BR122018070838A2 - amidas heterocíclicas úteis como moduladores de proteínas - Google Patents

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Abstract

são divulgados compostos que possuem a fórmula: (i-n) em que q, r, s, a, b, c, ra1, ra2, rb1, rb2, rc1, rc2, r3, r4, r5, r6, r14, r15, r16 e r17 são tal como definidos neste documento, ou um tautômero, ou um sal, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Description

“AMIDAS HETEROCÍCLICAS ÚTEIS COMO MODULADORES DE PROTEÍNAS” [001] Dividido do BR1120180706558, depositado em 05/04/2017.
PEDIDOS RELACIONADOS [002] Este pedido reivindica o benefício de prioridade para o Pedido Provisório US No. 62/319358, depositado em 7 de abril de 2016, Pedido Provisório US No. 62/461301, depositado em 21 de fevereiro de 2017 e Pedido Provisório US No. 62/461975, depositado em 22 de fevereiro de 2017, cujo conteúdo é incorporado neste documento na sua totalidade por referência.
CAMPO DE INVENÇÃO [003] A presente invenção refere-se a amidas heterocíclicas que são úteis como moduladores da proteína transmembrana 173 (TMEM173), que também é conhecida como STING (Estimulador de Genes de Interferon) e métodos de preparação e uso das mesmas.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [004] Os vertebrados são constantemente ameaçados pela invasão de microrganismos e desenvolveram mecanismos de defesa imunológica para eliminar patógenos infecciosos. Nos mamíferos, esse sistema imunológico compreende duas linhas: a imunidade inata e a imunidade adaptativa. O sistema imune inato é a primeira linha de defesa, a qual é iniciada pelos Receptores de Reconhecimento de Padrões (PRRs) que detectam ligantes dos patógenos, bem como padrões moleculares associados a dano (Takeuchi O. et al., Cell, 2010: 140, 805-820). Um número crescente desses receptores foi identificado, incluindo os receptores Toll-like (TLRs), receptores de lectina tipo C, receptores do tipo gene indutível pelo ácido retinoico I (RIG-I) e receptores do tipo NOD (NLRs) e também sensores de DNA de fita dupla. A ativação de PRRs leva à regulação positiva de genes envolvidos na resposta
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2/507 inflamatória, incluindo interferons do tipo 1, citocinas pró-inflamatórias e quimiocinas que suprimem a replicação de patógenos e facilitam a imunidade adaptativa.
[005] A proteína adaptadora STING (Estimulador de Genes de Interferon), também conhecida como TMEM 173, MPYS, MITAe ERIS, foi identificada como uma molécula sinalizadora central na resposta imune inata aos ácidos nucleicos citosólicos (Ishikawa H e Barberg N, Nature, 2008: 455, 674-678; WO2013/1666000). A ativação de STING resulta na regulação positiva das vias IRF3 e NFkB, levando à indução de interferon β e outras citocinas. O STING é crítico para respostas ao DNAcitosólico de origem patogênica ou do hospedeiro e de ácidos nucleicos incomuns chamados de Dinucleotídeos Cíclicos (CDNs).
[006] Os CDNs foram inicialmente identificados como mensageiros bacterianos secundários responsáveis por controlar numerosas respostas na célula procariótica. Os CDN bacterianos, como c-di-GMP, são moléculas simétricas caracterizadas por duas ligações fosfodiéster 3', 5'.
Figure BR122018070838A2_D0001
[007]A ativação direta de STING por CDN bacterianos foi recentemente confirmada pela cristalografia de raios X (Burdette DL e Vance RE, Nature Immunology, 2013: 14, 19-26). Consequentemente, os CDN bacterianos e os seus análogos têm atraído interesse como potenciais adjuvantes vacinais (Libanova R. et al., Microbial Biotechnology 2012: 5, 168-176; W02007/054279, W02005/087238).
[008] Mais recentemente, a resposta ao DNAcitosólico foi elucidada e mostrou o envolvimento na geração, por uma enzima chamada GMP-AMP sintase cíclica (cGAS, anteriormente conhecida como C6orf150 ou MB21D1), de uma nova molécula
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3/507 de sinalização de CDN de mamífero identificada como cGAMP, que ativa, por conseguinte, o STING. Ao contrário dos CDNs bacterianos, o cGAMP é uma molécula assimétrica caracterizada pelas suas ligações mistas de fosfodiésteres 2', 5' e 3', 5'. (Gao P et al., Cell, 2013: 153, 1094-1107). Interação de cGAMP (II) com STING foi demonstrada também pela cristalografia de raios X (Cai X et al., Molecular Cell, 2014: 54, 289-296).
[009] O interferon foi primeiramente descrito como uma substância que poderia proteger as células da infecção viral (Isaacs & Lindemann, J. Virus Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci. 1957: 147, 258-267). Em humanos, os interferons do tipo I são uma família de proteínas relacionadas codificadas por genes no cromossomo 9 que codificam pelo menos 13 isoformas de interferon alfa (IFNa) e uma isoforma de interferon beta (IFNP). A IFNa recombinante foi a primeira terapia biológica aprovada e tornou-se uma terapia importante em infecções virais e em câncer. Além da atividade antiviral direta nas células, os interferons são conhecidos por serem potentes moduladores da resposta imune, agindo sobre as células do sistema imunológico.
[0010] A administração de um composto formado por moléculas pequenas que poderiam modular a resposta imune inata, incluindo a ativação ou inibição da produção de interferon do tipo I e outras citocinas, poderia se tornar uma importante estratégia para o tratamento ou prevenção de doenças humanas, incluindo infecções virais e doenças autoimunes. Este tipo de estratégia imunomoduladora tem o potencial de identificar compostos que podem ser úteis não apenas na imunidade inata contra doenças infecciosas mas também em câncer (Zitvogel, L., et al., Nature Reviews Immunology, 2015 15 (7), p405-414), doenças alérgicas (Moisan J. et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2006: 290, L987-995), doenças neurodegenerativas, tais como esclerose lateral amiotrófica e esclerose múltipla (Lemos, H. et al., J. Immunol., 2014: 192 (12), 5571-8; Cirulli, E. et al., Science, 2015: 347 (6229), 1436
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41; Freischmidt, A., et al., Nat. Neurosci., 18 (5), 631-6), outras patologias inflamatórias, tais como a síndrome do intestino irritável (Rakoff-Nahoum S., Cell., 2004, 23, 118 (2): 229-41) e como adjuvantes vacinais (Persing et al., Trends Microbiol. 2002: 10 (10 Suppl), S32-7 e Dubensky et al., Therapeutic Advances in Vaccines, publicado on-line em 5 de setembro de 2013).
[010] O STING é essencial para a defesa antimicrobiana do hospedeiro, incluindo a proteção contra uma variedade de bactérias e vírus de DNA e RNA (revisão por Barber etal., Nat. Rev. Immunol. 2015: 15 (2): 87-103, Ma and Damania, Cell Host & Microbe, 2016: 19 (2) 150-158). As famílias Herpesviridae, Flaviviridae, Coronaviridae, Papillomaviridae, Adenoviridae, Hepadnaviridae, Orto-e Paramyxoviridae e Rhabdoviridae desenvolveram mecanismos para inibir a produção de interferon do tipo I mediada por STING e escapar do controle imunológico do hospedeiro (Holm et al., Nat Comm. 2016: 7: 10680; Ma et al., PNAS 2015: 112 (31) E4306-E4315; Wu etal., Cell Host Microbe 2015: 18 (3) 333-44; Liu etal., J Virol 2016: 90 (20) 9406-19; Chen etal., Protein Cell 2014: 5 (5) 369-81; Lau etal., Science 2013: 350 (6260) 568-71; Ding et al., J Hepatol 2013: 59 (1) 52-8; Nitta et al., Hepatology 2013 57 (1) 46-58; Sun etal., PloS One 2012: 7 (2) e30802; Aguirre etal., PloS Pathog 2012: 8 (10) e1002934; Ishikawa et al., Nature 2009: 461 (7265) 788-92). Assim, a ativação de pequenas moléculas de STING pode ser benéfica para o tratamento dessas doenças infecciosas.
[011] Em contrapartida, a produção aumentada e prolongada de IFN do tipo I está associada a uma variedade de infecções crônicas, incluindo aquelas por micobactérias (Collins et al., Cell Host Microbe 2015: 17 (6) 820-8); Wassermann et al., Cell Host Microbe 2015: 17 (6) 799-810; Watson etal., Cell Host Microbe 2015: 17 (6) 811-9), Franciscella (Storek et al., J Immunol. 2015: 194 (7) 3236-45; Jin et al., J Immunol. 2011: 187 (5) 2595-601), Chlamydia (Prantner et al., J Immunol 2010: 184 (5) 2551-60; Plasmodium (Sharma et al., Immunity 2011: 35 (2) 194-207, e HIV
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5/507 (Herzner). et al., Nat Immunol 2015 16 (10) 1025-33, Gao et al., Science 2013: 341 (6148) 903-6. Do mesmo modo, a produção excessiva de interferon do tipo I é encontrada em pacientes com formas complexas de doença autoimune. Evidências genéticas em humanos e resultados de estudos em modelos animais fundamentam a hipótese de que a inibição de STING resulta na redução do interferon do tipo I, o que leva à doença autoimune (Crow YJ, etal., Nat. Genet 2006; 38 (8) 38917-920, Stetson DB, et al., Cell 2008; 134 587-598). Portanto, os inibidores de STING propiciam um tratamento para pacientes com produção crônica de interferon do tipo I e de citocinas pró-inflamatórias associadas a infecções ou doenças autoimunes complexas. As doenças alérgicas estão associadas a uma resposta imune aos alérgenos com tendência a Th2. As respostas Th2 estão associadas a níveis elevados de IgE que, através dos seus efeitos nos mastócitos, promove uma hipersensibilidade aos alérgenos, resultando nos sintomas observados, por exemplo, na rinite alérgica e na asma. Em indivíduos saudáveis, a resposta imunológica aos alérgenos é mais equilibrada com uma resposta mista de Th2/Th1 e células T reguladoras. Demonstrouse que a indução de interferons do tipo 1 resulta na redução de citocinas do tipo Th2 no ambiente local e promove as respostas Th1/Treg. Neste contexto, a indução de interferons do tipo 1, por exemplo, pela ativação de STING, pode oferecer benefícios no tratamento de doenças alérgicas, tais como a asma e a rinite alérgica (Huber JP et al., J Immunol 2010: 185, 813-817).
