BRPI0609573A2 - sistema integrado para coletar, processar e transplantar subconjuntos de células, incluindo células-tronco adultas, para medicina regenerativa - Google Patents

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Abstract

SISTEMA INTEGRADO PARA COLETAR, PROCESSAR E TRANSPLANTAR SUBCONJUNTOS DE CéLULAS, INCLUINDO CéLULAS-TRONCO ADULTAS, PARA MEDICINA REGENERATIVA. Um sistema para a extração, a coleta, o processamento e o transplante de subconjuntos de células, incluindo células-tronco adultas e plaquetas, em especial para o reparo de tecido na medicina regenerativa, compreende um kit de elementos descartáveis de transporte de fluidos que sejam pré-conectados ou que incluam conectores assépticos para fazer interconexões entre eles em uma maneira asséptica ou são adaptados para ser conectados assepticamente. O kit inclui geralmente três jogos de elementos estéreis descartáveis, um kit de coleta, um kit de processamento, e um kit de transplante embalado em uma cartela em uma sustentação tal como uma bandeja, tendo um compartimento para receber cada kit interconectável do kit. O kit inclui um dispositivo extrator, incluindo, por exemplo, uma agulha para a punção do osso ou a punção da veia, para extrair a medula óssea ou as outras fontes de subconjuntos de células de um paciente.

Description

"SISTEMA INTEGRADO PARA COLETAR, PROCESSAR ETRANSPLANTAR SUBCONJUNTOS DE CÉLULAS, INCLUINDO CÉLULAS-TRONCO ADULTAS, PARA MEDICINA REGENERATIVA"
Campo da Invenção
Esta invenção relaciona-se à coleta, processamentoautomatizado e o transplante de subconjuntos de células comoas encontradas na medula óssea, no sangue periférico, nosangue do cordão umbilical ou no tecido adiposo com o obje-tivo de reinjetar localmente estas células para reparar te-cidos. Os subconjuntos de células são tipicamente células-tronco adultas ou plaquetas, mas incluem mais geralmente to-das as sub-populações de células como as células sangüíneasvermelhas e as células sangüíneas brancas. Tais procedimen-tos podem ser executados em um hospital ou em instalaçõesmédicas que não tenham nenhum laboratório de processamentocelular, e que possam ser executados por técnicos não-especializados. A invenção inclui também um tipo novo desensor ótico para monitorar os subconjuntos de células quepassam através de um tubo transparente.
Histórico da Invenção
As células-tronco são definidas como as célulasque têm potencialidades clonogênicas e auto-renovadoras eque se diferenciam em linhagens celulares múltiplas. Vistoque as células-tronco embrionárias são derivadas de embriõesmamíferos no estágio de blastocito e têm a capacidade de ge-rar qualquer célula terminalmente diferenciada no corpo, ascélulas-tronco adultas são parte de células especificas aotecido do organismo pós-natal no qual são destinadas a sediferenciar. As células-tronco adultas oferecem vantagenspráticas sobre as células-tronco embrionárias. Ao contráriodas últimas, não levantam nenhum questionamento ético, e po-dem ser extraídas do próprio paciente. Estão em fonte abun-dante e são intrínsecas aos vários tecidos do corpo humano.As fontes mais acessíveis de células-tronco adultas são amedula óssea, o sangue periférico, o sangue do cordão umbi-lical e possivelmente os tecidos adiposos, como indicado porestudos recentes. Estas células são capazes de manter, degerar e de substituir células terminalmente diferenciadasdentro de seu próprio tecido especifico como conseqüência doretorno celular fisiológico ou dano tecidual devido a um fe-rimento. Tal potencialidade, conhecida como plasticidade ce-lular, conduziu ao desenvolvimento de aplicações terapeuti-cas que objetivam a regeneração de tecidos defeituosos, como objetivo de restaurar a fisiologia e a funcionalidade doórgão afetado. As células-tronco adultas podem originar cé-lulas hematopoéticas como conhecidas há muitas décadas, mas,que como descoberto em anos recentes, pode também originaros vasos sangüíneos, os músculos, o osso, a cartilagem, apele, os neurônios, etc. Tais células são conhecidas comocélulas-tronco mesenquimais. Além disso, as plaquetas prepa-radas como concentrado de plaquetas podem ser usado para a-celerar a cicatrizaçâo de um ferimento, e conseqüentementepodem desempenhar um papel na medicina regenerativa para a-judar na reconstrução de tecidos como o osso, a pele ou ou-tros tecidos.
As células-tronco Hematopoéticas foram usadas am-piamente para os pacientes transplantados que se submeteramà quimioterapia a fim de restaurar sua hematopoiese. Extraí-do inicialmente da medula óssea, foram extraídos mais recen-temente de fontes como o sangue periférico ou o sangue umbi-lical, estes últimos tendo a capacidade mais elevada de pro-liferação. As células para o transplante requerem processa-mento especial como a separação das células, seguida às ve-zes por processos de seleção e / ou de expansão. Até o mo-mento, tais manipulações foram executadas dentro dos labora-tórios de processamento celular bem equipados por pessoalaltamente treinado que seja competente em biologia e em he-matologia celular. Tais manipulações requerem preparaçõeslaboratoriais de trabalho intenso que envolvem a centrifuga-ção em tubos, a separação por gradiente de densidade, fre-qüentemente executados em um sistema aberto com o risco decontaminação por bactérias, etc.
