais com lisina, arginina, ácido aspártico, ácido glutâmico e similares podem ser menciona- dos. Cada sal pode ser obtido por reagir um composto representado pela fórmula [I] com uma base inorgânica, uma base orgânica, um ácido i- norgânico, um ácido orgânico ou um ácido amino de acordo com um método por si só conhecido.
O "solvato" é um composto representado pela fórmula [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, com que uma molécula de um sol- vente é coordenada, e também abrange hidratos (também referidos como composto contendo água). O solvato é preferivelmente um solvato farmaceu- ticamente aceitável, tal como um monoidrato, um 1/2 hidrato, um diidrato, um monoidrato de sal de sódio, um monometanolato, um monoetanolato, um monoacetonitrilato, um 2/3 de etanolato de dicloridrato do composto repre- sentado pela fórmula [I] e similares.
Um solvato de um composto representado pela fórmula [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste pode ser obtido de acordo com um método por si só conhecido.
Além disso, existem vários "isômeros" de um composto repre- sentado pela acima mencionada fórmula [I]. Por exemplo, forma E e forma Z estão presentes como isômeros geométricos. Quando um átomo assimétrico de carbono está presente, um enantiômero e um diastereômero podem estar presentes como estereoisômeros com base neles. Quando uma assimetria axial está presente, um estereoisômero com base nela está presente. Em alguns casos, um tautômero pode estar presente. Conseqüentemente, todos os tais isômeros e misturas deste são abrangidas no escopo da presente invenção.
Além disso, um composto representado pela fórmula [I] pode ser rotulado com um isótopo (por exemplo, 3H, 14C, 35S etc.).
O composto representado pela fórmula [I], ou um sal farmaceuti- camente aceitável deste, ou um solvato deste é preferivelmente um compos- to substancialmente purificado representado pela fórmula [I], ou um sal far- maceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste. Ele é mais preferivel- mente um composto representado pela fórmula [I], ou um sal farmaceutica- mente aceitável deste, ou um solvato deste, que é purificado com uma pure- za não menor do que 80%.
Na presente invenção, um pró-fármaco de um composto repre- sentado pela fórmula [I] pode também ser um agente farmacêutico útil. Por "pró-fármaco" entende-se um derivado do composto da presente invenção, que tem um grupo que pode ser quimicamente ou metabolicamente decom- posto e que restaura-se para o composto original para mostrar sua eficácia inerente após administração ao corpo, por exemplo, por hidrólise, solvólise ou decomposição sob condições fisiológicas. Ele inclui um complexo e um sal, não envolvendo uma ligação covalente. O pró-fármaco é utilizado, por exemplo, para melhorar a absorção por administração oral ou alvejamento de um sítio alvo.
Como o sítio a ser modificado, grupos funcionais altamente rea- tivos no composto da presente invenção, tal como grupo hidroxila, grupo carboxila, grupo amino, grupo tiol e similares, são mencionados.
Exemplos do grupo de modificação de hidroxila incluem grupo acetila, grupo propionila, grupo isobutirila, grupo pivaloíla, grupo palmitoíla, grupo benzoíla, grupo 4-metilbenzoíla, grupo dimetilcarbamoíla, grupo dime- tilaminometilcarbonila, grupo sulfo, grupo alanila, grupo fumarila e similares. Além disso, um sal de sódio do grupo 3-carboxibenzoíla, grupo 2- carboxietilcarbonila e similares pode ser mencionado.
Exemplos do grupo de modificação de carboxila incluem grupo metila, grupo etila, grupo propila, grupo isopropila, grupo butila, grupo isobu- tila, grupo terc-butila, grupo pivaloiloximetila, grupo carboximetila, grupo di- metilaminometila, grupo 1-(acetilóxi)etila, grupo 1-(etoxicarbonilóxi)etila, gru- po 1-(isopropiloxicarbonilóxi)etila, grupo 1-(cicloexiloxicarbonilóxi)etila, grupo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metila, grupo benzila, grupo fenila, grupo o- tolila, grupo morfolinoetila, grupo Ν,Ν-dietilcarbamoilmetila, grupo ftalidila e similares.
Exemplos do grupo de modificação de amino incluem grupo terc- butila, grupo docosanoíla, grupo pivaloilmetiloxi, grupo alanila, grupo hexil- carbamoíla, grupo pentilcarbamoíla, grupo 3-metiltio-1- (acetilamino)propilcarbonila, grupo 1 -sulfo-1 -(3-etóxi-4-hidroxifenil)metila, grupo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metila, grupo (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4- il)metoxicarbonila, grupo tetraidrofuranila, grupo pirrolidilmetila e similares.
Como uma composição farmacêutica contendo o composto da presente invenção ou um sal deste, ou um solvato deste, preparações orais tal como comprimido, cápsula, grânulo, pó, trociscos, xarope, emulsão, sus- pensão e similares, agentes parenterais tais como preparação externa, su- positório, injeção, colírio, agente transnasal, preparação pulmonária e simila- res podem ser mencionados.
A composição farmacêutica é produzida apropriadamente mistu- rando-se uma quantidade adequada do composto da presente invenção ou um sal deste, ou um solvato deste com pelo menos um tipo de um veículo farmaceuticamente aceitável de acordo com um método por si só conhecido no campo técnico de preparações farmacêuticas. O teor do composto da presente invenção ou um sal deste em uma composição farmacêutica varia dependendo da forma de dosagem, a dose do composto da presente inven- ção ou um sal deste, e similares. Ele é, por exemplo, 0,1 a 100 peso% de toda composição.
Como o "veículo farmaceuticamente aceitável", vários veículos orgânicos ou inorgânicos, substâncias convencionalmente utilizadas como materiais de preparação podem ser mencionados. Por exemplo, excipiente, desintegrante, aglutinante, deslizante, lubrificante e similares para formas de dosagens sólidas, e solvente, agente solubilizante, agente de suspensão, agente de isotonicidade, tampão, agente calmante e similares para prepara- ções líquidas podem ser mencionados. Onde necessário, aditivos tais como preservativo, antioxidante, colorante, agente adoçante e similares são utili- zados.
Como o "excipiente", por exemplo, lactose, sucrose, D-manitol, D-sorbitol, amido de milho, destrina, celulose microcristalina, celulose crista- lina, carmelose, cálcio de carmelose, sódio de amido de carboximetila, hi- droxipropilcelulose inferiormente substituído, goma arábica e similares po- dem ser mencionados.
Como o "desintegrante", por exemplo, carmelose, cálcio de car- melose, sódio de carmelose, sódio de amido de carboximetila, sódio de croscarmelose, crospovidona, hidroxipropilcelulose inferiormente substituído, hidroxipropilmetilcelulose, celulose cristalina e similares podem ser mencio- nados.
Como o "aglutinante", por exemplo, hidroxipropilcelulose, hidro- xipropilmetilcelulose, povidona, celulose cristalina, sucrose, destrina, amido, gelatina, sódio de carmelose, goma arábica e similares podem ser mencio- nados.
Como o "deslizante", por exemplo, ácido silícico anidroso claro, estearato de magnésio e similares podem ser mencionados.
Como o "lubrificante", por exemplo, estearato de magnésio, es- tearato de cálcio, talco e similares podem ser mencionados.
Como o "solvente", por exemplo, água purificada, etanol, propi- Ieno glicol, macrogol, óleo de sésamo, óleo de milho, óleo de oliva e simila- res podem ser mencionados.
Como o "agente solubilizante", por exemplo, propileno glicol, D- manitol, benzoato de benzila, etanol, trietanolamina, carbonato de sódio, ci- trato de sódio e similares podem ser mencionados.
Como o "agente de suspensão", por exemplo, cloreto de benzal- cônio, carmelose, hidroxipropilcelulose, propileno glicol, povidona, metilcelu- lose, monoestearato de glicerila e similares podem ser mencionados.
Como o "agente de isotonicidade", por exemplo, glucose, D- sorbitol, cloreto de sódio, D-manitol e similares podem ser mencionados.
Como o "tampão", por exemplo, fosfato de hidrogênio de sódio, acetato de sódio, carbonato de sódio, citrato de sódio e similares podem ser mencionados.
Como o "agente calmante", por exemplo, álcool benzílico e simi- lares podem ser mencionados.
Como o "preservativo", por exemplo, p-hidroxibenzoato de etila, clorobutanol, álcool benzílico, deidroacetato de sódio, ácido sórbico e simila- res podem ser mencionados.
Como o "antioxidante", por exemplo, sulfito de sódio, ácido as- córbico e similares podem ser mencionados.
Como o "colorante", por exemplo, corante de alimento (por e- xemplo, Food Red No. 2 ou No. 3, Food Yellow No. 4 ou No. 5 etc.), □- caroteno e similares podem ser mencionados.
Como o "agente adoçante", por exemplo, sacarina sódica, glicir- rizinato de dipotássio, aspartame e similares podem ser mencionados.
Ao mesmo tempo que a dose varia dependendo da idade, peso corporal, condições gerais, efeito do tratamento, rotina de administração e similares, ela é de 0,01 mg a 3 g, preferivelmente 0,1 mg a 1 g, para um a- dulto por dose, que é dada uma a diversas vezes por dia.
A "profilaxia de hepatite C" significa, por exemplo, administração de um agente farmacêutico a um indivíduo descoberto transportar um HCV por um teste e similares, porém sem um sintoma de hepatite C, ou a um in- divíduo que apresenta um estado de doença melhorado de hepatite após um tratamento de hepatite C, porém que ainda transporta um HCV e é associa- do com um risco de recorrência de hepatite.
O composto de piperazina da presente invenção pode ser utili- zado para a melhora de viremia em hepatite C e/ou manutenção da condição melhorada desta, tratamento de infecções virais, particularmente, uma infec- ção por HCV e/ou manutenção de condição melhorada desta.
O HCV é conhecido ser um vírus com muitas mutações de gene. Portanto, seu efeito varia dependendo do genótipo, desse modo, é com in- terferon. Conseqüentemente, um composto mostrando um efeito para muitos genótipos é uma das modalidades preferíveis. HCV tipo 1a e tipo 1b são amplamente todos distribuídos sobre o mundo e encontrados em altas pro- porções. Portanto, um composto mostrando um efeito elevado para ambos é particularmente preferível.
Como um índice do "tratamento", "melhora" ou "efeito", uma di- minuição no nível de vírus ou nível de RNA de HVC no corpo, particularmen- te no sangue, pode ser utilizado.
Espera-se que o agente terapêutico para hepatite C da presente invenção forneça um efeito sinérgico quando concorrentemente utilizado com outros agentes antivirais, agentes antiinflamatórios ou imuno- estimulantes.
Os medicamentos com o prospectos de efeito sinérgico incluem, por exemplo, interferon-G, interferon-G, interferon-G, interleucin-2, interleu- cin-8, interleucin-10, interleucin-12, TNFG, produtos recombinantes ou modi- ficados destes, agonistas, anticorpos, vacinas, ribozimas, nucleotídeos anti- sentido e similares.
Como evidenciado na terapia de combinação de agentes anti- HIV, que é também chamada uma terapia de coquetel, espera-se que o uso combinado de vários agentes antivírus contra viroses mostrando freqüentes mutações genéticas mostre efeito suprimindo emergência e aumento de vi- roses tolerantes a fármaco. Por exemplo, dois ou três agentes de inibidores de HCV-IRES, inibidores de HCV-NS3 protease, inibidores de HCV-NS2NS3 protease, inibidores de HCV-NS5A e inibidores de HCV polimerase podem ser utilizados em combinação. Especificamente, o uso combinado com Riba- virin(R), interferon-G (IFN-G, Roferon(R), Intron A(R), Sumiferon(R), MuItiFe- ron(R), Infergen(R), Omniferon(R), Pegasys(R), PEG-Intron A(R)), interferon- G (Frone(R), Rebif(R), AvoneX(R), IFNGMOCHIDA(R)), interferon-ü, interfe- ron-G, interferon-G, interferon-G, interferon de consenso, asialointerferon, e Reg interferons destes, 1-n-L-ribofuranosil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida, 16G-bromo-3ü-hidróxi-5G-androstan-17-ona, diidrocloreto de 1H-imidazol-4- etanamida, ribozima de HCV Heptazima(R), anticorpo policlonal Civacir(R), lactoferrin GPX-400, (1S,2R,8R,8aR)-1,2,8-cloreto de triiidroxioctaidroindoli- zidínio, vacina de HCV (MTH-68/B, Innivax C(R), Engerix B(R)), oligonucleo- tídeo anti-sentido ISIS-14803, inibidor de HCV-RNA transcriptase VP-50406, tetraclorodecaóxido (alta concentração Oxoferin(R)), tetraidrofuran-3-ila (S)- N-3-[3-(3-metóxi-4-oxazol-5-ilfenil)ureido]benzilcarbamato, 4-amino-2- etoximetil-ü,D-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina-1-etanol, interleucin-2 (Pro- leukin(R)), timosina G1, VX-497, VX-950, JTK-003, HCV796, R-1626, NM283 e similares são exemplificados, em que (R) mostra marcas comerci- ais.
Além disso, o uso combinado com os compostos descritos em JP-A-08-268890, JP-A-10-101591, JP-A-07-069899, W099/61613 e os simi- lares como inibidores de HCV-IRES; os compostos descritos no W098/22496, W099/7733, W099/7734, WOOO/9543, WOOO/9558, W001/59929, W098/17679, EP932617, W099/50230, WOOO/74768, W097/43310, US5990276, W001/58929, W001/77113, W002/8198, W002/8187, W002/8244, W002/8256, W001/7407, W001/40262, WO01/64678, W098/46630, JP-A-11-292840, JP-A-10-298151, JP-A-11- 127861, JP-A-200mo3993, W098/46597, W099/64442, WOOO/31129, W001/32961, W093/15730, US7832236, W000/200400, W002/8251, W001 /16379, W002/7761 e os similares como inibidores de HCV protease; os compostos descritos no W097/36554, US5830905, W097/36866, US5633388, W001/7027, WOOO/24725 e os similares como inibidores de HCV helicase; os compostos descritos no W000/10573, W000/13708, WOOO/18231, WOOO/6529, W002/6246, W001/32153, W001/60315, WO01/77091, W002/4425, W002/20497, WOOO/4141 e os similares como inibidores de HCV polimerase; os compostos descritos no W001/58877, JP- A-11-180981, W001/12214 e os similares como realçadores ou agonistas de interferon; e similares são também exemplificados.
No caso de administração combinada, o composto da presente invenção pode ser simultaneamente administrado com um agente farmacêu- tico ser utilizado em combinação (mais adiante fármaco de combinação) ou administrado em certos intervalos de tempo. No caso de administração com- binada, uma composição farmacêutica contendo o composto da presente invenção e um fármaco de combinação pode ser administrada. Alternativa- mente, uma composição farmacêutica contendo o composto da presente invenção e uma composição farmacêutica contendo um fármaco de combi- nação pode ser administrada separadamente. A rotina de administração do composto da presente invenção e aquela do fármaco de combinação podem ser iguais ou diferentes.
No caso de uma administração combinada, o composto da pre- sente invenção pode ser administrado uma vez ao dia ou diversas vezes ao dia em uma dose única de 0,01 mg a 3 g, preferivelmente 0,1 mg a 1 g, ou pode ser administrado em uma pequena menor. O fármaco de combinação pode ser administrado em uma dose geralmente utilizada para a prevenção ou tratamento de hepatite C, por exemplo, em uma dose única de 0,01 mg a 2 mg. Alternativamente, ele pode ser administrado em uma dose menor.
Exemplos do método de produção do composto da presente in- venção s ser utilizada para a prática da presente invenção são fornecidos nos seguintes. Entretanto, o método de produção do composto da presente invenção não está limitado a estes Exemplos.
Mesmo se nenhuma descrição diretamente correspondente for encontrada nos seguintes Métodos de Produção, as etapas podem ser modi- ficadas para a produção eficiente do composto, tal como introdução de um grupo de proteção em um grupo funcional com desproteção em uma etapa subseqüente, e alterando a ordem das etapas e Métodos de Produção.
O tratamento após a reação em cada Etapa pode ser aquele concencional, para que métodos típicos tais como isolamento, e purificação, cristalização, recristalização, cromatografia de sílica gel, HPLC preparativa e similares, possam ser adequadamente selecionados e combinados.
Método de Produção 1-1
<formula>formula see original document page 251</formula>
em que RC1 é um grupo de proteção amina, Hal1 é um átomo de halogê- nio,R e Rc3 são iguais ou diferentes e cada qual é um grupo hidroxila ou um grupo de partida, em que o composto [7] e o composto [8] podem ser um anidrido de ácido representado por anel C-Y1-C(=0)-0-C(=0)-Y1- C ou Y2- C(=0)-0-C(=0)-Y2, respectivamente,
Y1 é '-(CH2)p-, '-NR10-(CH2)q-, '-(CH2)r-O-(CH2)s-, '-(CH2)t-NH- (CH2)u-, -(CH2)v-CONH-(CH2)vv- ou '-NH-SO2-,
Y2 é um átomo de hidrogênio,
um grupo C1-10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 subs- tituintes selecionados do grupo B,
'-OR2, '-COOR6, -CH=CH-COOR11, '-(CH2)a-NH-R7, '-(CH2)b- NHCOR8,
'-(CH2)c-NHCOOR9 ou '-CONH2,
em que * mostre o lado ligado ao grupo carbonila, e outros símbolos são como acima definidos.
Como o grupo de partida, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, grupo p-nitrofenilóxi, grupo azido e similares po- dem ser mencionados.
Como o grupo de proteção amina, grupo benzoíla, grupo terc- butila, grupo terc-butilcarbonila, grupo terc-butoxicarbonila, grupo benziloxi- carbonila, grupo trifluoroacetila, grupo fluorenilmetoxicarbonila e similares podem ser mencionados.
Etapa 1
O composto [2] pode ser obtido introduzindo-se um grupo de proteção no composto [1] de acordo com um método convencional.
Por exemplo, quando RC1 for grupo terc-butoxicarbonila, com- posto [1] é tratado com cloreto de terc-butoxicarbonila, 2-terc- butiloxicarbonil-oxiimino-2-fenilacetonitrilo ou dicarbonato de di-terc-butila sob resfriamento em temperatura ambiente em um solvente tal como tetrai- drofurano (THF), 1,4-dioxano, um solvente misto deste com água e similares na presença ou ausência de uma base tal como hidróxido de sódio e simila- res.
Etapa 2 Composto [4] pode ser obtido reagindo-se o composto [2] com o composto [3] em um solvente na presença de uma base na presença ou au- sência de um catalisador tal como 4-(dimetilamino)piridina e similares.
Como o solvente, um solvente simples ou misto de água, 1,4- dioxano, acetonitrilo, THF, clorofórmio, acetato de etila, cloreto de metileno, tolueno, piridina, Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) e similares podem ser men- cionados, com a preferência dada ao clorofórmio e um solvente misto de 1,4- dioxano e água.
Como a base, trietilamina, piridina, 2,6-lutidina, 2,4,6-colidina, hidróxido de sódio, carbonato de potássio e similares podem ser menciona- dos, preferivelmente, trietilamina.
Como o Hal1, preferido é um átomo de cloro.
Etapa 3
Composto [6] pode ser obtido por condensação de amida de composto de ácido carboxílico [4] com o composto de amina [5] em um sol- vente na presença de um agente de condensação.
Composto [6] pode também ser obtido por um método incluindo fornecer um derivado reativo de composto de ácido carboxílico [4] conver- tendo-se o composto de ácido carboxílico [4] em um haleto de ácido induzido com cloreto de tionila, cloreto de oxalila etc. (opcionalmente adicionando uma quantidade catalítica de DMF), ou convertendo-se em um anidrido de ácido misto induzido com clorocarbonato de etila etc., e similares, e em se- guida reagindo-se o derivado reativo com o composto de amina [5] na pre- sença de uma base.
Como o solvente, DMF, acetonitrilo, THF, clorofórmio, acetato de etila, cloreto de metileno, tolueno e similares podem ser mencionados, com a preferência dada ao DMF.
Como o agente de condensação, dicicloexilcarbodiimida, clori- drato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, azida de difenilfosforila e similares podem ser mencionados. Como necessário, N-hidroxisucinimida, 1 - hidroxibenzotriazol e similares podem ser adicionados.
Como a base, carbonato de potássio, trietilamina, piridina, 4- (dimetilamino)piridina, N-metilmorfolina, diisopropiletilamina e similares po- dem ser mencionados, com a preferência dada à trietilamina.
Etapa 4
Composto [1-1] pode ser obtido eliminando-se o grupo de prote- ção de amônio de composto [6] por um método convencional.
Por exemplo, quando RC1 for grupo terc-butoxicarbonila, a des- proteção pode ser realizada por um método incluindo tratamento com uma solução de cloreto de hidrogênio-acetato de etila em temperatura ambiente em uma solução de acetato de etila ou metanol; tratamento com ácido hidro- clórico em tetraidrofurano em temperatura ambiente; tratamento com uma solução de cloreto de hidrogênio-1,4-dioxano em um solvente de metanol ou clorofórmio em temperatura ambiente; tratamento com trifluoroacético ácido em uma solução de clorofórmio e similares.
Etapa 5
Nesta etapa, Rc2 é um grupo hidroxila ou um grupo de partida, e um grupo de partida preferível é o átomo de cloro.
Quando Rc2 é um grupo hidroxila, Composto [I-2] pode ser obti- do da mesma maneira como no método de Produção 1-1, Etapa 3, reagindo- se o composto [1-1] com o composto [7]
Quando Rc2 é um grupo de partida, Composto [I-2] pode ser ob- tido reagindo-se o composto [1-1] com o composto [7] em um solvente na presença de uma base.
Como o solvente, DMF, acetonitrilo, THF1 clorofórmio, acetato de etila, cloreto de metileno, tolueno e similares podem ser mencionados, com a preferência dada ao DMF, THF e clorofórmio.
Como a base, carbonato de potássio, trietilamina, piridina, N- metilmorfolina, diisopropiletilamina e similares podem ser mencionados, com a preferência dada à trietilamina.
Etapa 6
Nesta etapa, Rc3 é um grupo hidroxila ou um grupo de partida, e o grupo de partida é preferivelmente átomo de cloro. Composto [8] que é um anidrido de ácido representado por Y2-C(=0)-Q-C(=0)-Y2 é uma das modali- dades preferíveis.
Composto [1-3] pode ser obtido reagindo-se o composto [1-1] com o Composto [8] da mesma maneira como na etapa anterior.
Método de Produção 1-2
<formula>formula see original document page 255</formula>
em que Rc4 e Rc5 são iguais ou diferentes e cada qual é um grupo de parti- da,
Y3 é uma ligação ou C1-4 alquileno,
Y4 é -SO2R5 ou um grupo C1-10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo B, e outros símbolos são como acima definidos.
Etapa 1
Nesta etapa, Rc4 é um grupo de partida, preferivelmente, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, grupo metiltio, grupo metilsulfinila, grupo metilsulfonila, metanossulfoniloxi grupo, grupo p- toluenossulfonilóxi, grupo trifluorometanossulfonilóxi e similares, mais prefe- rivelmente, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de iodo, grupo metiltio ou grupo metilsulfonila.
Composto [I-4] pode ser obtido reagindo-se o composto [1-1] com o composto [9] em um solvente na presença de uma base.
Como o solvente, solventes de álcool tais como etanol, isopro- panol e similares, DMF, acetonitrilo, THF, clorofórmio, acetato de etila, clore- to de metileno, tolueno e similares podem ser mencionados.
Como a base, carbonato de potássio, trietilamina, piridina, 4- (dimetilamino)piridina, diisopropiletilamina e similares podem ser menciona- dos.
Etapa 2
Nesta etapa, Rc5 é um grupo de partida, com a preferência dada ao átomo de cloro, átomo de bromo e átomo de iodo.
Da mesma maneira como na etapa anterior, O composto [1-5] pode ser obtido reagindo-se o composto [1-1] com o composto [10].
Método de Produção 1-3
<formula>formula see original document page 256</formula>
em que cada símbolo é como acima definido.
Etapa 1
Composto [I-6] pode ser obtido reagindo-se o composto [11] com carbonildiimidazol ou trifosgênio em um solvente na presença ou ausência de uma base, e em seguida reagindo-se com o composto [1-1] na presença de uma base.
Como o solvente, clorofórmio, DMF, acetonitrilo, THF, acetato de etila, cloreto de metileno, tolueno e similares podem ser mencionados, com a preferência dada ao clorofórmio.
Como a base, trietilamina, carbonato de potássio, piridina, A- (dimetilamino)piridina, diisopropiletilamina e similares podem ser menciona- dos, com a preferência dada à trietilamina.
Etapa 2
Da mesma maneira como na etapa anterior, o composto [I-7] pode ser obtido reagindo-se o composto [12] com o composto [1-1]. Método de Produção 1-4
<formula>formula see original document page 257</formula>
em que Rc6 é um grupo de proteção amina, Rc7 é um átomo de halogênio.Y5 é an átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre, RA1 e Ra2 são iguais ou diferentes e cada qual é um substituinte selecionado do grupo A, e outros símbolos são como acima definidos.
Utilizando, como o [14], um composto em que RA1 e Ra2 em combinação form a anel, um anel fundido tal como 4,5,6,7- tetraidrobenzotiazol, 4,5,6,7-tetraidrobenzoxazol, 8H-indeno[1,2-d]tiazol e similares podem também ser formados.
Etapa 1
O composto [I-8] pode ser obtido reagindo-se o composto [1-1] com o composto [13] em um solvente na presença de uma base.
Como o solvente, clorofórmio, DMF, acetonitrilo, THF, acetato de etila, cloreto de metileno, tolueno e similares podem ser mencionados, com a preferência dada ao clorofórmio.
Como a base, carbonato de potássio, trietilamina, piridina, 4- (dimetilamino)piridina, diisopropiletilamina e similares podem ser menciona- dos, com a preferência dada à trietilamina.
Etapa 2
Composto [I-9] pode ser obtido desprotegendo-se composto [I-8] por um método convencional.
Por exemplo, quando Rc6 é grupo fluorenilmetoxicarbonila, o composto [I-9] pode ser obtido reagindo-se o composto [I-8] na presença de uma base.
Como a base, piperidina, 4-(dimetilamino)piridina, morfolina, di- cicloexilamina, diisopropiletilamina, fluoreto de tetrabutilamônio e similares podem ser mencionados, com a preferência dada à piperidina.
Etapa 3
Composto [1-10] pode ser obtido reagindo-se o composto [I-9] com o composto [14] em um solvente sob aquecimento.
Como o solvente, acetonitrilo, metanol, etanol, isopropanol, DMF, N-metilpirrolidona, THF, tolueno e similares podem ser mencionados, com a preferência dada ao acetonitrilo.
Método de Produção 1-5
<formula>formula see original document page 258</formula>
em que Rc8 e Rc9 são grupos de proteção de amônio, Rc10 é um grupo C1-4 alquila tal como grupo metila, grupo etila e similares, Ra3, Ra4 e Ra5 são i- guais ou diferentes e cada qual é um substituinte selecionado do grupo A, e outros símbolos são como acima definidos.
Etapa 1
Composto [1-11] pode ser obtido reagindo-se o composto [1-1] com o composto [16] em um solvente na presença ou ausência de uma ba- se.
Como o solvente, acetonitrilo, metanol, etanol, isopropanol, DMF, THF, tolueno e similares podem ser mencionados, com a preferência dada ao acetonitrilo e DMF.
Como a base, carbonato de potássio, trietilamina, piridina, 4- (dimetilamino)piridina, diisopropiletilamina e similares podem ser menciona- dos, com a preferência dada à diisopropiletilamina.
Etapa 2
Composto [1-12] pode ser obtido eliminando-se o grupo de prote- ção de amônio de composto [1-11] por um método convencional.
Rc8 e Rc9 são preferivelmente grupos terc-butoxicarbonila.
Etapa 3
Composto [1-13] pode ser obtido reagindo-se o composto [1-12] com o composto [14] em um solvente na presença ou ausência de uma base.
Como o solvente, acetonitrilo, metanol, etanol, isopropanol, DMF, THF, tolueno, 1,4-dioxano e similares podem ser mencionados, com a preferência dada ao metanol e etanol.
Como a base, etóxido de sódio, metóxido de sódio, carbonato de potássio, carbonato de hidrogênio de potássio, acetato de sódio, amônia e similares podem ser mencionados, com a preferência dada ao etóxido de sódio e metóxido de sódio.
Etapa 4
Da mesma maneira como no método de Produção 1-5, Etapa 3, Composto [1-14] pode ser obtido reagindo-se o composto [1-12] com o com- posto [17].
Método de Produção 2
<formula>formula see original document page 259</formula> em que Rc11 é um grupo de proteção amina, e outros símbolos são como acima definidos.
Etapa 1
Composto [18] pode ser obtido a partir do composto [1] da mes- ma maneira como nos métodos de produção 1-1 a 1-5, ou por um método convencional.
Etapa 2
Composto [19] pode ser obtido introduzindo-se um grupo de pro- teção no composto [18] de acordo com um método convencional.
Rc11 é preferivelmente grupo terc-butoxicarbonila.
Etapa 3
Composto [20] pode ser obtido reagindo-se o composto [19] com o composto [5] da mesma maneira como no método de Produção 1-1, Etapa 3.
Etapa 4
Composto [21] pode ser obtido eliminando-se o grupo de prote- ção de amônio de composto [20] por um método convencional.
Etapa 5
Composto [I] pode ser obtido reagindo-se o composto [21] com o composto [3] da mesma maneira como no método de Produção 1 -1, Etapa 2.
Método de Produção 3
<formula>formula see original document page 260</formula>
em que cada símbolo é como acima definido.
Etapa 1
Composto [18] pode ser obtido a partir do composto [1] da mes- ma maneira como nos métodos de produção 1-1 a 1-5, ou por um método convencional.
Etapa 2
Composto [22] pode ser obtido reagindo-se o composto [18] com o composto [3] da mesma maneira como no método de Produção 1-1, Etapa 2.
Etapa 3
Composto [I] pode ser obtido reagindo-se o composto [22] com o composto [5] da mesma maneira como no método de Produção 1-1, Etapa 3.