[012] Foi demonstrado que os compostos que se ligam a STING e atuam como agonistas induzem interferons do tipo 1 e outras citocinas em incubação com PBMCs humanas. Os compostos que induzem interferons humanos podem ser úteis no tratamento de vários distúrbios, por exemplo, no tratamento de doenças alérgicas e outras condições inflamatórias, por exemplo, rinite alérgica e asma, no tratamento de doenças infecciosas, doenças neurodegenerativas, síndromes pré-cancerosas e câncer e pode ser útil também como composição imunogênica ou adjuvantes vacinais.
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Os compostos que se ligam a STING podem atuar como antagonistas e podem ser úteis no tratamento, por exemplo, de doenças autoimunes. Prevê-se que o direcionamento a STING com agentes de ativação ou inibição possa ser uma abordagem promissora no tratamento de doenças e condições nas quais a modulação da via IFN do tipo 1 é benéfica, incluindo nas doenças inflamatórias, alérgicas e autoimunes, doenças infecciosas, câncer, síndromes pré-cancerosas. e como composição imunogênica ou adjuvantes vacinais.
[013] Os cânceres de pele e várias infecções virais da pele envolvem um ambiente imunoprivilegiado e a ativação da resposta imune local às lesões pode ser uma abordagem terapêutica tópica. Os agonistas de STING podem ser usados no tratamento de verrugas virais, câncer superficial da pele e ceratoses atínicas prémalignas. Por um mecanismo de ação dupla, a ativação de STING (por exemplo, via microagulhas ou formulação tópica) pode ser usada para controlar o HPV diretamente através da produção de interferon do tipo I e, indiretamente, pelo aumento da resposta imune adaptativa a jusante da ativação imune inata. O agonista de STING pode ativar a resposta imune inata na lesão e direcionar a resposta de células T anti-HPV.
[014] Evidências recentes indicaram que a ativação espontânea da via de STING em células dendríticas residentes em tumores leva à produção de IFN tipo I e respostas imunes adaptativas contra tumores. Além disso, a ativação desta via em células apresentadoras de antígenos (APCs) dentro do microambiente tumoral impulsiona o estímulo subsequente de células T contra antígenos associados a tumores. Corrales e Gajewski, Clin Cancer Res; 21 (21); 4774-9, 2015.
[015] Os Pedidos de Patentes Internacionais WO2014/093936, WO2014/189805, WO2013/185052, US2014/0341976, WO 2015/077354,
PCT/EP2015/062281 e GB 1501462.4 revelam certos dinucleotídeos cíclicos e a seu uso na indução de uma resposta imune através da ativação de STING.
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7/507 [016] Os compostos desta invenção modulam a atividade de STING e, consequentemente, podem proporcionar um impacto terapêutico benéfico no tratamento de doenças, distúrbios e/ou condições nas quais a modulação de STING (Estimulador de Genes de Interferon) é benéfica, por exemplo, para inflamação, doenças alérgicas e autoimunes, doenças infecciosas, câncer, síndromes pré cancerosas e como adjuvantes vacinais.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [017] A invenção é direcionada a um composto de acordo com a fórmula (I-N):
Figure BR122018070838A2_D0002
Figure BR122018070838A2_D0003
(I-N) em que q é 0 ou 1;
r é 0 ou 1;
s é 0 ou 1;
em que q + r + s = 1 ou 2;
quando q é 0, cada RA1 e RA2 é independentemente H, halogênio, hidroxi, -OP(O)(OH)2, -O-P(O)(RiRii)2, -N(Re)(Rf), -CO2Rf, -N(Rf)CORb, -N(R9)SO2(C1-C4 alquil)N(Re)(Rf), -N(Rg)CO(C1-C4 alquil)-N(Rh)(Rf), (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído,
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8/507 (Ci-Ce alquil)oxi- opcionalmente substituído, (Ci-Ce alquil)amino- opcionalmente substituído e (Ci-Ce alquil)(Ci-C4 alquil)amino- opcionalmente substituído, em que o (Ci-Ce alquil) do referido (Ci-Ce alquil) opcionalmente substituído, (Ci-Ce alquil)oxi- opcionalmente substituído, (Ci-Ce alquil)aminoopcionalmente substituído e (Ci-Ce alquil)(Ci-C4 alquil)aminoopcionalmente substituído é opcionalmente substituído por i-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre hidroxi, -OP(O)(OH)2, -O-P(O)(RiRii)2, Ci-C4 alcoxi-, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), CON(Re)(Rf), fenila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 5-δ membros opcionalmente substituída e grupo heteroarila de 5-δ membros opcionalmente substituída, em que a referida fenila, heterocicloalquila de 5-e membros ou heteroarila de 5-e membros opcionalmente substituída é opcionalmente substituída por i-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, -O-P(O)(OH)2, -OP(O)(RiRii)2, amino, (Ci-Ce alquil)amino-, (Ci-Ce alquil)(Ci-Ce alquil)amino, -(Ci-Ce alquil)NH2, halo-(Ci-Ce alquil), hidroxi-(Ci-C4 alquil)-, -(Ci-C4 alquil)-O-P(O)(OH)2, -(Ci-C4 alquil)-O-P(O)(RIRII)2, halo-(Ci-C4 alcoxi)-, CiC4 alcoxi-, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-, -(C2-C4 alcoxi)-O-P(O)(OH)2, -(C2-C4 alcoxi)-O-P(O)(RIRII)2, -Ci-C4 alquil-(Ci-C4 alcoxi) e Ci-C4 alcoxi-(Ci-C4 alcoxi)-;
quando r é 0, cada RBi e RB2 é independentemente H, Ci-Ce alquila opcionalmente substituída, halo-(Ci-Ce alquil), C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 4-e membros opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída, heteroarila de 5-e membros opcionalmente substituída, ou heteroarila de 9-i0 membros opcionalmente substituída,
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9/507 em que a referida Ci-Ce alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, C3C6 cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 4-6 membros opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída, heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, ou heteroarila de 910 membros opcionalmente substituída é opcionalmente substituída por 14 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, nitro, -Rc, -OH, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -ORc, -NH2, -NRcRc, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc e NRdSO2Rc;
quando s é 0, RC1 é H, halogênio, ou C1-C4 alquila e RC2 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída, em que o referido grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituída é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado de -ORc, NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd e -OCONRcRd;
quando q é 1, cada RA1 e RA2 é independentemente -CH2-, -NRe-, ou -O-e A, considerados em conjunto com RA1 e RA2, formam um grupo de ligação, em que A é halo-(C1-C12 alquil)-, -C1-C12 alquil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquenilopcionalmente substituído, -C2-C12 alquinil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquilO-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-NRa-C1-C6 alquilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(C3-C6 cicloalquil)- C1-C6 alquilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-fenil- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C6 alquil-(heteroarila de 5-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, em que a porção alquila do referido -C1-C12 alquil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquenil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquinil
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10/507 opcionalmente substituído, -Ci-Ce alquil-O-Ci-Ce alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-NRa-Ci-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(C3-C6 cicloalquil)- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-fenil- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil(heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C6 alquil-(heteroarila de 5-6 membros)-C1-C6 alquilopcionalmente substituído é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, halo-(C1-C4 alquil), -OH, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -ORc, -NH2, NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, NRdCO2Rc e -NRdSO2Rc, e
a porção C3-C6 cicloalquila, fenila, heterocicloalquila de 4-6 membros, ou heteroarila de 5-6 membros do referido -C1-C6 alquil-(C3-C6 cicloalquil)C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-fenil- C1-C6 alquilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C6 alquil(heteroarila de 5-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído é opcionalmente substituída por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, -O-P(O)(OH)2, -OP(O)(RiRii)2, amino, (C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino, C1-C4 alquila, halo-(C1-C4 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-, hidroxi-(C1-C4 alcoxi)-, -(C1-C4 alcoxil)-O-P(O)(OH)2, -(C1-C4 alcoxil)-OP(O)(RiRii)2 e C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-;
quando r é 1, cada RB1 e RB2 é independentemente -CH2- e B, considerados em conjunto com RB1 e RB2, formam um grupo de ligação, em que B é uma ligação ou
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B é halo-(Ci-Cio alquil)-, -C1-C10 alquil- opcionalmente substituído, -C2-C10 alquenilopcionalmente substituído, -C2-C10 alquinil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquilO- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-NRa-C1-C6 alquilopcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 4-6 membros opcionalmente substituída, heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, -C1-C4 alquil-(C3C6 cicloalquil)- C1-C4 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C4 alquil-fenil- C1-C4 alquilopcionalmente substituído, -C1-C4 alquil (heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C4 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C4 alquil-(heteroarila de 5-6 membros)-C1-C4 alquil- opcionalmente substituído, em que a porção alquila do referido C1-C10 alquil- opcionalmente substituído, -C2-C10 alquenil- opcionalmente substituído, -C2-C10 alquinilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-O- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-NRa-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído-, -C1-C4 alquil-(C3-C6 cicloalquil)- C1-C4 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C4 alquil-fenil- C1-C4 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C4 alquil (heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C4 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C4 alquil-(heteroarila de 5-6 membros)-C1-C4 alquilopcionalmente substituído é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, halo-(C1-C4 alquil), -OH, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -ORc, -NH2, NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, NRdCO2Rc e -NRdSO2Rc, e
a porção C3-C6 cicloalquila, fenila, heterocicloalquila de 4-6 membros, ou heteroarila de 5-6 membros da referida C3-C6 cicloalquila opcionalmente
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12/507 substituída, fenila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 4-6 membros opcionalmente substituída, heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, -C1-C4 alquil-(C3-C6 cicloalquil)- C1-C4 alquilopcionalmente substituído, -C1-C4 alquil-fenil- C1-C4 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C4 alquil (heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C4 alquilopcionalmente substituído, ou -C1-C4 alquil-(heteroarila de 5-6 membros)C1-C4 alquil- opcionalmente substituído é opcionalmente substituída por 14 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RiRii)2, amino, (C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino-, C1-C4 alquila, halo-(C1-C4 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-, -(C2-C4 alcoxi)-O-P(O)(OH)2, -(C2-C4 alcoxi)-O-P(O)(RIRII)2 e C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-;