As novas perspectivas oferecidas por células-tronco no campo da medicina regenerativa são desafiadas porintroduções práticas de manipulação destas células em ambi-entes que são estranhos a estas técnicas. Uma das questõesprincipais é a falta de quartos desinfetados permitindo oprocessamento seguro das células. Pode-se citar como exem-plos as áreas de cardiologia, ortopedia e neurologia, queestão todas experimentando terapias baseadas em células-tronco, mas entretanto faltam faculdades de processamentocelular adequadas. Conseqüentemente há uma necessidade desistemas simples que possam processar as células-tronco a-dultas ou geralmente quaisquer subconjuntos de células auto-maticamente, em um sistema fechado e a fim de fornecer rapi-damente um sistema de processamento de células em linha pró-ximo ao leito do paciente.
Divulgação da Invenção
A invenção fornece um sistema que permite a extra-ção, a coleta, o processamento e o transplante dos subcon-juntos de células que alvejam o reparo tecidual na medicinaregenerativa. Tal sistema pode ser oferecido em uma susten-tação como uma bandeja que inclua kits individuais para exe-cutar o procedimento. Os kits individuais podem ser previa-mente conectados ou podem ser equipados com os conectoresassépticos para fazer interconexões entre eles em uma manei-ra asséptica, ou podem ser conectados usando um dispositivode conexão estéril como o SCD de Terumo, operando por solda.
A invenção fornece um sistema simples para processar / con-centrar automaticamente subconjuntos de células em um siste-ma fechado que possa fornecer um sistema de processamento decélulas em linha próximo ao leito do paciente, como determi-nado na reivindicação 1. As modalidades da invenção são de-terminadas nas reivindicações dependentes.
Em uma modalidade, o recipiente de coleta usadopara coletar os subconjuntos de células do paciente pode serprojetado de tal maneira a fim de ser usado também como umacâmara de separação. Similarmente, o receptáculo usado paracoletar as células separadas pode ser projetado em tal ma-neira a fim de servir como um recipiente de reinfusão paradistribuir as células de volta ao paciente. A separação dascélulas pode objetivar uma coleta de creme leucocitário ouser executada usando um processo baseado na separação porgradiente de densidade, seguida por uma lavagem de células,baseada no sistema como descrito em EP-B-912 250 (ClaudeFell) e PCT / IB99 / 020523 (Biosafe) . Uma outra maneira deprocessar as células é usar microesferas revestidos com osanticorpos monoclonais como descrito em WO03 / 009889 (Cell-Genix / Biosafe).
O uso combinado de um detector ótico que possa me-dir a absorção e a reflexão devidas às células que fluem emum tubo transparente permite coletar mais precisamente umsubconjunto particular de células como plaquetas para produ-zir um concentrado de plaquetas. Tal concentrado de plaque-tas pode ser obtido em um procedimento em separado ou comoum sub-produto durante um procedimento que objetive um sub-conjunto de células. A invenção contempla também o uso dosistema descrito para preparar um concentrado de plaquetaspara uso em separado.
A invenção fornece assim um sistema inteiramenteintegrado para a intervenção próxima ao leito que minimizeos riscos de contaminação usando um sistema fechado. Ofereceum grande nivel de automatização e não se baseia em nenhumapericia em processamento celular especial. É apropriado paraassegurar qualquer fonte de células (tais como células-tronco adultas, plaquetas), mas particularmente para a pre-paração de células-tronco da medula óssea, em um contextoautólogo ou alogênico.
Breve Descrição dos Desenhos
A invenção será descrita ainda, por meio de exem-pios, em referência aos desenhos esquemáticos anexos em que:A Figura 1 é um diagrama que ilustra a instalaçãogeral de um kit de processamento de medula óssea de acordocom a invenção;
A Figura 2 mostra os simbolos usados nas Figuras 3a 7 para ilustrar os diferentes componentes dos kits ilus-trados de acordo com a invenção;
As Figuras 3A e 3B mostram duas modalidades de umkit de coleta, um sem e outro com uma unidade de filtro;
A Figura 4 mostra um kit de processamento que podeser conectado por um conector asséptico a um kit de coletacomo mostrado nas Figuras 3A ou 3B ou a um kit de transplan-te como mostrado nas Figuras 5A ou 5B;
A Figura 5 A mostra elementos individuais de umkit de transplante e a Figura 5B mostra uma combinação doselementos que compõem um kit de transplante;
A Figura 6 ilustra diferentes combinações dos kitspara compor um sistema completo;
A Figura 7 é um diagrama de um kit de processaraen-to de medula óssea completo no qual uma câmara de processa-mento rotativa constitui uma seringa de separação que sejausada também para a coleta e o transplante das células;
As Figuras 7A, 7B e 7C mostram as configuraçõesoperativas dos componentes do kit de 7 para a coleta, o pro-cessamento e o transplante, respectivamente;
As Figuras 8A, 8B e 8C mostram o principio da de-tecção das células por um sensor de linha ótica usando aspropriedades de absorção e reflexão das células;A Figura 8D mostra uma vista vertical do sensor delinha ótica com a posição dos dispositivos LED e receptor; e
A Figura 9 mostra sinais de saida típicos do sen-sor de linha ótica de 8.
Descrição Detalhada
A invenção se relaciona a um sistema integradopermitindo a coleta de subconjuntos de células, seu proces-samento / concentração e reinfusão de um produto rico dosubconjunto de células em particular com o objetivo de repa-rar ou regenerar um tecido ferido ou defeituoso.
O processo será descrito em um contexto autólogo,significando que as células são extraídas e reinfundidas aomesmo paciente. Prefere-se tal tratamento autólogo geralmen-te porque não há nenhum reação imunológica ou efeito adversodevido a incompatibilidades entre o doador e os receptores.Entretanto o principio permaneceria o mesmo em um contextoalogênico.