Método de Produção 4
<formula>formula see original document page 261</formula>
em que Rc13 é grupo de proteção de ácido carboxílico, e outros símbolos são como acima definidos.
Como o grupo de proteção de ácido carboxílico, grupo metila, grupo etila, grupo terc-butila, benzila grupo, grupo alila, grupo tetraidropirani- la e similares podem ser mencionados.
Etapa 1
Composto [23] pode ser obtido introduzindo-se um grupo de pro- teção no grupo carboxila de composto [4] de acordo com um método con- vencional.
Por exemplo, quando R013 é grupo benzila, o composto [23] po- de ser obtido reagindo-se o composto [4] com álcool benzílico em um sol- vente de clorofórmio na presença ou ausência de um catalisador tal como 4- (dimetilamino)piridina e similares na presença de um agente de condensa- ção tal como cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida e simi- lares.
Etapa 2
Composto [24] pode ser obtido eliminando-se um grupo de pro- teção de amônio de composto [23] por um método convencional.
RC1 é preferivelmente grupo terc-butoxicarbonila.
Etapa 3
Composto [25] pode ser obtido a partir do composto [24] da mesma maneira como nos métodos de produção 1-1 a 1-5, ou por um méto- do convencional.
Etapa 4
Após remover Rc13 por um método convencional, o composto [I] pode ser obtido reagindo-se o composto [25] com o composto [5] da mesma maneira como no método de Produção 1 -1, Etapa 3.
Método de Produção 5
<formula>formula see original document page 262</formula>
em que Rc14 e R015 são iguais ou diferentes e cada qual é um grupo de pro- teção de amônio, e outros símbolos são como acima definidos.
Etapa 1
Composto [27] pode ser obtido reagindo-se o composto [26] ob- tido por um método convencional com o composto [5] da mesma maneira como no método de Produção 1-1, Etapa 3.
Etapa 2 Composto [28] pode ser obtido eliminando-se o grupo de prote- ção de amônio de composto [27] por um método convencional.
A combinação de R014 e Rc15 refere-se a uma combinação de grupo benziloxicarbonila e grupo terc-butoxicarbonila, grupo trifluoroacetila e grupo benziloxicarbonila, grupo trifluoroacetila e grupo terc-butoxicarbonila, grupo 9-fluorenilmetiloxicarbonila e grupo benziloxicarbonila, grupo 9- fluorenilmetiloxicarbonila e grupo terc-butoxicarbonila e similares podem ser mencionados, com a preferência dada a uma combinação de grupo benzilo- xicarbonila e grupo terc-butoxicarbonila.
Etapa 3
Composto [29] pode ser obtido a partir do composto [28] da mesma maneira como nos métodos de produção 1-1 ae 1-5, ou por um mé- todo convencional.
Etapa 4
Composto [30] pode ser obtido eliminando-se o grupo de prote- ção de amônio de composto [29] por um método convencional.
Etapa 5
Composto [I] pode ser obtido reagindo-se o composto [30] com o composto [3] da mesma maneira como no método de Produção 1-1, Etapa 2.
Método de Produção 1-2-1
Quando, no anel C R04-Y3- (Composto [9]), Y3 for uma ligação e anel C será tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo A, O composto [I] pode também ser pro- duzido pelo seguinte método.
Este método de Produção é aplicável mesmo quando a porção pirimidina de tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila for, por exemplo, outro grupo arila. <formula>formula see original document page 264</formula>
em que R e R sao iguais ou diferentes e cada qual é um átomo de hidro- gênio ou um substituinte selecionado do grupo A, Hal2 é um átomo de halo- gênio tal como um átomo de bromo, um átomo de cloro e similares, e outros símbolos são como acima definidos.
Etapa 1
Composto [31] pode ser obtido reagindo-se o composto [30] com tiocianato tal como tiocianato de potássio, tiocianato de sódio, tiocianato de amônio e similares e halogênio em um solvente na presença de uma base.
Como o solvente, um solvente de álcool tal como metanol, etanol e similares, ou DMF, THF, tolueno e similares podem ser mencionados, com a preferência dada ao DMF e metanol.
Como a base, piridina, 4-(dimetilamino)piridina e similares po- dem ser mencionados, com a preferência dada à piridina. Como o halogênio, bromo é preferível.
Etapa 2
Composto [32] pode ser obtido aquecendo-se o composto [31] em um solvente.
Como o solvente, DMF hidroso ou anidroso, sulfóxido de dimetila (DMSO) e similares podem ser mencionados, com a preferência dada ao DMF anidroso.
Além disso, Composto [32] pode também ser obtido aquecendo- se o composto [31] com anidrido acético, e tratando o Composto obtido com uma solução de álcali tal como solução de carbonato de sódio aquosa, solu- ção de hidróxido de sódio aquosa e similares.
Etapa 3
O composto [33] pode ser obtido substituindo-se o grupo amino de composto [32] por um grupo de partida por um método convencional.
Por exemplo, quando Hal2 é um átomo de cloro, Composto [33] pode ser obtido adicionando-se nitrito de sódio ao composto [32] suspenso em uma solução de hidróxido de sódio aquosa, em seguida adicionando áci- do hidroclórico, ou adicionando nitrito de sódio a uma solução de Composto [32] em ácido hidroclórico, ou adicionando ácido hidroclórico a uma solução de Composto [32] em acético ácido e em seguida adicionando nitrito de só- dio.
Hal2 é preferivelmente um átomo de cloro.
Etapa 4
Composto [1-15] pode ser obtido reagindo-se o composto [33] com o composto [1-1] da mesma maneira como no método de Produção 1-2, Etapa 1.
Método de Produção 1-2-1-1
Exemplo de Produção convertendo o substituinte em grupo tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-ila
<formula>formula see original document page 265</formula> <formula>formula see original document page 266</formula>
em que Hal3 é um átomo de halogênio,RA14 é um substituinte selecionado do seguinte grupo A1, e outros símbolos são como acima definidos:
grupo A1:
grupo nitro, grupo ciano,
-ORa1,
-SRa2,
-NRa3Ra4,
-NHCORa5,
-NHSO2Ra14,
-COORa6,
-CONRa7Ra8,
-SO2NRa9Ra10,
-SO2NHCORa15,
-COR311,
-SO2Ra12,
-CONHSO2Ra13,
um grupo C1-10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 subs- tituintes selecionados do grupo B,
um grupo C2-10 alquinila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo B,
um grupo de anel de C3-12 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C,
um grupo C6-12 aril-C-M alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C,
um grupo heterociclil-C1-4 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C1 e,
um grupo C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila opcionalmente substituí- do por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C.
Etapa 1
Composto [31-1] pode ser obtido a partir do composto [30-1] da mesma maneira como no método de Produção 1-2-1, Etapa 1.
Etapa 2
Composto [32-1] pode ser obtido a partir do composto [31-1] da mesma maneira como no método de Produção 1-2-1, Etapa 2.
Etapa 3
Composto [33-1] pode ser obtido substituindo-se o grupo amino de composto [32-1] por um átomo de halogênio por um método convencional da mesma maneira como no método de Produção 1-2-1, Etapa 3.
Etapa 4
O composto [33-2] pode ser obtido substituindo-se o grupo hi- droxila de composto [33-1] por um átomo de halogênio por um método con- vencional.
Por exemplo, o composto [33-2] pode ser obtido reagindo-se o composto [33-1] sem um solvente ou em um solvente na presença de um agente de halogenação tal como oxicloreto de fósforo, pentacloreto de fóso- foro e similares sob condições de aquecimento.
Para promover a reação, água ou uma base tal como N1N- dimetilanilina, trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina e similares pode ser adi- cionada.
Como o solvente, dicloromethane, clorofórmio, 1,4-dioxano, THF e similares podem ser mencionados.
Etapa 5 O composto [1-20] pode ser obtido reagindo-se o composto [33- 2] com o composto [1-1] da mesma maneira como no método de Produção 1- 2, Etapa 1.
Etapa 6
O composto [1-21] pode ser obtido reduzindo-se Hal3 de compos- to [I-20] por um método convencional.
Por exemplo, o Composto [1-21] pode ser obtido reagindo-se o composto [I-20] em um solvente de álcool tal como metanol, etanol e simila- res na presença de formiato de amônio utilisando um catalisador tal como carbono de paládio, hidróxido de paládio e similares sob condições de aque- cimento. Etapa 7
O composto [I-22] pode ser obtido introduzindo e substituindo um substituinte em Hal3 de Composto [I-20] por um método convencional.
Método de produção 1-2-2
Quando, em RC4-Y3-anel C (composto [9]), Y3 é uma ligação, e o anel C é pteridin-7-ila opcionalmente substituído por um substituinte selecio- nado do grupo A, o composto [I] pode também ser produzido pelo seguinte método.
Este método de produção é aplicável mesmo quando a porção de pirimidina de pteridin-7-ila é, por exemplo, outro grupo arila.
<formula>formula see original document page 268</formula> em que Ra8 e Ra9 são iguais ou diferentes e cada qual é um átomo de hidro- gênio ou um substituinte selecionado do grupo A, Rc16 e Rc17 são iguais ou diferentes e cada qual é um grupo C1-4 alquila tal como grupo metila, grupo etila e similares, e outros símbolos são como definido acima.
Etapa 1
O composto [36] pode ser obtido reagindo-se o composto [34] com o composto [35] em um solvente na presença de uma base sob condi- ções de aquecimento.
Como a combinação de solvente e base, uma combinação de um solvente misto de ácido acético e água e acetato de sódio é preferível.
Etapa 2
O composto [37] pode ser obtido substituindo o grupo hidroxila de composto [36] por um grupo de saída por um método convencional.
Por exemplo, quando RC4é um átomo de cloro, o composto [37] pode ser obtido aquecendo o composto [36] em um solvente na presença de um agente de halogenação tal como oxicloreto de fósforo, pentacloreto de fósforo e similares.
Como o solvente, pentacloroetano, DMF, xileno, piridina e simila- res podem ser mencionados, com preferência dada a pentacloroetano.
Etapa 3
O composto [1-16] pode ser obtido reagindo-se o composto [37] com o composto [1-1] da mesma maneira como no Método de produção 1-2, Etapa 1.
Método de produção 1-2-3-1
Quando, em RC4-Y3-anel C (composto [9]), Y3 é uma ligação e o anel C é 7-oxo-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-ila opcionalmente substi- tuído por um substituinte selecionado do grupo A, o composto [I] pode tam- bém ser produzido pelo seguinte método. <formula>formula see original document page 270</formula>
em que Ra10 e Ra11 são iguais ou diferentes e cada qual é um substituinte selecionado do grupo acima mencionado A1, Hal4 é um átomo de halogênio tal como átomo de bromo, átomo de cloro e similares, e outros símbolos são como definido acima.
Etapa 1
O composto [39] pode ser obtido introduzindo-se um grupo de saída no composto [38] por um método convencional.
Por exemplo, quando R04 é um átomo de halogênio, o Composto [39] pode ser obtido reagindo-se o composto [38] com halogênio na presen- ça de ácido acético e acetato de sódio.
Etapa 2
O composto [41] pode ser obtido reagindo-se o composto [39] com o composto [40] em um solvente sob condições de aquecimento. Além disso, o composto [41] em que Ra10 é grupo metila pode ser obtido utilizando-se 4-metilenooxetan-2-ona no lugar do composto [40].
Como o solvente, DMF, THF, tolueno e similares podem ser mencionados, com preferência dada a tolueno.
Etapa 3
O composto [42] pode ser obtido reagindo-se o composto [41] na presença de um ácido tal como ácido sulfúrico concentrado, ácido hidroclóri- co concentrado, ácido acético, ácido trifluoroacético e similares sob condi- ções de aquecimento.
Etapa 4
O composto [1-17] pode ser obtido reagindo-se o composto [42] com o composto [1-1] da mesma maneira como no Método de produção 1-2, Etapa 1.
Etapa 5
O composto [42-1] pode ser obtido halogenando-se o composto [42] por um método convencional.
Etapa 6
O composto [42-2] pode ser obtido introduzindo-se e substituin- do-se um substituinte em Hal4 de composto [42-1] por um método conven- cional.
Etapa 7
O composto [1-17-1] pode ser obtido reagindo-se o composto [42-2] com o composto [1-1] da mesma maneira como no Método de produ- ção 1 -2, Etapa 1.
Método de produção 1-2-3-2
Quando, em RC4-Y3-anel C (composto [9]), Y3 é uma ligação e anel C é 7-oxo-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-ila opcionalmente substi- tuído por um substituinte selecionado do grupo A, o composto [I] pode tam- bém ser produzido pelo seguinte método. <formula>formula see original document page 272</formula>
em que Rc22 é um grupo de proteção de ácido carboxílico, e outros símbolos são como definido acima.
Etapa 1
O composto [39] pode ser obtido introduzindo-se um grupo de saída no composto [38] por um método convencional da mesma maneira como no Método de produção 1-2-3-1, Etapa 1.
Etapa 2
O composto [42-1] pode ser obtido reagindo-se o composto [39] com o composto [63] em um solvente de álcool tal como metanol, álcool terc- butílico e similares sob condições de aquecimento.
Etapa 3
O composto [64] pode ser obtido reagindo-se o composto [42-1] com o composto [1-1] da mesma maneira como no Método de produção 1-2, Etapa 1. Etapa 4
O composto [1-17-2] pode ser obtido eliminando-se o grupo de proteção de ácido carboxílico de composto [64] por um método convencio- nal.
Etapa 5
O composto [1-17-3] pode ser obtido aquecendo o composto [I- 17-2] em um solvente.
Como o solvente, éter difenílico, dietileno glicol e similares po- dem ser mencionados.
Método de produção 1 -2-4
Quando, em RC4-Y3-anel C (composto [9]), Y3 é uma ligação, e anel C é 7-oxo-6,7-diidrotiazolo [4,5-d]piridazin-2-ila opcionalmente substitu- ído por um substituinte selecionado do grupo A, o composto [I] pode também ser produzido pelo seguinte método.
<formula>formula see original document page 273</formula> em que Ra12 é um átomo de hidrogênio ou um substituinte selecionado do grupo A, Ra13 é um substituinte selecionado do grupo A, Rc19 é um grupo de proteção de ácido carboxílico, Rc20 é um grupo de proteção hidroxila, Hal5 é um átomo de halogênio tal como a átomo de cloro, a átomo de bromo e simi- lares, e outros símbolos são como definido acima.
Como o grupo de proteção hidroxila, grupo metila, grupo etila, grupo terc-butildimetilsilila, grupo acetila, grupo benzila, grupo metoxietoxi- metila e similares podem ser mencionados.
Etapa 1
O composto [44] pode ser obtido reagindo-se o composto [43] com tiouréia em um solvente de álcool tal como metanol, etanol e similares, ou em um solvente de acetonitrilo, sob condições de aquecimento.
Etapa 2
O composto [45] pode ser obtido eliminando-se o grupo de pro- teção de hidroxila de composto [44] por um método convencional.
Por exemplo, quando Rc20 é grupo metila, o composto [45] pode ser obtido adicionando-se tribrometo de boro ao composto [44] em um sol- vente de diclorometano, e em seguida adicionando solução de hidróxido de sódio aquosa.
Etapa 3
O composto [46] pode ser obtido oxidando-se o composto [45] por um método convencional.
Por exemplo, o composto [46] pode ser obtido tratando-se o composto [45] com dióxido de manganês em um solvente tal como clorofór- mio, dicloroetano, 1,4-dioxano, DMF e similares, ou um solvente misto deste.
Etapa 4
O composto [48] pode ser obtido reagindo-se o composto [46] com o composto [47] em um solvente de álcool tal como metanol, etanol e similares sob condições de aquecimento.
Para promover a reação, ácido acético pode ser adicionado.
Etapa 5
Da mesma maneira do Método de produção 1-2-1, Etapa 3, o composto [49] pode ser obtido convertendo-se o grupo amino de composto [48] em um grupo de saída.
Etapa 6
O composto [1-18] pode ser obtido reagindo-se o composto [49] com o composto [1-1] da mesma maneira como no Método de produção 1-2, Etapa 1.
Etapa 7
O composto [1-18-1] pode ser obtido introduzindo-se um substitu- inte selecionado do grupo A no átomo de nitrogênio no composto [1-18] por um método convencional.
O composto [1-18-1] pode também ser obtido realizando-se os Métodos de produção de Etapa 5 e Etapa 6 utilizando Ra13-NH-NH2 no lugar do composto [47].
Método de produção 1-2-5
Quando, em RC4-Y3-anel C (composto [9]), Y3 é uma ligação e anel C é 4-oxo-4,5-diidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila opcionalmente substituí- do por um substituinte selecionado do grupo A, o composto [I] pode também ser produzido pelo seguinte método.
<formula>formula see original document page 275</formula> <formula>formula see original document page 276</formula>
em que cada símbolo é como definido acima.
Etapa 1
O composto [51] pode ser obtido reagindo-se o composto [50] com tiouréia da mesma maneira como no Método de produção 1-2-4, Etapa 1.
Etapa 2
Da mesma maneira do Método de produção 1-2-4, Etapa 2, o composto [52] pode ser obtido eliminando-se o grupo de proteção de hidroxi- la de composto [51] por um método convencional.
Etapa 3
Da mesma maneira do Método de produção 1-2-4, Etapa 3, o composto [53] pode ser obtido oxidando-se o composto [52] por um método convencional.
Etapa 4
Da mesma maneira do Método de produção 1-2-4, Etapa 4, o composto [54] pode ser obtido reagindo-se o composto [53] com o composto [47].
Etapa 5
Da mesma maneira do Método de produção 1-2-1, Etapa 3, o composto [55] pode ser obtido convertendo-se o grupo amino de composto [54] em um grupo de saída.
Etapa 6
Da mesma maneira do Método de produção 1-2, Etapa 1, o composto [1-19] pode ser obtido reagindo-se o composto [55] com o compos- to [1-1].
Etapa 7
O composto [1-19-1] pode ser obtido introduzindo-se um substitu- inte selecionado do grupo A no átomo de nitrogênio no composto [1-19] por um método convencional.
O composto [1-19-1] pode também ser obtido realizando-se os Métodos de produção de Etapa 5 e Etapa 6 utilizando Ra13-NH-NH2 no lugar do composto [47].
Método de produção 1-2-6
Exemplo de Produção do composto [30] (Ra6 é um grupo hidroxila)
<formula>formula see original document page 277</formula>
em que Rc24 e Rc25 são iguais ou diferentes e cada qual é um grupo de pro- teção de ácido carboxílico, e outros símbolos são como definido acima.
O composto [30-1] pode ser obtido reagindo-se o composto [56] com o composto [57] em um solvente de metanol sob aquecimento sob re- fluxo na presença de metóxido de sódio.
Além disso, o composto [30-1] pode ser obtido reagindo-se o composto [58] com o composto [59] em um solvente na presença de uma base.
Como o solvente, diclorometano, clorofórmio, THF, tolueno e similares podem ser mencionados.
Como a base, trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, N- metilmorfolina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, 1,5- diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno e similares podem ser mencionados.
Método de produção 1-2-7
Exemplo de Produção do composto [43] e composto [44]
<formula>formula see original document page 278</formula>
em que cada símbolo é como definido acima.
O composto [43] pode ser obtido halogenando-se o composto [60] por um método convencional.
Por exemplo, o composto [43] pode ser obtido bromando-se o composto [60] utilizando o brometo de cobre(ll) e hidró- xi(tosilóxi)iodobenzeno em um solvente de acetonitrilo.
Além disso, o composto [44] pode também ser obtido reagindo- se o composto [60] com hidróxi(tosilóxi)iodobenzeno em um solvente de ace- tonitrilo sob condições de aquecimento, e em seguida reagindo-se o com- posto obtido com tiouréia sob condições de aquecimento.
Método de produção 1-2-8
Exemplo de Produção do composto [50]
<formula>formula see original document page 278</formula>
em que Rc21 é um átomo de halogênio tal como a átomo de cloro, a átomo de bromo e similares, e outros símbolos são como definido acima.
O composto [50] pode ser obtido reagindo-se o composto [61] com o composto [62] em um solvente de álcool tal como metanol, etanol e similares ou um solvente de éter tal como éter dietílico, THF e similares ou um solvente misto deste na presença de metóxido de sódio. Rc21 é preferivelmente um átomo de cloro.
Exemplos
O composto representado pela fórmula [I] da presente invenção e Métodos de produção deste são explicados em detalhes nos seguintes referindo-se a Exemplos. Entretanto, a presente invenção não está limitada por estes Exemplos.
Exemplo 1
Etapa 1
Éster de 1-terc-butila de ácido (R)-4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-1,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 279</formula>
Dicloridrato de ácido (R)-piperazina-2-carboxílico (4,98 g) foi suspenso em um solvente misto de 1,4-dioxano (50 ml) e água (25 ml) e, com agitação sob resfriamento, 50% de solução de hidróxido de sódio aquo- sa (3,79 ml) e em seguida dicarbonato de di-terc-butila (6,19 ml) foram adi- cionados. Após agitação durante a noite em temperatura ambiente, trietila- mina (6,83 ml), cloreto de 4-trifluorometilbenzenossulfonila (5,99 g) e 4- dimetilaminopiridina (60 mg) foram adicionados, e a mistura foi agitada du- rante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dividido adicionando-se acetato de etila e solução de ácido hidroclórico aquosa a 1N. A camada aquosa foi re- extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura saturada, secadas sobre sulfato de só- dio anidroso, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um produto cru (9,16 g) contendo o composto título como um componente principal.
Etapa 2
éster terc-butílico de ácido (R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-1-carboxílico. <formula>formula see original document page 280</formula>
A uma solução mista do composto (2,19 g) obtido na Etapa 1, 4- isopropilbenzilamina (761 mg) e hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (804 mg) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado, com agitação em tempera- tura ambiente, cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,00 g). Após agitação em temperatura ambiente durante 3 dias, a mistura rea- cional foi dividida adicionando-se solução de ácido hidroclórico aquosa a 1N e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água, solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada e salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (ace- tato de etila:n-hexano = 1:2) para fornecer o composto título (973 mg).
Etapa 3
Cloridrato de 4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-1-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico.
<formula>formula see original document page 280</formula>
A uma solução do composto (973 mg) obtido na Etapa 2 em ace- tato de etila (10 ml) foi adicionado, com agitação em temperatura ambiente, solução de cloreto de hidrogênio / acetato de etila a 4N (4,73 ml). Após agi- tação em temperatura ambiente durante 4 horas, a mistura reacional foi con- centrada sob pressão reduzida. Tolueno foi adicionado ao resíduo, e a mis- tura foi concentrada novamente sob pressão reduzida. Os cristais crus obti- dos foram suspensos em um solvente misto de acetato de etila e éter diiso- propílico, coletados por filtração e secados para fornecer o composto título (742 mg). Exemplo 2
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-piridin-4-il-acetil)-1-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 281</formula>
A uma solução mista do composto (20 mg) obtido no Exemplo 1, cloridrato de ácido 4-piridilacético (7,5 mg), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (6,6 mg) e trietilamina (12 ul) em N,N-dimetilformamida (0,4 ml) foi adiciona- do, com agitação em temperatura ambiente, cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (8,3 mg). Após agitação durante a noite em temperatura ambiente, solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa e metanol foram adicionados a uma mistura reacional e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Os cristais precipitados foram coletados por filtra- ção, lavados com água e secado para fornecer o composto título (14 mg).
Exemplo 3
1-piridin-4-ilamida de 3-(4-isopropil-benzilamida) de ácido (R)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 281</formula>
A uma solução de 4-aminopiridina (94 mg) em clorofórmio (2,0 ml) foi adicionado, com agitação em temperatura ambiente, N,N'- carbonildiimidazol (178 mg), e a mistura foi agitada durante a noite em tem- peratura ambiente para fornecer a mistura reacional A.
Em um recipiente separado, a uma solução do composto (30 mg) obtido no Exemplo 1 em clorofórmio (1 ml) foi adicionado, com agitação em temperatura ambiente, trietilamina (12,5 □l), a mistura reacional A (240 □l) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o re- síduo foi purificado por cromatografia de camada fina (10% meta- nol/clorofórmio) para fornecer o composto título (31 mg).
Exemplo 4
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-tiocarbamoil-1-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico.
<formula>formula see original document page 282</formula>
A uma solução do composto (506 mg) obtido no Exemplo 1 em clorofórmio (5 ml) foi adicionado, com agitação em temperatura ambiente, trietilamina (167 □l), e isotiocianato de 9-fluorenilmetoxicarbonila (281 mg) foi adicionado. Após agitação durante a noite em temperatura ambiente, pi- peridina (198 Gl) foi adicionada. Após agitação durante a noite em tempera- tura ambiente, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e purificada por cromatografia de coluna (3% metanol/clorofórmio) para forne- cer o composto título (442 mg).
Exemplo 5
éster terc-butílico de ácido 2-r(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-in-4-metil-tiazol-5-carboxilico.
<formula>formula see original document page 282</formula>
A mistura do composto (250 mg) obtido no Exemplo 4 e éster terc-butílico de ácido 2-bromo-3-oxobutírico (168 mg) em acetonitrilo (1,25 ml) foi agitada a 80üC durante 20 minutos. A mistura reacional foi concen- trada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina (acetato de etila:n-hexano=2:3) para fornecer o composto título (268 mg).
Exemplo 6
Ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoilM-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1-ill-4-metil-tiazol-5-carboxílico.
<formula>formula see original document page 283</formula>
Uma solução do composto (224 mg) obtido no Exemplo 5 em ácido trifluoroacético (1,1 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, tolueno foi adicionado ao resíduo, e a mistura foi concentrada novamente sob pressão reduzida. Éter diisopropílico foi adicionado ao resíduo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Os cristais precipitados foram coletados por filtra- ção, e secado para fornecer o composto título (97 mg).
Exemplo 7
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-carbamoil-4-metil-tiazol-2-il)-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico.
<formula>formula see original document page 283</formula>
A uma solução do composto (30 mg) obtido no Exemplo 6 em tetraidrofurano (0,3 ml) foi adicionado, com agitação em temperatura ambi- ente, Ν,Ν'-carbonildiimidazol (10 mg). Após agitação em temperatura ambi- ente durante 3 horas, solução de amônio aquosa a 28% (10 □l) foi adiciona- da. Após agitação em temperatura ambiente durante 2,5 horas, solução de amônio aquosa a 28% (10 □l) foi adicionada. Após agitação em temperatura ambiente durante 2,5 horas, solução de amônio aquosa a 28% (10 □l) foi adicionada. Após agitação durante a noite em temperatura ambiente, a mis- tura reacional foi dividida adicionando-se acetato de etila e solução de car- bonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada. A camada orgânica foi Ia- vada sucessivamente com água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina (10% meta- nol/clorofórmio) para fornecer o composto título (20 mg).
Exemplo 8
éster metílico de ácido (R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico.
<formula>formula see original document page 284</formula>
A mistura do composto (61 mg) obtido no Exemplo 1, éster metí- lico de ácido 5-cloropirazina-2-carboxílico (25 mg) e trietilamina (42 □l) em N,N-dimetilformamida (0,3 ml) foi agitada a 60□C durante 14 horas. A mistu- ra reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina (5% metanol/clorofórmio) para fornecer o composto título (75 mg).
Exemplo 9
Ácido(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- 3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico.
<formula>formula see original document page 284</formula>
A uma solução mista do composto (75 mg) obtido no Exemplo 8 em tetraidrofurano (400 □) e metanol(400 □) foi adicionado, com agitação em temperatura ambiente, solução de hidróxido de sódio aquosa a 2N (186 □l). Após agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos, solução de ácido hidroclórico aquosa a 2N (186 Dl) foi adicionado, e a mistura foi con- centrada sob pressão reduzida. Metanol e água foram adicionados ao resí- duo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Os cristais precipita- dos foram coletados por filtração, e secado para fornecer o composto título (61 mg).
Exemplo 10
Etapa 1
(R)-4-acetil-piperazina-1.2-dicarboxílico éster 1-terc-butílico de ácido
<formula>formula see original document page 285</formula>
Dicloridrato de ácido (R)-piperazina-2-carboxílico (5,0 g) foi sus- penso em um solvente misto de 1,4-dioxano (25 ml) e água (28 ml) e, com agitação sob resfriamento, solução de hidróxido de sódio aquosa a 4N (22 ml) foram adicionados e uma solução de acetato de p-nitrofenol (4,69 g) em 1,4-dioxano (25 ml) foi adicionado gota a gota durante 30 minutos. Após agi- tação em temperatura ambiente durante 3 horas, a mistura reacional foi con- centrada sob pressão reduzida para evaporar 1,4-dioxano. O material inso- lúvel precipitado foi filtrado, e uma solução de dicarbonato de di-terc-butila (8,5 ml) em 1,4-dioxano (30 ml) foi adicionado gota a gota ao filtrado obtido (cerca de 70 ml) com agitação sob resfriamento. Após agitação em tempera- tura ambiente durante 3 horas, a mistura reacional foi dividida adicionando- se solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada e éter die- tílico. A camada aquosa foi ajustada para pH 2 com solução de ácido hidro- clórico aquosa a 2N, salmoura saturada foi adicionado, e a mistura foi extra- ída com tetraidrofurano. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. Tolueno foi adicionado ao resíduo, e a mistura foi concentrada novamente sob pressão reduzida para fornecer um produto cru (4,83 g) contendo o composto título como um componente principal.
Etapa 2
terc-butílico de ácido de éster (R)-4-acetil-2-(4-isopropil-benzilcarbamoil)- piperazina-1 -carboxílico.
<formula>formula see original document page 286</formula>
A uma solução mista do composto (4,83 g) obtido na Etapa 1, 4- isopropilbenzilamina (3,14 ml) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (2,64 g) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado, com agitação sob resfriamento, cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (3,74 g). Após agita- ção durante a noite em temperatura ambiente, a mistura reacional foi dividi- da adicionando-se água e acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada, e concentrada sob pressão re- duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (meta- nol:clorofórmio =0:10OD16:100) para fornecer o composto título (472 g).