quando s é 1, cada RC1 e RC2 é independentemente -CH2- e C, considerados em conjunto com RC1 e RC2, formam um grupo de ligação, em que C é halo-(C1-C12 alquil)-, -C1-C12 alquil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquenil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquinil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-NRa-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(C3-C6 cicloalquil)- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquilfenil- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C6 alquil-(heteroarila de 56 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, em que a porção alquila do referido -C1-C12 alquil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquenil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquinilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-NRa-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(C3-C6 cicloalquil)- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-fenil- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil
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13/507 (heterocicloalquila de 4-6 membros)-Ci-C6 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C6 alquil-(heteroarila de 5-6 membros)-C1-C6 alquilopcionalmente substituído é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, halo-(C1-C4 alquil), -OH, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -ORc, -NH2, NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, NRdCO2Rc e -NRdSO2Rc, e
a porção C3-C6 cicloalquila, fenila, heterocicloalquila de 4-6 membros, ou heteroarila de 5-6 membros do referido -C1-C6 alquil-(C3-C6 cicloalquil)C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-fenil- C1-C6 alquilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C6 alquil(heteroarila de 5-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído é opcionalmente substituída por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, -O-P(O)(OH)2, -OP(O)(RiRii)2, amino, (C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino, C1-C4 alquila, halo-(C1-C4 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-, -(C2-C4 alcoxi)-O-P(O)(OH)2, -(C2-C4 alcoxi)-OP(O)(RiRii)2 e C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-;
cada R3 e R5 é independentemente -CON(Rd)(Rf), ou um de R3 e R5 é CON(Rd)(Rf) e o outro de R3 e R5 é H, COOH ou -CO2(Rc);
cada R4 e R6 é selecionado independentemente entre H, halogênio, halo-(C1C6 alquil), halo-(C1-Ce alcoxi)-, hidroxi, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -NH2, -NRcRc, NRcRd, -CORc, -CO2Rc, -N(Rd)CORc, -N(Rd)SO2Rc, -N(Rg)SO2(C1-C2 alquil)-N(Rh)(Rf), -N(Rg)CO(C1-C2 alquil)-N(Rh)(Rf), (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, (C1-C6
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14/507 alquil)oxi- opcionalmente substituído, (Ci-Ce alquil)amino- opcionalmente substituído e (C1-C6 alquil)(Ci-C4 alquil)amino- opcionalmente substituído, em que o (C1-C6 alquil) do referido (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído, (C1-C6 alquil)aminoopcionalmente substituído e (C1-C6 alquil)(Ci-C4 alquil)aminoopcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre -OH, -OP(O)(OH)2, -O-P(O)(RiRii)2, -ORc, -NH2, -NRcRc, -NRcRd, -CO2H, -CO2Rc, OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, NRdSO2Rc, fenila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída e grupo heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, em que a referida fenila, heterocicloalquila de 5-6 membros ou heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída é opcionalmente substituída por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, -O-P(O)(OH)2, -OP(O)(RiRii)2, amino, (C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino, C1-C4 alquila, halo-(C1-C4 alquil), hidroxi-(C1-C4 alquil)-, -(C1-C4 alquil)-OP(O)(OH)2, -(C1-C4 alquil)-O-P(O)(RIRII)2, halo-(C1-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-, -(C2-C4 alcoxi)-O-P(O)(OH)2, -(C2-C4 alcoxi)-OP(O)(RiRii)2, C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf) e -CO2Rd
R14 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída, em que a referida C1-C4 alquila opcionalmente substituída é opcionalmente substituída por um substituinte selecionado de -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd e -OCONRcRd;
R16 é H, halogênio, ou C1-C4 alquila;
cada R15 e R17 é independentemente H, ciclopropila, ou C1-C4 alquila;
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15/507
Ra é H, -Rc, -CORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SÜ2Rc, -CONH2, -CONRcRd, SO2NH2, ou -SO2NRcRd;
cada Rb é independentemente C1-C4 alquila, halo-(Ci-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-OH, -(C1-C4 alquil)-O-P(O)(OH)2, -(C1-C4 alquil)-O-P(O)(RIRII)2, -(C1-C4 alquil)O-(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-N(Re)(Rf), -(C1-C4 alquil)-O-CO(C1-C4 alquil), ou -(C1-C4 alquil)-CO-O-(C1-C4 alquil);
cada Rc é independentemente C1-C4 alquila, halo-(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-OH, -(C1-C4 alquil)-O-P(O)(OH)2, -(C1-C4 alquil)-O-P(O)(RIRII)2, -(C1-C4 alquil)O-(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-N(Re)(Rf), -(C1-C4 alquil)-O-CO(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-CO-O-(C1-C4 alquil), C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 4-6 membros opcionalmente substituída, heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, heteroarila de 910 membros opcionalmente substituída, C1-C4 alquil-C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C1-C4 alquil-fenila opcionalmente substituída, C1-C4 alquilheterocicloalquila de 4-6 membros opcionalmente substituída, C1-C4 alquil-heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, ou C1-C4 alquil-heteroarila de 9-10 membros opcionalmente substituída, em que a porção C3-C6 cicloalquila, fenila, heterocicloalquila de 4-6 membros, heteroarila de 5-6 membros ou heteroarila de 9-10 membros opcionalmente substituída da referida C3-C6 cicloalquila substituída, fenila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 4-6 membros opcionalmente substituída, heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, heteroarila de 9-10 membros opcionalmente substituída, C1-C4 alquil-C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C1-C4 alquil-fenila opcionalmente substituída, C1-C4 alquil-heterocicloalquila de 4-6 membros opcionalmente substituída, C1-C4 alquil-heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, ou C1-C4 alquil-heteroarila de 9-10 membros
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16/507 opcionalmente substituída é opcionalmente substituída por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, -OP(O)(OH)2, -O-P(O)(RiRii)2, amino, -(C1-C4 alquil)NH2, -(C1-C4 alquil)amino-, -(C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino-, -C1-C4 alquila, halo-(C1-C4 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-, -(C2-C4 alcoxi)-OP(O)(OH)2, -(C2-C4 alcoxi)-OP(O)(RIRII)2, C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf) e -CO2Rd;
cada Rd é independentemente H ou C1-C4 alquila;
cada Re é independentemente H, C1-C4 alquila, -CO(C1-C4 alquil), OCO(C1-C4 alquil), -CO2(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)NH2, -(C1-C4 alquil) C1-C4 alcoxi, -CO-(heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída), -CO(C1-C4 alquil)-(heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída), CO(heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída), -CO(C1-C4 alquil)(heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída), em que a heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída ou heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída é opcionalmente substituída por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, -OP(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, amino, -(C1-C4 alquil)amino-, -(C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino-, -C1-C4 alquila, halo-(C1-C4 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-, -(C2-C4 alcoxi)-OP(O)(OH)2, -(C2-C4 alcoxi)-OP(O)(RIRII)2, C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf) e -CO2Rd;
cada Rf é independentemente H ou C1-C4 alquila;
cada Rg e Rh é independentemente H ou C1-C4 alquila ou Rg e Rh, considerados em conjunto com o átomo ou átomos pelo qual estão ligados, formam um anel de 5-6 membros;
e cada ocorrência de RI e RH é independentemente (C1-C6 alquil)oxi-;
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17/507 ou um tautômero do mesmo;
ou um sal, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[018] Deve-se entender que as referências realizadas nesre documento aos compostos de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I) e seus sais, abrangem os compostos de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I) como bases livres, ou como sais dos mesmos, por exemplo, como sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Assim, em uma forma de realização, a invenção é direcionada a compostos de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I) como base livre. Em outra forma de realização, a invenção refere-se a compostos de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I) e sais dos mesmos. Em outra forma de realização, a invenção é direcionada a compostos de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[019] Os compostos de acordo com a Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou sais, particularmente os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são moduladores de STING. Consequentemente, esta invenção proporciona um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I) ou um sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia. Esta invenção proporciona especificamente o uso de um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como uma substância terapêutica ativa no tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por STING, especificamente, para uso no tratamento de uma doença mediada pelo agonismo ou antagonismo de STING. A invenção proporciona também um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso para fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por STING.
[020] A invenção é direcionada também a um método de modulação de STING, cujo método compreende colocar uma célula em contato com um composto de acordo com a Fórmula (I-N), (I-P) ou (I) ou um sal, particularmente um sal
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18/507 farmaceuticamente aceitável do mesmo. A invenção é direcionada ainda a um método para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por STING que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente (um ser humano ou outro mamífero, particularmente, um humano) que necessita do mesmo. Tais doenças ou distúrbios mediados por STING incluem inflamação, doenças alérgicas e autoimunes, doenças infecciosas, câncer e síndromes pré-cancerosas. Além disso, os moduladores de STING podem ser úteis como composição imunogênica ou adjuvantes vacinais.