As células-tronco, e mais especificamente as célu-las-tronco mesenquimais são encontradas na medula óssea deacordo com o conhecimento atual, embora os estudos indiquemque as células-tronco mesenquimais existam também no sanguedo cordão umbilical, sangue periférico ou mesmo em tecidosgordurosos. Embora o principio se aplique também a estas vá-rias fontes de células-tronco, o processo descrito aqui serelaciona ao processamento da medula óssea.
0 processo consiste primeiramente em uma extraçãoda medula óssea da zona pélvica, sob uma anestesia local. 0osso é perfurado usando um extrator de medula óssea, por e-xemplo, do tipo Tyco. A medula é aspirada usando um ou di-versas seringas, que são pré-enchidas com algum anticoagu-lante, geralmente heparina ou uma solução de citrato / fos-fato. Um volume de 50 mL é tipicamente coletado, mas poderiaser um valor diferente. A medula óssea aspirada é geralmentetransferida em uma sacola de coleta de PVC, tanto filtradacomo não, e pode ser posta sobre um agitador, a sacola decoleta de PVC é então conectado, usando técnicas assépticas,preferivelmente no sistema descrito em EP-B-912 250 e PCT /IB99 / 02052, e a separação e a concentração de células-tronco são então executadas de acordo. Outras câmaras cen-trífugas de processamento podem ser usadas (por exemplo, on-de o eixo de rotação não seja paralelo ao eixo de uma câmarade processamento cilíndrica) ou usando recipientes flexi-veis.
EP-B-0 912 250 (CFELL), cujo conteúdo é incorpora-do neste por a referência, descreve um sistema para o pro-cessamento e a separação de líquidos biológicos em componen-tes, compreendendo um kit de recipientes para receber o li-quido biológico a ser separado e os componentes separados, eopcionalmente um ou mais recipientes adicionais para solu-ções aditivas. Uma câmara centrifuga de processamento oca érotativa sobre um eixo de rotação pelo acoplamento da câmarade processamento a uma unidade de movimentação giratória. Acâmara de processamento tem entrada / saida axial para que oliquido biológico seja processado e para os componentes pro-cessados do liquido biológico. Esta entrada / saida conduzem um espaço de separação de volume variável onde todo oprocessamento centrifugo do líquido biológico ocorre. A câ-mara de processamento compreende uma parede geralmente ci-líndrica que se estende de uma parede da extremidade da câ-mara de processamento, esta parede geralmente cilíndrica quedefine na mesma a câmara de processamento oca que ocupa umespaço cilíndrico aberto oco coaxial com o eixo de rotação,a entrada / saída axial sendo fornecida na referida parededa extremidade coaxial com a parede geralmente cilíndricapara abrir na câmara de processamento oca. A câmara de pro-cessamento contém dentro da parede geralmente cilíndrica ummembro axialmente móvel tal como um pistão. O espaço da se-paração de volume variável é definido em uma parte superiorda câmara de processamento pela parede geralmente cilíndricae pelo membro axialmente móvel contido na parede geralmentecilíndrica da câmara de processamento, onde o movimento axi-al do membro móvel varia o volume do espaço de separação, omembro móvel sendo axialmente móvel dentro da câmara de pro-cessamento à entrada de uma quantidade selecionada do líqui-do biológico a ser processado no espaço de separação atravésda entrada antes ou durante o processamento de centrifugaçãoe para expressar componentes do fluido biológico processadodo espaço de separação através da saída durante ou após oprocessamento de centrifugação. Os meios são fornecidos paramonitorar a posição do membro móvel para controlar desse mo-do a quantidade do líquido biológico que entra e a expressãode componentes separados. O sistema ainda compreende um ar-ranjo de válvulas de distribuição para estabelecer uma comu-nicação seletiva entre a câmara de processamento e os reci-pientes selecionados ou para manter a câmara e os recipien-tes de processamento fora de comunicação.
De acordo com PCT / IB99 / 02052, tal sistema éarranjado para operar em uma modalidade de transferência deseparação e de não separação, que forneça maiores possibili-dades para o uso do sistema incluindo as novas aplicaçõesque não foram contempladas previamente, como a separação decélulas-tronco hematopoéticas e no processamento laboratori-al geral. Assim, o sistema pode ser arranjado para operar,de forma que:
no modo de separação os liquidos possam ser colo-cados na câmara de processamento enquanto a câmara esteja emrotação ou estacionaria, o liquido colocado na câmara é cen-trifugado e separado em componentes, e os componentes sepa-rados expressos enquanto a câmara girar ou, opcionalmente,para o último componente separado, enquanto a câmara for es-tacionaria; e
no modo de transferência o liquido é colocado nacâmara de processamento e expressa o liquido com a câmaraestacionaria. O arranjo da atuação da válvula é na verdadepara transferir quantidades de liquido de um recipiente aoutro através da câmara de processamento, movendo o membro,sem centrifugação ou separação do liquido em componentes, eos meios para monitorar a posição do membro do móvel contro-lam as quantidades de liquidos não separados transferidos.Na nova aplicação de acordo com a presente invenção, que usavantajosamente a câmara de separação de acordo com EP-B-912250 e PCT / IB99 / 02052, a separação pode objetivar uma co-leta do creme leucocitário que permita a maior recuperaçãoem células-tronco sem nenhum objetivo especifico de subcon-junto de células. 0 produto inicial, cuja fonte é aqueladescrita acima, é introduzido na câmara de separação abai-xando o pistão. Uma vez que o produto foi carregado na câma-ra de separação — isto é detectado pelo sensor de linha óti-ca colocado perto da entrada da câmara de separação — um ci-clo de sedimentação de tipicamente 5 a 10 minutos, produzuma camada de creme leucocitário entre o plasma e a camadade células sangüíneas vermelhas. Na extração, o plasma é ex-traído primeiramente movendo o pistão para cima. Um sensorde linha ótica, por exemplo, aquele descrito na referência8, detecta as células que pertencem ao creme leucocitário eadaptam os diferentes parâmetros (velocidade de extração,volume extraído, velocidade de centrifugação) para otimizara recuperação de células, dependendo das limitações de volu-me desejado e de tempo de processamento. As células do cremeleucocitário são extraídas para a sacola ou tubo dedicado(dependendo da configuração do kit de processamento). As cé-lulas sangüíneas vermelhas restantes são extraídas a uma sa-cola dedicado ou mantidas na câmara (para conservar o tempode processo) . Dependendo dos parâmetros otimizados durante afase de extração do creme leucocitário, uma sedimentação su-cessiva / ciclos de extração como o descrito acima pode sereiniciar. Isto completará o volume extraído de creme leuco-citário o que otimiza suas características dependendo da a-plicação final do produto celular.