Etapa 3
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-piperazina-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 286</formula>
A uma solução do composto (4,72 g) obtido na Etapa 2 em cloro- fórmio (5 ml) foi adicionado, com agitação em temperatura ambiente, solu- ção de cloreto de hidrogênio/1,4-dioxano a 4N (20 ml). Após agitação em temperatura ambiente durante 3 horas, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. Tolueno foi adicionado ao resíduo, e a mistura foi concentrada novamente sob pressão reduzida. Os cristais crus obtidos fo- ram suspensos em éter diisopropílico, coletados por filtração e secados para fornecer o composto título (3,23 g).
Etapa 4
4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-acetil-1-(3-iodo-4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico.
<formula>formula see original document page 287</formula>
A uma solução do composto (40 mg) obtido na Etapa 3 e trieti- lamina (66 ul) em clorofórmio (0,4 ml) foi adicionado, com agitação em tem- peratura ambiente, cloreto 3-iodo-4-trifluorometoxibenzenossulfonila (68 mg). Após agitação em temperatura ambiente durante 1 hora, a mistura reacional foi diretamente purificada por cromatografia de camada fina (meta- nohclorofórmio =1:15) e recristalizada de metanol contendo água para forne- cer o composto título (53 mg).
Exemplo 11
Ácido 4-(5-í(R)-4-acetil-2-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-piperazina-1-sulfonil1- 2-trifluorometóxi-fenil)-butírico.
<formula>formula see original document page 287</formula>
Sob uma corrente de argônio, a uma suspensão do composto (46 mg) obtido no Exemplo 10, 1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-terc- butilfosfino)ferroceno (5 mg) e bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0) (4 mg) em tetraidrofurano foi adicionado, com agitação sob resfriamento, solução a 0,5M de brometo de 4-etóxi-4-oxobutilzinco/tetraidrofurano(422 Dl). Após agitação em temperatura ambiente durante 24 horas, solução de ácido hi- droclórico aquosa a 1N foi adicionada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Metanol (0,5 ml) foi adicionado ao resí- duo, e a solução de hidróxido de sódio aquosa a 4N (35 □l) foi adicionada com agitação sob resfriamento. Após agitação em temperatura ambiente durante 3 horas, solução de ácido hidroclórico aquosa a 2N (70 □l) foi adi- cionada, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina (clorofórmio:metanol:ácido acé- tico=90:10:1) e recristalizado de metanol contendo água para fornecer o composto título (2,4 mg).
Exemplo 12
Etapa 1
ácido(R)-4-acetil-1-(4-isopropil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico.
<formula>formula see original document page 288</formula>
Dicloridrato de ácido (R)-piperazina-2-carboxílico (4,06 g) foi suspenso em um solvente misto de 1,4-dioxano (20 ml) e água (20 ml), solu- ção de hidróxido de sódio aquosa a 4N (18 ml) foi adicionado, com agitação sob resfriamento, e uma solução de acetato de p-nitrofenol (3,99 g) em 1,4- dioxano (20 ml) foi adicionado gota a gota. Após agitação durante a noite em temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada sob pressão re- duzida para evaporar 1,4-dioxano. O material insolúvel precipitado foi filtra- do, e lavado com água. 1,4-Dioxano (40 ml) e trietilamina (5,57 ml) foram adicionados ao filtrado obtido, e cloreto de 4-isopropilbenzenossulfonila (3,59 ml) foi adicionado gota a gota com agitação sob resfriamento. Após agitação durante a noite em temperatura ambiente, a mistura reacional foi ajustada para pH 2 com solução de ácido hidroclórico aquosa a 2N e 1,4-dioxano foi evaporado por por concentração sob pressão reduzida. A solução aquosa obtida foi extraída 4 vezes com clorofórmio. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas, e con- centradas sob pressão reduzida. Os cristais crus obtidos foram suspensos em acetato de etila, coletados por filtração e secados para fornecer um pro- duto cru (3,10 g) contendo o composto título como um componente principal.
Etapa 2
2-metil-4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-acetil-1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 289</formula>
A uma solução mista do composto (35,4 mg) obtido na Etapa 1, cloridrato de 2-metil-4-propilbenzilamina (22,0 mg), hidrato de 1- hidroxibenzotriazol (18,4 mg) e trietilamina (17,4 Dl) em N,N- dimetilformamida (0,2 ml) foi adicionado, com agitação sob resfriamento, cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (23,0 mg). Após agi- tação durante a noite em temperatura ambiente, a mistura reacional foi divi- dida adicionando-se solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada e clorofórmio. A camada orgânica foi lavada duas vezes com water, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina (metanokclorofórmio =1:20) para fornecer o composto título (40,5 mg).
Exemplo 13
Etapa 1
éster 1-terc-butílico de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-1,3-dicarboxílico.
<formula>formula see original document page 289</formula>
Dicloridrato de ácido (R)-piperazina-2-carboxílico (5,08 g) foi suspenso em um solvente misto de 1,4-dioxano (40 ml) e água (25 ml), solu- ção de hidróxido de sódio aquosa a 50% (3,87 ml) foi adicionado com agita- ção sob resfriamento, e uma solução de di-terc-butila dicarbonato (6,32 ml) em 1,4-dioxano (10 ml) foi adicionado gota a gota. Após agitação durante a noite em temperatura ambiente, trietilamina (6,97 ml), cloreto de 4- trifluorometoxibenzenossulfonila (4,24 ml) e 4-dimetilaminopiridina (61 mg) foram adicionados, e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para evaporar 1,4-dioxano. O resíduo foi dividido adicionando-se acetato de etila e solução de ácido hidroclórico aquosa a 1N. A camada aquosa foi re- extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas, e concentra- das sob pressão reduzida para fornecer um produto cru (10,2 g) contendo o composto título como um componente principal.
Etapa 2
Éster 1-terc-butílico de éster benzílico de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 290</formula>
A uma solução mista do composto (5,77 g) obtido na Etapa 1, álcool benzílico (1,45 ml) e 4-dimetilaminopiridina (77 mg) em clorofórmio (60 ml) foi adicionado, com agitação sob resfriamento, cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetiiaminopropil)carbodiimida (2,68 g). Após agitação em temperatura am- biente durante 3 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido adicionando-se água e acetato de etila. A camada orgâ- nica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, secada so- bre sulfato de sódio anidroso, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila:n- hexano=1:2) para fornecer um produto cru (3,66 g) contendo o composto título como um componente principal.
Etapa 3 Cloridrato de éster benzílico de ácido (R)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico.
<formula>formula see original document page 291</formula>
A uma solução do composto (3,66 g) obtido na Etapa 2 em ace- tato de etila (10 ml) foi adicionado, com agitação em temperatura ambiente, solução de cloreto de hidrogênio / acetato de etila a 4N (16,8 ml). Após agi- tação em temperatura ambiente durante 4 horas, o material insolúvel foi fil- trado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto cru (2,58 g) contendo o composto título como um componente prin- cipal.
Etapa 4
éster benzílico de ácido (R)-4-tiocarbamoil-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 291</formula>
A uma solução do composto (2,58 g) obtido na Etapa 3 em cloro- fórmio (26 ml) foi adicionado, com agitação em temperatura ambiente, trieti- lamina (896 Dl), e isotiocianato de 9-fluorenilmetoxicarbonila (1,66 g) foi adi- cionado. Após agitação durante a noite em temperatura ambiente, piperidina (1,11 ml) foi adicionada. Após agitação durante a noite em temperatura am- biente, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e purifica- da por cromatografia de coluna (5% metanol/clorofórmio) para fornecer o composto título (2,12 g).
Etapa 5
éster benzílico de ácido (R)-4-(5-terc-butoxicarbonil-4-metil-tiazol-2-il)-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico. <formula>formula see original document page 292</formula>
A mistura do composto (2,12 g) obtido na Etapa 4 e 2-bromo-3- oxobutírico éster terc-butílico de ácido (2,0 g) em acetonitrilo (20 ml) foi agi- tada a 80□C durante 30 minutos. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dividido adicionando-se acetato de etila e solução de carbonato de sódio aquosa saturada. A camada orgânica foi la- vada sucessivamente com solução de carbonato de sódio aquosa saturada e salmoura saturada, secadas sobre sulfato de sódio anidroso, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna (acetato de etila:n-hexano=1:2) para fornecer o composto título (1,82 g).
Etapa 6
Ácido (R)-4-(5-terc-butoxicarbonil-4-metil-tiazol-2-il)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico.
<formula>formula see original document page 292</formula>
A mistura do composto (1,82 g) obtido na Etapa 5, 10% carbono sobre paládio (250 mg) e acético ácido (4,0 ml) em metanol (50 ml) foi agita- da sob uma atmosfera de hidrogênio (4 atm) em temperatura ambiente du- rante 3 horas. A mistura reacional foi filtrada através de celita, e concentra- das sob pressão reduzida. 10% carbono sobre paládio (1,8 g), acético ácido (4,0 ml) e metanol (50 ml) foram adicionados novamente ao resíduo, e a mis- tura foi agitada sob uma atmosfara de hidrogênio (4 atm) em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi filtrada através de celi- ta, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Tolueno foi adicionado ao resíduo, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida (repetido 4 vezes). O pó obtido foi suspenso em água, coletado por filtração e secado para fornecer o composto título (1,24 g).
Etapa 7
éster terc-butílico de ácido 2-r(R)-3-f(6-isopropil-piridin-3-ilmetin-carbamoil1- 4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-in-4-metil-tiazol-5- carboxílico.
<formula>formula see original document page 293</formula>
A uma solução mista do composto (55 mg) obtido na Etapa 6, [(6-isopropilpiridin-3-il)metil]amina (24 mg) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (23 mg) em N,N-dimetilformamida (660 Gl) foi adicionado, com agitação em temperatura ambiente, cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (29 mg). Após agitação em temperatura am- biente durante 3 horas, a mistura reacional foi dividida adicionando-se solu- ção de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada e acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina (acetato de etila:n- hexano=3:2) para fornecer o composto título (59 mg).
Etapa 8
Ácido 2-[(R)-3-[(6-isopropil-piridin-3-ilmetin-carbamoin-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1-in-4-metil-tiazol-5-carboxílico.
<formula>formula see original document page 293</formula> Uma solução do composto (55 mg) obtido na Etapa 7 em ácido trifiuoroacético (330 □l) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, clorofórmio foi adicionado ao resíduo, e a mistura foi concentrada novamente sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina (meta- nokclorofórmio =1:10) para fornecer o composto título (43 mg).
Exemplo 14
Etapa 1
Éster 4-terc-butílico de éster de 1 -benzila (FO-piperazina-1.2,4-tricarboxílico
<formula>formula see original document page 294</formula>
Dicloridrato de ácido (R)-piperazina-2-carboxílico (10,0 g) foi suspenso em um solvente misto de 1,4-dioxano (50 ml) e água (50 ml) e so- lução de hidróxido de sódio aquosa a 50% (7,62 ml) foi adicionado com agi- tação sob resfriamento. Após agitação sob resfriamento durante 30 minutos, uma solução de dicarbonato de di-terc-butila (11,8 g) em 1,4-dioxano (50 ml) foi adicionado gota a gota. Após agitação em temperatura ambiente durante 7 horas, a mistura reacional foi agitada novamente sob resfriamento, trietila- mina (13,7 ml) foi adicionado, e cloroformiato de benzila (7,03 ml) foi adicio- nado gota a gota. Após agitação durante a noite em temperatura ambiente, trietilamina (6,85 ml) e cloroformiato de benzila (3,52 ml) foram adicionados.
Após agitação em temperatura ambiente durante 4 horas, a mistura foi con- centrada sob pressão reduzida para evaporar 1,4-dioxano. O resíduo foi a- justado para pH 5-6 com solução de ácido hidroclórico aquosa a 0,5N, e ex- traída 3 vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com sal- moura saturada, e o material insolúvel em uma camada orgânica foi filtrado.
O filtrado foi secado sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrado, e concen- trado sob pressão reduzida para fornecer um produto cru (17,1 g) contendo o composto título como um componente principal.
Etapa 2 Éster 4-terc-butílico de 1-benzila de ácido (R)-2-(4-propil-benzilcarbamoiO- piperazina-1,4-dicarboxílico.
<formula>formula see original document page 295</formula>
A uma solução mista do composto (3,41 g) obtido na Etapa 1, cloridrato de 4-n-propilbenzilamina (1,74 g) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,43 g) em N,N-dimetilformamida (34 ml) foi adicionado, com agitação em temperatura ambiente, trietilamina (1,96 ml), e cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (1,80 g) foi adicionada. Após agitação em temperatura ambiente durante 4 horas, a mistura reacional foi dividida adi- cionando-se solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de camada fina (acetato de etila:n-hexano=2:5) para fornecer um produto cru (2,64 g) contendo o composto título como um componente principal.
Etapa 3
éster benzílico de ácido (R)-2-(4-propil-benzilcarbamoil)-piperazina-1- carboxílico
<formula>formula see original document page 295</formula>
Ao composto (2,64 g) obtido na Etapa 2 em 1,4-dioxano (13 ml) foi adicionado, com agitação em temperatura ambiente, 4N de cloreto de hidrogênio/1,4-dioxano (13 ml). Após agitação em temperatura ambiente du- rante 3 horas, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. To- lueno foi adicionado ao resíduo, e a mistura foi concentrada novamente sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido adicionando-se acetato de etila e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (5%-10% me- tanol/clorofórmio) para fornecer o composto título (1,59 g).
Etapa 4
éster benzílico de ácido (R)-2-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-tiocarbamoil- piperazina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 296</formula>
A uma solução do composto (1,59 g) obtido na Etapa 3 em cloro- fórmio (16 ml) foi adicionado, com agitação em temperatura ambiente, trieti- lamina (840 □l), e isotiocianato de 9-fluorenilmetoxicarbonila (1,13 g) foi adi- cionada. Após agitação em temperatura ambiente durante 4 horas, piperidi- na (805 Ll) foi adicionada. Após agitação durante a noite em temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resí- duo foi dividido adicionando-se acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio ani- droso, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila:n-hexano=1:1 -4:1) para forne- cer o composto título (1,62 g).
Etapa 5
éster benzílico de ácido (R)-4-(5-terc-butoxicarbonil-4-metil-tiazol-2-il)-2-(4- propil-benzilcarbamoil)-piperazina-1 -carboxílico.
<formula>formula see original document page 296</formula>
A mistura do composto (1,51 g) obtido na Etapa 4 e 2-bromo-3- oxobutírico éster terc-butílico de ácido (1,58 g) em acetonitrilo (15 ml) foi agi- tada a 80□C durante 15 minutos. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dividido adicionando-se acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila:n- hexano=1:2-2:3) para fornecer o composto título (1,29 g).
Etapa 6
éster terc-butílico de ácido 4-metil-2-r(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)- piperazin-1-il1-tiazol-5-carboxílico.
<formula>formula see original document page 297</formula>
A mistura do composto (1,00 g) obtido na Etapa 5 e 7,5% de pa- ládio carbono (1,0 g) em metanol (15 ml) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (5 atm) em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura rea- cional foi filtrada através de celita, e concentradas sob pressão reduzida. 10% de Paládio carbono (500 mg) e metanol (15 ml) foram adicionados no- vamente ao resíduo, e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogê- nio (5 atm) em temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura reacional foi filtrada através de celita, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (3%-5% meta- nol/clorofórmio) para fornecer o composto título (688 mg).
Etapa 7
éster terc-butílico de ácido 2-[(R)-4-(2-fluoro-4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il1-4-metil-tiazol-5- carboxílico <formula>formula see original document page 298</formula>
A uma solução do composto (50 mg) obtido na Etapa 6 em piri- dina (0,5 ml) foi adicionado, com agitação em temperatura ambiente, cloreto de 2-fluoro-4-trifluorometoxibenzenossulfonila (46 mg). Após agitação duran- te a noite em temperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido adicionando-se acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução de ácido hidroclórico aquosa a 1N, solução de carbonato de hidrogênio de sódio a- quosa saturada e salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio ani- droso, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de camada fina (acetato de etila:n-hexano=1:2) para for- necer o composto título (59 mg).
Etapa 8
Ácido 2-[(R)-4-(2-fluoro-4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-piperazin-1-ill-4-metil-tiazol-5-carboxílico.
<formula>formula see original document page 298</formula>
A uma solução do composto (59 mg) obtido na Etapa 7 em cloro- fórmio (0,3 ml) foi adicionado, com agitação em temperatura ambiente, ácido trifluoroacético (0,3 ml). Após agitação em temperatura ambiente durante 7 horas, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, tolueno foi adicionado ao resíduo, e a mistura foi concentrada novamente sob pressão 20 reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila:n-hexano=1:2 -10% metanol/clorofórmio) para fornecer o composto títu- lo (45 mg).
Exemplo 783
Etapa 1
(R)-4-terc-butoxicarbonil-piperazina-2-carboxilato de sódio.
<formula>formula see original document page 299</formula>
Dicloridrato de ácido (R)-piperazina-2-carboxílico (20,0 g) foi suspenso em um solvente misto de 1,4-dioxano (140 ml) e água (60 ml) e, com agitação sob resfriamento, solução de hidróxido de sódio aquosa a 50% (15,2 ml) foi adicionado gota a gota, e em seguida uma solução de dicarbo- nato de di-terc-butila (23,6 g) em 1,4-dioxano (60 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada sob resfriamento durante 15 minutos, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 7 horas. Acetato de etila (60 ml) foi adicionado à mistura reacional, e a mistura foi agitada em temperatu- ra ambiente durante 30 minutos. Os cristais precipitados foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila (40 ml), e secados para fornecer um produto cru (13,3 g) contendo o composto título como um componente prin- cipal.
1H-NMR (D2O1 400MHz) □: 1,49 (9H, s), 3,02-3,13 (1H, m), 3,21- 3,44 (3H, m), 3,66-3,73 (1H, m), 3,89-4,12 (1H, br m), 4,28 (1H, dd, J = 14,2, 4,1 Hz).
Etapa 2
éster 1-terc-butílico de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-1,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 299</formula>
O composto (6,8 g) obtido na Etapa 1 foi suspenso em um sol- vente misto de 1,4-dioxano (68 ml) e água (20 ml) e, com agitação sob res- friamento, trietilamina (5,6 g) e 4-dimetilaminopiridina (66 mg) foram adicio- nados, e cloreto de 4-trifluorometoxibenzenossulfonila(7,4 g) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada sob resfriamento durante 20 minutos, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5,5 horas. Com agita- ção sob resfriamento novamente, a mistura reacional foi ajustada para pH 3 adicionando-se solução de ácido hidroclórico aquosa a 2N (23,5 ml) e solu- ção de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada (cerca de 5 ml). Acetato de etila (70 ml) e água (30 ml) foram adicionados. A mistura reacio- nal foi dividida, e a camada aquosa foi re-extraída duas vezes com acetato de etila (50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas duas vezes com água (20 ml), lavadas com salmoura saturada (20 ml), secadas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um produto cru (9,01 g) contendo o composto título como um componente principal.
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) □: 1,33 (9H, s), 2,66-2,87 (1H, br m), 3,03-3,17 (1H, br m), 3,21-3,31 (1H, m), 3,58-3,64 (1H, m), 3,83-3,99 (1H, br m), 4,31 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,49 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,9 Hz), 13,05 (1H1 s).
Etapa 3
éster terc-butílico de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 300</formula>
A uma solução do composto (2,40 g) obtido na Etapa 2, 4- trifluorometoxibenzilamina (1,21 g) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,21 g) em N,N-dimetilformamida (24 ml) foi adicionado, com agitação sob resfria- mento, cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,21 g). A- pós agitação durante a noite em temperatura ambiente, e a mistura reacional foi dividida adicionando-se acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, solução de ácido cítrico aquosa a 10% e salmoura satura- da, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. Os cristais crus obtidos foram suspensos em uma solução mista de éter diisopropílico e n-hexano, coletados por filtração e secados para fornecer o composto título (2,20 g).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) Lj: 1,39 (9H, s), 2,60-3,10 (2H, br m), 3,31 (1H1 m), 3,69 (1H, m), 3,84 (1H, d, J = 14,0 Hz), 4,35-4,50 (3H, m), 4,56 (1H, d, J = 13,6 Hz), 6,83 (1H, brs), 7,18 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,7 Hz).
Etapa 4
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfoniP-piperazina-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 301</formula>
Solução a 4N de cloreto de hidrogênio / 1,4-dioxano (40 ml) foi adicionada ao composto (2,20 g) obtido na Etapa 3, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hr. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dividido adicionando-se clorofórmio e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada. A camada orgânica foi secada sobre carbonato de sódio anidroso, filtrada, e concentra- da sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado de um solvente misto de éter diisopropílico e n-hexano, coletado por filtração e secado para fornecer o composto título (1,57 g).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) □: 2,45-2,58 (2H, m), 2,86 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,16 (1H, dt, J = 3,3, 6,8 Hz), 3,54 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,76 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,35 (1H, d, J = 3,9 Hz), 4,40-4,55 (2H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,20 (1H, m), 7,28 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,9 Hz).
Exemplo 975 Etapa 1
6-amino-2-ciclopropil-pirimidin-4-ol
<formula>formula see original document page 302</formula>
Uma solução mista de cloridrato de ciclopropanocarboxamidi- na(0,30 g), cianoacetato de etila (0,27 ml) e metanol (1,5 ml) foi adicionado a 28% de solução de metanol de metóxido de sódio (2,0 ml) sob resfriamento. Após aquecimento sob refluxo durante 1 hr, a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão re- duzida, e o resíduo obtido foi ajustado para pH 5 com água e ácido acético. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e secado para fornecer o composto título (0,30 g).
1H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) □: 0,91 (4H, d, J = 6,0 Hz), 1,73- 1,81 (1H, m), 4,79 (1H, s), 6,21 (2H, s), 11,53 (1H, br s).
Etapa 2
6-amino-2-ciclopropil-5-tiocianato-pirimidin-4-ol
<formula>formula see original document page 302</formula>
A uma solução mista do composto (0,30 g) obtido na Etapa 1, tiocianato de potássio (0,77 g) e N,N-dimetilformamida (6,0 ml) foi adiciona- do piridina (0,29 ml) a 90□C. Após deixar resfriar para 40□C, uma solução mista de bromo (0,15 ml) e N,N-dimetilformamida (1,0 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Sob resfria- mento, água (12 ml) foi adicionada à solução reacional, e o sólido precipita- do foi coletado por filtração, lavado com água e secado para fornecer o composto título (0,40 g).
1H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) □: 0,97-1,05 (4H, m), 1,76-1,87 (1H, m), 7,42 (2H, br s), 12,21 (1H, br s).
Etapa 3 2-amino-5-ciclopropil-tiazolo[4,5-cnpirimidin-7-ol
<formula>formula see original document page 303</formula>
Uma solução do composto (0,20 g) obtido na Etapa 2 em N,N- dimetilformamida (7,0 ml) foi agitada durante a noite sob aquecimento a 135□C. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, e á- gua (7,0 ml) foi adicionada sob resfriamento. O sólido precipitado foi coleta- do por filtração, lavado com água e secado para fornecer o composto título (0,15 g).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) L: 0,96-1,03 (4H, m), 1,88-1,98 (1H, m), 8,02 (2H, s), 12,40 (1H, br s).
Etapa 4
2-cloro-5-ciclopropil-tiazolo[4,5-dlpirimidin-7-ol
<formula>formula see original document page 303</formula>
O composto (1,2 g) obtido na Etapa 3 foi suspenso em solução de hidróxido de sódio aquosa a 2N (18 ml) e, sob resfriamento, nitrito de só- dio (1,2 g) foi adicionado em diversas porções. A suspensão obtida foi Ien- tamente adicionado gota a gota a uma solução de ácido hidroclórico aquosa concentrada (18 ml) aquecida para 80□C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 hr. A mistura reacional foi resfriada para a temperatu- ra ambiente, e o sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com á- gua e secado para fornecer o composto título (0,60 g). O filtrado foi extraído com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com salmoura satura- da, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada, e concentrada sob pres- são reduzida para fornecer um produto cru (0,34 g) contendo o composto título como um componente principal. Os cristais crus obtidos foram suspen- sos em um solvente misto de hexano e acetato de etila, coletados por filtra- ção e secado para fornecer o composto título (0,26 g).
1H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) □: 1,08-1,13 (4H, m), 2,01-2,06 (1H, m), 13,15 (1H, brs).
Etapa 5
2,7-dicloro-5-ciclopropil-tiazolo[4,5-d]pirimidina
<formula>formula see original document page 304</formula>
A uma solução do composto (0,82 g) obtido na Etapa 4 em oxi- cloreto de fósforo (2,5 ml) foi adicionado N,N-diisopropiletilamina (0,25 ml) sob resfriamento, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 hr. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, tolueno foi adicionado ao resíduo, e a mistura foi concentrada novamente sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em acetato de etila, vertido em água gelada e dividido. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução de car- bonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada e salmoura saturada, seca- da sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada, e concentrada sob pressão redu- zida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (ace- tato de etila:n-hexano=1:8) para fornecer o composto título (0,79 g).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) □: 1,15-1,31 (4H, m), 2,32-2,43 (1H, m).
Etapa 6
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-cloro-5-ciclopropil-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonin-piperazina-2- carboxílico
<formula>formula see original document page 304</formula>
A uma solução mista do composto (0,94 g) obtido no Exemplo 783, o composto (0,48 g) obtido na Etapa 5 e clorofórmio (2,8 ml) foi adicio- nado Ν,Ν-diisopropiletilamina (0,30 ml) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila:clorofórmio=1:2) para fornecer o composto título (1,3 g).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) □: 1,03-1,24 (4H, m), 2,16-2,28 (1H, m), 3,11-3,37 (2H, m), 3,39-3,54 (1H, m), 3,92 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,23-4,60 (4H, m), 4,64 (1H, s), 6,90 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,7 Hz).
Etapa 7
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropil-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico
<formula>formula see original document page 305</formula>
A uma solução mista do composto (1,3 g) obtido na Etapa 6, formiato de amônio (1,2 g) e etanol (13 ml) foram adicionados 10% de car- bono sobre paládio (1,3 g) a 80□C. Após agitação na mesma temperatura durante 30 minutos, formiato de amônio (1,3 g) e 10% de carbono sobre pa- ládio (0,50 g) foram adicionados. Após agitação a 80□C durante 30 minutos, formiato de amônio (1,2 g) e 10% de carbono sobre paládio (0,65 g) foram novamente adicionados. Após agitação na mesma temperatura durante 1,5 hora, a mistura reacional foi deixada retornar para temperatura ambiente e diluída com clorofórmio. A mistura foi filtrada através de celita, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna de sílica gel (acetato de etila:clorofórmio=1:2) para fornecer o composto título (0,91 g).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) □: 1,01-1,09 (2H, m), 1,16-1,21 (2H, m), 2,21-2,30 (1H1 m), 3,12-3,36 (2Η, m), 3,42-3,51 (1 Η, m), 3,91 (1Η, d, J = 13,6 Hz), 4,24-4,52 (3Η, m), 4,55-4,67 (2H, m), 6,90-6,98 (1H, m), 7,09 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,61 (1H, s).
Exemplo 1001
Etapa 1
éster 1-terc-butílico de ácido (R)-4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-1,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 306</formula>
(R)-4-terc-Butoxicarbonil-piperazina-2-carboxilato de sódio (10,0 g) foi suspenso em um solvente misto de 1,4-dioxano (100 ml) e água (30 ml) e, com agitação sob resfriamento, trietilamina (11,3 ml) e 4- dimetilaminopiridina (97 mg) foram adicionados, e cloreto de 4- trifluorometilbenzenossulfonila (10,2 g) foi adicionado gota a gota. Após agi- tação durante a noite em temperatura ambiente, solução de ácido hidroclóri- co aquosa a 2N foi adicionada com agitação sob resfriamento para ajustar a mistura reacional para pH 3, e acetato de etila e água foram adicionados. A mistura reacional foi dividida, a camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um produto cru (10,2 g) contendo o composto título como um componente principal.
1H-NMR (DMSO-de, 400MHz) □: 1,32 (9H, s), 2,68-2,87 (1H, m) 3,01-3,17 (1H, m), 3,25 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,64 (1H, d, J = 10,2 Hz), 3,84- 4,03 (1H, m), 4,32 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,51 (1H, s), 7,97 (4H, s), 13,08 (1H, s).
Etapa 2
éster terc-butílico de ácido (R)-3-(4-difluorometóxi-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfoniD-piperazina-l-carboxílico <formula>formula see original document page 307</formula>
A uma solução do composto (1,00 g) obtido na Etapa 1, 4- difluorometoxibenzilamina (474 mg) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (420 mg) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado, com agitação sob res- friamento, cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (524 mg).
Após agitação durante a noite em temperatura ambiente, a mistura reacional foi dividida adicionando-se acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, solução de ácido cítrico aquosa a 10% e salmoura satura- da, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. Os cristais crus obtidos foram suspensos em uma solução mista de éter diisopropílico e n-hexano, coletados por filtração e secados para fornecer o composto título (956 mg).
1H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) □: 1,39 (9H, s), 2,60-3,20 (2H, br m), 3,20-3,40 (1H, m), 3,65-3,80 (1H, m), 3,86 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,35-4,55 15 (3H, m), 4,56 (1H, d, J = 14,0 Hz), 6,50 (1H, t, J = 73,8 Hz), 6,77 (1H, br s), 7,09 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,24 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Etapa 3
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 307</formula>
Solução a 4N de cloreto de hidrogênio / 1,4-dioxano (20 ml) foi adicionada ao composto (950 mg) obtido na Etapa 2, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura reacional foi concen- trada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dividido adicionando-se clorofór- mio e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada. A ca- mada orgânica foi secada sobre carbonato de sódio anidroso, filtrada, e con- centrada sob pressão reduzida para fornecer um produto cru (807 mg) con- tendo o composto título como um componente principal.