[021] A presente invenção é direcionada ainda a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Particularmente, esta invenção é direcionada a uma composição farmacêutica para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por STING, em que a composição compreende um composto de acordo com a Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
DESCRIÇÃO DETALHADA DO PEDIDO [022] De acordo com um aspecto da presente invenção, esta invenção referese a compostos de Fórmula (I-N)
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Figure BR122018070838A2_D0004
(I-N) em que q é 0 ou 1;
r é 0 ou 1;
s é 0 ou 1;
em que q + r + s = 1 ou 2;
quando q é 0, cada RA1 e RA2 é independentemente H, halogênio, hidroxi, -OP(O)(OH)2, -O-P(O)(RiRii)2, -N(Re)(Rf), -CO2Rf, -N(Rf)CORb, -N(Rg)SO2(C1-C4 alquil)N(Re)(Rf), -N(Rg)CO(C1-C4 alquil)-N(Rh)(Rf), (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído, (C1-C6 alquil)amino- opcionalmente substituído e (C1-C6 alquil)(C1-C4 alquil)amino- opcionalmente substituído, em que o (C1-C6 alquil) do referido (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído, (C1-C6 alquil)aminoopcionalmente substituído e (C1-C6 alquil)(C1-C4 alquil)amino opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre hidroxi, -OP(O)(OH)2, -O-P(O)(RiRii)2, C1-C4 alcoxi-, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf),
CON(Re)(Rf), fenila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída e grupo heteroarila de 5-6 membros
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20/507 opcionalmente substituída, em que a referida fenila, heterocicloalquila de 5-6 membros ou heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída é opcionalmente substituída por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, -O-P(O)(OH)2, -OP(O)(RiRii)2, amino, (C1-C6 alquil)amino-, (C1-C6 alquil)(C1-C6 alquil)amino, -(C1-C6 alquil)NH2, halo-(C1-C6 alquil), hidroxi-(C1-C4 alquil)-, -(C1-C4 alquil)-O-P(O)(OH)2, -(C1-C4 alquil)-O-P(O)(RIRII)2, halo-(C1-C4 alcoxi)-, C1C4 alcoxi-, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-, -(C2-C4 alcoxi)-O-P(O)(OH)2, -(C2-C4 alcoxi)-O-P(O)(RIRII)2 e C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-;
quando r é 0, cada RB1 e RB2 é independentemente H, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, halo-(C1-C6 alquil), C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 4-6 membros opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída, heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, ou heteroarila de 9-10 membros opcionalmente substituída, em que a referida C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, C3C6 cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 4-6 membros opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída, heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, ou heteroarila de 910 membros opcionalmente substituída é opcionalmente substituída por 14 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, nitro, -Rc, -OH, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -ORc, -NH2,-NRcRc, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc e NRdSO2Rc;
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21/507 quando s é 0, RC1 é H, halogênio, ou C1-C4 alquila e RC2 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída, em que o referido grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituída é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado de -ORc, NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd e -OCONRcRd;
quando q é 1, cada RA1 e RA2 é independentemente -CH2-, -NRe-, ou -O-e A, considerados em conjunto com RA1 e RA2, formam um grupo de ligação, em que A é halo-(C1-C12 alquil)-, -C1-C12 alquil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquenilopcionalmente substituído, -C2-C12 alquinil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquilO-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-NRa-C1-C6 alquilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(C3-C6 cicloalquil)- C1-C6 alquilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-fenil- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C6 alquil-(heteroarila de 5-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, em que a porção alquila do referido -C1-C12 alquil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquenil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquinilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-NRa-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(C3-C6 cicloalquil)- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-fenil- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil(heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C6 alquil-(heteroarila de 5-6 membros)-C1-Ce alquilopcionalmente substituído é opcionalmente substituída por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, halo-(C1-C4 alquil), -OH, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -ORc, -NH2, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc e Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 36/529
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NRdSO2Rc, e
a porção C3-C6 cicloalquila, fenila, heterocicloalquila de 4-6 membros, ou heteroarila de 5-6 membros do referido -C1-C6 alquil-(C3-C6 cicloalquil)C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-fenil- C1-C6 alquilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C6 alquil(heteroarila de 5-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído é opcionalmente substituída por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, -O-P(O)(OH)2, -OP(O)(RiRii)2, amino, (C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino, C1-C4 alquila, halo-(C1-C4 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-, hidroxi-(C1-C4 alcoxil)-, -(C1-C4 alcoxil)-O-P(O)(OH)2, -(C1-C4 alcoxil)-OP(O)(RiRii)2 e C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-;
quando r é 1, cada RB1 e RB2 é independentemente -CH2- e B, considerados em conjunto com RB1 e RB2, formam um grupo de ligação, em que B é uma ligação ou B é halo-(C1-C10 alquil)-, -C1-C10 alquil- opcionalmente substituído, -C2-C10 alquenilopcionalmente substituído, -C2-C10 alquinil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquilO- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-NRa-C1-C6 alquilopcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 4-6 membros opcionalmente substituída, heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, -C1-C4 alquil-(C3C6 cicloalquil)- C1-C4 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C4 alquil-fenil- C1-C4 alquilopcionalmente substituído, -C1-C4 alquil (heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C4 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C4 alquil-(heteroarila de 5-6 membros)-C1-C4 alquil- opcionalmente substituído, em que a porção alquila do referido C1-C10 alquil- opcionalmente
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23/507 substituído, -C2-C10 alquenil- opcionalmente substituído, -C2-C10 alquinilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-O- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-NRa-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído-, -C1-C4 alquil-(C3-C6 cicloalquil)- C1-C4 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C4 alquil-fenil- C1-C4 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C4 alquil (heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C4 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C4 alquil-(heteroarila de 5-6 membros)-C1-C4 alquilopcionalmente substituído é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, halo-(C1-C4 alquil), -OH, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -ORc, -NH2, NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, NRdCO2Rc e -NRdSO2Rc, e
a porção C3-C6 cicloalquila, fenila, heterocicloalquila de 4-6 membros, ou heteroarila de 5-6 membros da referida C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 4-6 membros opcionalmente substituída, heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, -C1-C4 alquil-(C3-C6 cicloalquil)- C1-C4 alquilopcionalmente substituído, -C1-C4 alquil-fenil- C1-C4 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C4 alquil (heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C4 alquilopcionalmente substituído, ou -C1-C4 alquil-(heteroarila de 5-6 membros)C1-C4 alquil- opcionalmente substituído é opcionalmente substituída por 14 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RiRii)2, amino, (C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino-, C1-C4 alquila, halo-(C1-C4 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-, -(C2-C4 alcoxi)-O-P(O)(OH)2,
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-(C2-C4 alcoxi)-O-P(O)(RIRII)2 e C1-C4 alcoxi-(Ci-C4 alcoxi)-;
quando s é 1, cada RC1 e RC2 é independentemente -CH2- e C, considerados em conjunto com RC1 e RC2, formam um grupo de ligação, em que C é halo-(C1-C12 alquil)-, -C1-C12 alquil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquenil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquinil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-NRa-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(C3-C6 cicloalquil)- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquilfenil- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C6 alquil-(heteroarila de 56 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, em que a porção alquila do referido -C1-C12 alquil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquenil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquinilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-NRa-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(C3-C6 cicloalquil)- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-fenil- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil(heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C6 alquil-(heteroarila de 5-6 membros)-C1-C6 alquilopcionalmente substituído é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, halo-(C1-C4 alquil), -OH, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -ORc, -NH2, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc e NRdSO2Rc, e
a porção C3-C6 cicloalquila, fenila, heterocicloalquila de 4-6 membros, ou heteroarila de 5-6 membros do referido -C1-C6 alquil-(C3-C6 cicloalquil)Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 39/529
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Ci-Ce alquil- opcionalmente substituído, -Ci-Ce alquil-fenil- Ci-Ce alquilopcionalmente substituído, -Ci-Ce alquil-(heterocicloalquila de 4-6 membros)-Ci-C6 alquil- opcionalmente substituído, ou -Ci-Ce alquil(heteroarila de 5-δ membros)-Ci-Ce alquil- opcionalmente substituído é opcionalmente substituída por i-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, -O-P(O)(OH)2, -OP(O)(RiRii)2, amino, (Ci-C4 alquil)amino-, (Ci-C4 alquil)(Ci-C4 alquil)amino, Ci-C4 alquila, halo-(Ci-C4 alquil), halo-(Ci-C4 alcoxi)-, Ci-C4 alcoxi-, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-, -(C2-C4 alcoxi)-O-P(O)(OH)2, -(C2-C4 alcoxi)-OP(O)(RiRii)2 e Ci-C4 alcoxi-(Ci-C4 alcoxi)-;
cada R3 e R5 é independentemente -CON(Rd)(Rf), ou um de R3 e R5 é CON(Rd)(Rf) e o outro de R3 e R5 é H ou -CO2(Rc);
cada R4 e Re é selecionado independentemente entre H, halogênio, halo-(CiCe alquil), halo-(Ci-Ce alcoxi)-, hidroxi, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RiRii)2, -NH2, -NRcRc, NRcRd, -CORc, -CO2Rc, -N(Rd)CORc, -N(Rd)SO2Rc, -N(Rg)SO2(Ci-C2 alquil)-N(Rh)(Rf), -N(Rg)CO(Ci-C2 alquil)-N(Rh)(Rf), (Ci-Ce alquil) opcionalmente substituído, (Ci-Ce alquil)oxi- opcionalmente substituído, (Ci-Ce alquil)amino- opcionalmente substituído e (Ci-Ce alquil)(Ci-C4 alquil)amino- opcionalmente substituído, em que o (Ci-Ce alquil) do referido (Ci-Ce alquil) opcionalmente substituído, (Ci-Ce alquil)oxi- opcionalmente substituído, (Ci-Ce alquil)aminoopcionalmente substituído e (Ci-Ce alquil)(Ci-C4 alquil)aminoopcionalmente substituído é opcionalmente substituído por i-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre -OH, -OP(O)(OH)2, -O-P(O)(RiRii)2, -NH2, -NRcRc, -NRcRd, -CO2H, -CO2Rc, OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, NRdSO2Rc, fenila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 5-δ