Para selecionar uma sub-população mais especificade células, o principio descrito acima (enchimento / sedi-mentação / extração) pode ser usado pelo mesmo tipo de sen-sor de linha ótica que detecta pela reflexão e pela absorçãoum subconjunto mais especifico de células. Durante a extra-ção do plasma, a absorção e a reflexão do liquido são muitobaixas. Quando as células começam a fluir no tubo, a absor-ção e a reflexão do produto efluente aumentam. A reflexão étambém dependente do tipo e do tamanho das células. Esta de-pendência permite a seleção de um subconjunto particular decélulas. Finalmente quando a concentração de células é ele-vada, a absorção está no nivel máximo e a reflexão não émais possivel. Isto pode ser usado para detectar os subcon-juntos de células que têm tamanhos diferentes como plaquetase criar um concentrado de plaquetas.
Para obter uma seleção do subconjunto de células,um método preferido é usar meios de gradiente de densidadeque alvejem mais especificamente uma sub-população definidade células. Isto aumentará a pureza do produto, reduzindo acontaminação de células sangüíneas vermelhas e outros sub-conjuntos de células indesejadas. Os meios de gradiente dedensidade são escolhidos de acordo com o subconjunto alveja-do. Por exemplo, para objetivar o subconjunto mononuclear,os meios baseados em Ficoll ™ podem ser usados. Em tal caso,os meios de gradiente de densidade são introduzidos primei-ramente na câmara de separação. A medula óssea é introduzidaentão lentamente abaixando o pistão, tipicamente em uma taxade 5 mL / min, a fim de depositar as células na camada dosmeios de gradiente de densidade. As células vermelhas e osgranulócitos tenderão a atravessar a camada de meios de gra-diente de densidade, quando as células mononucleares e asplaquetas permanecerão na frente da camada. Quando o volumeinteiro da medula óssea é introduzido, como detectado por umsensor de linha ótica (8) no alto da máquina, o pistão é pa-rado e uma etapa de sedimentação de, por exemplo, 10 a 20minutos é iniciada. Uma diluição adicional podia ser automa-ticamente executada pelo sistema após a aspiração completado produto, graças a uma solução isotônica conectada ao sis-tema. A velocidade centrifuga pode ser aumentada para redu-zir este tempo de sedimentação. A coleta começa então moven-do o pistão para cima. O sobrenadante liquido contém somenteo plasma. As primeiras células seguem então, fazendo com quea tubulação efluente torne-se opaca, como detectado pelosensor de linha ótica. Isto provoca a coleta das células mo-nonucleares, que abrangem as células-tronco alvejadas. Apósum volume predefinido pelo menu do operador, ou quando a li-nha efluente clareia outra vez, a coleta de células para, eo Índice restante do volume da câmara de separação é coleta-do em uma sacola de descarte até que a câmara esteja comple-tamente vazia. Neste estágio, a câmara de separação é enxa-guada de todas as células sangüíneas vermelhas residuaisgraças a uma solução isotônica. As células coletadas são re-introduzidas na câmara de separação, seguidas, ou precedi-das, por uma solução de lavagem como a solução salina / al-bumina (alternativas com solução tampão de fosfato ou outraspodem também ser usadas). As células e a solução de lavagemsão misturadas. O pistão parará após um volume predetermina-do ou quando a câmara estiver completamente cheia. Uma etapanova de sedimentação é executada então, durante a qual, asacola de coleta pode ser lavado usando o sobrenadante pro-duzido durante a sedimentação para remover os traços de mei-os de gradiente de densidade. 0 sobrenadante (consistindo nasolução de lavagem de meios de gradiente de densidade) é en-tão expresso. 0 processo é parado quando as primeiras célu-las aparecem outra vez na linha efluente, ou pode ser repe-tido para obter uma melhor lavagem. As células são finalmen-te coletadas em um recipiente de coleta que pode ser especi-almente projetado para facilitar um uso ainda das célulascoletadas. Quando necessário, a câmara é enxaguada. Tais cé-lulas estão prontamente disponíveis para a reintrodução noórgão alvejado do paciente, ou podem ainda ser manipuladaspara fins de seleção ou de expansão. Para este efeito, osistema poderia ressuspender as células diretamente no meiode cultura desejado. Uma separação mais refinada do que usarmeios de gradiente de densidade consiste em incubar a medulaóssea em um meio que contenha as microesferas revestidas comos anticorpos monoclonais. Tal método de separação é descri-to na publicação WO03 / 009889 (CellGenix / Biosafe). 0 pro-cedimento é então como segue. Um produto contendo as micro-esferas ligadas a um anticorpo especifico é misturado aoproduto de sangue contendo as células de interesse. Após al-gumas horas de incubação, as microesferas aderirão à super-fície das células alvejadas, fazendo com que a sua densidademude. A mistura é vertida então na câmara de separação e umaseparação de densidade do sobrenadante é iniciada como des-crita nas patentes anteriores. Quando a sedimentação é com-pleto, o sobrenadante é extraido da câmara no saco de des-carte, e então as células vermelhas são rejeitadas também.As células de interesse, as marcadas com as microesferas econseqüentemente tendo a densidade maior, serão as últimas aserem retiradas da câmara. Podem ser coletadas em um recipi-ente apropriado e, se necessário, ser lavadas subseqüente-mente para remover a solução do anticorpo.