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) □: 2,45-2,60 (2H, m), 2,87 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,18 (1H, dt, J = 3,3, 13,1 Hz), 3,53 (1H, d, J = 12,7 Hz), 3,77 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,35-4,50 (3H, m), 6,50 (1H, t, J = 73,8 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,19 (1H, br s), 7,24 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Etapa 4
6-amino-2-trifluorometil-pirimidin-4-ol
<formula>formula see original document page 308</formula>
Sob agitação em temperatura ambiente, cloridrato de malonami- dina (406 g) e 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (870 ml) foram adicionados a tetraidrofurano (2 L), e trifluoroacetato de etila (1040 ml) foi adicionado go- ta a gota. Após agitação sob aquecimento em temperatura de banho de 65□C durante 17,5 horas, água (200 ml) foi adicionada, e a mistura reacio- na foi concentrada. Água (1 L) foi adicionada ao resíduo concentrado, ácido hidroclórico concentrado (485 ml) foi adicionado gota a gota com agitação em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 1 hora. Após resfri- ar a temperatura interna para O□C ou abaixo, os cristais precipitados foram coletados por filtração, lavados duas vezes com água (600 ml), e secados para fornecer o composto título (251 g).
1H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) □: 5,68 (1H, s), 7,10 (2H, br s), 11,64 (1H, br s).
Etapa 5
6-amino-5-tiocianato-2-trifluorometil-pirimidin-4-ol <formula>formula see original document page 309</formula>
A uma solução de tiocianato de potássio (6,78 g) e piridina (3,37 ml) em N,N-dimetilformamida (75 ml) foi adicionado gota a gota bromo (1,72 ml) com agitação sob resfriamento. Após agitação sob resfriamento durante 1 hora, uma solução do composto (5,00 g) obtido na Etapa 4 em N,N- dimetilformamida (25 ml) foi adicionada gota a gota. Após novamente agitar sob resfriamento durante 1 hora, água foi adicionada, e o material insolúvel foi filtrado. O filtrado foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um produto cru (4,40 g) contendo o composto título como um com- ponente principal.
1H-NMR (DMSO-de, 400MHz) □: 8,17 (2H, br s), 13,58 (1H, br s).
Etapa 6
2-amino-5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d1pirimidin-7-ol
<formula>formula see original document page 309</formula>
Uma solução do composto (4,25 g) obtido na Etapa 5 em N,N- dimetilformamida (128 ml) foi agitada a 130GC durante 14 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, xileno foi adicionado ao re- síduo, e a mistura foi concentrada novamente sob pressão reduzida. Os cris- tais crus obtidos foram suspensos em acetato de etila, coletados por filtração e secados para fornecer o composto título (3,35 g).
1H-NMR (DMSO-de, 400MHz) □: 8,58 (2H, s).
Etapa 7 2-cloro-5-trifluorometil-tiazolof415-d1pirimidin-7-ol
<formula>formula see original document page 310</formula>
A uma solução do composto (3,00 g) obtido na Etapa 6 em 6N de ácido hidroclórico (45 ml) foi adicionado nitrito de sódio (8,76 g) em diver- sas porções com agitação em temperatura ambiente, e a mistura foi nova- mente agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Os cristais precipitados foram coletados por filtração, lavados com água e secados para fornecer o composto título (1,46 g).
Etapa 8
2,7-dicloro-5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidina
<formula>formula see original document page 310</formula>
A uma solução do composto (1,35 g) obtido na Etapa 7 em oxi- cloreto de fósforo (20 ml) foi adicionada água (190 mg) com agitação sob resfriamento, e a mistura foi agitada a 100□C durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e dividida adicionando-se clorofórmio e água. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna de sílica gel (acetato de etila:n-hexano=1:10) para fornecer o composto título (1,17 g).
Etapa 9
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-cloro-5-trifluorometil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico <formula>formula see original document page 311</formula>
A uma solução do composto (700 mg) obtido na Etapa 3 e N,N- diisopropiletilamina (371 mg) em clorofórmio (11 ml) foi adicionado o com- posto (389 mg) obtido na Etapa 8 com agitação sob resfriamento. Após agi- tação em temperatura ambiente durante 1 hora, a mistura reacional foi divi- dida adicionando-se clorofórmio e água. A camada orgânica foi lavada su- cessivamente com água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de mag- nésio anidroso, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um produto cru (1,09 g) contendo o composto título como um componente principal.
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) □: 3,45-3,48 (3H, m), 3,99 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,44-4,59 (5H, m), 6,49 (1H, t, J = 73,5 Hz), 6,81 (1H, t, J = 10,0 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,18 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,02 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Etapa 10
4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1 -(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-4-(5-trifluorometil-tiazolor4,5-dlpirimidin-2-il)-piperazina-2- carboxílico
<formula>formula see original document page 311</formula>
Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução do composto (1,09 g) obtido na Etapa 9 e formiato de amônio (895 mg) em etanol (15 ml)- metanol (5 ml) foram adicionados 10% de carbono sobre paládio (1,0 g). A- pós agitação a 85 DC durante 1 hora, o catalisador foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dividido adicionando-se acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, fil- trada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna de sílica gel (acetato de etila:n-hexano=1:1) para for- necer o composto título (596 mg).
1H-NMR (CDCI3, 400MHz) □: 3,34-3,50 (3H, m), 3,98 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,42-4,58 (5H, m), 6,47 (1H, t, J = 73,7 Hz), 6,88 (1H, t, J = 10,0 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,01 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,87 (1H, s).
Exemplo 983
Etapa 1
éster terc-butílico de ácido (R)-3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 312</formula>
A uma solução do composto (2,98 g) obtido no Exemplo 1001, Etapa 1, 4-trifluorometoxibenzilamina (1,56 g) e hidrato de 1- hidroxibenzotriazol (1,25 g) em N,N-dimetilformamida (30 ml) foi adicionado cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,56 g) com agita- ção sob resfriamento. Após agitação durante a noite em temperatura ambi- ente, a mistura reacional foi dividida adicionando-se acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, solução de ácido cítrico aquosa a 10% e salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. Os cristais crus obtidos foram suspensos em uma solução mista de éter diisopropílico e n-hexano, coletados por filtra- ção e secados para fornecer o composto título (2,79 g).
1H-NMR (CDCI3l 300 MHz) □: 1,39 (9H, s), 2,60-3,20 (2H, br m), 3,20-3,40 (1H, br m), 3,65-3,80 (1H, br m), 3,86 (1H, d, J = 13,3 Hz), 4,35- 4,55 (3H, m), 4,56 (1H, d, J = 14,0 Hz), 6,80 (1H, br s), 7,18 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,99 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Etapa 2
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1 -(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 313</formula>
Solução a 4N de cloreto de hidrogênio / 1,4-dioxano (30 ml) foi adicionada ao composto (2,78 g) obtido na Etapa 1, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura reacional foi concen- trada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dividido adicionando-se clorofór- mio e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada. A ca- mada orgânica foi secada sobre carbonato de sódio anidroso, filtrada, e con- centrada sob pressão reduzida para fornecer um produto cru (2,31 g) con- tendo o composto título como um componente principal.
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) □: 2,45-2,56 (2H, m), 2,87 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,17 (1H, dt, J = 3,2, 13,1 Hz), 3,53 (1H, d, J = 12,9 Hz), 3,78 (1H, d, J = 11,6 Hz), 4,38 (1H, d, J = 3,9 Hz), 4,38-4,53 (2H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,23 (1H, br s), 7,27 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,4 Hz).
Etapa 3
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-cloro-5-ciclopropil-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico <formula>formula see original document page 314</formula>
A uma solução mista do composto (0,75 g) obtido na Etapa 2 e 2,7-dicloro-5-ciclopropil-tiazolo[4,5-d]pirimidina (0,36 g) em clorofórmio (7,5 ml) foi adicionado em temperatura ambiente N,N-diisopropiletilamina (0,31 ml). Após agitação durante a noite em temperatura ambiente, a mistura rea- cional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila:n-hexano=2:3-3:2) pa- ra fornecer o composto título (0,99 g).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) □: 1,03-1,10 (2H, m), 1,17-1,22 (2H, m), 2,17-2,27 (1H, m), 3,13-3,35 (2H, m), 3,42-3,53 (1H, m), 3,94 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,23-4,38 (2H, m), 4,48 (1H, dd, J = 15,1, 6,0 Hz), 4,54-4,68 (2H, m), 6,88 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,01 (2H, d, J = 7,9 Hz).
Etapa 4
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (F0-4-(5-ciclopropil-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 314</formula>
À mistura do composto (0,99 g) obtido na Etapa 3 e formiato de amônio (0,86 g) em etanol (10 ml) foram adicionados 10% de carbono sobre paládio (0,50 g) a 80□C. Após agitação a 80□C durante 30 minutos, formiato de amônio (0,43 g) e 10% de carbono sobre paládio (0,50 g) foram adiciona- dos. Após agitação a 80□C durante 30 minutos, a mistura reacional foi dei- xada retornar para temperatura ambiente, e a mistura reacional foi diluída com acetato de etila. A mistura foi filtrada através de celita, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna de sílica gel (acetato de etila:n-hexano=7:3-8:2) para fornecer o composto título (0,71 g).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) □: 1,03-1,08 (2H, m), 1,17-1,21 (2H, m), 2,22-2,29 (1H, m), 3,21 (1H, t, J = 10,9 Hz), 3,32 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,46-3,53 (1H, m), 3,90-3,98 (1H, m), 4,22-4,52 (3H, m), 4,59-4,73 (2H, m), 7,00 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,01 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,62 (1H, s).
Exemplo 1061
Etapa 1
4-difluorometóxi-3-fluoro-benzonitrilo
<formula>formula see original document page 315</formula>
A uma solução mista de 3-fluoro-4-hidroxibenzonitrilo (3,10 g) em N,N-dimetilformamida (31 ml)/água (3,1 ml) foram sucessivamente adi- cionados carbonato de césio (10,3 g) e clorodifluoroacetato de sódio (7,93 g). Após agitação a 11O□C durante 2 horas, a mistura reacional foi dividida adicionando-se tolueno e água. A camada aquosa foi extraída com tolueno, e a camada orgânica combinada foi lavada com água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto título (4,09 g).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) □: 6,64 (1H, t, J = 72,0 Hz), 7,34- 7,41 (1H, m), 7,45-7,53 (2H, m).
Etapa 2
éster terc-butílico de ácido (4-difluorometóxi-3-fluoro-benzil)-carbâmico
<formula>formula see original document page 315</formula> Sob uma atmosfera de argônio, a uma solução do composto (4,09 g) obtido na Etapa 1 em metanol (30 ml) foram adicionados uma solu- ção de dicarbonato de di-terc-butila (10,5 g) em metanol (10 ml) e hexaidrato de cloreto de níquel(ll) (520 mg). Com agitação sob resfriamento, boroidreto de sódio (4,96 g) foi adicionado em pequenas porções durante cerca de 30 minutos, e metanol (8 ml) foi adicionado. Após agitação durante a noite em temperatura ambiente, dietilenotriamina (5,2 ml) e metanol (8 ml) foram adi- cionados. Após agitação durante 1 hora, a mistura reacional foi concentrada. Acetato de etila e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa fo- ram adicionados ao resíduo e, após agitação em temperatura ambiente du- rante 1 hora,a mistura foi dividida. A camada aquosa foi extraída com aceta- to de etila, e a camada orgânica combinada foi lavada sucessivamente com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada e salmoura saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro- so, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila:n-hexano=10:1-4:1) para fornecer o composto título (4,52 g).
1H-NMR (CDCI3, 400MHz) □: 1,46 (9H, s), 4,29 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,89 (1H, br s), 6,52 (1H, t, J = 73,6 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 11,0, 2,0 Hz), 7,19 (1H, t, J = 8,0 Hz).
Etapa 3
4-difluorometóxi-3-fluoro-benzilamina
<formula>formula see original document page 316</formula>
A uma solução do composto (4,52 g) obtido na Etapa 2 em 1,4- dioxano (5 ml) foi adicionado cloreto de hidrogênio a 4N /solução de 1,4- dioxano (15 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Éter diisopropílico (40 ml) foi adicionado à mistura reacional, e a mistu- ra foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O sólido precipi- tado foi coletado por filtração, lavado com éter diisopropílico, e secado para fornecer um sólido branco (2,80 g). Com agitação sob resfriamento, o sólido branco obtido foi suspenso em acetato de etila, e neutralizado com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa. Após divisão, a camada orgâ- nica foi lavada com salmoura saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto título (2,03 g).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) □: 3,87 (2H, s), 6,53 (1H, t, J = 73,7 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,14-7,23 (2H, m).
Etapa 4
éster terc-butílico de ácido (R)-3-(4-difluorometóxi-3-fluoro-benzilcarbamoil)- 4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 317</formula>
A uma solução do composto (1,83 g) obtido no Exemplo 783 Etapa 2 em N,N-dimetilformamida (10 ml) foram sucessivamente adiciona- dos, com agitação sob resfriamento, hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (677 mg), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (847 mg) e uma solução de 4-difluorometóxi-3-fluorobenzilamina (806 mg) em N1N- dimetilformamida (3 ml). Após agitação durante a noite em temperatura am- biente,a mistura foi dividida adicionando-se acetato de etila e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, a camada orgânica combinada foi lavada su- cessivamente com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa sa- turada e água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio a- nidroso, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o com- posto título (2,76 g).
Etapa 5
4-difluorometóxi-3-fluoro-benzilamida de ácido (R)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico <formula>formula see original document page 318</formula>
A uma solução do composto (2,76 g) obtido na Etapa 4 em ace- tato de etila (4 ml) foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio / acetato de etila a 4N (20 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 2,5 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dividido adicionando-se acetato de etila e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura saturada. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro- so, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um produto cru (1,94 g) contendo o composto título como um componente principal.
1H-NMR (CDCI3, 400MHz) □: 2,46-2,59 (2H, m), 2,86 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,13-3,21 (1H, m), 3,53 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,76 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,32-4,50 (3H, m), 6,54 (1H, t, J = 73,4 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 10,9, 2,1 Hz), 7,19 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,28 (1H, br s), 7,36 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,91 (2H, dt, J = 9,3, 2,4 Hz).
Etapa 6
4-difluorometóxi-3-fluoro-benzilamida de ácido (R)-4-(7-cloro-5-trifluorometil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico
<formula>formula see original document page 318</formula>
A uma solução do composto (796 mg) obtido na Etapa 5 em clo- rofórmio (8 ml) foram sucessivamente adicionados, com agitação sob resfri- amento, N,N-diisopropiletilamina (234 mg) e 2,7-dicloro-5-trifluorometil- tiazolo[4,5-d]pirimidina(414 mg). Após agitação em temperatura ambiente durante 1 hora, a mistura foi dividida adicionando-se clorofórmio e água. A camada aquosa foi extraída com clorofórmio, e a camada orgânica foi seca- da sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila:n-hexano=6:1-1:2) para fornecer o composto título (912 mg).
Etapa 7
4-difluorometóxi-3-fluoro-benzilamida de ácido (R)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-4-(5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-piperazina-2- carboxílico
<formula>formula see original document page 319</formula>
Sob uma atmosfera de argônio, a uma solução do composto (912 mg) obtido na Etapa 6 e formiato de amônio (750 mg) em etanol (18 ml) foram adicionados 10% de carbono sobre paládio (912 mg). Após agitação sob condições de refluxo durante 1 hora, o catalisador foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dividido adicionando- se acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada, e concentrada sob pressão re- duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (a- cetato de etila:n-hexano=10:1-1:2) para fornecer o composto título (625 mg).
1H-NMR (CDCI3, 400MHz) □: 3,16-3,42 (2H, m), 3,47 (1H, t, J = 12,4 Hz), 3,97 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,22-4,77 (2H, br m), 4,28 (1H, dd, J = 15,1, 5,4 Hz), 4,48 (1H, dd, J = 15,1, 6,7 Hz), 4,68 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,51 (1H, t, J = 73,3 Hz), 6,93-7,00 (3H, m), 7,13 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,95 (2H, dt, J = 9,4, 2,4 Hz), 8,88 (1H, s).
Exemplo 1101
Etapa 1
(3-fluoro-4-trifluorometóxi-fenil)-metanol <formula>formula see original document page 320</formula>
A uma solução de 3-fluoro-4-trifluorometoxibenzaldeído (3,00 g) em THF (15 ml) foi adicionado, com agitação sob resfriamento, boroidreto de sódio (655 mg). Após agitação em temperatura ambiente durante 1 hora, a mistura foi dividida por adição de acetato de etila e solução de cloreto de amônio aquoso saturada. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada, água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada, e con- centrada sob pressão reduzida para fornecer um produto cru (2,99 g) con- tendo o composto título como um componente principal.
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) ü: 1,80 (1H, t, J = 5,8 Hz), 4,71 (2H, d, J = 5,3 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,23-7,32 (2H, m).
Etapa 2
2-(3-fluoro-4-trifluorometóxi-benzil)-isoindol-1,3-diona
<formula>formula see original document page 320</formula>
A uma solução do composto (2,95 g) obtido na Etapa 1 em THF (30 ml) foram adicionados ftalimida (3,10 g) e trifenilfosfina (5,52 g) com agi- tação em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada sob resfriamento. Com agitação sob resfriamento, azodicarboxilato de diisopropila (4,15 ml) foi adicionado, e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila:n- hexano=2:8-3:7) para fornecer o composto título (4,30 g).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) □: 4,83 (2H, s), 7,21-7,31 (3H, m), 7,71-7,77 (2H, m), 7,84-7,90 (2H, m).
Etapa 3
3-fluoro-4-trifluorometóxi-benzilamina <formula>formula see original document page 321</formula>
A uma suspensão do composto (4,30 g) obtido na Etapa 2 em etanol (65 ml) foi adicionado monoidrato de hidrazina (1,84 ml) em tempera- tura ambiente. Com aquecimento sob refluxo, a mistura foi agitada durante 1 hora. O material insolúvel foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer um produto cru (1,28 g) contendo o composto título como um componente principal.
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) u: 1,48 (2H, br s), 3,89 (2H, s), 7,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,19-7,29 (2H, m).
Etapa 4
éster terc-butílico de ácido (R)-3-(3-fluoro-4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)- 4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 321</formula>
A uma solução do composto (1,24 g) obtido no Exemplo 1001 Etapa 1 em Ν,Ν-dimetilformamida (12 ml) foram adicionados, com agitação sob resfriamento, cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,65 g), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,52 g) e o composto (0,59 g) obti- do na Etapa 3. Após agitação durante a noite em temperatura ambiente, a mistura reacional foi dividida por adição de solução de carbonato de hidro- gênio de sódio aquosa saturada e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (metanol:clorofórmio =4:96-6:94) para fornecer o composto título (1,70 g).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) □: 1,38 (9H, s), 2,63-3,12 (3H, m), 3,20-3,37 (1H, m), 3,64-3,79 (1H, m), 3,87 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,32-4,62 (3Η, m), 6,93 (1H11, J = 6,6 Hz), 7,02-7,13 (2Η, m), 7,24-7,29 (1Η, m), 7,81 (2Η, d, J = 8,3 Hz), 8,00 (2H, d, J = 8,7 Hz).
Etapa 5
cloridrato de 3-fluoro-4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 322</formula>
A uma solução do composto (60 mg) obtido na Etapa 4 em 1,4- dioxano (0,6 ml) foram adicionados 4N de cloreto de hidrogênio/1,4-solução de dioxano (0,6 ml) com agitação em temperatura ambiente. Após agitação em temperatura ambiente durante 2 dias, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. Tolueno foi adicionado ao resíduo, e a mistura foi concentrada novamente sob pressão reduzida para fornecer um produto cru (cerca de 0,095 mmol) contendo o composto título como um componente principal. O produto cru obtido foi diretamente utilizado para a próxima rea- ção.
Etapa 6
3-fluoro-4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-cloro-5-ciclopropil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico
<formula>formula see original document page 322</formula>
A uma mistura do produto cru (cerca de 0,095 mmol) obtida na Etapa 5 e 2,7-dicloro-5-ciclopropil-tiazolo[4,5-d]pirimidina (24 mg) em cloro- fórmio (1,0 ml) foi adicionado N,N-diisopropiletilamina (42 Dl) em temperatu- ra ambiente. Após agitação em temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi puri- ficado por cromatografia de sílica gel de camada fina (metanol:clorofórmio =1:10) para fornecer o composto título (52 mg).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) □: 1,03-1,09 (2H, m), 1,17-1,22 (2H, m), 2,18-2,27 (1H, m), 3,14-3,35 (2H, m), 3,43-3,53 (1H, m), 3,96 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,22-4,36 (2H, m), 4,45-4,69 (3H, m), 6,97-7,06 (3H, m), 7,20 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,02 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Etapa 7
3-fluoro-4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico
<formula>formula see original document page 323</formula>
A uma mistura do composto (49 mg) obtido na Etapa 6 e formia- to de amônio (42 mg) em etanol (1,0 ml) foram adicionados 10% de carbono sobre paládio (25 mg) a 80DC. Após agitação a 80□C durante 30 minutos, 10% de carbono sobre paládio (25 mg) foram adicionados. Após agitação a 80□C durante 30 minutos, formiato de amônio (42 mg) e 10% de carbono sobre paládio (25 mg) foram adicionados. Após agitação a 80□C durante 30 minutos, 10% de carbono sobre paládio (25 mg) foram adicionados. Após agitação a 80□C durante 30 minutos, a mistura reacional foi deixada retornar para a temperatura ambiente, e a mistura reacional foi diluída com acetato de etila. A mistura foi filtrada através de celita, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel de camada fina (metanol:clorofórmio =1:10) para fornecer o composto título (29 mg).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) □: 1,02-1,08 (2H, m), 1,15-1,20 (2H, m), 2,20-2,29 (1H, m), 3,16-3,27 (1H, m), 3,29-3,37 (1H, m), 3,44-3,54 (1H, m), 3,95 (1H1 d, J = 13,9 Hz), 4,20-4,33 (2Η, m), 4,50 (1H, dd, J = 15,3, 6,6 Hz), 4,59-4,71 (2H, m), 6,94-7,04 (2H, m), 7,08 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,16 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,02 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,61 (1H, s).
Exemplo 1102
Etapa 1
éster terc-butílico de ácido (R)-3-(3-fluoro-4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)- 4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 324</formula>
A uma solução do composto (1,35 g) obtido no Exemplo 783, Etapa 2 em clorofórmio (15 ml) foram adicionados cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (625 mg), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (499 mg) e 3-fluoro-4-trifluorometoxibenzilamina (620 mg) com agitação sob resfriamento. Após agitação durante a noite em temperatura ambiente, a mistura reacional foi dividida por adição de solução de carbonato de hidro- gênio de sódio aquosa saturada e clorofórmio, e a camada aquosa foi extra- ida novamente duas vezes com clorofórmio. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de magnèsio anidroso, filtradas, e con- centradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila=1:1) para fornecer o com- posto título (1,50 g).
Etapa 2
3-fluoro-4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 324</formula>
Após agitação o composto (1,50 g) obtido na Etapa 1 em 4N de cloreto de hidrogênio/1,4-solução de dioxano (20 ml) em temperatura ambi- ente durante 2 dias, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzi- da. O resíduo foi dividido por adição de clorofórmio e solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada e a camada aquosa foi extraída no- vãmente duas vezes com clorofórmio. As camadas orgânicas foram combi- nadas, secadas sobre sulfato de magnèsio anidroso, filtradas, e concentra- das sob pressão reduzida para fornecer um produto cru (1,36 g) contendo o composto título como um componente principal. Uma parte deste foi utilizada para a próxima reação.
1H-NMR (CDCI3, 400MHz) U: 2,46-2,58 (2H, m), 2,87 (1H, d, J = 11,6 Hz), 3,12-3,22 (1H, m), 3,54 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,74-3,81 (1H, m), 4,34-4,52 (3H, m), 7,01-7,14 (2H, m), 7,29-7,40 (3H, m), 7,92 (2H, dt, J = 9,4, 2,5 Hz).
Etapa 3
3-fluoro-4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-cloro-5-ciclopropil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico
<formula>formula see original document page 325</formula>
A uma solução do produto cru (38 mg) obtido na Etapa 2 e 2,7- dicloro-5-ciclopropil-tiazolo[4,5-d]pirimidina (18 mg) em clorofórmio (1,0 ml) foi adicionado em temperatura ambiente N,N-diisopropiletilamina (15 □l). Após agitação em temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura reacio- nal foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um produto cru (cer- ca de 0,070 mmol) contendo o composto título como um componente princi- pal. O produto cru foi diretamente utilizado para a próxima reação.
Etapa 4
3-fluoro-4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico
<formula>formula see original document page 326</formula>
A uma solução do composto (cerca de 0,070 mmol) obtida na Etapa 3 e um grande excesso de formiato de amônio em etanol (2,0 ml) fo- ram adicionados, com aquecimento sob refluxo, 10% de carbono sobre pa- ládio (25 mg). A seguir, 10% de carbono sobre paládio (25 mg) foram adicio- nados duas vezes a cada 10 minutos com aquecimento sob refluxo. A mistu- ra foi aquecida sob refluxo durante 30 minutos no total, e a mistura reacional foi deixada retornar para a temperatura ambiente, e diluída com clorofórmio. A mistura foi filtrada através de celita, e o filtrado foi concentrado sob pres- são reduzida. O resíduo foi dividido por adição de clorofórmio e água, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnèsio anidroso, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de sílica gel de camada fina (metanol:clorofórmio =1:20) para fornecer o composto título (21 mg).
1H-NMR (CDCI3, 400MHz) □: 1,01-1,08 (2H, m), 1,15-1,21 (2H, m), 2,25 (1H, tt, J = 8,1, 3,9 Hz), 3,15-3,37 (2H, m), 3,43-3,53 (1H, m), 3,92 (1H, dt, J = 14,1, 3,1 Hz), 4,21-4,69 (5H, m), 6,96 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 10,3, 2,0 Hz), 7,08-7,21 (2H, m), 7,37 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,94 (2H, dt, J = 9,5, 2,4 Hz), 8,62 (1H, s).
Exemplo 574
Etapa 1
4-propil-benzilamida de ácido (R)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico <formula>formula see original document page 327</formula>
A uma solução do composto (6,65 g) obtido no Exemplo 783, Etapa 2, 4-propilbenzilamina (3,26 g) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (2,69 g) em N,N-dimetilformamida (33 ml) foi adicionado, com agitação sob resfri- amento, cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (3,37 g). Após agitação durante a noite em temperatura ambiente, solução de carbo- nato de hidrogênio de sódio aquosa saturada e água foram adicionados sob resfriamento, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. O precipitado sólido foi coletado por filtração, lavado com água, e secado sob pressão re- duzida para fornecer um produto cru (7,40 g). Este foi purificado por croma- tografia de coluna de sílica gel (acetato de etila:n-hexano=1:2) para fornecer um produto cru contendo éster terc-butílico de ácido (R)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1- carboxílico como um componente principal. O produto cru obtido foi dissolvi- do em 1,4-dioxano (40 ml), 4N de cloreto de hidrogênio/1,4-solução de dio- xano (50 ml) foram adicionados em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Além disso, 4N de cloreto de hidrogênio/1,4-solução de dioxano (20 ml) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dividido por adição de solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre carbonato de sódio anidroso, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um produto cru (3,70 g) contendo o composto título como um componente principal. O resíduo foi cristalizado de um solvente misto de éter diisopropilíco e n-hexano, e coletado por filtração. Os cristais crus obtidos foram suspensos em éter diisopropilíco, coletados por filtração e secados para fornecer o composto título (3,0 g).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) □: 0,94 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,58-1,71 (2H, m), 2,48-2,63 (4H, m), 2,86 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,11-3,24 (1H, m), 3,53 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,74 (1H, d, J = 12,4 Hz), 4,34 (1H, d, J = 4,1 Hz), 4,40 (2H, d, J = 5,7 Hz), 6,97-7,05 (1H, br m), 7,14 (4H, s), 7,33 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,7 Hz).
Etapa 2
pteridin-7-ol
<formula>formula see original document page 328</formula>
A uma solução mista de pirimidina-4,5-diamina (4,4 g), acetato de sódio (6,1 g), água (40 ml) e 5N de solução de ácido acético aquosa (10 ml) foi adicionado 2-hidróxi-2-metoxiacetato de metila (7,2 g) a 90□C e a mistura foi agitada sob aquecimento na mesma temperatura durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, e ajustada para pH 2 com 5N de solução de ácido sulfúrico aquosa (9,0 ml). O precipi- tado sólido foi coletado por filtração, lavado com água e secado para forne- cer o composto título (4,7 g).
1H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) □: 8,26 (1H, s), 8,99 (1H, s), 9,13 (1H, s), 13,20 (1H, br s).
Etapa 3
7-cloro-pteridina
<formula>formula see original document page 328</formula> Uma solução mista do composto (0,50 g) obtido na Etapa 2 e pentacloroetano (27,5 ml) foi aquecida sob refluxo. Pentacloreto de fósforo (8,7 g) foi adicionado, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 15 minu- tos. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, e o preci- pitado sólido foi coletado por filtração, e secado para fornecer o composto título (0,42 g).
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz)ü: 9,28 (1H1 s), 9,61 (1H, s), 9,88 (1H, s).
Etapa 4
4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 329</formula>
A uma solução mista do composto (0,050 g) obtido na Etapa 1, o composto (0,034 g) obtido na Etapa 3 e isopropanol (1,0 ml) foi adicionado trietilamina (0,016 ml) em temperatura ambiente e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 3,5 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatu- ra ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. Acetato de etila foi adicio- nado ao resíduo obtido, água foi vertida, e a mistura foi dividida. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada e salmoura saturada, secada sobre sulfato de só- dio anidroso, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi pu- rificado por cromatografia de sílica gel de camada fina (metanol:acetato de etila=1:20) e o resíduo obtido foi suspenso em um solvente misto de hexano e éter diisopropilíco, coletado por filtração e secado para fornecer o compos- to título (0,026 g).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) □: 0,91 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,51-1,65 (2H, m), 2,50 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,92-3,07 (1H, m), 3,20 (1H, dd, J = 13,6, 3,4 Hz), 3,36-3,50 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,25-4,38 (2H, m), 4,66 (1H, s), 4,77-4,90 (1 Η, m), 5,08 (1Η, d, J = 13,6 Hz), 6,82 (1Η, t, J = 5,3 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,79 (1H, s), 9,22 (1H, s), 9,26 (1H, s).