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26/507 membros opcionalmente substituída e grupo heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, em que a referida fenila, heterocicloalquila de 5-6 membros ou heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída é opcionalmente substituída por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, -O-P(O)(OH)2, -OP(O)(R'Rii)2, amino, (C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(Ci-C4 alquil)amino, -C1-C4 alquila, halo-(Ci-C4 alquil), hidroxi-(Ci-C4 alquil)-, halo-(Ci-C4 alcoxi), C1-C4 alcoxi-, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-, -(C2-C4 alcoxi)-0-P(0)(OH)2, (C2-C4 alcoxi)-0-P(0)(RlRll)2, C1-C4 alcoxi-(Ci-C4 alcoxi)-, -CORd, CON(Rd)(Rf) e -CO2Rd;
R14 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída, em que a referida C1-C4 alquila opcionalmente substituída é opcionalmente substituída por um substituinte selecionado de -ORC, -NRcRd, -CO2RC, -CONRcRd, -SO2NRcRd e -OCONRcRd;
R16 é H, halogênio, ou C1-C4 alquila;
cada R15 e R17 é independentemente H, ciclopropila, ou C1-C4 alquila;
Ra é H, -Rc, -CORC, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, SO2NH2, ou -SO2NRcRd;
cada Rb é independentemente C1-C4 alquila, halo-(Ci-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-OH, -(C1-C4 alquil)-O-P(O)(OH)2, -(C1-C4 alquil)-O-P(O)(RlRll)2, -(C1-C4 alquil)O-(Ci-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-N(Re)(Rf), -(C1-C4 alquil)-O-CO(Ci-C4 alquil), ou -(C1-C4 alquil)-CO-O-(Ci-C4 alquil);
cada Rc é independentemente C1-C4 alquila, halo-(Ci-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-OH, -(C1-C4 alquil)-O-P(O)(OH)2, -(C1-C4 alquil)-O-P(O)(RlRll)2, -(C1-C4 alquil)O-(Ci-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-N(Re)(Rf), -(C1-C4 alquil)-O-CO(Ci-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-CO-O-(Ci-C4 alquil), C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 4-6 membros opcionalmente substituída, heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, heteroarila de 9
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27/507 membros opcionalmente substituída, C1-C4 alquil-C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C1-C4 alquil-fenila opcionalmente substituída, C1-C4 alquilheterocicloalquila de 4-6 membros opcionalmente substituída, C1-C4 alquil-heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, ou C1-C4 alquil-heteroarila de 9-10 membros opcionalmente substituída, em que a porção C3-C6 cicloalquila, fenila, heterocicloalquila de 4-6 membros, heteroarila de 5-6 membros ou heteroarila de 9-10 membros opcionalmente substituída da referida C3-C6 cicloalquila substituída, fenila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 4-6 membros opcionalmente substituída, heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, heteroarila de 9-10 membros opcionalmente substituída, C1-C4 alquil-C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C1-C4 alquil-fenila opcionalmente substituída, C1-C4 alquil-heterocicloalquila de 4-6 membros opcionalmente substituída, C1-C4 alquil-heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, ou C1-C4 alquil-heteroarila de 9-10 membros opcionalmente substituída é opcionalmente substituída por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RR)2, amino, -(C1-C4 alquil)NH2, (C1-C4 alquil)amino-, -(C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino-, -C1-C4 alquila, halo-(C1-C4 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-, -(C2-C4 alcoxi)-O-P(O)(OH)2, -(C2-C4 alcoxi)-O-P(O)(RIRII)2, C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf) e -CO2Rd;
cada Rd é independentemente H ou C1-C4 alquila;
cada Re é independentemente H, C1-C4 alquila, -CO(C1-C4 alquil), OCO(C1-C4 alquil), -CO2(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)NH2, -(C1-C4 alquil) C1-C4 alcoxi, -CO-(heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída), -CO(C1-C4 alquil)-(heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída),
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CO(heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída), -CO(Ci-C4 alquil)(heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída), em que a heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída ou heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída é opcionalmente substituída por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, amino, -(C1-C4 alquil)amino-, -(C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino-, -C1-C4 alquila, halo-(C1-C4 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-, -(C2-C4 alcoxi)-O-P(O)(OH)2, -(C2-C4 alcoxi)-O-P(O)(RIRII)2, C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf) e -CO2Rd;
cada Rf é independentemente H ou C1-C4 alquila;
cada Rg e Rh é independentemente H ou C1-C4 alquila ou Rg e Rh, considerados em conjunto com o átomo ou átomos pelo qual estão ligados, formam um anel de 5-6 membros;
e cada ocorrência de RI e RH é independentemente (C1-C6 alquil)oxi-;
ou um tautômero do mesmo;
ou um sal, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[023] A invenção é direcionada a um composto de acordo com a Fórmula (IP):
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29/507
Figure BR122018070838A2_D0005
em que q é 0 ou 1;
r é 0 ou 1;
s é 0 ou 1;
em que q + r + s = 1 ou 2;
quando q é 0, cada RA1 e RA2 é independentemente H, halogênio, hidroxi, -OP(O)(OH)2, -O-P(O)(RiRii)2, -N(Re)(Rf), -CO2Rf, -N(Rf)CORb, -N(Rg)SO2(C1-C4 alquil)N(Re)(Rf), -N(Rg)CO(C1-C4 alquil)-N(Rh)(Rf), (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído, (C1-C6 alquil)amino- opcionalmente substituído e (C1-C6 alquil)(C1-C4 alquil)amino- opcionalmente substituído, em que o (C1-C6 alquil) do referido (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído, (C1-C6 alquil)aminoopcionalmente substituído e (C1-C6 alquil)(C1-C4 alquil)aminoopcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre hidroxi, -OPetição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 44/529
30/507
P(O)(OH)2, -O-P(O)(RiRii)2, C1-C4 alcoxi-, -N(Re)(Rf), -CÜ2(Rf), CON(Re)(Rf), fenila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída e grupo heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, em que a referida fenila, heterocicloalquila de 5-6 membros ou heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída é opcionalmente substituída por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, -O-P(O)(OH)2, -OP(O)(RiRii)2, amino, (C1-C6 alquil)amino-, (C1-C6 alquil)(C1-Ce alquil)amino, -(C1-C6 alquil)NH2, halo-(C1-C6 alquil), hidroxi-(C1-C4 alquil)-, -(C1-C4 alquil)-O-P(O)(OH)2, -(C1-C4 alquil)-O-P(O)(RIRII)2, halo-(C1-C4 alcoxi)-, C1C4 alcoxi-, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-, -(C2-C4 alcoxi)-O-P(O)(OH)2, -(C2-C4 alcoxi)-O-P(O)(RIRII)2, ou C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-;
quando r é 0, cada RB1 e RB2 é independentemente H, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, halo-(C1-C6 alquil), C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 4-6 membros opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída, heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, ou heteroarila de 9-10 membros opcionalmente substituída, em que a referida C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, C3C6 cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 4-6 membros opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída, heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, ou heteroarila de 910 membros opcionalmente substituída é opcionalmente substituída por 14 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, nitro, -Rc, -OH, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RiRii)2, -ORc, -NH2, -NRcRc, -NRcRd,
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31/507
-OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc e NRdSO2Rc;
quando s é 0, RC1 é H, halogênio, ou C1-C4 alquila e RC2 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída, em que o referido grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituída é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado de -ORc, NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd e -OCONRcRd;
quando q é 1, cada RA1 e RA2 é independentemente -CH2-, -NRe-, ou -O-e A, considerados em conjunto com RA1 e RA2, formam um grupo de ligação, em que A é halo-(C1-C12 alquil)-, -C1-C12 alquil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquenilopcionalmente substituído, -C2-C12 alquinil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquilO-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-NRa-C1-C6 alquilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(C3-C6 cicloalquil)- C1-C6 alquilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-fenil- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C6 alquil-(heteroarila de 5-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, em que a porção alquila do referido -C1-C12 alquil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquenil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquinilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-NRa-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(C3-C6 cicloalquil)- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-fenil- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil(heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C6 alquil-(heteroarila de 5-6 membros)-C1-C6 alquilopcionalmente substituído é opcionalmente substituída por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio,
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32/507 halo-(Ci-C4 alquil), -OH, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RiRii)2, -ORc, -NH2, NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, NRdCO2Rc e -NRdSO2Rc, e
a porção C3-C6 cicloalquila, fenila, heterocicloalquila de 4-6 membros, ou heteroarila de 5-6 membros do referido -C1-C6 alquil-(C3-C6 cicloalquil)C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-fenil- C1-C6 alquilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C6 alquil(heteroarila de 5-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído é opcionalmente substituída por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, -O-P(O)(OH)2, -OP(O)(RiRii)2, amino, (C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino, C1-C4 alquila, halo-(C1-C4 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-, hidroxi-(C1-C4 alcoxi)-, -(C1-C4 alcoxil)-O-P(O)(OH)2, -(C1-C4 alcoxil)-OP(O)(RiRii)2 e C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-;
quando r é 1, cada RB1 e RB2 é independentemente -CH2- e B, considerados em conjunto com RB1 e RB2, formam um grupo de ligação, em que B é uma ligação ou B é halo-(C1-C10 alquil)-, -C1-C10 alquil- opcionalmente substituído, -C2-C10 alquenilopcionalmente substituído, -C2-C10 alquinil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquilO- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-NRa-C1-C6 alquilopcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 4-6 membros opcionalmente substituída, heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, -C1-C4 alquil-(C3C6 cicloalquil)- C1-C4 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C4 alquil-fenil- C1-C4 alquilopcionalmente substituído, -C1-C4 alquil (heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C4
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33/507 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C4 alquil-(heteroarila de 5-6 membros)-Ci-C4 alquil- opcionalmente substituído, em que a porção alquila do referido C1-C10 alquil- opcionalmente substituído, -C2-C10 alquenil- opcionalmente substituído, -C2-C10 alquinilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-O- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-NRa-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído-, -C1-C4 alquil-(C3-C6 cicloalquil)- C1-C4 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C4 alquil-fenil- C1-C4 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C4 alquil (heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C4 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C4 alquil-(heteroarila de 5-6 membros)-C1-C4 alquilopcionalmente substituído é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, halo-(C1-C4 alquil), -OH, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -ORc, -NH2, NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, NRdCO2Rc e -NRdSO2Rc, e
a porção C3-C6 cicloalquila, fenila, heterocicloalquila de 4-6 membros, ou heteroarila de 5-6 membros da referida C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 4-6 membros opcionalmente substituída, heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, -C1-C4 alquil-(C3-C6 cicloalquil)- C1-C4 alquilopcionalmente substituído, -C1-C4 alquil-fenil- C1-C4 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C4 alquil (heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C4 alquilopcionalmente substituído, ou -C1-C4 alquil-(heteroarila de 5-6 membros)C1-C4 alquil- opcionalmente substituído é opcionalmente substituída por 14 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio,