No caso da reintrodução imediata após processamen-to ser executada, as células coletadas podem ser conectadas,usando técnicas assépticas, ao dispositivo permitindo seutransplante ao paciente. Para aplicações em cardiologia, taldispositivo pode ser um cateter de balão como usado na angi-ografia para reinjetar localmente estas células, como, porexemplo, na associação com tratamentos agudos do enfarto domiocárdio. Neste caso, uma quantidade de 10 mL de células-tronco concentradas nas etapas de 3 mL é reinjetado, inflan-do o balão em intervalos regulares, permitindo a propagaçãodas células-tronco. Tal método foi descrito por Zeiher et alem um periódico especifico (TOPCARE - Circulation, outubrode 2002) .
Em caso de uma coleta do concentrado de plaquetas,os plaquetas colhidos podem ser usadas sozinhas ou em asso-ciação com a trombina obtida possivelmente também do plasmado paciente, para formar um gel de plaquetas que facilite acicatrização de um ferimento. Tal gel de plaquetas contém osfatores de crescimento que podem vantajosamente estimular oreparo do tecido sozinhos ou em associação com células-tronco.
O processo inteiro pode ser executado próximo aoleito do paciente, e é considerado conseqüentemente como umprocesso em linha, como ilustrado esquematicamente na Figura1. Isto fornece vantagens significativas, na segurança, lo-gística e tempo de resposta, e não se baseia em nenhuma pe-rícia especifica de processamento de células. A coleta devários subconjuntos alvejados de células pode ser feita du-rante o mesmo procedimento de coleta mas com o objetivo deusar tais subconjuntos de células em diferentes intervalosde tempo durante a mesma operação.
A invenção fornece um sistema ou "um pacote feitosob encomenda" que já contenha os kits estéreis descartáveisindividuais para executar a coleta, a separação e o trans-plante respectivamente. Tal pacote pode ser apresentado emuma "blister" tendo 3 compartimentos cada um contendo um kitou um kit descartável: um kit para a extração da medula ós-sea, um kit para a separação da medula óssea, preferivelmen-te de um tipo baseado no sistema descrito em EP-B-912250 ePCT / IB99 / 020523 e um kit para a reinjeção das células.Cada kit pode ter algumas variações, a que tem a maior ver-satilidade sendo o kit de transplante, porque depende do te-cido alvejado a ser tratado (por exemplo osso, músculo, vasosangüíneo, etc.). As configurações do kit individual são i-lustradas nas Figuras 2 a 7.
Possivelmente estes kits podem ser pré-conectadoscompletamente ou dois dos três podem ser pré-conectados, se,por exemplo, alguém quiser usar um sistema inteiramente fe-chado. Caso não sejam pré-conectados, uma solução práticaconsiste em usar conectores assépticos especialmente proje-tados, como o sistema Medlock oferecido por PALL (ref. ACD)e descrito na Patente US n° 3.650.093, 5.868.433, 6.536.805e 6.655.655, para assegurar que as conexões sejam executadassob conexões assépticas, assim mantendo os critérios de umsistema fechado. Uma outra possibilidade seria conectar okit usando um dispositivo de conexão estéril. Algumas dasconfigurações acima — pré-conectadas, ou conectadas com umdispositivo de conexão asséptico ou um dispositivo de cone-xão estéril — fornecerão um sistema funcionalmente fechado.Tais sistemas funcionalmente fechados eliminam a necessidadede quartos desinfetados ou sistemas de fluxo laminar, umavantagem muito importante no quarto de operação ou nos ambi-entes de unidade intervencional, que geralmente não são e-quipados para ir de encontro a estas exigências.
Um outro refinamento da invenção consiste em umrecipiente de aspiração da medula óssea que aja como a câma-ra de separação no segundo estágio, referido como uma câmarade processamento. Seu projeto é similar à câmara de separa-ção como descrito em PCT / IB99 / 020523, e pode ser ajusta-do com uma agulha especial para perfurar o osso pélvico. Épré-enchido com anticoagulante ou pode ser aprontado com oanticoagulante antes de começar a coleta. Uma vez que o ossotenha sido perfurado, a medula óssea é aspirada abaixando opistão da câmara de processamento, ativado por uma fonte devácuo manual ou elétrica. A câmara de processamento é intro-duzida então no centrifugador da máquina, e um kit que con-siste em uma disposição de uma tubulação em linha e de sacosé conectado à câmara. A separação pode então ser iniciada deacordo com o processo descrito acima, usando, por exemplo,um protocolo de centrifugação do creme leucocitário. Um ou-tro refinamento da invenção consiste em coletar as célulasseparadas em um recipiente especial que possa ser facilmenteconectado ou ajustado ao sistema que reinfunde as células devolta ao paciente. Tal recipiente pode ser uma seringa gra-duada ajustada com um conector de Y tendo uma extremidadeconectada ao kit de separação, e a outra extremidade equipa-da com um conector luer lock para a conexão subseqüente a umcateter.