Exemplo 805
Etapa 1
éster metílico de ácido 2-bromo-4-metóxi-3-oxo-butírico
<formula>formula see original document page 330</formula>
Brometo de cobre(II) (7,37 g) foi suspenso em acetonitrilo (39 ml), e éster metílico de ácido 4-metóxi-3-oxobutírico (3,88 ml, 30 mmol) e hidroxi(tosiloxi)iodobenzeno (11,8 g) foram adicionados com agitação sob resfriamento. A mistura reacional foi diretamente agitada durante 3 horas, e água e clorofórmio foram adicionados. A mistura reacional foi dividida, e a camada aquosa foi extraída novamente duas vezes com clorofórmio. As ca- madas orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de magnèsio anidroso, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um produto cru (cerca de 30 mmol) contendo o composto título como um com- ponente principal. O produto cru obtido foi diretamente utilizado para a pró- xima reação.
Etapa 2
éster metílico de ácido 2-amino-4-metoximetiltiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 330</formula>
Uma solução do produto cru (cerca de 30 mmol) obtido na Etapa 1 e tiouréia (2,28 g) em etanol (60 ml) foi aquecida sob refluxo durante a noi- te. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura reacional foi di- vidida por adição de acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnèsio anidroso, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. Em segui- da, quantidades adequadas de isopropanol, clorofórmio, acetato de etila e éter diisopropilíco foram adicionadas, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Os cristais precipitados foram coletados por filtração e secados para fornecer o composto título (3,27 g).
1H-NMR (CDCI3, 400MHz) □: 3,47 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,74 (2H, s), 5,45 (2H, br s).
Etapa 3
éster metílico de ácido 2-amino-4-hidroximetiltiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 331</formula>
O composto (4,68 g) obtido na Etapa 2 foi suspenso em dicloro- metano (160 ml), e tribrometo de bóro (1,0M de solução de diclorometano, 35 ml) foi adicionado gota a gota com agitação sob resfriamento. A mistura reacional foi agitada sob resfriamento durante 90 minutos, 4N de solução de hidróxido de sódio aquosa (26 ml) foram adicionados gota a gota com agita- ção sob resfriamento, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 30 minutos. O precipitado sólido foi coletado por filtração, lavado com água e acetona, e secado para fornecer o composto título (3,15 g).
1H-NMR (CD3OD, 400MHz) □: 3,78 (3H, s), 4,73 (2H, s).
Etapa 4
éster metílico de ácido 2-amino-4-formiltiazol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 331</formula>
A uma solução do composto (1,35 g) obtido na Etapa 3 em 1,4- dioxano (68 ml)/N,N-dimetilformamida (13 ml) foi adicionado dióxido de manganês (3,68 g) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 40 horas. O material insolúvel foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto título (1,20 g).
1H-NMR (DMSO-de, 400MHz) □: 3,81 (3H, s), 8,05 (2H, br s), 10,28(1 H1 S).
Etapa 5 2-amino-6H-tiazolo[4,5-d]piridazin-7-ona
<formula>formula see original document page 332</formula>
A uma solução do composto (1,20 g) obtido na Etapa 4 em eta- nol (120 ml) foi adicionado monoidrato de hidrazina (374 □l), e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 24 horas. Visto que a reação não foi completa- da, ácido acético (1,0 ml) foi adicionado, e a mistura foi novamente aquecida sob refluxo durante 20 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pres- são reduzida para uma quantidade de 5 ml, uma pequena quantidade de etanol foi adicionada, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente du- rante 30 minutos. O precipitado sólido foi coletado por filtração, lavado com uma pequena quantidade de etanol, e secado para fornecer o composto títu- lo (822 mg).
1H-NMR (DMSOd6, 400MHz) □: 8,08 (1H, s), 8,26 (2H, br s), 12,75 (1H, br s).
Etapa 6
2-cloro-6H-tiazolo[4,5-d]piridazin-7-ona
<formula>formula see original document page 332</formula>
O composto (822 mg) obtido na Etapa 5 foi suspenso em 6N de solução de ácido hidroclórico aquosa (6,6 ml), e nitrito de sódio (1,69 g) foi adicionado em diversas porções em temperatura ambiente. Após agitação da suspensão obtida em temperatura ambiente durante 30 minutos, a mistu- ra reacional foi diluída com água, e o sólido foi coletado por filtração, lavado com água e uma pequena quantidade de acetona, e secado para fornecer o composto título (770 mg).
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz) □: 8,61 (1H, s), 13,41 (1H, br s).
Etapa 7
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7-diidrotiazolo[4,5- d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico
<formula>formula see original document page 333</formula>
A uma solução mista do composto (26 mg) obtido no Exemplo 783, o composto (10 mg) obtido na Etapa 6 e isopropanol (1,0 ml) foi adicio- nado trietilamina (14 ul) em temperatura ambiente, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel de camada fina (metanol:clorofórmío =1:20, desenvolveu duas vezes) para fornecer o composto título (31 mg).
1H-NMR (DMSO-de, 400MHz) □: 3,33-3,40 (1H, m), 3,60-3,85 (3H, m), 3,95-4,20 (3H, m), 4,39 (1H, d, J = 13,0 Hz), 4,64 (1H, dd, J = 4,8, 2,4 Hz), 7,23 (4H, dd, J = 22,3, 8,6 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,93 (2H, dt, J = 9,7, 2,5 Hz), 8,13 (1H, s), 8,81 (1H, t, J = 5,9 Hz), 12,87 (1H, s).
Exemplo 1019
Etapa 1
5-bromo-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina
<formula>formula see original document page 333</formula>
A uma suspensão de [1,3,4]-tiadiazol-2-ilamina (11 g) e acetato de sódio (36 g) em ácido acético (160 ml) foi lentamente adicionada gota a gota uma solução de bromo (6,0 ml) em ácido acético (40 ml) em temperatu- ra ambiente durante 30 minutos. Após adição gota a gota, a mistura foi no- vamente agitada durante 3 horas, e água (200 ml) foi adicionada à mistura reacional. O precipitado sólido foi coletado por filtração, lavado com água e secado para fornecer o composto título (17 g).
1H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) □: 7,51 (2H, br s). Etapa 2
N-(5-bromo-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-3-oxo-butiramida
<formula>formula see original document page 334</formula>
A uma suspensão do composto (2,8 g) obtido na Etapa 1 em tolueno (200 ml) foi lentamente adicionado gota a gota 4-metilenooxetan-2- ona (10 ml) a 100□C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 6 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o pro- duto cru obtido (3,5 g) contendo o composto título como um componente principal foi lavado com metanol contendo água, e secado para fornecer o composto título (2,0 g).
1H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) □: 2,21 (3H, s), 3,79 (2H, s), 12,95 (1H, s).
Etapa 3
2-bromo-5-metil-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-7-ona
<formula>formula see original document page 334</formula>
Um ácido sulfúrico concentrado (10 ml) aquecido para 60□C foi adicionado ao composto (1,3 g) obtido na Etapa 2 em porções divididas, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 3 horas. A mistura rea- cional foi vertida em gelo (100 g), e a mistura foi neutralizada com uma solu- ção aquosa (100 ml) de carbonato de sódio (20 g). A camada orgânica foi extraída com clorofórmio (50 ml), e secada para fornecer o composto título (810 mg).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) D: 2,52 (3H, s), 6,14 (1H, s).
Etapa 4 4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-7-oxo-7H- [1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxilico.
<formula>formula see original document page 335</formula>
A uma solução mista do composto (0,038 g) obtido no Exemplo 783, o composto (0,023 g) obtido na Etapa 3 e etanol (1,0 ml) foi adicionado N,N-diisopropiletilamina (0,019 ml) em temperatura ambiente. Após agitação a 100□C durante 3 horas, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel de camada fina (metanol:clorofórmio =1:9) para fornecer o composto título (0,032 g).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) C: 2,36 (3H, s), 3,01 (1H, td, J = 12,2, 3,1 Hz), 3,15 (1H, dd, J = 13,2, 4,1 Hz), 3,57 (1H, ddd, J = 13,8, 10,7, 2.4 Hz), 3,90 (2H, tt, J = 16,4, 3,0 Hz), 4,28 (1H, d, J = 13,2 Hz), 4,36 (1H, dd, J = 13,6, 5,3 Hz), 4,43 (1H, dd, J = 14,1, 5,5 Hz), 4,66 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6.05 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,15 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,57 (1H, t, J = 5,7 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,7 Hz).
Exemplo 1030
Etapa 1
éster metílico de ácido 2-amino-5-(terc-butildimetilsililoximetin-tiazol-4- carboxílico
<formula>formula see original document page 335</formula>
A uma solução de dicloroacetato de metila (3,08 g)em éter dietí- lico(12 ml)-metanol (6 ml) foi adicionado (terc-butildimetilsililóxi)acetaldeído (5,0 g) com agitação sob resfriamento. Com agitação sob resfriamento, 28% de solução de metanol de metóxido de sódio (4,83 ml) foram adicionados gota a gota, e a mistura foi também agitada durante 3 horas. Com agitação sob resfriamento, água foi adicionada, e a temperatura da mistura foi eleva- da para temperatura ambiente. A mistura foi dividida por adição de éter dietí- lico, e a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada. A camada or- gânica obtida foi secada sobre sulfato de magnèsio anidroso, filtrada, e con- centrada sob pressão reduzida. A uma solução do resíduo concentrado em acetonitrilo (30 ml) foi adicionado tiouréia (1,64 g) com agitação em tempera- tura ambiente. Após agitação em temperatura de banho de 70□C durante 3 horas, a mistura reacional foi retornada para temperatura ambiente. A mistu- ra reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e acetato de etila e água foram adicionados ao resíduo concentrado, e o material insolúvel foi filtrado. O filtrado foi dividido por adição de cloreto de sódio. A camada orgânica ob- tida foi secada sobre sulfato de magnèsio anidroso, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo concentrado foi purificado por cromatogra- fia de coluna de sílica gel (acetato de etila:n-hexano=3:7) para fornecer o composto título (2,05 g).
1H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) □: 0,08 (6H, s), 0,89 (9H, s), 3,72 (3H, s), 4,99 (2H, s), 7,02 (2H, br s).
Etapa 2
éster metílico de ácido 2-amino-5-hidroximetil-tiazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 336</formula>
A uma solução do composto (2,03 g) obtido na Etapa 1 em te- traidrofurano (40 ml) foi adicionado gota a gota, com agitação sob resfria- mento, 1,0M de solução de tetraidrofurano de fluoreto de tetrabutilamônio (7,38 ml). Após agitação em temperatura ambiente durante 1 hora, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo concentrado foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de eti- la:metanol=9:1) para fornecer o composto título (1,06 g). 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) □: 3,42 (1Η, t, J = 7,0 Hz), 3,93 (3Η, s), 4,87 (2Η, d, J = 7,0 Hz), 4,98 (2Η, br s).
Etapa 3
éster metílico de ácido 2-amino-5-formil-tiazol-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 337</formula>
O composto (1,05 g) obtido na Etapa 2 foi suspenso em cloro- fórmio (50 ml), dióxido de manganês (4,86 g) foi adicionado, com agitação em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 3 dias. A mistura reacional foi concentrada, tetraidrofurano (150 ml) e carbono ativado foram adicionados, e a mistura foi aquecida sob refluxo. O material insolúvel foi filtrado quando ele estava quente, e o material insolúvel foi lavado com um solvente misto aquecido (tetraidrofurano:N,N- dimetilformamida:metanol=8:1:1). O filtrado foi concentrado sob pressão re- duzida, e os cristais crus obtidos foram suspensos em éter dietílico, coleta- dos por filtração e secados para fornecer o composto título (782 mg).
1H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) □: 3,85 (3H, s), 8,41 (2H, br s), 10,14 (1H, s).
Etapa 4
2-amino-5H-tiazolo[4,5-d]Piridazin-4-ona
<formula>formula see original document page 337</formula>
O composto (788 mg) obtido na Etapa 3 foi suspenso em etanol (7,8 ml), e monoidrato de hidrazina (243 □l) e ácido acético (780 □l) foram adicionados, com agitação em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite em uma temperatura de banho de 100□C e retornada para temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada sob pressão re- duzida, e os cristais crus obtidos foram suspensos em metanol, coletados por filtração e secados para fornecer o composto título (690 mg). 1H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) □: 8,07 (2H, br s), 8,25 (1H, s), 12,67 (1H, br s).
Etapa 5
2-cloro-5H-tiazolo[4,5-d]piridazin-4-ona
<formula>formula see original document page 338</formula>
O composto (688 mg) obtido na Etapa 4 foi suspenso em 6N de solução de ácido hidroclórico aquosa (10 ml), e nitrito de sódio (1,41 g) foi adicionado em diversas porções com agitação em temperatura ambiente, e a mistura foi novamente agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Á- gua foi adicionada, com agitação em temperatura ambiente, e o sólido foi coletado por filtração, lavado com água, e secado para fornecer o composto título (571 mg).
1H-NMR (DMSO-de, 300 MHz) □: 8,61 (1H, s), 13,25 (1H, brs).
Etapa 6
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4-oxo-4,5-diidro-tiazolo[4,5- d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 338</formula>
A uma mistura do composto (87 mg) obtido no Exemplo 983, Etapa 2 e o composto (32 mg) obtido na Etapa 5 em isopropanol (0,9 ml) foi adicionado N,N-diisopropiletilamina (30 □l) em temperatura ambiente. Após agitação durante a noite em temperatura ambiente, a mistura foi agitada com aquecimento sob refluxo durante 5 horas. A mistura reacional foi concentra- da sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de síli- ca gel de camada fina (metanol:clorofórmio =5:95) para fornecer o composto título (84 mg).
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) □: 3,07-3,17 (1H, m), 3,27 (1H, dd, J = 13,4, 4,3 Hz), 3,44-3,54 (1H, m), 3,95 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,28-4,39 (2H, m), 4,47 (1H, dd, J = 15,3, 6,2 Hz), 4,56 (1H, d, J = 12,8 Hz), 4,67 (1H, br s), 6,99 (1H, t, J = 5,7 Hz), 7,13 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,22 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,01 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,04 (1H, s), 10,28 (1H, br s).
Etapa 7
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-4-oxo-4,5-diidro- tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico
<formula>formula see original document page 339</formula>
A uma solução do composto (40 mg) obtido na Etapa 6 em THF (0,8 ml) foram adicionados metanol (3,7 □l), trifenilfosfina (24 mg) e azodi- carboxilato de diisopropila (18 □l) com agitação sob resfriamento, e a mistu- ra foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Metanol (1,2 □l), trifenilfosfina (8 mg) e azodicarboxilato de diisopropila (6 □l) foram adiciona- dos em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 3 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi puri- ficado por cromatografia de coluna de sílica gel (metanol:clorofórmio=5:95) para fornecer o composto título (29 mg).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) □: 3,08-3,17 (1H, m), 3,27 (1H, dd, J = 13,4, 4,3 Hz), 3,45-3,55 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 14,3 Hz), 4,25-4,37 (2H, m), 4,46 (1H, dd, J = 15,1, 6,4 Hz), 4,56 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,68 (1H, br s), 7,05-7,13 (3H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,98-8,02 (3H, m).
Exemplo 1100 Etapa 1
éster 1-terc-butílico de ácido (R)-4-(4-bromo-benzenossulfonil)-piperazina- 1,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 340</formula>
ácido (R)-4-terc-butoxicarbonil-piperazina-2-carboxílico (500 mg) foi suspenso em um solvente misto de 1,4-dioxano (5,0 ml) e água (2,5 ml), 2N de solução de hidróxido de sódio aquosa (1,1 ml) e trietilamina (440 mg) foram sucessivamente adicionados com agitação sob resfriamento, e uma solução de cloreto de 4-bromobenzenossulfonila (610 mg) em 1,4-dioxano (1,0 ml) foi adicionada gota a gota. Após agitação durante a noite em tempe- ratura ambiente, 10% de solução de ácido cítrico aquosa e acetato de etila foram adicionados com agitação sob resfriamento. A mistura reacional foi dividida, e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um produto cru (548 mg) contendo o composto título como um componente principal. Uma parte deste foi diretamente utilizado para a próxima reação.
Etapa 2
éster 1-terc-butílico de ácido (R)-4-(4-ciclopropil-benzenossulfonil)- piperazina-1,3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 340</formula>
Sob uma atmosfera de argônio, a uma suspensão de diacetato de paládio (15 mg) e 2-dicicloexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenila (61 mg) em tolueno (5,8 ml) foram sucessivamente adicionados o composto (290 mg) obtido na Etapa 1, ácido ciclopropilborônico (83 mg) e fosfato de tripotássio (1,21 g). A mistura foi agitada a 100□C durante 1 hora. Acetato de etila foi adicionado em temperatura ambiente e a mistura reacional foi ajustada para pH 4 por adição de 1N de solução de ácido hidroclórico aquosa com agita- ção sob resfriamento. A suspensão obtida was filtrada através de celita e dividida. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada so- bre sulfato de magnèsio anidroso, filtrada, e concentrada sob pressão redu- zida para fornecer um produto cru (328 mg) contendo o composto título co- mo um componente principal.
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) □: 0,72-0,81 (2H, m), 1,02-1,13 (2H, m), 1,29-1,45 (9H, m), 1,88-2,01 (1H, m), 2,75-2,96 (1H, m), 3,01-3,16 (1H, m), 3,29-3,46 (1H, m), 3,58-3,69 (1H, m), 3,93-4,12 (1H, m), 4,46-4,67 (2H, m), 7,13 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,3 Hz).
Etapa 3
éster terc-butílico de ácido (R)-4-(4-ciclopropil-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 341</formula>
A uma solução do composto (168 mg) obtido na Etapa 2 em N,N-dimetilformamida (1,7 ml) foram sucessivamente adicionados, com agi- tação sob resfriamento, cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (94 mg), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (75 mg) e 4-trifluorometoxibenzilamina (85 mg). Após agitação durante a noite em temperatura ambiente,a mistura foi dividida por adição de acetato de eti- la, solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa saturada e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnèsio anidroso, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel de camada fina (hexano:acetato de etila=1:1) para fornecer o composto título (132 mg).
1H-NMR (CDCI3, 400MHz) □: 0,78-0,84 (2H, m), 1,10-1,17 (2H, m), 1,93-2,01 (1H, m), 2,62-2,82 (2H, br m), 3,24-3,35 (1H, m), 3,60-3,83 (2H, br m), 4,37-4,64 (4H, m), 6,94-7,01 (1H, m), 7,16-7,21 (4H, m), 7,25- 7,30 (2Η, m), 7,71 (2Η, d, J = 8,6 Hz).
Etapa 4
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-ciclopropil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 342</formula>
4N de Cloreto de hidrogênio/1,4-solução de dioxano (1,3 ml) fo- ram adicionados ao composto (130 mg) obtido na Etapa 3, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dividido por adição de acetato de etila, solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa satu- rada e água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnèsio ani- droso, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel de camada fina (clorofórmio:metanol=9:1) pa- ra fornecer o composto título (88 mg).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) □: 0,74-0,83 (2H, m), 1,08-1,17 (2H, m), 1,90-2,01 (1H, m), 2,38-2,50 (2H, m), 2,76 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,04-3,17 (1H, m), 3,54 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,71-3,80 (1H, m), 4,31 (1H, d, J = 3,8 Hz), 4,40-4,55 (2H, m), 7,11-7,21 (5H, m), 7,28 (2H, t, J = 5,8 Hz), 7,69-7,72 (2H, m).
Etapa 5
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-cloro-5-trifluorometil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-ciclopropil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico
<formula>formula see original document page 342</formula>
A uma solução mista do composto (27 mg) obtido no Exemplo 1001, Etapa 8, ο composto (43 mg) obtido na Etapa 4 e clorofórmio (0,50 ml) foi adicionado Ν,Ν-diisopropiletilamina (19 □l) sob resfriamento. Após agita- ção durante a noite em temperatura ambiente, a mistura reacional foi purifi- cada por cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol=20:1) para fornecer o composto título (66 mg).
Etapa 6
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-trifluorometil-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-ciclopropil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 343</formula>
A uma solução mista do composto (66 mg) obtido na Etapa 5, formiato de amônio (28 mg) e etanol (1,3 ml) foram adicionados 10% de car- bono sobre paládio (33 mg) com aquecimento sob refluxo. A mistura foi agi- tada na mesma temperatura durante 10 minutos e formiato de amônio (28 mg) e 10% de carbono sobre paládio (33 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Formiato de amônio (28 mg) e 10% de car- bono sobre paládio (33 mg) foram novamente adicionados . A mistura rea- cional foi deixada retornar para a temperatura ambiente, e diluída com eta- nol. A mistura foi filtrada através de celita, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido por adição de acetato de etila e á- gua. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnèsio anidroso, fil- trada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol=20:1), e o produto cru obtido foi suspenso em hexano, coletado por filtração, e secado para fornecer o composto título (31 mg).
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 0,74-0,82 (2H, m), 1,07-1,18 (2H, m), 1,89-1,99 (1H, m), 3,07-3,30 (2H, m), 3,33-3,48 (1H, m), 3,98 (1H1 d, J = 13,9 Hz), 4,30-4,54 (4H, m), 4,65 (1H, br s), 7,02 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,13 (2Η, d, J = 8,3 Hz), 7,18-7,24 (4H, m), 7,74 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,85 (1H, s).
Exemplo 1099
Etapa 1
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-cloro-5-ciclopropil-tiazolo[4,5- 5 dlpirimidin-2-il)-1-(4-ciclopropil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 344</formula>
A uma mistura de 4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1- (4-ciclopropil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (39 mg) obtido no Exemplo 1100, Etapa 4 e 2,7-dicloro-5-ciclopropil-tiazolo[4,5-d]pirimidina (20 mg) em clorofórmio (1,0 ml) foi adicionado N,N-diisopropiletilamina (20 Dl) em temperatura ambiente. Após agitação durante a noite em temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e a mistura foi dividida por adição de água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila:n- hexano=1:1) para fornecer o composto título (54 mg).
Etapa 2
4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-ciclopropil-benzenossulfonil)- 4-(5-ciclopropil-tiazolor4.5-dlpirimidin-2-in-piperazina-2-carboxílico.
<formula>formula see original document page 344</formula>
A uma mistura do composto (54 mg) obtido na Etapa 1 e formia- to de amônio (49 mg) em etanol (2,0 ml) foram adicionados 10% de carbono sobre paládio (50 mg) a 80□C. Após agitação a 80□C durante 30 minutos, formiato de amônio (49 mg) e 10% de carbono sobre paládio (50 mg) foram adicionados. Após agitação a 80□C durante 30 minutos, a mistura reacional foi deixada retornar para a temperatura ambiente, e a mistura reacional foi diluída com acetato de etila. A mistura foi filtrada através de celita, e o filtra- do foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia de sílica gel de camada fina (acetato de etila) para fornecer o com- posto título (24 mg).
1H-NMR (CDCI3, 400MHz) □: 0,76-0,80 (2H, m), 1,02-1,07 (2H, m), 1,10-1,16 (2H, m), 1,17-1,22 (2H, m), 1,89-1,97 (1H, m), 2,21-2,29 (1H, m), 3,06-3,14 (1H, m), 3,17-3,25 (1H, m), 3,37-3,45 (1H, m), 3,93 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,27-4,51 (4H, m), 4,62 (1H, br s), 7,05 (1H, br s), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,61 (1H, s).
Os compostos obtidos nos Exemplos acima mencionados e os compostos sintetizados por um método similar a eles e outros métodos con- vencionais onde necessariamente são mostrados na Tabela 1 - Tabela 226.
Os dados de NMR e dados de espectro de massa dos compos- tos da presente invenção são mostrados na Tabela 227 - Tabela 459. Tabela 1
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A avaliação da atividade inibidora de HCV polimerase do com- posto da presente invenção é explicada no seguinte. Esta polimerase é uma enzima codificada pela região de proteína não-estrutural chamada NS5B no RNA do genoma de HCV.
Exemplo Experimental [I} Ensaio de atividade inibidora de enzima i) Preparação de enzima (HCV polimerase)
Utilizando, como um padrão, um clone de cDNA correspondendo ao RNA de genoma de tamanho natural da cepa de HCV BK (tipo 1b) obtido do sangue de um paciente com hepatite C, uma região codificando NS5B (J Virol 1991 Mar, 65(3), 1105-13, 544 aminoácidos após deleção de 47 amino acids na terminal C) foi amplificado por PCR. O gene objetivo foi preparado adicionando-se um rótulo de 6 His {par de base codificando 6 histidinas con- tínuas (His)} à extremidade 3' deste e transformado em Escherichia coli. O Escherichia coli capaz de produzir a proteína objetivo foi cultivada. As célu- las obtivas foram suspensas em uma solução tampão e esmagada em um microfluidizador. O sobrenadante foi obtido por centrifugação e aplicado à várias cromatografias de coluna {mono-S, Sephacrila S-200 (Pharmacia)}, inclusive de cromatografia de quelato de metal, para fornecer um produto de enzima padrão.
Produtos de enzima padrão para o tipo 1a (clonado do sangue de pacientes) foram também obtidos por um método similar.
A seqüência de aminoácidos (de terminal N para 544 aminoáci- dos + GS + rótulo 6His) é mostrada abaixo.
SMSYSWTGALITPCAAEEQKLPINALSNSLLRHHNLVYSTTSRSACQRQKKVTFDRLQVLDSHYODVLKE waaaskvkanllsveeacsltpphsarskfgygakdvrcharkavnhinsvwkdlledsvtpidttima knevfcvqpekggrkparlivfpdlgvrvcekmalydwsklplavmgssygfqyspgqrveflvqawks krtpmgfsydtrcfdstvtesdirteeaiyqccdldpqarvaikslterlyvggpltnsrgencgyrrcr
Asgvlttscgntltcyikaqaacraaglqdctmlvcgddlwicesagvqedaaslrafteamtrysapp gdppq peydlelitsc s snvsvahdgagkrvyyltrdpttplaraawetarhtpvnswlgniimfaptlw vrmillthffsvliardqleqaldceiygacysiepldlppiiqrlhglsafslhsyspgeinrvaaclr klgvp plrawrhrarsvrakllsrggraaicgkyl fnwavk tklkltpiaaagqg shhhhhh (seq id no: 1)
ii) Síntese de substrato RNA
Utilizando um iniciador sintético designado com base na se- qüência de região não transladada 31 genômica de HCV1 um fragmento de DNA (148 bp) contendo seqüência poliU e 3'X foi totalmente sintetizado e clonado em plasmídeo pBluescript SK ll(+) (Stratagene). O cDNA codifican- do NS5B de tamanho natural, que foi preparado em i) acima, foi digerido com a enzima de restrição Kpnl para fornecer um fragmento de cDNA con- tendo a seqüência de nucleotídeo do sítio de clivagem de enzima de restri- ção para o códon de terminação. Este fragmento de cDNA foi inserido na região não transladada 3' a montante do DNA em pBluescript SK ll(+) e liga- do. A seqüência de DNA inserida de cerca de 450 bp foi utilizada como um padrão na preparação de RNA de substrato. Este plasmídeo foi clivado ime- diatamente após a seqüência 3'X, Iinearizado e purificado por tratamento com fenol-clorofórmio e precipitação de etanol para fornecer DNA.
RNA foi sintetizado (37□C, 4 hr) por método run-off utilizando este DNA purificado como um padrão, um promotor de pBluescript SK ll(+), kit de síntese de RNA MEGAscript (Ambion) e T7 RNA polimerase. DNase I foi adicionado e a mistura foi incubada durante 1 hora. O DNA padrão foi removido por decomposição para fornecer um produto de RNA cru. Este produto foi tratado com fenol-clorofórmio e purificado por precipitação de etanol para fornecer o RNA substrato objetivo.
Este RNA foi aplicado para eletroforese de gel de poliacrilamida de desnaturação de uréia para confirmar a qualidade desta e preservado a - 80□C. iii) Ensaio de atividade inibidora de enzima (HCV polimerase)
Uma substância teste (composto da presente invenção) e a mis- tura reacional (30 Gl) tendo a seguinte composição foram reagidas a 25□C durante 60 minutos.
Solução de 10% de ácido tricloroacético e 1% de pirofosfato de sódio (150 □l) a 4 □C foi adicionada a esta mistura reacional para interrom- per a reação. A mistura reacional foi deixada descansar a 4□C durante 15 minutos para insolubilizar o RNA. Este RNA foi capturado em um filtro de vidro (PerkinElmer, GF/B) na filtração por sucção. Este filtro foi lavado com uma solução contendo 1% de ácido tricloroacético e 0,1% de pirofosfato de sódiosphate, lavado com 90% de etanol e secado. Um coquetel de cintilação líquida (PerkinElmer) foi adicionado e a radioatividade de RNA sintetizada pela reação de enzima foi avaliada em uma registradora de cintilação líqui- da.
Uma atividade inibidora de HCV polimerase (IC50) do composto da presente invenção foi calculada dos valores de radioatividade da reação de enzima com e sem a substância teste.
Os resultados são mostrados nas Tabelas 460-497. IC50 mostra as seguintes faixas.
A: não menos do que 1 DM
B: não menos do que 0,1 DM e menos do que 1 DM
C: menos do que 0,1 DM
Um composto preferível da presente invenção é um composto tendo um inibidor de atividade de HCV polimerase atividade (IC50) de menos do que 0,1 DM.
Além disso, um composto mostrando alta atividade inibitória tan- to para o tipo 1a quanto o tipo 1b é preferível, e um composto mostrando uma alta atividade inibitória de menos do que 0,1 DM tanto para as enzimas tanto do tipo 1a quanto do tipo 1b é um das modalidades mais preferíveis.
Mistura de reação: HCV polimerase (tipo 1b 0,5 Dg/ml ou tipo 1a 1,5 Dg/m) obtido em i), RNA substrato (5 Dg/ml) obtido em ii), ATP (50 DM), GTP (50 DM), CTP (50 DM), UTP (2 DM), [5,6-3H]UTP (30-60 Ci/mmol (A- mersham Biosciences), 1 □Ci) 20 mM Tris-HCI (pH 7,5), EDTA (1 mM), Mg- Cl2 (5 mM), NaCI (50 mM), DTT (1 mM), BSA (0,01%).