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34/507 hidroxi, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RiRii)2, amino, (C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(Ci-C4 alquil)amino-, C1-C4 alquila, halo-(C1-C4 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-, -(C2-C4 alcoxi)-O-P(O)(OH)2, -(C2-C4 alcoxi)-O-P(O)(RIRII)2 e C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-;
quando s é 1, cada RC1 e RC2 é independentemente -CH2- e C, considerados em conjunto com RC1 e RC2, formam um grupo de ligação, em que C é halo-(C1-C12 alquil)-, -C1-C12 alquil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquenil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquinil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-NRa-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(C3-C6 cicloalquil)- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquilfenil- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C6 alquil-(heteroarila de 56 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, em que a porção alquila do referido -C1-C12 alquil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquenil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquinilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-NRa-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(C3-C6 cicloalquil)- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-fenil- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil(heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-Ce alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C6 alquil-(heteroarila de 5-6 membros)-C1-Ce alquilopcionalmente substituído é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, halo-(C1-C4 alquil), -OH, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RiRii)2, -ORc, -NH2, NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, NRdCO2Rc e -NRdSO2Rc,
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35/507 e
a porção C3-C6 cicloalquila, fenila, heterocicloalquila de 4-6 membros, ou heteroarila de 5-6 membros do referido -C1-C6 alquil-(C3-C6 cicloalquil)C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-fenil- C1-C6 alquilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C6 alquil(heteroarila de 5-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído é opcionalmente substituída por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, -O-P(O)(OH)2, -OP(O)(RiRii)2, amino, (C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino, C1-C4 alquila, halo-(C1-C4 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-, -(C2-C4 alcoxi)-O-P(O)(OH)2, -(C2-C4 alcoxi)-OP(O)(RiRii)2 e C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-;
cada R3 e R5 é independentemente -CON(Rd)(Rf), ou um de R3 e R5 é CON(Rd)(Rf) e o outro de R3 e R5 é H, COOH ou -CO2(Rc);
cada R4 e R6 é selecionado independentemente entre H, halogênio, halo-(C1C6 alquil), halo-(C1-C6 alcoxi)-, hidroxi, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -NH2, -NRcRc, --NRcRd, -CORc, -CO2Rc, -N(Rd)CORc, -N(Rd)SO2Rc, -N(Rg)SO2(C1-C2 alquil)N(Rh)(Rf), -N(Rg)CO(C1-C2 alquil)-N(Rh)(Rf), (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído, (C1-C6 alquil)amino- opcionalmente substituído e (C1-C6 alquil)(C1-C4 alquil)amino- opcionalmente substituído, em que o (C1-C6 alquil) do referido (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído, (C1-C6 alquil)aminoopcionalmente substituído e (C1-C6 alquil)(C1-C4 alquil)aminoopcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre -OH, -OP(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -ORc, -NH2, -NRcRc, -NRcRd, -CO2H, -CO2Rc,
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36/507
OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, NRdSO2Rc, fenila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída e grupo heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, em que a referida fenila, heterocicloalquila de 5-6 membros ou heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída é opcionalmente substituída por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, -O-P(O)(OH)2, -OP(O)(RiRii)2, amino, (C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino, C1-C4 alquila, halo-(C1-C4 alquil), hidroxi-(C1-C4 alquil)-, -(C1-C4 alquil)-OP(O)(OH)2, -(C1-C4alquil)-O-P(O)(RIRII)2, halo-(C1-C4alcoxi)-, C1-C4alcoxi, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-, -(C2-C4 alcoxi)-O-P(O)(OH)2, -(C2-C4 alcoxi)-OP(O)(RiRii)2, C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf) e -CO2Rd
R14 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída, em que a referida C1-C4 alquila opcionalmente substituída é opcionalmente substituída por um substituinte selecionado de -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd e -OCONRcRd;
R16 é H, halogênio, ou C1-C4 alquila;
cada R15 e R17 é independentemente H, ciclopropila, ou C1-C4 alquila;
Ra é H, -Rc, -CORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, SO2NH2, ou -SO2NRcRd;
cada Rb é independentemente C1-C4 alquila, halo-(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-OH, -(C1-C4 alquil)-O-P(O)(OH)2, -(C1-C4 alquil)-O-P(O)(RIRII)2, -(C1-C4 alquil)O-(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-N(Re)(Rf), -(C1-C4 alquil)-O-CO(C1-C4 alquil), ou -(C1-C4 alquil)-CO-O-(C1-C4 alquil);
cada Rc é independentemente C1-C4 alquila, halo-(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-OH, -(C1-C4 alquil)-O-P(O)(OH)2, -(C1-C4 alquil)-O-P(O)(RIRII)2, -(C1-C4 alquil)O-(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-N(Re)(Rf), -(C1-C4 alquil)-O-CO(C1-C4 alquil), -(C1-C4
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37/507 alquil)-CO-O-(Ci-C4 alquil), C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 4-6 membros opcionalmente substituída, heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, heteroarila de 910 membros opcionalmente substituída, C1-C4 alquil-C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C1-C4 alquil-fenila opcionalmente substituída, C1-C4 alquilheterocicloalquila de 4-6 membros opcionalmente substituída, C1-C4 alquil-heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, ou C1-C4 alquil-heteroarila de 9-10 membros opcionalmente substituída, em que a porção C3-C6 cicloalquila, fenila, heterocicloalquila de 4-6 membros, heteroarila de 5-6 membros ou heteroarila de 9-10 membros opcionalmente substituída da referida C3-C6 cicloalquila substituída, fenila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 4-6 membros opcionalmente substituída, heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, heteroarila de 9-10 membros opcionalmente substituída, C1-C4 alquil-C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C1-C4 alquil-fenila opcionalmente substituída, C1-C4 alquil-heterocicloalquila de 4-6 membros opcionalmente substituída, C1-C4 alquil-heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, ou C1-C4 alquil-heteroarila de 9-10 membros opcionalmente substituída é opcionalmente substituída por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, -OP(O)(OH)2, -O-P(O)(RiRii)2, amino, -(C1-C4 alquil)NH2, -(C1-C4 alquil)amino-, -(C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino-, -C1-C4 alquila, halo-(C1-C4 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-, -(C2-C4 alcoxi)-OP(O)(OH)2, -(C2-C4 alcoxi)-OP(O)(RIRII)2, C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf) e -CO2Rd;
cada Rd é independentemente H ou C1-C4 alquila;
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38/507 cada Re é independentemente H, C1-C4 alquila, -CO(Ci-C4 alquil), OCO(Ci-C4 alquil), -CO2(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)NH2, -(C1-C4 alquil) C1-C4 alcoxi, -CO-(heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída), -CO(C1-C4 alquil)-(heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída), CO(heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída), -CO(C1-C4 alquil)(heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída), em que a heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída ou heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída é opcionalmente substituída por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, -OP(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, amino, -(C1-C4 alquil)amino-, -(C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino-, -C1-C4 alquila, halo-(C1-C4 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-, -(C2-C4 alcoxi)-OP(O)(OH)2, -(C2-C4 alcoxi)-OP(O)(RIRII)2, C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf) e -CO2Rd;
cada Rf é independentemente H ou C1-C4 alquila;
cada Rg e Rh é independentemente H ou C1-C4 alquila ou Rg e Rh, considerados em conjunto com o átomo ou átomos pelo qual estão ligados, formam um anel de 5-6 membros;
e cada ocorrência de RI e RH é independentemente (C1-C6 alquil)oxi-;
ou um tautômero do mesmo;
ou um sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[024] Outro aspecto da presente invenção é direcionado a compostos de Fórmula (I)
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Figure BR122018070838A2_D0006
(I) em que:
q é 0 ou 1;
r é 0 ou 1;
s é 0 ou 1;
em que q + r + s = i ou 2;
quando q é 0, cada RAi e RA2 é independentemente H, halogênio, hidroxi, N(Re)(Rf), -CO2Rf, -N(Rf)CORb, -N(Rg)SO2(Ci-C4 alquil)-N(Re)(Rf), -N(Rg)CO(Ci-C4 alquil)-N(Rh)(Rf), (Ci-Ce alquil) opcionalmente substituído, (Ci-Ce alquil)oxi opcionalmente substituído, (Ci-Ce alquil)amino- opcionalmente substituído e (Ci-Ce alquil)(Ci-C4 alquil)amino- opcionalmente substituído, em que o (Ci-Ce alquil) do referido (Ci-Ce alquil) opcionalmente substituído, (Ci-Ce alquil)oxi- opcionalmente substituído, (Ci-Ce alquil)aminoopcionalmente substituído e (Ci-Ce alquil)(Ci-C4 alquil)amino opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por i-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre hidroxi, Ci
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40/507
C4 alcoxi-, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), -CON(Re)(Rf), fenila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída e grupo heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, em que a referida fenila, heterocicloalquila de 5-6 membros ou heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída é opcionalmente substituída por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, amino, (C1-C6 alquil)amino-, (C1-C6 alquil)(C1-Ce alquil)amino-, halo-(C1-C6 alquil), hidroxi-(C1-C4 alquil)-, halo-(C1-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-e C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-;
quando r é 0, cada RB1 e RB2 é independentemente H, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, halo-(C1-C6 alquil), C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 4-6 membros opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída, heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, ou heteroarila de 9-10 membros opcionalmente substituída, em que a referida C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, C3C6 cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 4-6 membros opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída, heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, ou heteroarila de 910 membros opcionalmente substituída é opcionalmente substituída por 14 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, nitro, -Rc, -OH, -ORc, -NH2,-NRcRc, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc e -NRdSO2Rc;
quando s é 0, RC1 é H, halogênio, ou C1-C4 alquila e RC2 é C1-C4 alquila
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41/507 opcionalmente substituída, em que o referido grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituída é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado de -ORc, NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd e -OCONRcRd;