A Figura 3A mostra um kit de coleta sem filtro e aFigura 3B com filtro. O kit de coleta incorpora tudo que énecessário para executar a aspiração da medula:
a. O ponto da entrada será, por exemplo, um extra-tor de medula óssea (por exemplo do tipo TYCO) e inclui ti-picamente uma agulha para a punção do osso ou uma agulha pa-ra a punção da veia. Pode ser diretamente conectado ao restodo kit através de uma válvula stopcock ou de outra válvula.
b. Uma ou mais seringas (l...n) como necessáriopara executar a aspiração.
c. Um filtro pode ser introduzido no kit de coletapara filtrar a medula após a coleta, como ilustrado na Figura 3B.
d. A medula coletado (filtrada ou não filtrada) éentão armazenada em saco de transferência antes do processamento .e. Uma seringa adicional pode ser usada para adi-cionar um produto da diluição à medula e / ou enxaguar ofiltro se aplicável.
f. Um conector asséptico (Pall ACD ou similar) po-de ser usado.
O kit de coleta pode, por exemplo, ser configuradocomo segue:
Cll kit de coleta sem filtro c com agulha óssea apré-conectada ao kit de processamento. Quantidade X de se-ringas b.
C12 kit de coleta sem o filtro com agulha óssea anão pré-conectado no kit de processamento. Quantidade X deseringas b.
C21 kit de coleta com filtro c com agulha óssea apré-conectada ao kit de processamento. Quantidade X de se-ringas b.
C22 kit de coleta com filtro c com agulha óssea anão pré-conectada ao kit de processamento. Quantidade X deseringas b.
Em todas estas configurações a agulha óssea podeser substituída por uma agulha para a punção da veia.
A Figura 4 mostra um kit de processamento gue éadaptado para ser conectado ao kit de coleta previamentedescrito através de uma conexão asséptica.
a. A conexão asséptica poderia ser executada atra-vés de um conector asséptico (tal como Pall ACD ou outro) oude um conector de ponto sob circunstâncias assépticas.
b. Uma câmara opcional de gotejamento poderia serusada para impedir que bolhas participem no trajeto de pro-cessamento .
c. O sentido do trajeto fluido pode ser escolhidopor uma rampa da válvula stopcock que monta três stopcocksneste exemplo, ou por um outro tipo de válvula, por exemplo,uma válvula multiport.
d. Uma câmara de separação, por exemplo, como des-crita em EP-B-912 250 e em PCT / IB99 / 02052 é usada para oprocesso da separação.
e. Produtos adicionais (solução, meio de culturaisotônico, ...) é / são entrados por uma linha equipada comuma ou mais conexões (conectores de ponto, ... - 1 ... n) .
f. uma sacola satélite ou de descarte é usada paraproduto descartados e para a entrada dos meios de gradientede densidade.
g. Uma linha de saida com uma sacola intermediáriaopcional guia o produto ao kit de transplante.
h. Um conector asséptico (Pall ACD ou similar) po-deria ser usado nesta linha.
As principais variantes do kit de processamentoincluem:
PI que processa o kit sem saco intermediário
P2 que processa o kit com saco intermediário.
A Figura 5A mostra elementos individuais possíveisde um kit de transplante e a Figura 5B mostra uma combinaçãopossivel dos elementos que compõem um kit de transplante. Okit de transplante é adaptado para ser conectado ao kit deprocessamento descrito acima através de uma conexão assépti-ca e conterá o produto final para o transplante. A conexãoasséptica poderia ser executada através de um conector as-séptico (tal como o Pall ACD ou outro) ou de um conector deponto sob circunstâncias assépticas.
0 kit de transplante poderia incluir:
TI um sacoT2 um tubo de coletaT3 uma seringaT4 um dispositivo especifico para o transplante(por exemplo um cateter para enfarto do miocárdio)T5 uma combinação de TI a T4.
Geralmente falando, o kit de transplante como umminimo incluirá pelo menos um dispositivo especifico para otransplante T4 que pode ser combinado com as várias combina-ções dos outros componentes, por exemplo, uma sacola TI ouum do tubo de coleta T2, e / ou uma seringa T3.
A Figura 6 ilustra diferentes combinações paracompor um sistema completo. O sistema completo pode, por e-xemplo, ser composto de qualquer combinação de um kit de co-leta (Cll a C22), de um kit de processamento (PI ou P2) e deum kit do transplante (TI a T4), como descrito acima.
A Figura 7 é um diagrama de um kit de processamen-to de medula óssea completo no qual uma câmara de processa-mento rotativa b3, por exemplo, como descrito em EP-B-912250 e em PCT / IB99 / 020523 constitui uma seringa de sepa-ração que seja usada também para a coleta e o transplantedas células. O kit de coleta a consiste no ponto de entrada,por exemplo, um extrator de medula óssea (por exemplo do ti-po TYCO) ajustado com um conector asséptico para a conexão àcâmara de processamento b3. 0 kit de processamento b compre-ende uma válvula stopcock bl conectada a uma sacola de lava-gem b2 e aos meios de um gradiente de densidade / saco dedescarte b4, assim como a câmara de separação / processamen-to / transplante b3 que é conectável por um conector assép-tico à válvula stopcock bl, ou ao kit de coleta a, ou ao kitde transplante c. 0 kit de transplante c consiste em um dis-positivo especifico para o transplante (por exemplo um cate-ter para enfarto do miocárdio) ajustado com um conector as-séptico para a conexão à câmara de processamento b3.
As Figuras 7A, 7B e 7C mostram as configuraçõesoperativas dos componentes do kit de 7 para a coleta, o pro-cessamento e o transplante respectivamente.
Na Figura 7A, a câmara de coleta a / processamentob3 é conectada por um conector asséptico ao ponto da entradado sistema de coleta a, de modo que a câmara de processamen-to sirva para a coleta das células-tronco extraídas. A en-trada das células-tronco é controlada pelo deslocamento dopistão da câmara de processando b3.