Tabela 460
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Exemplo de Formulação é fornecido no seguinte. Este exemplo é meramente para o propósito de exemplificação e não limitação da invenção.
Exemplo de Formulação
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A quantidade total de (a), (b) e (c) e 30 g de (d) são amassados com água, secados em vácuo e granulados. Os grânulos obtidos são mistu- rados com 14 g de (d) e 1 g de (e) e processados em comprimidos com uma máquina de fabricar comprimidos para fornecer 1000 comprimidos, cada um contendo 10 mg de (a).
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Como fica evidente a partir dos resultados acima mencionados, o composto da presente invenção mostra uma atividade inibidora elevada contra a HCV polimerase.
Portanto, o composto da presente invenção pode fornecer um agente farmacêutico eficaz para a profilaxia ou tratamento de hepatite C, com base no efeito anti-HCV proporcionado pela atividade inibidora HCV polimerase. Quando utilizado atualmente com um diferente agente anti-HCV, tal como interferon, e/ou um agente anti-inflamatório e similares, ele pode fornecer um agente farmacêutico mais eficaz para a profilaxia ou tratamento de hepatite C. Sua atividade inibidora elevada específica para HCV polime- rase sugere a possibilidade do composto se um agente farmacêutico com leves efeitos colaterais, que podem ser utilizados seguramente por humanos.
Texto livre de listagem de seqüência
SEQ ID NO: 1: HCV polimerase artificial derivada de cepa de HCV BK (tipo 1a)
Este pedido é com base em um pedido de patente ns 2006- 115008 depositado no Japão e pedido de patente dos Estados Unidos ne 60/796.565, os teores dos quais são pelo presente incorporados por referên- cia. LISTAGEM DE SEQÜENCIA <110> JAPAN TOBACCO INC.
<120> NOVEL Pl PERAZINE COMPOUND, AND USE THEREOF AS HCV POLYMERASE INHIBITOR
<130> 091057
<150> JP 2006-115008 <151> 2006-04-18
<150> ÜS 60/796.565 <151> 2006-05-01
<160> 1
<170> Patentln version 3.3
<210> 1 <211> 552 <212> PRT
<213> Artificial Seouence <220>
<223> Artificial HCV polymerase derived from HCV BK strain (1a type) <400> 1
Ser Met Ser Tyr Ser Trp Thr Gly Ala Leu I Ie Thr Pro Cys Ala Aia 1 5 10 15
Glu Glu Gln Lys leu Pro lie Asn Ala Leu Ser Asn Ser Leu Leu Arg 20 25 30
His His Asn Leu Val Tyr Ser Thr Thr Ser Arg Ser Ala Cys Gln Arg 35 40 45
Gin Lys Lys Val Thr Phe Asp Arg Leu 6In. Val Leu Asp Ser His Tyr 50 55 60
Gin Asp Val Leu Lys Gfu Val Lys Ala Ala Ala Ser Lys Vai Lys Aia 65 70 75 80
Asn Leu Leu Ser Val Glu Glu Ala Cys Ser Leu Thr Pro Pro His Ser 85 90 95
Aia Arg Ser Lys Phe GSy Tyr Gly Ala Lys Asp Val Arg Cys His Ala 100 105 110
Arg Lys Ala Va! Asn His I Ie Asn Ser Val Trp Lys Asp Leu Leu Giu 115 120 125
Asd Ssr Val Thr Pro He Asp Thr Thr Ile Met Aia Lys Asn Glu Val 130 135 140
Phe Cys Vai Gln Pro Glu Lys Gly Gly Arg Lys Pro Ala Arg Leu lie 145 150 155 160
Val Phe Pro Asp Leu Gly Val Arg Val Cys Glu Lys Met Ala Leu Tyr 165 170 1 75
Asp Val Val Ser Lys Leu Pro Leu Ala Val Met Giy Ser Ser Tyr Giy Phe Gln Tyr Ser Pro Giy Gln Arg Val Glu Phe Leu Val Glrs Ala Trp 195 200 205
Lys Ser Lys Arg Thr Pro Met Qiy Phe Ser Tyr Asp Thr Arg Cys Phe 210 215 220
Asp Ser Thr Val Thr Glu Ser Asp I Ie Arg Thr Glu Glu Ala He Tyr 225 230 235 240
Gln Cys Cys Asp Leu Asp Pro Gln Ala Arg Val Ala I se Lys Ser Leu 245 250 255
Tbr Giu Arg Leu Tyr Vai Gly Gly Pro Leu Thr Asr Ser Arg Gly Glu 260 265 270
Asn Gys Gly Tyr Arg Arg Cys Arg Ala Ser Gly Val Leu Thr Thr Ser 275 280 285
Cys Gly Asn Thr Leu Thr Cys Tyr I Ie Lys Ala Gln Ala Ala Cys Arg 290 295 300
Ala Ala Gty Leu u!n Asp Cys Thr Ket Leu Val Cys Gly Asp Asp Leu 305 310 315 320
Val Val De Cys Giu Ser Ala Gly Val Gin Glu Asp Ala Ala Ser Leu 325 330 335
Arg Ala Phe Thr Glu Ala Met Thr Arg Tyr Ser Ala Pro Pro Gly Asp 340 345 350
Pro Pro Gln Pro Glu Tyr Asp Leu Glu Leu lie Thr Ser Cys Ser Ser 355 360 365
Asn Val Ser Val Ala His Asp Gly Ala Gly Lys Arg Val Tyr Tyr Leu 370 375 380
Thr Arg Asp Pro Thr Thr Pro Leu Ala Arg Ala Ala Trp Glu Thr Ala 385 390 395 400
Arg His Thr Pro Val Asn Ser Trp Leu Giy Asn lie Ile Met Phe Ala 405 410 415
Pro Thr Leu Trp Val Arg Met Ile Leu Leu Thr His Phe Phe Ser Val 420 425 430
Leu Ile Ala Arg Asp Gln Leu Giu Gln Ala Leu Asp Cys Glu lie Tyr 435 440 445
Giy Ala Cys Tyr Ser Ile Glu Pro Leu Asp Leu Pro Pro Ile Ile Gin 450 455 460
Are Leu His Gly Leu Ser Ala Phe Ser Leu His Ser Tyr Ser Pro Giy 465 470 475 480 Glu Ile Asn Arg Val Ala Ala Qys Leu Arg Lys Leu Giy Val Pro Pro 485 4S0 495
Leu Arg Ala Trp Arg His Arg Ala Arg Ser Vai Arg Ata Lys Leu Leu 500 505 510
Ser Arg Gly Gly Arg Ala Ala Ile Cys Gly Lys Tyr Leu Phe Asn Trp 515 520 525
Ala Val Lys Thr Lys Leu Lys Leu Thr Pro Ite Ala Ata Ala Qly Gln 530 535 540
Gly Ser His His His His His Hts 545 550

Claims (51)

1. Agente anti-HCV compreendendo, como um ingrediente ativo, um composto representado pela seguinte fórmula [I] ou um sal farmaceuti- camente aceitável deste, ou um solvato deste: <formula>formula see original document page 730</formula> em que o anel A é um grupo de anel de C3-12 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo A, ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo A (em que o grupo heterocíclico tem, além do átomo de carbono, 1 a 6 hetero- átomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre), η é um número inteiro de 1 a 6, anel B é um grupo de anel de C3-12 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo A, ou um grupo heterocíclico opcionalmente b substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo A (em que o grupo heterocíclico tem, além do átomo de carbono, 1 a 6 hetero- átomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre), e R é um átomo de hidrogênio, -COR1, -COOR2, -CONR3R4, -so2r5, -co-coor6, -co-ch=ch-coor11, -CO-(CH2)a-NH-R7, -CO-(CH2)b-NHCOR8, -CO-(CH2)c-NHCOOR9 (em que R1 a R9 e R11 são iguais ou diferentes e cada qual é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-10 alquila opcional- mente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo B, e a, b e c são iguais ou diferentes e cada qual é um número inteiro de 1 a 4), -CO-CONH2, -C(=NH)NH2, -C(=S)NH2, um grupo C1-10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo B, ou <formula>formula see original document page 731</formula> em que X é uma ligação, C1-4 alquileno, -CO-(CH2)p-, -CONR10-(CH2)q-, -CO-(CH2)r-O-(CH2)s-, -CO-(CH2)t-NH-(CH2)u-, -CO-(CH2)v-CONH-(CH2)w-, ou -CO-NH-SO2-, anel C é um grupo de anel de C3-12 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo A, ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo A (em que o grupo heterocíclico tem, além do átomo de carbono, 1 a 6 hetero- átomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre), R10 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-10 alquila opcio- nalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo B, p, q, r, s, u, ν e w são iguais ou diferentes e cada qual é 0 ou um número inteiro de 1 a 4, e t é um número inteiro de 1 a 4, grupo A: átomo de halogênio, grupo nitro, grupo ciano, -ORa1, -SRa2, -NRa3Ra4, -NHCORa5, -NHSO2Ra14, -COORa6, -CONRa7Ra8, -SO2NRa9Ra10, -SO2NHCORa15, -CORa11, -SO2Ra12, -CONHSO2Ra13, -COCOORa16, -COCONRa17Ra18, -CONRa19(ORa20), -SF5 (em que Ra1 a Ra20 são iguais ou diferentes e cada qual é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo B, um grupo de anel de C3-12 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo C, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo C (em que o grupo heterocíclico tem, além do átomo de carbono, 1 a 6 hetero- átomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre), ou um grupo C6-12 aril-C1-4alquila opcionalmente substituído por 1 a - 5 substituintes selecionados do seguinte grupo C), um grupo C1-10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo B, um grupo C2-10 alquinila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo B, um grupo de anel de C3.12 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo C, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo C (em que o grupo heterocícli- co tem, além do átomo de carbono, 1 a 6 heteroátomos selecionados de á- tomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre), um grupo C6-12 aril-C1-4 alquila opcionalmente substituído por 1 a - 5 substituintes selecionados do seguinte grupo C, um grupo heterociclil-C1-4 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo C (em que a porção heterociclila tem, além do átomo de carbono, 1 a 6 hetero- átomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre), e um grupo C3.10 cicloalquil-Ci.4alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo C, grupo B: átomo de halogênio.grupo ciano, grupo hidroxila, grupo C1-4alcóxi, grupo amino, grupo C1-4 alquilamino, grupo di(C1-4 alquil)amino, grupo carboxila, grupo C1-4 alcóxi-carbonila, grupo carbamoíla, grupo C1-4 alquilamino-carbonila, grupo di(C1-4 alquil)amino-carbonila, grupo heterociclil-carbonila, e grupo tri(C1-4 alquil)amoniomila (em que a porção heterociclila tem, além do átomo de carbono, 1 a 6 hetero- átomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre), grupo C: átomo de halogênio,grupo ciano, grupo hidroxila, grupo carboxila, grupo C1-4 alquila, grupo halogeno C1-4 alquila, grupo hidroxi C1-4 alquila, grupo carboxi C1-4 alquila, grupo C1-4 alcóxi C1-4 alquila, grupo C1-4 alcóxi, e grupo carboxi C-m alcóxi.
2. Agente anti-HCV de acordo com a reivindicação 1, que com- preende um composto representado pela seguinte fórmula [I] ou um sal far- maceuticamente aceitável deste como um ingrediente ativo: <formula>formula see original document page 734</formula> em que anel A' é um grupo de anel de C3-12 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo A", ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo A" (em que o grupo heterocíclico tem, além do átomo de carbono, 1 a 4 hetero- átomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre), η é um número inteiro de 1 a 6, anel B1 é um grupo de anel de C3-12 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo A", ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo A" (em que o grupo heterocíclico tem, além do átomo de carbono, 1 átomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio enxofre), e R'é um átomo de hidrogênio, -COR101, -COOR102, -CONR103R104, -SO2R105, -CO-COOR106, -CO-(CH2)a-NH-R107, -CO-(CH2)b-NHCOR108, -CO-(CH2)c-NHCOOR109 (em que R101 a R109 são iguais ou diferentes e cada qual é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-10 alquila opcional- mente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo B', e a, b e c são iguais ou diferentes e cada qual é um número inteiro de 1 a 4), -CO-CONH2; -C(=NH)NH2, -C(=S)NH2, um grupo C1-10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo B', ou <formula>formula see original document page 736</formula> em que X' é uma ligação, alquileno, -CO-(CH2)p-, -CONR110-(CH2)q-, -CO-(CH2)r-O-(CH2)s-, -CO-(CH2)t-NH-(CH2)u-, ou -CO-NH-SO2-, anel C' é um grupo de anel de C3-12 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo A", ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo A" (em que o grupo heterocíclico tem, além do átomo de carbono, 1 a 4 hetero- átomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre), R110 é um átomo de hidrogênio, ou um grupo C1-10 alquila op- cionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo B', p, q, r, s e u são iguais ou diferentes e cada qual é O ou um nú- mero inteiro de 1 a 4, e t é um número inteiro de 1 a 4, grupo A": átomo de halogênio,grupo nitro, grupo ciano, -ORa101, -SRa102, -NRa103Ra104, -NHCORa105, -COORa106l -CONRa107Ra108, -SO2NRa109Ra110, -CORa111, -SO2Ra112, -CONHSO2Ra113 (em que Ra101 a Ra113 são iguais ou diferentes e cada qual é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo B', um grupo de anel de C3-12 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo C', um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo C' (em que o grupo heterocíclico tem, além do átomo de carbono, 1 a 4 hetero- átomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre), ou um grupo C6-12 aril-C1-4 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo C'), um grupo C1-10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo B', um grupo de anel de C3-12 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo C', um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo C' (em que o grupo heterocíclico tem, além do átomo de carbono, 1 a 4 hetero- átomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre), e um grupo C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo C', grupo B': átomo de halogênio,grupo dano, grupo hidroxila, grupo C1-4 al- cóxi, grupo amino, grupo C1-4 alquilamino, grupo di(C1-4 alquil)amino, grupo carboxila, grupo C1-4 alcóxi-carbonila, grupo carbamoíla, grupo C1-4 alquila- mino-carbonila, grupo di(C1-4 alquil)amino-carbonila, e grupo heterociclil- carbonila (em que a porção heterociclila tem, além do átomo de carbono, 1 a 4 hetero- átomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre), grupo C': átomo de halogênio,grupo dano, grupo hidroxila, grupo C1-4 alquila, grupo halogênio C1-4 alquila, e grupo hidroxi C1-4 alquila.
3. Agente anti-HCV de acordo com a reivindicação 1, em que o anel A é um grupo de anel de C3-12 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A.
4. Agente anti-HCV de acordo com a reivindicação 1, em que n é 1.
5. Agente anti-HCV de acordo com a reivindicação 1, em que anel B é um grupo de anel de C3-12 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A.
6. Agente anti-HCV de acordo com a reivindicação 1, em que R é <formula>formula see original document page 738</formula> em que cada símbolo é como definido na reivindicação 1.
7. Agente anti-HCV de acordo com a reivindicação 6, em que X é uma ligação.
8. Agente anti-HCV de acordo com a reivindicação 6, em que X é -CO-(CH2)p- em que ρ é como definido na reivindicação 1.
9. Agente anti-HCV de acordo com a reivindicação 8, em que ρ é 1.
10. O agente anti-HCV de acordo com a reivindicação 6, em que X e -CONH-(CH2)q- em que q e como definido na reivindicacao 1.
11. Agente anti-HCV de acordo com a reivindicacao 10, em que q e 0.
12. Agente anti-HCV de acordo com a reivindicacao 10, em que q e 1.
13. Agente anti-HCV de acordo com a reivindicacao 6, em que anel C é um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substi- tuintes selecionados do grupo A.
14. Inibidor de HCV polimerase compreendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou um sal farma- ceuticamente aceitável deste como um ingrediente ativo.
15. Composto representado pela seguinte fórmula [l-A] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste: <formula>formula see original document page 739</formula> em que anel C1 é um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a - 5 substituintes selecionados do grupo A (em que o grupo heterocíclico tem, além do átomo de carbono, 1 a 6 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre, e grupo A é como definido na reivindicação 1), q1 é um número inteiro de 1 a 4, e outros símbolos são como definidos na reivindicação 1.
16. Composto representado pela seguinte fórmula [l-B] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste: <formula>formula see original document page 740</formula> em que anel C1 é um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a - 5 substituintes selecionados do grupo A (em que o grupo heterocíclico tem, além do átomo de carbono, 1 a 6 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre, e grupo A é como definido na reivindicação 1), e outros símbolos são como definidos na reivindicação 1.
17. Composto representado pela seguinte fórmula [l-C] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste: <formula>formula see original document page 740</formula> em que o anel C1 é um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A (em que o grupo heterocíclico tem, além do átomo de carbono, 1 a 6 heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre, e grupo A é como definido na reivindicação 1), e outros símbolos são como definidos na reivindicação 1.
18. Composto representado pela seguinte fórmula [I-D1] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste: <formula>formula see original document page 741</formula> em que anel B1 é um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 5 subs- tituintes selecionados do grupo A (em que grupo A é como definido na rei- vindicação 1), anel C2 é um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do seguinte grupo A' (em que o grupo heterocíclico tem, além do átomo de carbono, 1 a 6 heteroátomos seleciona- dos de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre), e outros símbolos são como definidos na reivindicação 1, grupo A': átomo de halogênio,grupo nitro, grupo ciano, -ORa1, -SRa2, -NRa3Ra4, -NHCORa5, -NHSO2Ra14, -COORa6, -CONRa7Ra8, -SO2NRa9Ra10, -SO2NHCORa15, -CORa11, -SO2Ra12, -CONHSO2Ra13, -COCOORa16, -COCONRa17Ra18, -CONRa19(ORa20), -SF5 (em que Ra1 a Ra20 são iguais ou diferentes e cada qual é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo B, um grupo de anel de C3-12 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C, um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C (em que o grupo heterocíclico tem, além do átomo de carbono, 1 a 6 hetero- átomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre), ou um grupo C6-12 aril-C-M alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C), um grupo C1-10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo B, um grupo C2-10 alquinila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo B, um grupo de anel de C3-12 carbono opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C, um grupo C6-12 aril-C1-4 alquila opcionalmente substituído por 1 a - 5 substituintes selecionados do grupo C, um grupo heterociclil-C1-4 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C (em que a porção heterociclila tem, além do átomo de carbono, 1 a 6 hetero- átomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre), e um grupo C3-10 cicloalquil-C1-4 alquila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo C, e grupo B e grupo C são como definidos na reivindicação 1.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações - 15 a 18, em que o anel A é um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A, ou um sal farmaceuticamente a- ceitável deste, ou um solvato deste.
20. Composto de qualquer uma das reivindicações 15 a 18, em que η é 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste.
21. Composto de qualquer uma das reivindicações 15 a 17, em que o anel B é um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 a 5 substitu- intes selecionados do grupo A, ou um sal farmaceuticamente aceitável des- te, ou um solvato deste.
22. Composto de qualquer uma das reivindicações 15 a 17, em que o anel C1 é um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A, e o grupo heterocíclico é selecionado do grupo consistindo em grupo piperidinila, grupo morfolinila, grupo pirrolidi- nila, grupo piperazinila, grupo tiazolila, grupo isotiazolila, grupo pirazolila, grupo imidazolila, grupo triazolila, grupo tetrazolila, grupo oxazolila, grupo isoxazolila, grupo tiadiazolila, grupo oxadiazolila, grupo piridila e grupo piri- midinila, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste.
23. Composto de acordo com a reivindicação 16, em que o anel C1 é um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituin- tes selecionados do grupo A, e o grupo heterocíclico é selecionado do grupo consistindo em grupo tiazolila, grupo isotiazolila, grupo isoxazolila, grupo tiadiazolila, grupo oxadiazolila, grupo pirazolila, grupo triazolila, grupo tetra- zolila, grupo piridila e grupo pirimidinila, ou um sal farmaceuticamente acei- tável deste, ou um solvato deste.
24. Composto de acordo com a reivindicação 17, em que o anel C1 é um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituin- tes selecionados do grupo A, e o grupo heterocíclico é selecionado do grupo consistindo em grupo piperidinila, grupo morfolinila, grupo pirrolidinila, gru- po piperazinila, grupo pirazolila, grupo imidazolila, grupo triazolila, grupo te- trazolila, grupo isoxazolila, grupo piridila e grupo pirimidinila, ou um sal far- maceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste.
25. Composto de acordo com a reivindicação 18, em que o anel C2 é um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituin- tes selecionados do grupo A', e o grupo heterocíclico é selecionado do grupo consistindo em grupo imidazolinila, grupo tiazolinila, grupo oxazolinila, grupo tienila, grupo dioxopirrolidinila, grupo dioxopirrolinila, grupo oxopirrolidinila, grupo oxotiadiazolinila, grupo tetraidrobenzotiazolila, grupo tiazolila, grupo tiadiazolila, grupo pirazolila, grupo imidazolila, grupo triazolila, grupo oxazoli- la, grupo piridila, grupo pirimidinila, grupo pirazinila, grupo piridazinila, grupo quinolila, grupo [1,5]naftiridinila, grupo [1,6]naftiridinila, grupo oxopiperidinila, grupo oxodiidropiri- dinila, grupo 1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidinila, grupo benzimidazolila, grupo imidazo[4,5-c]piridinila, grupo qui- noxalinila, grupo pirido[2,3-b]pirazinila, grupo pirido[3,4-b]pirazinila, grupo piteridinila, grupo pirazino[2,3-b]pirazinila, grupo imidazo[4,5-b]pirazinila, grupo 2,2-dioxo-1,2,3,4-tetraidropirazino[2,3-c][1,2,6]tiadiazinila, grupo 2-oxo-1,4-diidropirazino[2,3-d][1,3]oxazinila, grupo 2-oxo-2,3-diidroimidazo[4,5-b]pirazinila, grupo [1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazinila, grupo benzotiazolila, grupo 4,5,6,7-tetraidrobenzotiazolila, grupo tiazolo[5,4-b]piridinila, grupo tiazolo[5,4-c]piridinila, grupo tiazolo[4,5-d]pirimidinila, grupo tiazolo[5,4-d]pirimidinila, grupo tiazolo[4,5-d]piridazinila, grupo tiazolo[4,5-b]pirazinila, grupo tiazolo[4,5-d][1,2,3]triazinila, grupo 5-oxo-4,5-diidrotiazolo[5,4-b]piridinila, grupo pirazolo[3,4-d]tiazolila, grupo 4,6-dioxo-5,6-diidropirrolo[3,4-d]tiazolila, grupo 4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridinila, grupo 4-oxo-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridinila, grupo 4-oxo-4,5-diidrotiazolo[5,4-c]piridinila, grupo 7-oxo-6,7-diidrotiazolo[4,5-d]pirimidinila, grupo 4-oxo-4,5-diidrotiazolo[4,5-d]piridazinila, grupo 7-oxo-6,7-diidrotiazolo[4,5-d]piridazinila, grupo 4,7-dioxo-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[4,5-d]piridazinila, grupo 4-oxo-3,4-diidrotiazolo[4,5-d][1,2,3]triazinila, grupo 5-oxo-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidinila, grupo 7-oxo-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidinila, grupo 4-oxo-[1,3,4]tiadiazolo[2,3-c][1,2,4]triazinila, grupo [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]tiadiazolila, e grupo indenotiazolila, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste.
26. Composto de acordo com a reivindicação 25, em que o anel C2 é um grupo tiazol-2-ila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A', ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste.
27. Composto de acordo com a reivindicação 25, em que o anel C2 é um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituin- tes selecionados do grupo A', e o grupo heterocíclico é selecionado do grupo consistindo em grupo benzotiazol-2-ila, grupo 4,5,6,7-tetraidro benzotiazol-2-ila, grupo tiazolo[5,4-b]piridin-2-ila, grupo tiazolo[5,4-c]piridin-2-ila, grupo tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila, grupo tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ila, grupo tiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila, grupo tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ila, grupo tiazolo[4,5-d][1,2,3]triazin-6-ila, grupo 5-oxo-4,5-diidrotiazolo[5,4-b]piridin-2-ila, grupo 1H-pirazolo[3,4-d]tiazol-5-ila, grupo 4,6-dioxo-5,6-diidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-ila, grupo 4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ila, grupo 4-oxo-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ila, grupo 4-oxo-4,5-diidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-ila, grupo 7-oxo-6,7-diidrotiazolo[4,5-d]pirimidin-2-ila, grupo 4-oxo-4,5-diidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila, grupo 7-oxo-6,7-diidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila, grupo 4,7-dioxo-4,5,6,7-tetraidrotiazolo[4,5-d]piridazin-2-ila, grupo 4-oxo-3,4-diidrotiazolo[4,5-d][1,2,3]triazin-6-ila, grupo 5-oxo-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-ila, grupo 7-oxo-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-ila, grupo 4-oxo-4H-[1,3,4]tiadiazolo[2,3-c][1,2,4]triazin-7-ila, grupo [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]tiadiazol-6-ila, e grupo indenotiazolila, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste.
28. Composto de acordo com a reivindicação 25, em que o anel C2 é um grupo pirazin-1-ila opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados do grupo A', ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste.
29. Composto de acordo com a reivindicação 25, em que o anel C2 é um grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituin- tes selecionados do grupo A', e o grupo heterocíclico é selecionado do grupo consistindo em grupo quinoxalin-2-ila, grupo pirido[2,3-b]pirazin-2-ila, grupo pirido[2,3-b]pirazin-3-ila, grupo pirido[3,4-b]pirazin-2-ila, grupo pteridin-6-ila, grupo pteridin-7-íla, grupo pirazino[2,3-b]pirazin-2-ila, grupo 1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-ila, grupo 2,2-dioxo-1,2,3,4-tetraidropirazino[2,3-c][1,2,6]tiadiazin-7- ila, grupo 2-oxo-1,4-diidro-2H-pirazino[2,3-d][1,3]oxazin-7-ila, grupo 2-oxo-2,3-diidro-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-ila, e grupo [1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazinila, ou um sal farmaceutica- mente aceitável deste, ou um solvato deste.
30. Composto de acordo com a reivindicação 16, que é selecio- nado do grupo consistindo em 3-(4-isopropil-benzilamida) 1 -piridin-4-ilamida de ácido (R)-4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 3), 3-(4-isopropil-benzilamida) 1 -piridin-3-ilamida de ácido (R)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 211),1- piridin-4-ilamida de 3-(4-isopropil-benzilamida) de ácido (R)-4-(4-propil- benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 295), 1 -pirimidin-4- ilamida de 3-(4-isopropil-benzilamida) de ácido (R)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico(Exemplo 300), éster terc- butílico de ácido 4-{[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazina-1-carbonil]-amino}-piridina-2- carboxílico(Exemplo 301), cloridrato de ácido 4-{[(R)-3-(4-isopropil- benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-1-carbonil]- amino}-piridina-2-carboxílico(Exemplo 314), 1 -piridin-4-ilamida de 3-(4- isopropil-benzilamida) de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 318), 1-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamida de 3- (4-isopropil-benzilamida) de ácido (R)-4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 332), éster etílico de ácido 5-{[(R)-3- (4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina- -1-carbonil]-amino}-[1,3,4]oxadiazol-2-carboxílico (Exemplo 334), 1-piridin-4- ilamida de 3-(4-isopropil-benzilamida) de ácido (R)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 347), 1- [1,3,4]oxadiazol-2-ilamida de 3-(4-isopropil-benzilamida) de ácido (R)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 348), -1-piridin-4-ilamida de 3-(4-propil-benzilamida) de ácido (R)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 436), -1-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamida de 3-(4-propil-benzilamida) de ácido (R)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 437), éster etílico de ácido (2-{[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-1-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético (Exemplo -470), 1 -{[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-tiazol-2-il]-amida} 3-(4-propil- benzilamida) de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -1,3-dicarboxílico (Exemplo 475), 1-{[4-(2-hidróxi-etil)-tiazol-2-il]-amida} 3-(4- propil-benzilamida) de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 476), éster etílico de ácido 5-{[(R)-3- [4-(1,1-difluoro-propil)-benzilcarbamoil]-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-1-carbonil]-amino}-[1,3,4]tiadiazol-2- carboxílico(Exemplo 477), 3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida] 1-[(5- hidroximetil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-amida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 482), 1-[(5-acetil- [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amida] 3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (E- xemplo 483), 3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida] 1-{[5-(1-hidróxi-1-metil- etil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-amida} de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 484), 3-[4-(1,1- difluoro-propil)-benzilamida] 1-[(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-amida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (E- xemplo 488), 3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida] 1-[(5-trifluorometil- [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 489), 3-[4-(1,1- difluoro-propil)-benzilamida] 1-[(2-metóxi-piridin-4-il)-amida] de ácido (R)-4- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo -490), éster terc-butílico de ácido 4-{[(R)-3-[4-(1,1-difluoro-propil)- benzilcarbamoil]-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1- carbonil]-amino}-piridina-2-carboxílico(Exemplo 491), 3-[4-(1,1-difluoro- propil)-benzilamida] 1 -{[5-((R)-3-hidróxi-pirrolidina-1 -carbonil)-[1,3,4]tiadiazol- -2-il]-amida} de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -1,3-dicarboxílico (Exemplo 495), 3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida] 1-{[5- (4-hidróxi-piperidina-1 -carbonil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-amida} de ácido (R)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 496), -3-[4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilamida] 1 -{[5-(morfolina-4-carbonil)- [1,3,4]tiadiazol-2-il]-amida} de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 497), ácido 4-{[(R)- -3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilcarbamoil]-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-1-carbonil]-amino}-piridina-2- carboxílico(Exemplo 502), 1-[(2-carbamoil-piridin-4-il)-amida] 3-[4-(1,1- difluoro-propil)-benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 503), 3-[4-(1,1- difluoro-propil)-benzilamida] 1-[(2-dimetilcarbamoil-piridin-4-il)-amida] de áci- do (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (E- xemplo 504), 3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida] 1 -[(2-hidroximetil-piridin- -4-il)-amida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -1,3-dicarboxílico (Exemplo 511), 1-[(2-ciclopropilcarbamoil-piridin-4-il)-amida] -3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida] ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 512), 3-[4-(1,1- difluoro-propil)-benzilamida] 1-{[2-(morfoliria-4-carbonil)-piridin-4-il]-amida} de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 513), 3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida] 1-{[2-(pirrolidina-1- carbonil)-piridin-4-il]-amida} ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 514), 1-[(2-cloro-piridin-4-il)-amida] 3- [4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 517), 3-[4-(1,1- difluoro-propil)-benzilamida] 1-tiazol-4-ilamida de ácido (R)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 525), -3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida] 1-[(5-metil-isoxazol-3-il)-amida] de áci- do (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (E- xemplo 526), 3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida] 1-[(3-metil- [1,2,4]tiadiazol-5-il)-amida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 527), 3-[4-(1,1- difluoro-propil)-benzilamida] 1-[(3-metil-isoxazol-5-il)-amida] ácido (R)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 528), -3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida] 1-[1,2,4]triazol-4-ilamida de ácido (R)- -4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo -539), 1-[(5-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-amida] 3-(4-pentafluoroetil-benzilamida) de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3- dicarboxílico (Exemplo 552), 3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida] 1-[(3- metil-isotiazol-5-il)-amida] ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 553), 3-[4-(1,1 -difluoro-propil)- benzilamida] 1-tiazol-2-ilamida de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 554), 3-[4-(1,1- difluoro-propil)-benzilamida] 1-[(2-trifluorometil-piridin-4-il)-amida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (E- xemplo 555), 3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida] 1-[(1H-[1,2,4]triazol-3-il)- amida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3- -dicarboxílico (Exemplo 565), 3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida] 1-[(2H- tetrazol-5-il)-amida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 566), 3-[4-(1,1-difluoro-propil)- benzilamida] 1-[(2-metil-tiazol-4-il)-amida] de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 567), 3-[4-(1,1- difluoro-propil)-benzilamida] 1-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida] de ácido (R)- -4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo -569), 3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida] 1-tiazol-5-ilamida de ácido (R)-4- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo -607), 3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida] 1-{[4-(1-hidróxi-1-metil-etil)-tiazol- -2-il]-amida} de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -1,3-dicarboxílico (Exemplo 612), e 1-[(5-bromo-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-amida] 3- (4-trifluorometóxi-benzilamida) de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-1,3-dicarboxílico (Exemplo 936), ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, ou um solvato deste.