quando q é 1, cada RA1 e RA2 é independentemente -CH2-, -NRe-, ou -O-e A, considerados em conjunto com RA1 e RA2, formam um grupo de ligação, em que A é halo-(C1-C12 alquil)-, -C1-C12 alquil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquenilopcionalmente substituído, -C2-C12 alquinil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquilO-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-NRa-C1-C6 alquilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(C3-C6 cicloalquil)- C1-C6 alquilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-fenil- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C6 alquil-(heteroarila de 5-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, em que a porção alquila do referido -C1-C12 alquil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquenil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquinilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-NRa-C1-Ce alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(C3-Ce cicloalquil)- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-fenil- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil(heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C6 alquil-(heteroarila de 5-6 membros)-C1-Ce alquilopcionalmente substituído é opcionalmente substituída por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, halo-(C1-C4 alquil), -OH, -ORc, -NH2, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc e -NRdSO2Rc, e
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42/507 a porção C3-C6 cicloalquila, fenila, heterocicloalquila de 4-6 membros, ou heteroarila de 5-6 membros do referido -C1-C6 alquil-(C3-C6 cicloalquil)C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-fenil- C1-C6 alquilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C6 alquil(heteroarila de 5-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído é opcionalmente substituída por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, amino, (C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino-, C1-C4 alquila, halo-(C1-C4 alquil), halo(C1-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-e C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-;
quando r é 1, cada RB1 e RB2 é independentemente -CH2- e B, considerados em conjunto com RB1 e RB2, formam um grupo de ligação, em que B é uma ligação ou B é halo-(C1-C10 alquil)-, -C1-C10 alquil- opcionalmente substituído, -C2-C10 alquenilopcionalmente substituído, -C2-C10 alquinil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquilO- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-NRa-C1-C6 alquilopcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 4-6 membros opcionalmente substituída, heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, -C1-C4 alquil-(C3C6 cicloalquil)- C1-C4 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C4 alquil-fenil- C1-C4 alquilopcionalmente substituído, -C1-C4 alquil (heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C4 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C4 alquil-(heteroarila de 5-6 membros)-C1-C4 alquil- opcionalmente substituído, em que a porção alquila do referido C1-C10 alquil- opcionalmente substituído, -C2-C10 alquenil- opcionalmente substituído, -C2-C10 alquinilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-O- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-NRa-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído-,
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-C1-C4 alquil-(C3-C6 cicloalquil)- C1-C4 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C4 alquil-fenil- C1-C4 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C4 alquil (heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C4 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C4 alquil-(heteroarila de 5-6 membros)-C1-C4 alquilopcionalmente substituído é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, halo-(C1-C4 alquil), -OH, -ORc, -NH2, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc e -NRdSO2Rc, e a porção C3-C6 cicloalquila, fenila, heterocicloalquila de 4-6 membros, ou heteroarila de 5-6 membros da referida C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 4-6 membros opcionalmente substituída, heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, -C1-C4 alquil-(C3-C6 cicloalquil)- C1-C4 alquilopcionalmente substituído, -C1-C4 alquil-fenil- C1-C4 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C4 alquil (heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C4 alquilopcionalmente substituído, ou -C1-C4 alquil-(heteroarila de 5-6 membros)C1-C4 alquil- opcionalmente substituído é opcionalmente substituída por 14 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, amino, (C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino-, C1-C4 alquila, halo-(C1-C4 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-, hidroxi(C2-C4 alcoxi)-, e C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)quando s é 1, cada RC1 e RC2 é independentemente -CH2- e C, considerados em conjunto com RC1 e RC2, formam um grupo de ligação, em que C é halo-(C1-C12 alquil)-, -C1-C12 alquil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquenilopcionalmente substituído, -C2-C12 alquinil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil
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O-Ci-Ce alquil- opcionalmente substituído, -Ci-Ce alquil-NRa-Ci-C6 alquilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(C3-C6 cicloalquil)- C1-C6 alquilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-fenil- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C6 alquil-(heteroarila de 5-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, em que a porção alquila do referido -C1-C12 alquil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquenil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquinilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-NRa-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(C3-C6 cicloalquil)- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-fenil- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil(heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C6 alquil-(heteroarila de 5-6 membros)-C1-C6 alquilopcionalmente substituído é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, halo-(C1-C4 alquil), -OH, -ORc, -NH2, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc e -NRdSO2Rc, e
a porção C3-C6 cicloalquila, fenila, heterocicloalquila de 4-6 membros, ou heteroarila de 5-6 membros do referido -C1-C6 alquil-(C3-C6 cicloalquil)C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-fenil- C1-C6 alquilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C6 alquil(heteroarila de 5-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído é opcionalmente substituída por 1-4 substituintes, cada um selecionado
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45/507 independentemente entre halogênio, hidroxi, amino, (C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino-, C1-C4 alquila, halo-(C1-C4 alquil), halo(C1-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-e C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-;
cada R3 e R5 é independentemente -CON(Rd)(Rf), ou um de R3 e R5 é CON(Rd)(Rf) e o outro de R3 e R5 é H ou -CO2(Rc);
cada R4 e R6 é selecionado independentemente entre H, halogênio, halo-(C1C6 alquil), halo-(C1-C6 alcoxi)-, hidroxi, -NH2, -NRcRc, -NRcRd, -CORc, -CO2Rc, N(Rd)CORc, -N(Rd)SO2Rc, -N(Rg)SO2(C1-C2 alquil)-N(Rh)(Rf), -N(Rg)CO(C1-C2 alquil)N(Rh)(Rf), (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído, (C1-C6 alquil)amino- opcionalmente substituído e (C1-C6 alquil)(C1-C4 alquil)amino- opcionalmente substituído, em que o (C1-C6 alquil) do referido (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído, (C1-C6 alquil)aminoopcionalmente substituído e (C1-C6 alquil)(C1-C4 alquil)aminoopcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre -OH, -ORc, NH2, -NRcRc, -NRcRd, -CO2H, -CO2Rc, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, -NRdSO2Rc, fenila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída e grupo heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, em que a referida fenila, heterocicloalquila de 5-6 membros ou heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída é opcionalmente substituída por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, amino, (C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino-, -C1-C4 alquila, halo-(C1-C4 alquil),
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46/507 hidroxi-(Ci-C4 alquil)-, halo-(Ci-C4 alcoxi), C1-C4 alcoxi-, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf) e -CO2Rd;
R14 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída, em que a referida C1-C4 alquila opcionalmente substituída é opcionalmente substituída por um substituinte selecionado de -ORc, -NRcRd, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd e -OCONRcRd;
R16 é H, halogênio, ou C1-C4 alquila;
cada R15 e R17 é independentemente H, ciclopropila, ou C1-C4 alquila;
Ra é H, -Rc, -CORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, SO2NH2, ou -SO2NRcRd;
cada Rb é independentemente C1-C4 alquila, halo-(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-OH, -(C1-C4 alquil)-O-(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-N(Re)(Rf), -(C1-C4 alquil)-OCO(C1-C4 alquil), ou -(C1-C4 alquil)-CO-O-(C1-C4 alquil);
cada Rc é independentemente C1-C4 alquila, halo-(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-OH, -(C1-C4 alquil)-O-(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-N(Re)(Rf), -(C1-C4 alquil)-OCO(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)-CO-O-(C1-C4 alquil), C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 4-6 membros opcionalmente substituída, heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, heteroarila de 9-10 membros opcionalmente substituída, C1-C4 alquil-C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C1-C4 alquil-fenila opcionalmente substituída, C1-C4 alquil-heterocicloalquila de 4-6 membros opcionalmente substituída, C1-C4 alquil-heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, ou C1-C4 alquilheteroarila de 9-10 membros opcionalmente substituída, em que a porção C3-C6 cicloalquila, fenila, heterocicloalquila de 4-6 membros, heteroarila de 5-6 membros ou heteroarila de 9-10 membros opcionalmente substituída da referida C3-C6 cicloalquila substituída, fenila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 4-6 membros opcionalmente substituída, heteroarila de 5-6 membros opcionalmente
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47/507 substituída, heteroarila de 9-10 membros opcionalmente substituída, C1-C4 alquil-C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, C1-C4 alquil-fenila opcionalmente substituída, C1-C4 alquil-heterocicloalquila de 4-6 membros opcionalmente substituída, C1-C4 alquil-heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, ou C1-C4 alquil-heteroarila de 9-10 membros opcionalmente substituída é opcionalmente substituída por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, amino, -(C1-C4 alquil)amino-, -(C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino-, C1-C4 alquila, halo-(C1-C4 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-, hidroxi(C2-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf) e -CO2Rd; cada Rd é independentemente H ou C1-C4 alquila;
cada Re é independentemente H, C1-C4 alquila, -CO(C1-C4 alquil), OCO(C1-C4 alquil), -CO2(C1-C4 alquil), -CO-(heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída), -CO(C1-C4 alquil)-(heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída), -CO(heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída), -CO(C1-C4 alquil)-(heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída), em que a heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída ou heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída é opcionalmente substituída por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, amino, -(C1-C4 alquil)amino-, -(C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino-, -C1-C4 alquila, halo-(C1-C4 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-, -CORd, CON(Rd)(Rf) e -CO2Rd;
cada Rf é independentemente H ou C1-C4 alquila;
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48/507 cada Rg e Rh é independentemente H ou C1-C4 alquila ou Rg e Rh, considerados em conjunto com o átomo ou átomos pelo qual estão ligados, formam um anel de 5-6 membros;
ou um tautômero do mesmo;
ou um sal, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[025] As definições alternativas para os vários grupos e grupos substituintes da Fórmula (l-N), (I) ou Fórmula (l-P) apresentadas ao longo do relatório descritivo pretendem descrever particularmente cada espécie de composto descrita neste documento, individualmente, bem como os grupos de uma ou mais espécies de compostos. O escopo desta invenção inclui qualquer combinação destas definições de grupos e grupos substituintes. Os compostos da invenção são apenas aqueles que estão contemplados como sendo “quimicamente estáveis”, tal como será entendido pelos técnicos no assunto.