Na Figura 7B, a câmara de coleta a / processamentob3 é conectado por seu conector asséptico à válvula stopcockbl que o conecta seletivamente ao saco de lavagem b2 e aosmeios de gradiente de densidade / saco de descarte b4 paraas operações de processamento acima descritas, que terminamcom células-tronco processadas / concentradas sendo retorna-das à câmara de processamento b3. Depois disso a câmara deprocessamento b3 serve como a câmara de reinfusão.A Figura 7C mostra a câmara de processamento b3,após a desconexão da válvula stopcock bl do kit de processa-mento, conectada ao dispositivo de transplante do kit detransplante c por um conector asséptico. Nesta configuração,a reinfusão das células-tronco processadas no paciente podeser controlada pelo deslocamento do pistão da câmara de pro-cessamento / reinfusão b3.
Esta modalidade confia no uso de conectores assép-ticos para conectar seletivamente a câmara de processamentob3 ao kit da coleta a, ou ao restante do kit de processamen-to através da válvula stopcock bl, ou ao kit de transplantec para realizar as operações seqüenciais da coleta, do pro-cessamento e da reinfusão. Isto fornece um sistema particu-larmente compacto que não inclui alguns elementos não usados e é conveniente ao uso.
As Figuras 8A, 8B e 8C mostram o principio da de-tecção das células por um sensor de linha ótica LS usando aabsorção e refletindo propriedades das células através de umtubo transparente. A Figura 8A é a configuração de um tuboque contém o liquido límpido, onde a luz do LS não é refle-tida e passa diretamente a um detector dianteiro R no eixode luz. A Figura 8B é a configuração de um tubo que contémcélulas na suspensão em um liquido limpido; neste caso ascélulas refletem a luz em sentidos aleatórios e são captura-das pelo detector dianteiro R e por um detector lateral Rdisposto a aproximadamente 90 ° do eixo. A Figura 8C é aconfiguração de um tubo que contém o liquido opaco onde ne-nhuma luz é refletida. A Figura 8D mostra uma vista verticaldo sensor de linha ótica com a posição dos dispositivos LEDe receptor, em especial que mostra as posições da luz azuldianteira (Fblue), azul lateral (Lblue), luz vermelha dian-teira (Fred) e vermelha (Lred).
A Figura 9 mostra os sinais tipicos do sensor delinha ótica, que são gravadas dos sensores "dianteiros" e"laterais". A informação obtida dos sinais refletidos "late-rais" pode ser usada como disparadores para começar ou ter-minar a coleta. 0 valor de saida do sensor (eixo Y) está aum volume de extração do creme leucocitário (CL) na porcen-tagem de nivel máximo. O eixo X contém a informação do volu-me que passa através do tubo (também na porcentagem de volu-me total).
Deve ser compreendido que esta invenção pode serincorporada em diversas formas diferentes sem partir de seuespirito ou características essenciais. 0 âmbito da invençãoé definido nas reivindicações adicionadas, melhor do que nadescrição especifica que as precede. Pretende-se que todasas modalidades que recaem dentro do significado e da escalade equivalência das reivindicações sejam conseqüentementeenglobadas pelas reivindicações.

Claims (19)

1. Sistema para a extração, a coleta, processar eo transplante de subconjuntos de células, incluindo células-tronco adultas e plaquetas, em especial para o reparo de ór-gãos na medicina regenerativa, CARACTERIZADO pelo fato deque compreende um kit de elementos para o transporte defluido estéril descartável que são pré-conectados ou que in-cluem conectores assépticos ou são adaptados fazendo inter-conexões entre eles em uma maneira asséptica, o kit incluindo:- um dispositivo extrator, por exemplo, incluindouma agulha para a punção do osso ou da veia, para extrair amedula óssea ou as outras fontes de subconjuntos de célulasde um paciente;- pelo menos uma câmara para a coleta, o processa-mento e a reinfusão dos subconjuntos de células extraídos dopaciente, incluindo uma câmara de coleta pré-conectada ouconectável ao dispositivo extrator para coletar as célulasextraídas do paciente pelo dispositivo extrator; uma câmarade processamento adaptada para cooperar com o equipamento deprocessamento para executar operações de processamento etransferência nas células colhidas; e uma câmara de reinfu-são para armazenar as células processadas a serem distribuí-das de volta ao paciente; onde as câmaras de coleta, proces-samento e de reinfusão são separadas e são pré-conectadas ouinterconectáveis, ou onde uma câmara de processamento multi-uso fornece as funções combinadas de uma câmara de processa-mento de coleta, de uma câmara de processamento de reinfusãoou de uma câmara de processamento de coleta e reinfusão; e- um dispositivo de transplante pré-conectado ouconectável à câmara de reinfusão para distribuir célulasprocessadas de volta ao paciente.
2. Sistema, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o kit de elementos descartá-veis é embalado em uma embalagem blister em uma sustentaçãotal como uma bandeja, a embalagem blister tendo um comparti-mento para receber o kit interconectado inteiro ou diversoscompartimentos cada um recebendo uma parte do kit que incluium conector asséptico para a conexão a uma outra parte dokit.
3. Sistema, de acordo com a reivindicação 1 ou 2,CARACTERIZADO pelo fato de que o kit de elementos descartá-veis compreende três kits de elementos descartáveis, de umkit de coleta, de um kit de processamento, e de um kit detransplante.
4. Sistema, de acordo com a reivindicação 3,CARACTERIZADO pelo fato de que o kit de coleta compreende umdispositivo extrator de medula óssea sozinho ou em associa-ção com: pelo menos uma seringa; uma sacola de transferênciaformando a câmara de coleta, e opcionalmente um conector as-séptico para a conexão ao kit de processamento.