31. Composto de acordo com a reivindicação 17, que é selecio- nado do grupo consistindo em -4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-piridin-4-il-acetil)-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 2), -4-dimetilamino-benzilamida de ácido 1-(4-iodo- benzenossulfonil)-4-(2-piperidin-1-il-acetil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo -102), -4-dimetilamino-benzilamida de ácido 1-(4-iodo- benzenossulfonil)-4-(2-morfolin-4-il-acetil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 104), -4-dimetilamino-benzilamida de ácido l-(4-iodo- benzenossulfonil)-4-(2-piridin-2-il-acetil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 153), -4-dimetilamino-benzilamida de ácido 1-(4-iodo- benzenossulfonil)-4-(2-piridin-3-il-acetil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 154), -4-dimetilamino-benzilamida de ácido (R)-1-(4-iodo- benzenossulfonil)-4-(2-piperidin-1-il-acetil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 158), -4-dimetilamino-benzilamida de ácido (R)-1-(4-iodo- benzenossulfonil)-4-(2-pirrolidin-1-il-acetil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 159), -4-dimetilamino-benzilamida de ácido (R)-1-(4-iodo- benzenossulfonil)-4-(2-morfolin-4-il-acetil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 160), -4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-piridin-3-il-acetil)-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 175), 4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-morfolin-4-il-acetil)-1- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 180), -4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-1 H-imidazol-4-il-acetil)- -1 -(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 195), -4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-imidazol-1-il-acetil)-1- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 219), -4-isopropil-benzilamida ácido (R)-4-(2-[1,2,3]triazol-1-il-acetil)-1- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 220), -4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-pirazol-1-il-acetil)-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 228), -4-isopropil-benzilamida ácido (R)-4-(2-[1,2,4]triazol-1 -il-acetil)-1 - (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 229), -isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-[1, 2,4]triazol-4-il-acetil)- -1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico 4 (Exemplo 230), -4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-[1,2,3]triazol-2-il-acetil)- -1 -(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 242), -4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-tetrazol-1-il-acetil)-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 257), -4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-1 H-tetrazol-5-il-acetil)- -1 -(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 261), -4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-tetrazol-2-il-acetil)-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 278), éster etílico de ácido (2-{2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-2H-tetrazol-5-il)- acético (Exemplo 309), ácido (2-{2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-2-oxo-etil}-2H-tetrazol-5-il)- acético (Exem- plo 310), éster etílico de ácido (1-{2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-2-oxo-etil}-1 H-tetrazol-5-il)- acético (Exemplo 311), ácido (1-{2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-2-oxo-etil}-1 H-tetrazol-5-il)- acético (Exem- plo 312), -4-dimetilamino-benzilamida de ácido 1-(4-iodo- benzenossulfonil)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-acetil]-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 346), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(2-piridin-4-il-acetil)- -1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 409), -4-dimetilamino-benzilamida de ácido (R)-4-(2-piridin-4-il-acetil)-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 410), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-piridin-4-il-acetil)-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 411), -4-ciclopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-piridin-4-il-acetil)-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 412), éster etílico de ácido (2-{2-oxo-2-[(R)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-etil}- -2H-tetrazol-5-il)-acético (Exemplo 455), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(5-metil-tetrazol-1-il)- acetil]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exem- plo 456), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(5-metil-tetrazol-2-il)- acetil]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exem- plo 457), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-tetrazol-2-il-acetil)-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 460), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-tetrazol-1-il-acetil)-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 461), -4-propil-benzilamida ácido (R)-4-(2-imidazol-1-il-acetil)-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 462), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(2-tetrazol-1-il- acetil)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exem- plo 464), ácido (2-{2-oxo-2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-etil}-2H-tetrazol-5-il)-acético (Exemplo 465), éster etílico de ácido (2-{2-[(R)-3-[4-(1,1-difluoro-propil)- benzilcarbamoil]-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-2-oxo- etil}-2H-tetrazol-5-il)-acético (Exemplo 466), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(5-metil- tetrazol-1 -il)-acetil]-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 467), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(5-metil- tetrazol-2-il)-acetil]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 468), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(5-fenil- tetrazol-2-il)-acetil]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 479), -4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(3-metil- isoxazol-5-il)-acetil]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 480), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(1 -metil-1 H- imidazol-4-il)-acetil]-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 498), -4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-piridin-4-il-acetil)-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 500), -4-(1,1-difluoro-propíl)-benzilamida de ácido (R)-4-(2-piridin-4-il- acetil)-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exem- plo 508), -4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(2-metil-2H- tetrazol-5-il)-acetil]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 518), -4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(1-metil-1 H- tetrazol-5-il)-acetil]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 519), éster etílico de ácido (5-{2-[(R)-3-[4-(1,1 -difluoro-propil)- benzilcarbamoil]-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-2-oxo- etil}-tetrazol-2-il)-acético (Exemplo 532), éster etílico de ácido (5-{2-[(R)-3-[4-(1,1-difluoro-propil)- benzilcarbamoil]-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-2-oxo- etil}-tetrazol-1-il)-acético (Exemplo 533), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(5-isopropil- tetrazol-1 -il)-acetil]-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 541), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(5-isopropil- tetrazol-2-il)-acetil]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 542), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-{2-[5-(2 morfolin-4-il-2-oxo-etil)-tetrazol-2-il]-acetil}-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 543), -4-pentafluoroetil-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(5-metil-tetrazol -2-il)-acetil]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 551), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(2-pirimidin-4-il acetil)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exem pio 590), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(5-amino tetrazol-2-il)-acetil]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1096), e -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-[2-(5-amino- tetrazol-1-il)-acetil]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1097), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste.
32. Composto de acordo com a reivindicação 18, que é selecio- nado do grupo consistindo em éster terc-butílico de ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)- -4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5- carboxílico(Exemplo 5), ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 6), -4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-carbamoil-4-metil- tiazol-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (E- xemplo 7), éster metílico de ácido (R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifiuorometil-benzenossulfonil)-3,4-,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'- carboxílico (Exemplo 8), ácido (R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-3,4-,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'- carboxílico (Exemplo 9), ácido 2-[(R)-3-[(6-isopropil-piridin-3-ilmetil)-carbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)^iperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 13), -ácido 2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(2-fluoro-4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 14), -4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-(4,5-diidro-1 H-imidazol-2- il)-1-(4-isopropil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 103), -4-trifluorometil-benzilamida ácido 4-(4,5-diidro-tiazol-2-il)-1-(4- isopropil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 112), -4-trifluorometil-benzilamida de ácido 1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-4-(4-metil-tiazol-2-il)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 115), -4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-(4,5-diidro-oxazol-2-il)-1- (4-isopropil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 133), -4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-benzotiazol-2-il-1-(4- isopropil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 134), -4-trifluorometil-benzilamida de ácido 1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-4-(4-fenil-tiazol-2-il)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 135), -4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2,5-dioxo-pirrolidin-3-il)- -1 -(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 147), -4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2,5-dioxo-4-fenil-2,5- diidro-1H-pirrol-3-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 148), -4-trifluorometil-benzilamida de ácido 4-(8H-indeno[1,2-d]tiazol-2- il)-1 -(4-isopropil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 155), -4-trifluorometil-benzilamida de ácido 1-(4-isopropil- benzenossulfonil)-4-(4,5,6,7-tetraidro-benzotiazol-2-il)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 156), éster etílico de ácido 2-[4-(4-isopropil-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometil-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-tiazol-4-carboxílico (Exemplo 170), ácido 2-[4-(4-isopropil-benzenossulfonil)-3-(4-trifluorometil- benzilcarbamoil)-piperazin-1 -il]-tiazol-4-carboxílico (Exemplo 171), -4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(4,5-diidro-tiazol-2-il)-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 179), -4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(4-metil-tiazol-2-il)-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 184), -4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-benzotiazol-2-il-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxnico (Exemplo 191), ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-tiazol-4-carboxílico (Exemplo 244), éster metílico de ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 254), éster metílico de ácido {2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-4-il}-acético (Exemplo 255), ácido {2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-tiazol-4-il}-acético (Exemplo 259), éster etílico de ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- propil-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-tiazol-4-carboxílico (Exemplo 296), éster metílico de ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4- (4-propil-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exem- plo 297), ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-propil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-tiazol-4-carboxílico (Exemplo 298), ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-propil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 299), éster metílico de ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-carboxílico (Exem- plo 302), éster metílico de ácido 6-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-nicotínico (Exemplo 303), ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 315), éster terc-butílico de ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)- -4-(4-propil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (E- xemplo 319), éster terc-butílico de ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)- -4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-4-metil-tiazol-5- carboxílico (Exemplo 320), ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 322), éster etílico de ácido 4-hidróxi-2-[(R)-3-(4-isopropil- -benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]- pirimidina-5-carboxílico (Exemplo 325), éster ter-butílico de ácido 6-[(R)-3-(4-isopropil-benziicarbamoil)- -4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-nicotínico (Exemplo 326), trifluoroacetato de ácido 6-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-nicotínico (Exemplo 327), ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 328), ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-propil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 329), éster terc-butílico de ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-2-metil- benzilcarbamoil)-4-(4-propil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5- carboxílico (Exemplo 330), ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-2-metil-benzilcarbamoil)-4-(4-propil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 331), -4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-carbamoil-4-metil- tiazol-2-il)-1-(4-propil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 333), ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-2-metil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (E- xemplo 335), éster benzílico de ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil^irimidina-5- carboxílico (Exemplo 336), éster metílico de ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)^iperazin-1-il]-4-metil-pirimidina-5- carboxílico (Exemplo 337), ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-pirimidina-5-carboxílico (Exemplo 338), ácido 4-metil-2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 339), -4-isopropil-benzilamida ácido (R)-4-(5-carbamoil-4-metil-tiazol-2- il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 340), ácido 4-metil-2-[(R)-3-(2-metil-4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 341), ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-pirimidina-5-carboxílico (Exemplo 342), ácido 2-[(R)-3-(4-dimetilamino-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (E- xemplo 343), ácido 2-[(R)-4-(4-isopropil-benzenossulfonil)-3-(4-isopropil- benzilcarbamoil)-piperazin-1 -il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 344), -4-isopropil-benzilamida ácido (R)-4-(2-oxo-pirrolidin-3-il)-1 -(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 345), trifluoroacetato de ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-isonicotínico (Exemplo 349), -4-isopropil-benzilamida ácido (R)-4-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-1- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 352), -4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(1H-imidazol-2-il)-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 353), -4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(4-metil-5-metilcarbamoil- tiazol-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (E- xemplo 354), -4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-dimetilcarbamoil-4- metil-tiazol-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 355), ácido 2-[(R)-3-(4-ciclopropil-2-metil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 356), ácido 4-hidróxi-2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-pirimidina-5-carboxílico (Exemplo 357), éster terc-butílico de ácido ({2-[(R)-3-(4-isopropil- benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil- tiazol-5-carbonil}-amino)-acético (Exemplo 358), éster terc-butílico de ácido 3-({2-[(R)-3-(4-isopropil- benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil- tiazol-5-carbonil}-amino)-propiônico (Exemplo 359), ácido ({2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carbonil}-amino)-acético (E- xemplo 360), ácido 3-({2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carbonil}- amino)-propiônico (Exemplo 361), -4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-nitro-2H-[1,2,4]triazol- -3-il)-1 -(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 362), ácido 4-etil-2-[(R)-3-(2-metil-4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 363), ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-2-metil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulíonil)^iperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxnico (Exemplo 364), ácido 4-metil-2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 365), ácido 2-[(R)-3-(4-etil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 366), ácido 2-[(R)-3-(4-terc-butil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 367), -4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-amino-2H-[1,2,4]triazol- -3-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossülfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 368), ácido (R)-2-({2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carbonil}- amino)-propiônico (Exemplo 369), ácido (S)-2-({2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carbonil}- amino)-propiônico (Exemplo 370), trifluoroacetato de ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-oxazol-5-carboxílico (Exemplo 371), -4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-bromo-2H- [1,2,4]triazol-3-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 372), -4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(2H-[1,2,4]triazol-3-il)-1- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 373), ácido (R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2,]bipirazinil-5,-carboxílico (Exemplo 374), ácido 6-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico (Exemplo 376), -5'-amida 3-(4-isopropil-benzilamida) de ácido (R)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-3,4-,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3,5'- dicarboxílico (Exemplo 377), ácido 4-metil-2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 378), cloridrato de ácido 2-[(R)-3-(4-dimetilamino-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 379), ácido 3-{2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-4-il}-propiônico (Exem- plo 382), ácido 2-[(R)-3-(4-ciclopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 383), ácido (R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 385), ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4-,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'- carboxílico (Exemplo 386), -2-[(R)-3-[(6-dimetilamino-piridin-3-ilmetil)-carbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico ácido (Exemplo 387), ácido 4-metil-2-[(R)-3-[(6-propil-piridin-3-ilmetil)-carbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 388), ácido 2-[(R)-3-[(6-azetidin-1-il-piridin-3-ilmetil)-carbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 389), ácido 4-metil-2-[(R)-3-[(6-pirrolidin-1 -il-piridin-3-ilmetil)- carbamoil]-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5- carboxílico (Exemplo 390), ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-propil- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metoximetil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 394), ácido 2-[(R)-3-(4-azetidin-1 -il-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)^iperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 398), (R)-3-(4-dimetilamino-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico ácido (Exemplo 399), ácido 2-[(R)-3-benzilcarbamoil-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 401), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-carbamoiI-4-metil-tiazol-2- il)-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 406), ácido (R)-3-[(6-dimetilamino-piridin-3-ilmetil)-carbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulíonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'- carboxílico (Exemplo 407), ácido (R)-3-[(6-isopropil-piridin-3-ilmetil)-carbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'- carboxílico (Exemplo 408), ácido 2-[(R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-piperazin-1 -il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 414), ácido (R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)- -3,4,5,6-tetraidro-2H-benzenossulfonil)-3,4-,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'- carboxílico (Exemplo 415), ácido 4-metil-2-[(R)-3-(4-pirrolidin-1-il-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 416), ácido 6-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-piridazina-3-carboxílico (Exemplo 417), ácido 4-metil-2-[(R)-3-phenetilcarbamoil-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 418), éster metílico de ácido (R)-6'-amino-3'-cloro-3-(4-isopropil- benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H- [1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 420), éster metílico de ácido (R)-6'-bromo-3'-cloro-3-(4-isopropil- benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H- [1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 421), ácido (R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-3',6'-dimetil-4-(4- trifluorometil-benzenossülfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'- carboxílico (Exemplo 422), éster metílico de ácido (R)-6'-amino-3-(4-isopropil- benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H- [1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 423), ácido 2-[(R)-3-[4-(etil-metil-amino)-benzilcarbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 424), ácido 2-[(R)-3-(4-dietilamino-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 425), ácido 5-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-2H-pirazol-3-carboxílico (Exemplo 426), ácido 4-cloro-5-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-2H-pirazol-3-carboxílico (E- xemplo 427), éster metílico de ácido (R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-3'- metil-4-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-3,4,5(6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil- -5'-carboxílico (Exemplo 431), ácido (R)-3-(2-metil-4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4-,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'- carboxílico (Exemplo 432), ácido 2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-propil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-5-metil-tiazol-4-carboxílico (Exemplo 434), ácido 5-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-1 -metil-1 H-pirazol-3-carboxílico (Exemplo 439), ácido (R)-4-(4-propil-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 440), ácido (R)-3-(2-metil-4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4-propil- benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 441), ácido 2-[(R)-3-(4-etóxi-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 442), ácido (R)-6'-amino-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'- carboxílico (Exemplo 443), éster etílico de ácido 2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-trifluorometil-tiazol-5- carboxílico (Exemplo 444), ácido 5-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (Exemplo 445), -4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(5- metanossulfonilaminocarbonil-4-metil-tiazol-2-il)-1-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 446), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(5- -metanossulfonilaminocarbonil-4-metil-tiazol-2-il)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 447), ácido 2-[(R)-3-[4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilcarbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 448), ácido (R)-6'-metil-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4-,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'- carboxílico (Exemplo 449), ácido 2-[(R)-3-(4-metoximetil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 451), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-hidroximetil-4-metil-tiazol- -2-il)-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 452), ácido 2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-trifluorometil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 453), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(6-hidróxi-5-metil-piridazin-3- il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 454), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-amino-piridin-2-il)-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 458), -4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-5'-arnino-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3-carboxílico (Exemplo 471), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3-carboxílico (Exemplo 472), ácido (R)-3-(4-metoximetil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 473), ácido (R)-3-(2-cloro-4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- thfluorometóxi-(Exemplo 474), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-5'- hidroximetil-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3-carboxílico (Exemplo 478), ácido (R)-3-(2-cloro-4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4-etil- benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 485), éster metílico de ácido 4-metil-6-[(R)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]- piridazina-3-carboxílico (Exemplo 486), ácido 4-metil-6-[(R)-3-(4-propil-benziicarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico (E- xemplo 487), ácido {4-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-pirazol-1 -il}-acético (Exemplo 493), amida de ácido 4-metil-6-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico (E- xemplo 494), ácido de 4-metil-2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(3-propil- -4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-carboxílico (Exem- plo 499), ácido (R)-3-(4-terc-butil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 501), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-dimetílaminometil-4-metil- tiazol-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (E- xemplo 505), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(4-metil-5-metilaminometil- tiazol-2-il)-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (E- xemplo 506), éster metílico de ácido (R)-6,-amino-3-(4-propil-benzilcarbamoil)- -4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5·- carboxílico (Exemplo 507), ácido 2-[(R)-4-(3-fluoro-4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- propil-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-4-metil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 509), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 510), éster metílico de ácido (R)-6'-acetilamino-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H- [1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 515), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-oxo-4,5-diidro- [1,3,4]tiadiazol-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 516), -4-isopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 523), ácido (R)-3-(4-terc-butil-benzilcarbamoil)-4-(4-etil- benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 524) -4-propil-benzilamida de ácido (R)-5'-amino-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3-carboxílico (Exemplo 530), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(4-metil-5-pirrolidin-1-ilmetil- tiazol-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (E- xemplo 531), éster benzílico de ácido 2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-6,7-diidro-4H-tiazolo[5,4- c]piridina-5-carboxílico (Exemplo 534), ácido 5-hidroximetil-2-[(R)-3-(4-isopropil-benzilcarbamoil)-4-(4- propil-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-tiazol-4-carboxílico (Exemplo 535), ácido 5-metoximetil-2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-4-carboxílico (Exemplo 536), ácido 5-hidroximetil-2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-4-carboxílico (Exemplo 537), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-5'-dimetilaminometil-4-(4-etil- benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3-carboxnico (Exemplo 538), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-5'-metanossulfonilamino-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3- carboxílico (Exemplo 544), -4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-5'-hidroximetil-4-(4- trtfluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3- carboxílico (Exemplo 545), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(6-hidróxi-piridazin-3-il)-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 546), amida de ácido 6-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-piridazina-3-carboxílico (E- xemplo 547), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-4,5,6,7-tetraidro- tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 548), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-6'-amino-5'-hidroximetil-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3- carboxílico (Exemplo 549), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-oxo-1,4-diidro-2H- pirazino[2,3-d][1,3]oxazin-7-il)-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 556), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(4,5,6,7-tetraidro-tiazolo[5,4- c]piridin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 557), -4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-5'-pirrolidin-1-ilmetil-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraÍdro-2H-[1,2']bipirazinil-3- carboxílico (Exemplo 558), ácido (R)-3-[4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilcarbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'- carboxílico (Exemplo 559), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-5'-hidroximetil-4- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3- carboxílico (Exemplo 560), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-benzil-4,5,6,7-tetraidro- tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 561), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(4,5-bis-hidroximetil-tiazol-2- il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 562), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)- -1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 563), ácido (R)-3-[4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilcarbamoil]-4-(4-etil- benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 564), -4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-hidroximetil-tiazol-2-il)- - 1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 570), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(6-cloro-pirimidin-4-il)-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxnico (Exemplo 571), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-pirimidin-4-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 572), -4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(4,6-dioxo-5,6-diidro-4H- pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 573), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 574), -4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-6'-amino-5'-hidroximetil-4- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3- carboxílico (Exemplo 575), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(3-metil- [1,2,4]tiadiazol-5-il)-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 576), -4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciano-4-metil-tiazol-2- il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 577), -4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(4-oxo-4,5,6,7-tetraidro- tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 578), -4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-oxo-1,4-diidro-2H- pirazino[2,3-d][1,3]oxazin-7-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 579), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-pirimidin-4-il-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 580), -4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-hidróxi-pirimidin-4-il)-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 581), éster etílico de ácido 4-amino-2-[(R)-3-(4-terc-butil- benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol- -5-carboxílico (Exemplo 582), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(2-amino- pirimidin-4-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 584), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(4-amino- pirimidin-2-il)-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 585), -5'-amida 3-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida] de ácido (R)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1 ,2']bipirazinil-3,5'- dicarboxílico (Exemplo 586), éster terc-butílico de ácido 2-[(R)-3-(4-terc-butil-benzilcarbamoil)- -4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-6,7-diidro-4H-tiazolo[5,4- c]piridina-5-carboxílico(Exemplo 587), -4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(4,5,6,7-tetraidro- tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 588), -4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-acetil-4,5,6,7-tetraidro- tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 589), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-5'-ciano-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4-,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3'- carboxílico (Exemplo 591), -4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-5'-morfolin-4-ilmetil-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3- carboxílico (Exemplo 593), -4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-5'-(4-metil-piperazin-1- ilmetil)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H- [1,2']bipirazinil-3-carboxílico (Exemplo 594), -4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-5'- dimetilaminometil-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H- [1,2']bipirazinil-3-carboxílico (Exemplo 595), -4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(3-acetilamino- [1,2,4]tiadiazol-5-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 596), -4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(4-oxo-4,5-diidro- tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 597), -4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metanossulfonil- -4,5,6,7-tetraidro-tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 600), etilamida de ácido 2-[(R)-3-(4-terc-butil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-6,7-diidro-4H-tiazolo[5,4- c]piridina-5-carboxílico (Exemplo 601), -4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7-diidro- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 602), ácido 2-[(R)-3-(4-terc-butil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-4-hidroximetil-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 603), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-6'-amino-5'- hidroximetil-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H- [1,2']bipirazinil-3-carboxnico (Exemplo 604), -4-(l,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(6-amino- pirimidin-4-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 605), -4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(3-metóxi-[1,2,4]tiadiazol- -5-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossütíonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 606), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 615), -4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(2-oxo-1,4- diidro-2H-pirazino[2,3-d][1,3]oxazin-7-il)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 616), -4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 617), -4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(4-oxo-3,4-diidro- tiazolo[4,5-d][1,2,3]triazin-6-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 618), -4-(etil-metil-amino)-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 619), ácido 5-[(R)-3-(4-terc-butil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-piridina-2-carboxílico (Exemplo 620), -4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(3-metóxi- [1,2,4]tiadiazol-5-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 625), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-5-il-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 626), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 627), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(2-oxo-2,3-diidro-1 H- imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 628), -4-cloro-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 629), (6-dimetilamino-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-pteridin-7- il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo -630), ácido 5-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-piridina-2-carboxílico (Exemplo 631), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-quinoxalin-2-il- -1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 632), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7- diidro-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 633), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-6'-amino-5'- aminometil-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H- [1,2']bipirazinil-3-carboxílico (Exemplo 638), ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (benzoxazol-2-ilmetil)-amida (Exemplo 639), -4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(4-oxo-3,4- diidro-tiazolo[4,5-d][1,2,3]triazin-6-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 640), -4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(6-hidróxi- [1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazin-5-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 647), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-pirido[3,4- b]pirazin-2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 648), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(2,2-dioxo- -1,2,3,4-tetraidro-2D6-pirazino[2,3-c][1,2,6]tiadiazin-7-il)-1 -(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 650), -4-etóxi-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 651), -4-tiophen-2-il-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 652), -4-bromo-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 653), -4-ciclopropil-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1 -(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 656), -4-metoximetil-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 657), -4-metóxi-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 658), ([2,2']bitiofenil-5-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 659), -4-trifluorometil-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 660), -4-metilsulfanil-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 661), (1 -propil-1,2,3,6-tetraidro-piridin-4-ilmetil)-amida de ácido (R)-4- pteridin-7-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 662), (bifenil-4-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 663), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida ácido (R)-4-(4-oxo-4,5-diidro- tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 664), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(1H- imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 676), (2-oxo-1-propil-1,2-diidro-piridin-4-ilmetil)-amida de ácido (R)-4- pteridin-7-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 680), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-(4-bromo- benzenossulfonil)-4-pteridin-7-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 683), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(6-bromo- quinoxalin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 684), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(7-bromo- quinoxalin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 685), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1- (4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 686), ácido (R)-4-(4-bromo-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 687), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(6-cloro- quinoxalin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 688), -4-terc-butil-benzilamida de ácido (R)-4-pirido[3,4-b]pirazin-2-il-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 689), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-pirazino[2,3- b]pirazin-2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 690), -4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4- [1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazin-5-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 691), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(2-metil- pteridin-7-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 692), éster etílico de ácido 2-[(R)-3-[4-(1,1-difluoro-propil)- benzilcarbamoil]-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]- quinoxalina-6-carboxílico (Exemplo 693), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5- d]piridazin-2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 694), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-(4-terc-butil- benzenossulfonil)-4-pteridin-7-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 695), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1 -(bifenil-4- sulfonil)-4-pteridin-7-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 696), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-(4-cloro- benzenossulfonil)-4-pteridin-7-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 697), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-(4-nitro- benzenossulfonil)-4-pteridin-7-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 698), ácido (R)-4-(4-terc-butil-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1 ,2]bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 700), ácido (R)-4-(bifenil-4-sulfonil)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)- -3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'-carboxílico (Exemplo 701), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(4-oxo-4,5- diidro-tiazol-2-il)-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 704), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-6-il-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 707), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-(4-iodo- benzenossulfonil)-4-pteridin-7-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 708), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1- (4-tiophen-2-il-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 709), éster etílico de ácido 3-[(R)-3-[4-(1,1-difluoro-propil)- benzilcarbamoil]-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]- quinoxalina-6-carboxílico (Exemplo 710), ácido 3-[(R)-3-[4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilcarbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-quinoxalina-6-carboxílico (E- xemplo 711), ácido 2-[(R)-3-[4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilcarbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-quinoxalina-6-carboxílico (E- xemplo 712), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-(4-cloro- benzenossulfonil)-4-pirido[3,4-b]pirazin-2-il-piperazina-2-carboxílico (Exem- plo 713), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida ácido (R)-1-(4-terc-butil- benzenossulfonil)-4-pirido[3,4-b]pirazin-2-il-piperazina-2-carboxílico (Exem- plo 714), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[5,4- c]piridin-2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 715), (6-propil-piridin-3-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 720), (5-metil-pirazin-2-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 721), -3-amino-4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 722), -3-hidróxi-4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 723), -4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-(2'-hidróxi- bifenil-4-sulfonil)-4-pteridin-7-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 724), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-(3'-hidróxi- bifenil-4-sulfonil)-4-pteridin-7-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 725), -4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-(4-nitro- benzenossulfonil)-4-pirido[3,4-b]pirazin-2-il-piperazina-2-carboxílico (Exem- plo 726), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-(bifenil-4- sulfonil)-4-pirido[3,4-b]pirazin-2-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 727), éster terc-butílico de ácido 5-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiofeno-2-carboxílico (E- xemplo 728), (5-piridin-2-il-tiophen-2-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-pteridin-7-il- -1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 730), ácido (4'-{(R)-2-[4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilcarbamoil]-4- pteridin-7-il-piperazina-1 -sulfonil}-bifenil-2-ilóxi)-acético (Exemplo 731), ácido (4'-{(R)-2-[4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilcarbamoil]-4- pteridin-7-il-piperazina-1-sulfonil}-bifenil-3-ilóxi)-acético (Exemplo 732), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-pirido[3,4- b]pirazin-2-il-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 735), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-(4- dimetilamino-benzenossulfonil)-4-pirido[3,4-b]pirazin-2-il-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 736), -4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[5,4- b]piridin-2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 739), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-[1,6]naftiridin-2- il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 740), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro- quinoxalin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 741), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(8-cloro- quinoxalin-2-il)-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 742), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-pirido[3,4- b]pirazin-2-il-1-(4-pirrolidin-1-il-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 743), ácido trans-[4-(4-{(R)-2-[4-(1,1-difluoro-propil)-benzilcarbamoil]- -4-pteridin-7-il-piperazina-1 -sulfonil}-fenil)-cicloexil]-acético (Exemplo 744), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-pirido[3,4-b]pirazin- -2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 745), -4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1 -(4-morfolin-4-il- benzenossulfonil)-4-pirido[3,4-b]pirazin-2-il-piperazina-2-carboxílico (Exem- plo 746), -4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-(4-metóxi- benzenossulfonil)-4-pteridin-7-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 747), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-pirido[2,3- b]pirazin-6-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 748), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-pirazino[2,3- b]pirazin-2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 749), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirimidin-5-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 750), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-[4-(2-oxo- pirrolidin-1-il)-benzenossulfonil]-4-pirido[3,4-b]pirazin-2-il-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 751), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-cloro- benzenossulfonil)-4-pirido[3,4-b]pirazin-2-il-piperazina-2-carboxílico (Exem- plo 752), ácido 4'-{(R)-2-[4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilcarbamoil]-4-pteridin- -7-il-piperazina-1 -sulfonil}-bifenil-3-carboxílico (Exemplo 753), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-nitro- benzenossulfonil)-4-pirido[3,4-b]pirazin-2-il-piperazina-2-carboxílico (Exem- plo 754), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-pirido[3,4-b]pirazin- -2-N-1 -(4-pirrolidin-1 -il-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 755), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(3H- imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 756), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-pirido[3,4-b]pirazin- -2-il-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 757), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(1H- benzimidazol-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 758), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-1-[4-(5-oxo-2,5- diidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-benzenossulfonil]-4-pteridin-7-il-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 759), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-pirido[2,3- b]pirazin-3-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 760), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-pirido[2,3- b]pirazin-2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 761), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-pirido[2,3-b]pirazin- -6-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 762), -4-(2,2,2-trifluoro-etóxi)-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico(Exemplo 763), éster etílico de ácido (metil-{4-[(R)-4-pirido[3,4-b]pirazin-2-il-2-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazina-1-sulfonil]-fenil}-amino)-acético (Exemplo 764), ácido (metil-{4-[(R)-4-pirido[3,4-b]pirazin-2-il-2-(4-trifluorometóxi- benzilcarbamoil)-piperazina-1 -sulfonil]-fenil}-amino)-acético (Exemplo 765), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro-quinoxalin- -2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 766), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(2-metil-pteridin-7- il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 767), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[5,4-c]piridin- -2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 768), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-pirido[2,3-b]pirazin- -2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 769), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-pirido[2,3-b]pirazin- -3-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 770), -trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[1,6]naftiridin-2-il-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxnico (Exemplo 771), -4-trifluorometilsulfanil-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 772), ácido 4-{5-[(R)-2-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-pteridin-7-il- -piperazina-1 -sulfonil]-2-trifluorometóxi-fenil}-butírico (Exemplo 773), ácido 6-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1 -il]-nicotínico (Exemplo 774), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[5,4-b]piridin- -2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 776), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-1-(4-iodo-benzenossulfonil)-4- pirido[3,4-b]pirazin-2-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 777), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-1-(3'-hidróxi-bifenil-4-sulfonil)- -4-pirido[3,4-b]pirazin-2-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 778), ácido {4'-[(R)-2-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-pirido[3,4-b]pirazin-2- il-piperazina-1 -sulfonil]-bifenil-3-ilóxi}-acético (Exemplo 779), -2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4-trifluorometóxi- benzilcarbamoil)-piperazin-1 -il]-quinoxalina-5-carboxílico ácido (Exemplo 780), ácido 3-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-quinoxalina-5-carboxílico (E- xemplo 781), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-quinoxalin-6-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 782), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7-diidro- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 784), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4-oxo-3,4-diidro- tiazolo[4,5-d][1,2,3]triazin-6-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 785), ácido (R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3,4-,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'- carboxílico (Exemplo -786), ácido (R)-4-(4-pirrolidin-1 -il-benzenossulfonil)-3-(4- benzenossulfonil)-3,4-,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'- carboxílico (Exemplo 788), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-nitro- benzenossulfonil)-4-pteridin-7-il-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 790), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 791), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[1,5]naftiridin-2-il-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 793), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5-b]pirazin- -2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 794), -2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil-benzilamida de ácido (R)-4- pteridin-7-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 795), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4-etil- benzenossulfonil)-5'-hidroximetil-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3- carboxílico (Exemplo 796), -2,4,6-tricloro-benzilamida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 797), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-4-(2-trifluorometil-pteridin-7-il)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 798), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(8-bromo-pirido[3,4- b]pirazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 799), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5,7-dicloro- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 800), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 801), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro-tiazolo[4,5 d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 802), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4,7-dioxo-4,5,6,7 tetraidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 803), (adamantan-l-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4 trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 804), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7-diidro tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 805), ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-pirido[3,4-b]pirazina-8- carboxílico (Exemplo 806), amida de ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-pirido[3,4-b]pirazina-8- carboxílico(Exemplo 807), ácido 3-{2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-pirido[3,4-b]pirazin-8-il}- propiônico (Exemplo 808), ácido (R)-6'-metil-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'- carboxílico (Exemplo 809), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[8-(2-carbamoil-etil)- pirido[3,4-b]pirazin-2-il]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 810), (3-fenil-propil)-amida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 811), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-1-(4-etil-benzenossulfonil)-4- (7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-piperazina-2-carboxílico (Exem- plo 812), -4-propil-benzilamida ácido (R)-4-(8-bromo-pirido[3,4-b]pirazin-2- il)-1 -(4-etil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 813), ácido 2-[(R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-piperazin-1 -il]-quinoxalina-5-carboxílico (Exemplo 814), ácido 2-[(R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-pirido[3,4-b]pirazina-8-carboxílico (Exemplo 815), ácido 3-[(R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-piperazin-1 -il]-quinoxalina-5-carboxílico (Exemplo 816), ácido 2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-quinoxalina-5-carboxílico (Exemplo 817), ácido 2-[(R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-piperazin-1 -il]-benzotiazol-4-carboxílico (Exemplo 818), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5- d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 819), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5- d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossülfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 820), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7- diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 821), ácido 2-metil-6-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-nicotínico (Exemplo 822), ácido 5-fluoro-2-metil-6-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-nicotínico (Exemplo 823), ácido 2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-pirido[3,4-b]pirazina-8-carboxílico (Exemplo 824), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-1-(4-nitro-benzenossulfonil)-4- (7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-piperazina-2-carboxílico (Exem- plo 825), ácido 3-{4-metil-2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-il}-propiônico (Exem- plo 826), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(4-metil-5-sulfamoil-tiazol-2- il)-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 827), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(4-metil-5-metilsulfamoil- tiazol-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (E- xemplo 828), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-dimetilsulfamoil-4-metil- tiazol-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (E- xemplo 829), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-acetilsulfamoil-4-metil- tiazol-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (E- xemplo 832), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-nitro- benzenossulfonil)-4-(7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 835), ácido 2-[(R)-3-[4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilcarbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossülfonil)-piperazin-1-il]-pirido[3,4-b]pirazina-8- carboxílico (Exemplo 836), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4-metil-7-oxo-6,7- diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 839), -4-(1,1-dimetil-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7- diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 840), -4-butil-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5- d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 841), ácido 2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-pirido[3,4-b]pirazina-8-carboxílico (Exemplo -842), ácido 2-[(R)-4-(4-nitro-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-pirido[3,4-b]pirazina-8-carboxílico (Exemplo 843), ácido 2-[(R)-4-(4-terc-butil-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-pirido[3,4-b]pirazina-8-carboxílico (Exemplo 844), ácido 2-[(R)-4-(4-cloro-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-pirido[3,4-b]pirazina-8-carboxílico (Exemplo 845), éster etílico de ácido {4-metil-2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)- -4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-il}-oxo-acético (Exemplo 846), ácido 4-cloro-2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 847), ácido {4-metil-2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-il}-oxo-acético (E- xemplo 848), (2-fenil-ciclopropilmetil)-amida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 849), ácido (R)-4-(7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico 4-(2-metóxi-1,1- dimetil-etil)-benzilamida (Exemplo 851), -5'-etilamida 3-(4-trifluorometóxi-benzilamida) de ácido (R)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-3,5'- dicarboxílico (Exemplo 852), -5'-terc-butilamida 3-(4-trifluorometóxi-benzilamida) de ácido (R)- -4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil- -3,5'-dicarboxílico (Exemplo 853), ácido 2-[(R)-3-[4-(1,1 -dimetil-propil)-benzilcarbamoil]-4-(4-etil- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-pirido[3,4-b]pirazina-8-carboxílico (Exemplo -854), ácido 2-[(R)-3-(4-butil-benzilcarbamoil)-4-(4-etil- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-pirido[3,4-b]pirazina-8-carboxílico (Exemplo 855), éster etílico de ácido hidróxi-{4-metil-2-[(R)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol- -5-il}-acético (Exemplo 856), (5-propil-tiophen-2-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 857), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(4-metil-5-metilaminooxalil- tiazol-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (E- xemplo 859), éster etílico de ácido 2-[(R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4- propil-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5- d]piridazina-4-carboxílico (Exemplo 862), ácido 2-[(R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazina-4- carboxílico (Exemplo 863), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-fluoro- benzenossulfonil)-4-(7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 864), metilamida de ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- -3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-pirido[3,4-b]pirazina-8- carboxílico (Exemplo 865), dimetilamida de ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]- pirido[3,4-b]pirazina-8-carboxílico (Exemplo 866), (1-fenil-azetidin-3-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-pteridin-7-il-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 867), ácido 4-cloro-2-[(R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-piperazin-1 -il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 868), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-cloro-tiazolo[4,5- d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 869), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4-hidroximetil-7- oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 870), isopropilamida de ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-íl]- pirido[3,4-b]pirazina-8-carboxflico (Exemplo 871), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(8-ciano-pirido[3,4- b]pirazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 872), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-cloro- benzenossulfonil)-4-(7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 873), ácido 7-oxo-2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-6,7-diidro-tiazolo[4,5- d]piridazina-4-carboxílico (Exemplo 874), metilamida de ácido 7-oxo-2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-6,7- diidro-tiazolo[4,5-d]piridazina-4-carboxílico (Exemplo 875), amida de ácido 7-oxo-2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-6,7- diidro-tiazolo[4,5-d]piridazina-4-carboxílico (Exemplo 876), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7-diidro- tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 877), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-hidróxi- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 878), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5- d]piridazin-2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 879), éster etílico de ácido 7-cloro-2-[(R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3- (4-propil-benzilcarbamoil)^iperazin-1-il]-tiazolo[4,5-d]piridazina-4-carboxílico (Exemplo 880), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-bromo- benzenossulfonil)-4-(7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 881), -4-(1-metoximetil-ciclopropil)-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo- -6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 882), -4-(etil-metil-amino)-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7-diidro- tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 883), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-metóxi- benzenossulfonil)-4-(7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 884), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[5,4- d]pirimidin-2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 885), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 886), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 887), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5,7-diidróxi- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 888), ácido 4-cloro-2-[(R)-3-[4-(1,1-dimetil-propil)-benzilcarbamoil]-4- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-carboxílico (E- xemplo 890), éster etílico de ácido 2-[(R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4- propil-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-tiazolo[4,5-d]piridazina-4-carboxílico (Exemplo 891), ácido 2-[(R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-tiazolo[4,5-d]piridazina-4-carboxílico (Exem- plo 892), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4-metil-7-oxo-6,7- diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 893), -4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5- d]pirímidin-2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 894), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 895), -4-trífluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-cloro-tiazolo[4,5- d]piridazin-2-il)-1 -(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 896), 4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5- -d]piridazin-2-il-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 897), -4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etóxi)-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo- -6)7-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 898), (3-fenil-ciclobutilmetil)-amida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7-diidro- tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 899), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7- diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 900), (naftalen-2-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7-diidro- tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 901), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1 -(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 902), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 903), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(6-metil-7-oxo-6,7- diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4rtrifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 904), - -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metóxi- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1 -(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 905), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-cloro-4-metil- tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 906), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-cloro-5-metil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 907), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 908), (4-metil-2-propil-tiazol-5-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7- diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 909), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-7-oxo-6,7- diidro-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 910), -4-(1,1 -difluoro-propil)-benzilamida ácido (R)-4-(5-metil-7-oxo-6,7- diidro-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 911), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-bromo- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 912), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-pipera2Ína-2- carboxílico (Exemplo 913), -4-propil-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il-1- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 914), amida de ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-tiazolo[4,5-d]piridazina-4- carboxílico (Exemplo 915), metilamida de ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- -3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1 -il]-tiazolo[4,5-d]piridazina-4- carboxílico (Exemplo 916), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4-metil-tiazolo[4,5- d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-pipera2ina-2- carboxílico (Exemplo 917), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-difluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 918), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-difluorometóxi- benzenossulfonil)-4-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il-piperazina-2-carboxílico (E- xemplo 919), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-metil-5-oxo-5H- [1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 920), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-tiazolo[5,4- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 921), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[1,2,4]triazolo[3,4- b][1,3,4]tiadiazol-6-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 922), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(6-oxo-piperidin-3- il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 923), cloridrato de 4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(6-oxo- -1,6-diidro^iridin-3-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 924), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 925), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 926), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-cloro-5-metil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 927), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(7-cloro-5- metil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 928), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metóxi- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 929), dimetilamida de ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]- tiazolo[4,5-d]piridazina-4-carboxílico (Exemplo 930), -4-difluorometóxi-benzilamida de ácido(R)-4-(5-cloro-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 931), -4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 932), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(3-metil- [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)-1 -(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 933), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(7-cloro-5- metil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 934), -4-(1,1-difluoro-propil)-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil^enzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 935), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4-oxo-4,5-diidro- tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 937), - -4-(difluoro-metóxi-metil)-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7- diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 938), -4-metoximetil-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-6,7-diidro- tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- 2-carboxílico (Exemplo 939), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4-hidroximetil- tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 940), -4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-cloro-5-metil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 941), -4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 942), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-amino- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 943), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-metóxi- tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 944), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-dimetilamino- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 945), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[5-(2-hidróxi- etilamino)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 946), éster metílico de ácido 7-oxo-2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-7H- [1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidina-5-carboxílico (Exemplo 948), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-etil-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 949), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-etil-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1 -(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 950), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-4-(3-trifluorometil-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]tiadiazol-6-il)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 951), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metilamino- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 952), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[1,2,4]triazolo[3,4- b][1,3,4]tiadiazol-6-il-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 953), -4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[1,2,4]triazolo[3,4- b][1,3,4]tiadiazol-6-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 954), -4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-difluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 955), -4-difluorometóxi-benzilamida de ácido(R)-1-(4-difluorometóxi- benzenossulfonil)-4-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il-piperazina-2-carboxílico ácido (Exemplo 956), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-4-oxo-4,5- diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 957), -4-(etil-metil-amino)-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazi -2-carboxílico (Exemplo 958), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro-tiazolo[4,5 d]pirimidin-2-il)-1 -[4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etóxi)-benzenossulfonil]-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 959), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-[4-(1,1,2,2- tetrafluoro-etóxi)-benzenossulfonil]-4-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 960), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-4-(5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 961), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-amino-5-cloro- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 962), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro-7-oxo-6,7- diidro-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 963), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciano-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 964), -4-metóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 965), -4-fluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 966), -4-fluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5-d]pirimidin- -2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 967), -4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 968), -4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 969), -4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 970), -4-ciclopropil-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 971), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-fluoro-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 972), -4-trifluorometóxi-benzílamida de ácido (R)-4-(5-isopropilamino- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 973), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-bromo-7- dietilamino-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 974), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 975), -4-ciclopropil-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2- il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 976), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-7H- [1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 977), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-acetil-4-metil- tiazol-2-il)-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (E- xemplo 978), amida de ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1 -il]-tiazoío[4,5-d]pirimidina-5- carboxílico (Exemplo 979), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(1,3-dimetil-1H- pirazolo[3,4-d]tiazol-5-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)^iperazina-2- carboxílico (Exemplo 980), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-4-(5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 981), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-amino-5-metil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 982), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 983), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-isopropil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 984), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4-cloro-tiazolo[4,5- d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 985), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(3-metil-4-oxo-4H- [1,3,4]tiadiazolo[2,3-c][1,2,4]triazin-7-il)-1 -(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 986), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5- d][1,2,3]triazin-6-il-1 -(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 987), (indolizin-2-ilmetil)-amida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2- il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 989), metilamida de ácido 7-oxo-2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-7H- [1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidina-5-carboxílico (Exemplo 990), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-isopropil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 991), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropilmetil- -tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 992), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro-2- dietilamino-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 993), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[5-(3-hidróxi-3-metil- but-1-inil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 994), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-etinil-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 995), -4-pentafluorossulfanil-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 996), -4-difluorometóxi-2-fluoro-benzilamida de ácido (R)-4-(5-cloro- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 997), -4-difluorometóxi-2-fluoro-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 998), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-difluorometóxi- benzenossulfonil)-4-(5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 999), -4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-4-(5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1000), -4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-trifluorometil- benzenossulfoni0-4-(5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1001), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[4-(2-hidróxi- etilamino)-tiazolo[4,5-d][1,2,3]triazin-6-il]-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1002), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-5- trifluorometil-6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulíonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1003), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-[4-(1,1,2,2- tetrafluoro-etóxi)-benzenossulfonil]-4-(5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2- il)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1004), -4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-difluorometóxi- benzenossulfonil)-4-(5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1005), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-tiazolo[4,5- d][1,2,3]triazin-6-il-1 -(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1006), éster etílico de ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]- tiazolo[4,5-d]pirimidina-5-carboxílico (Exemplo 1007), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-hidroximetil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 1008), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4-metóxi- tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 1009), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciano-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1010), -4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciano-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1011), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropilmetil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1 -(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1012), amida de ácido 2-[(R)-3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazolo[4,5-d]pirimidina-5- carboxílico (Exemplo 1013), -4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-difluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 1014), -4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-[4-(1,1,2,2- tetrafluoro-etóxi)-benzenossulfonil]-4-(5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2- il)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1015), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-difluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 1016), -4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 1017), -4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1 -[4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etóxi)-benzenossulfonil]- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1018), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-7-oxo-7H- [1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1019), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1 -[4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etóxi)-benzenossulfonil]- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1020), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-amino-5- trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1021), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-metóxi-5- trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1022), -4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin -2-carboxílico(Exemplo 1023), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-terc-butil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin -2-carboxílico (Exemplo 1024), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-terc-butil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1025), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(6-cloro-5-metil-7- oxo-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1026), -4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-7-oxo-7H- [1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1027), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-7-oxo-7H- [1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1028), amida de ácido 5-metil-2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]- tiazolo[4,5-d]pirimidina-7-carboxílico (Exemplo 1029), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-4-oxo-4,5- diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1030), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4-oxo-3- trifluorometil-4H-[1,3,4]tiadiazolo[2,3-c][1,2,4]triazin-7-il)-1 -(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1031), -4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-7-oxo-7H- [1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1032), ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-tiazolo[4,5-d]pirimidina-5- carboxílico (Exemplo 1033), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4-amino- tiazolo[4,5-d][1,2,3]triazin-6-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1034), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(4-metóxi- tiazolo[4,5-d][1,2,3]triazin-6-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1035), -4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciano-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1036), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-etil-4-oxo-4,5- diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1037), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-oxo-7- trifluorometil-5H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1 -(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1038), -4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1 -[4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etóxi)-benzenossulfonil]-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1039), -4-difluorometóxi-2-fluoro-benzilamida de ácido (R)-4-(5- ciclopropil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1040), dimetilamida de ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]- tiazolo[4,5-d]pirimidina-5-carboxílico (Exemplo 1041), -4-difluorometóxi-2-fluoro-benzilamida de ácido (R)-1-(4- trifluorometil-benzenossulfoniO^-ÍS-trifluorometil-tiazoloK.S-dlpirimidin^-il)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1042), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metoximetil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 1043), -4-difluorometóxi-2-fluoro-benzilamida de ácido (R)-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfoníl)-4-(5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2- il)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1044), -4-difluorometóxi-2-fluoro-benzilamida de ácido (R)-4-(5 ciclopropil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil) piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1045), metilamida de ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil) -3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-tiazolo[4,5-d]pirimidina-5- carboxílico (Exemplo 1046), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[5-(1-hidróxi-1-metil etil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1-(4-triflüorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1047), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-acetil-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1048), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-5- trifluorometil-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1049), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metóxi- tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1050), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-metil-tiazolo[4,5- d]pirimidin-2-il)-1 -[4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etóxi)-benzenossulfonil]-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1051), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-hidroximetil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1052), -4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-7H- [1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1053), metóxi-metil-amida de ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-3-(4-trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]- tiazolo[4,5-d]pirimidina-5-carboxílico (Exemplo 1054), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-amino-5 metoximetil-tiazolo[4,5-d]pinmidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzeno piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1055), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-pirrolídin-1 -ilmetil tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 1056), -4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-7H [1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1057), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-difluorometóxi- benzenossulfonil)-4-(7-oxo-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1058), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-7H- [1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1059), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[5-(1-hidróxi-etil)- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 1060), -4-difluorometóxi-3-fluoro-benzilamida de ácido (R)-1-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-4-(5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2- il)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1061), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-oxo-4,5-diidro- tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1062), -4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-difluorometóxi- benzenossulfonil)-4-(7-oxo-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1063), éster etílico de ácido 2-[(R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4- propil-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-tiazolo[5,4-c]piridina-7-carboxílico (E- xemplo 1064), ácido 2-[(R)-4-(4-etil-benzenossulfonil)-3-(4-propil- benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-tiazolo[5,4-c]piridina-7-carboxílico (Exemplo -1065), -4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-5 trifluorometil-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1066), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-5 trifluorometil-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1067), -4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-oxo-5 trifluorometil-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1068), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclobutil tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 1069), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[5-(2-metóxi-etil)· tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 1070), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[5-(2-metóxi-etil)-4- oxo-4,5-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il]-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1071), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclobutíl- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1072), -4-difluorometóxi-3-fluoro-benzilamida de ácido (R)-4-(5- ciclopropil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1073), -4-difluorometóxi-3-fluoro-benzilamida de ácido (R)-4-(5- ciclopropil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1074), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[5-(1-hidróxi-1-metil- etil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1075), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[5-(1-metoximetil- ciclopropil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1 -(4-triftuorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1076), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[5-(1-hidroximetil- ciclopropil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfo piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1077), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[5-(2-hidróxi-etil)-4- oxo-4,5-diidro-tiazolo[4,5-d]piridazin-2-il]-1 -(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1078), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[5-(1-metóxi- ciclopropil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1079), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[5-(1-hidróxi- ciclopropil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1080), éster terc-butílico de ácido 2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4- (4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazolo[5,4-c]piridina-6- carboxílico (Exemplo 1081), ácido 2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazolo[5,4-c]piridina-6-carboxílico (Exemplo 1082), éster etílico de ácido 2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazolo[5,4-c]piridina-7- carboxílico (Exemplo 1083), ácido 2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazolo[5,4-c]piridina-7-carboxílico (Exemplo 1084), -4-difluorometóxi-3-fluoro-benzilamida de ácido (R)-1-(4- trifluorometil-benzenossulfonil)-4-(5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1085), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-oxo-4,5-diidro- tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1086), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-difluorometóxi- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 1087), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-isopropil-7-oxo- -7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1088), -4-difluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-isopropil-7-oxo- -7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1089), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(7-amino-5- ciclopropil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1090), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[7-amino-5-(1- hidróxi-1 -metil-etil)-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1 -(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1091), ácido hidróxi-{4-metil-2-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-il}-acético (Exemplo 1092), ácido 4-cloro-2-[(R)-3-[4-(etil-metil-amino)-benzilcarbamoil]-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazol-5-carboxílico (Exemplo 1093), ácido {5-metil-3-[(R)-3-(4-propil-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1 -il]-pirazol-1 -il}-acético (Exemplo 1094), trifluoro-metanossulfonato de [(R)-3-(4-terc-butil- benzilcarbamoil)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H- [1,2']bipirazinil-5'-ilmetil]-trietil-amônio (Exemplo 1095), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-[5-(2-hidróxi-etil)- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il]-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazina- -2-carboxílico (Exemplo 1098), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-ciclopropil- benzenossulfonil)-4-(5-ciclopropil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1099), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-1-(4-ciclopropil- benzenossulfonil)-4-(5-trifluorometil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-piperazina-2- carboxílico (Exemplo 1100), -3-fluoro-4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5- ciclopropil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1101), -3-fluoro-4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5- ciclopropil-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1102), ácido 2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-tiazolo[5,4-c]piridina-7- carboxílico (Exemplo 1104), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-hidroximetil-7- oxo-7H-[1,3,4]tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-2-il-1 -(4-trifluorometóxi- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1105), ácido {4-oxo-2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-4H-tiazolo[4,5-d]piridazin-5-il}- acético (Exemplo 1106), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropil-7-oxo- -6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometil-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1107), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropil-7-oxo- -6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1108), ácido 2-[(R)-3-(4-difluorometóxi-3-fluoro-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-piperazin-1-il]-tiazolo[5,4-c]piridina-7- carboxílico (Exemplo 1109), -4-trifluorometóxi-benzilamida de ácido (R)-4-(5-ciclopropil- tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(2-fluoro-4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)- piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1110), ácido (R)-3-(4-difluorometóxi-3-fluoro-benzilcarbamoil)-4-(4- trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipirazinil-5'- carboxílico (Exemplo 1111), ácido 3-{4-oxo-2-[(R)-4-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonil)-3-(4- trifluorometóxi-benzilcarbamoil)-piperazin-1-il]-4H-tiazolo[4,5-d]piridazin-5- il}propiônico (Exemplo 1112), -4-difluorometóxi-3-fluoro-benzilamida de ácido (R)-4-(5- ciclopropil-7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1-(4-trifluorometóxi benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1113), e -4-difluorometóxi-3-fluoro-benzilamida de ácido (R)-4-(5- ciclopropil-7-oxo-6,7-diidro-tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-il)-1 -(4-trifluorometil- benzenossulfonil)-piperazina-2-carboxílico (Exemplo 1114), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste.
33. Composição farmacêutica compreendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 15 a 32 ou um sal far- maceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste, e um veículo farma- ceuticamente aceitável.
34. Agente antiviral compreendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 15 a 32 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste, e um veículo farmaceuticamente acei- tável.
35. Agente terapêutico para hepatite C compreendendo, como um ingrediente ativo, um composto como definido em qualquer uma das rei- vindicações 15 a 32 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste.
36. Agente terapêutico para hepatite C compreendendo (a) um inibidor de HCV polimerase como definido na reivindicação 14 e (b) pelo menos um agente farmacêutico selecionado do grupo consistindo em um agente antiviral diferente, um agente antiinflamatório e um imunoestimulante em combinação.
37. Agente terapêutico para hepatite C compreendendo (a) um inibidor de HCV polimerase de acordo com a reivindicação 14 e (b) interferon em combinação.
38. Composição farmacêutica compreendendo (a) um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 15 a 32 ou um sal far- maceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste, e (b) pelo menos um agente farmacêutico selecionado do grupo consistindo em um agente antivi- ral diferente, um agente antiinflamatório e um imunoestimulante.
39. Composição farmacêutica compreendendo (a) um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 15 a 32 ou um sal far- maceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste, e (b) interferon.
40. Uso de um composto representado pela fórmula [I] como de- finido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste, para a produção de Agente anti-HCV.
41. Uso de um composto representado pela fórmula [I] como de- finido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste, para a produção de um inibidor de HCV polimerase.
42. Uso de (a) um composto representado pela fórmula [I] como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste, e (b) pelo menos um agente farmacêutico selecionado do grupo consistindo em um agente antiviral diferente, um agente antiinflamató- rio e um imunoestimulante, para a produção de agente terapêutico para he- patite C.
43. Uso de (a) um composto representado pela fórmula [I] como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste, e (b) interferon, para a produção de agente terapêutico para hepatite C.
44. Método para tratar hepatite C em um mamífero, compreen- dendo administrar uma quantidade eficaz de um composto representado pe- la fórmula [I] como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste ao mamífero.
45. Método de acordo com a reivindicação 44, também compre- endendo administrar uma quantidade eficaz de pelo menos um agente far- macêutico selecionado do grupo consistindo em um agente antiviral diferen- te, um agente antiinflamatório e um imunoestimulante ao mamífero.
46. Método de acordo com a reivindicação 44, também compre- endendo administrar uma quantidade eficaz de interferon ao mamífero.
47. Método para inibir HCV polimerase em um mamífero, com- preendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto representa- do pela fórmula [I] como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuti- camente aceitável deste, ou um solvato deste ao mamífero.
48. Método de acordo com a reivindicação 47, também compre- endendo administrar uma quantidade eficaz de pelo menos um agente far- macêutico selecionado do grupo consistindo em um agente antiviral diferen- te, um agente antiinflamatório e um imunoestimulante ao mamífero.
49. Método de acordo com a reivindicação 47, também compre- endendo administrar uma quantidade eficaz de interferon ao mamífero.
50. Composição farmacêutica para o tratamento de hepatite C compreendendo um composto representado pela fórmula [I] como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um sol- vato deste, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
51. Composição farmacêutica para inibir HCV polimerase com- preendendo um composto representado pela fórmula [I] como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um solvato deste, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
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