5. Sistema, de acordo com a reivindicação 4,CARACTERIZADO pelo fato de que o kit de coleta ainda compre-ende um filtro conectado ou conectável entre uma seringa euma sacola de transferência.
6. Sistema, de acordo com a reivindicação 3, 4 ou-5, CARACTERIZADO pelo fato de que o kit de processamentocompreende uma câmara de processamento e pelo menos um reci-piente descartável conectados à câmara de processamento a-través de pelo menos uma válvula stopcock ou uma válvulamultiport permitindo a transferência seletiva dos líquidospara a e da câmara de processamento e para os e dos recipi-entes descartáveis, a câmara de processamento sendo conecta-da ao kit de coleta ou tendo um conector asséptico para aconexão ao kit de coleta ou sendo adaptada para fazer umaconexão asséptica, e a câmara de processamento sendo tambémconectada ao kit de transplante ou tendo um conector assép-tico para a conexão ao kit de transplante ou que sendo adap-tada fazendo uma conexão asséptica.
7. Sistema, de acordo com a reivindicação 6,CARACTERIZADO pelo fato de que o kit de processamento com-preende ainda uma linha equipada com um ou mais conectorespara conectar recipientes adicionais à válvula stopcock ou àválvula multiport.
8. Sistema, de acordo com quaisquer das reivindi-cações 3 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o kit de trans-plante compreende pelo menos um dispositivo de transplanteou uma combinação de pelo menos um dispositivo de transplan-te com pelo menos um de: uma sacola de coleta; um tubo decoleta; e uma seringa.
9. Sistema, de acordo com qualquer reivindicaçãoprecedente, CARACTERIZADO pelo fato de que a câmara de pro-cessamento é uma câmara centrifuga de processamento oca quetem uma entrada / saida para as células a serem processadase para as células processadas, a câmara de processamentocontendo um membro móvel que define um espaço de separaçãode tamanho variável para receber as células, o membro sendomóvel para a entrada de uma quantidade da células seleciona-das a serem processadas na câmara de separação através dareferida entrada e para expressar as células processadas dacâmara de separação através da referida saida.
10. Sistema, de acordo com a reivindicação 9,CARACTERIZADO pelo fato de que a câmara centrifuga de pro-cessamento é geralmente cilíndrica e é rotativa sobre o eixodo cilindro, e o membro móvel é um pistão móvel montado fir-memente ao liquido na câmara centrifuga de processamento.
11. Sistema, de acordo com qualquer reivindicaçãoprecedente, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:- um dispositivo para extrair a medula óssea ou asoutras fontes de subconjuntos de células de um paciente, oreferido dispositivo sendo conectável por uma conexão assép-tica à câmara de processamento para coletar as células-tronco extraídas pelo dispositivo na câmara de processamento;- pelo menos um recipiente descartável conectado àcâmara de processamento através de pelo menos uma válvulastopcock ou de uma válvula multiport permitindo a transfe-rência seletiva dos liquidos para a e da câmara de processa-mento e para os e dos recipientes descartáveis, a câmara deprocessamento sendo conectável à válvula stopcock ou multi-port através de um conector asséptico; e- pelo menos um dispositivo de transplante conec-tável à câmara de processamento por uma conexão asséptica,para a câmara de processamento para atuar como a câmara dereinfusão para a distribuição de células processadas no mes-mo ao paciente.
12. Sistema, de acordo com qualquer reivindicaçãoprecedente, CARACTERIZADO pelo fato de que a câmara de pro-cessamento é arranjada para produzir um produto enriquecidode um subconjunto de células particular (incluindo células-tronco adultas e plaquetas).
13. Sistema, de acordo com qualquer reivindicaçãoprecedente, CARACTERIZADO pelo fato de que a câmara de pro-cessamento é arranjada para separar as células-tronco usandoum processo baseado densidade-gradiente seguido pela lavagemde células.
14. Sistema, de acordo com qualquer reivindicaçãoprecedente, CARACTERIZADO pelo fato de que é arranjado paraprocessar as células-tronco usando microesferas revestidascom os anticorpos monoclonais.
15. Sistema, de acordo com alguma reivindicaçãoprecedente, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende umsensor de linha ótica para detectar a reflexão diferencialde luz por um subconjunto de células que passa através deuma tubulação transparente.
16. Uso, do sistema de acordo com alguma reivindi-cação precedente, CARACTERIZADO pelo fato de que é para pre-parar um concentrado de plaquetas para uso separado.
17. Método de coletar e de processar um subconjun-to de células extraido de ser humano para o transplante noser humano, em especial para o reparo de órgãos na medicinaregenerativa, CARACTERIZADO pelo fato de que compreender acoleta das células extraídas em uma câmara de coleta conec-tada a um dispositivo de extração através do qual as célulasem particular medula óssea contendo células-tronco são ex-traídas, processando as células em uma câmara centrifuga deprocessamento que seja a mesma que a câmara de coleta ou queseja conectada à câmara de coleta, e coletando as célulasprocessadas em uma câmara que seja a mesma que a câmara deprocessamento ou seja conectada à câmara de processamento, acâmara de reinfusão sendo conectada a um dispositivo detransplante conectado à câmara de reinfusão para distribuirsubconjuntos processados de células de volta ao paciente.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17,CARACTERIZADO pelo fato de que é realizado usando um sistemade acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 15.
19. Sensor ótico, CARACTERIZADO pelo fato de quepode medir a absorção e a reflexão de um subconjunto de cé-lulas que passa através de uma tubulação transparente.
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