[026] Os técnicos no assunto compreenderão que os compostos desta invenção podem existir em outras formas tautoméricas, incluindo as formas zwiteriônicas, ou formas isoméricas. Todas as formas tautoméricas (incluindo as formas zwiteriônicas) e isoméricas das Fórmulas e compostos descritos neste documento pretendem estar compreendidas no escopo da presente invenção.
[027] Os técnicos no assunto compreenderão também que os compostos desta invenção podem existir em formas tautoméricas incluindo, mas não se limitando a Fórmula (A), Fórmula (B) e/ou Fórmula (C) ou formas zwiteriônicas incluindo, mas nao se limitando a Formula (D) ou Formula (E).
Figure BR122018070838A2_D0007
v/VW' I
Formula (A)
Figure BR122018070838A2_D0008
Formula (B)
Figure BR122018070838A2_D0009
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Figure BR122018070838A2_D0010
Formula (D)
Figure BR122018070838A2_D0011
Formula (E) [028] Os nomes químicos previstos para os compostos intermediários e/ou os compostos da presente invenção descritos neste documento, podem se referir a qualquer uma das representações tautoméricas desses compostos (em alguns casos, tais nomes alternativos são fornecidos com o experimental). Deve ser entendido que qualquer referência a um composto nomeado (um composto intermediário ou um composto da invenção) ou um composto estruturalmente representado (um composto intermediário ou um composto da invenção) pretende abranger todas as formas tautoméricas, incluindo formas zwiteriônicas de tais compostos e qualquer mistura dos mesmos.
[029] Conforme utilizado neste documento, o termo “alquila” representa um grupo hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado possuindo o número especificado de átomos de carbono. O termo “C1-C4 alquila” refere-se a uma porção alquila de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de alquila incluem, mas não se limitam a metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sbutila, t-butila, pentila e hexila.
[030] Quando um termo substituinte, tais como “alquila” é utilizado em combinação com outro termo substituinte, por exemplo, como em “hidroxi-(C1-C4 alquil)”, o termo substituinte de ligação (por exemplo, alquil) destina-se a abranger um grupo divalente, em que o ponto de ligação é através desse substituinte de ligação. Exemplos de grupos “hidroxi-(C1-C4 alquil)” incluem, mas não se limitam a hidroximetila, hidroxietila e hidroxi-isopropila.
[031] Conforme utlizado neste documento, o termo “halo (alquil)” representa um grupo hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado possuindo o número
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50/507 especificado (n) de átomos de carbono e um ou mais (até 2n + 1) átomos de halogênio. Por exemplo, o termo “halo-(C1-C4 alquil)” representa um grupo tendo um ou mais átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes, em um ou mais átomos de carbono de um radical alquila contendo de 1 a 4 átomos de carbono. Os exemplos de grupos “halo-(C1-C4 alquil)” incluem, mas não se limitam a -CF3 (trifluorometil), -CCl3 (triclorometila), 1,1-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila e hexafluoroisopropila.
[032] “Alquenila” refere-se a um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado com o número especificado de átomos de carbono e pelo menos 1 e até 3 ligações duplas carbono-carbono. Exemplos incluem etenila e propenila.
[033] “Alquinila” refere-se a um grupo hidrocarboneto linear ou ramificado possuindo o número especificado de átomos de carbono e pelo menos 1 e até 3 ligações triplas carbono-carbono. Exemplos incluem etinila e propinila.
[034] “Alcoxi” ou “(alquil)oxi-” refere-se a um grupo “alquil-oxi-”, contendo uma porção alquila, possuindo o número especificado de átomos de carbono, ligado através de um oxigênio como átomo de ligação. Por exemplo, o termo “C1-C4 alcoxilo” representa um radical hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado, tendo pelo menos um e até 4 átomos de carbono ligados através de um átomo de oxigênio de ligação. Exemplar “C1-C4 alcoxi” ou “(C1-C4 alquil)oxi-” grupos incluem, mas não se limitam a metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, s-butoxi e t-butoxi.
[035] Conforme utlizado neste documento, o termo “halo (alcoxi)-” representa um grupo hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado possuindo o número especificado (n) de átomos de carbono e um ou mais (até 2n + 1) átomos de halogênio, ligados através de um oxigênio como átomo de ligação. Por exemplo, o termo “halo(C1-C4 alcoxi)-” refere-se a um grupo “haloalquilo-oxi-”, que contém um radical “halo(C1-C4 alquil)” ligado através de um oxigênio como átomo de ligação. Exemplos de grupos “halo-(C1-C4 alcoxi)-” incluem, mas não se limitam a -OCHF2 (difluorometoxi),
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-OCF3 (trifluorometoxi), -OCH2CF3 (trifluoroetoxi) e -OCH(CF3)2 (hexafluoroisopropoxi).
[036] Um grupo ou porção carbocíclica é um grupo ou porção carbocíclica em que os membros do anel são átomos de carbono que podem ser saturados, parcialmente insaturados (não aromático) ou completamente insaturados (aromáticos).
[037] “Cicloalquila” refere-se a um grupo de anel de hidrocarboneto nãoaromático, saturado, possuindo o número especificado de átomos de carbono no anel. Por exemplo, o termo “C3-C6 cicloalquila” refere-se a um grupo cíclico possuindo de três a seis átomos de carbono no anel. Exemplos de grupos “C3-C6 cicloalquila” incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.
[038] Um grupo ou porção heterocíclica é um grupo ou porção heterocíclica tendo, como membros do anel, átomos de pelo menos dois elementos diferentes, cujo grupo ou porção cíclica pode ser saturada, parcialmente insaturada (não aromática) ou completamente insaturada (aromática).
[039] “Heteroátomo” refere-se a um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, por exemplo, um átomo de nitrogênio ou um átomo de oxigênio.
[040] “Heterocicloalquila” refere-se a um grupo bicíclico ou monocíclico não aromático, contendo de 3-10 átomos de anel e contendo um ou mais (geralmente um ou dois) membros de anel de heteroátomo selecionados independentemente a partir de oxigênio, enxofre e nitrogênio. O ponto de ligação de um grupo heterocicloalquila pode ser por qualquer átomo de carbono ou nitrogênio adequado.
[041] Exemplos de grupos “heterocicloalquila” incluem, mas não se limitam a aziridinila, tiiranila, oxiranila, azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetrahidrofuranila, tetrahidrotienila, 1,3-dioxolanila, piperidinila, piperazinila, tetrahidropiranila, di-hidropiranila, tetrahidrotiopiranila, 1,3-dioxanila, 1,4-dioxanila,
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1,3-oxatiolanila, 1,3-oxatianila, 1,3-ditianila, 1,4-oxatiolanila, 1,4-oxatianila, 1,4ditianila, morfolinila, tiomorfolinila e hexahidro-1H-1,4-diazepinila.
[042] Exemplos de grupos “heterocicloalquila de 4 membros” incluem oxetanila, tietanila e azetidinila.
[043] O termo “heterocicloalquila de 5-6 membros” representa um grupo monocíclico saturado, contendo 5 ou 6 átomos no anel, que inclui um ou dois heteroátomos selecionados independentemente de oxigênio, enxofre e nitrogênio. Exemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquila de 5-6 membros incluem, mas não se limitam a pirrolidinila, tetrahidrofuranila, tetrahidrotienila, tetrahidropiranila, tetrahidrotiopiranila, piperidinila, piperazinila, morfolinila e tiomorfolinila.
[044] “Heteroarila” refere-se a um grupo monocíclico ou bicíclico aromático contendo 5 a 10 átomos no anel, incluindo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente entre nitrogênio, oxigênio e enxofre, em que pelo menos uma porção do grupo é aromática. Por exemplo, este termo abrange grupos heterocíclicoarila bicíclicos contendo um anel fenila fundido com uma porção heterocíclica ou uma porção de anel heteroarila fundida a uma porção carbocíclica. O ponto de ligação de um grupo heteroarila pode ser por qualquer átomo de carbono ou nitrogênio adequado.
[045] O termo “heteroarila de 5-6 membros” representa um grupo monocíclico aromático contendo 5 ou 6 átomos no anel, incluindo pelo menos um átomo de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente entre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Os grupos heteroarila de 5 membros selecionados contêm um heteroátomo de nitrogênio, oxigênio ou anel de enxofre e contêm, opcionalmente, 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio adicionais no anel. Os grupos heteroarila de 6 membros selecionados contêm 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel de nitrogênio. Exemplos de grupos heteroarila de 5 membros incluem furila (furanila), tienila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, oxazolila, isoxazolila e
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53/507 oxadiazolila. Os grupos heteroarila de 6 membros selecionado incluem piridinila (piridila), pirazinila, pirimidinila, piridazinila e triazinila.
[046] O termo “heteroarila de 9-10 membros” refere-se a um grupo bicíclico aromático contendo 9 ou 10 átomos no anel, incluindo 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente entre nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos de grupos heteroarila de 9 membros (heteroarila 6,5-fundido) incluem benzotienila, benzofuranila, indolila, indolinila (di-hidroindolila), isoindolila, isoindolinila, indazolila, isobenzofurila, 2,3-di-hidrobenzofurila, benzoxazolila, benzoisoxazolila, benzotiazolila, benzoisotiazolila, benzimidazolila benzoxadiazolila, benzotiadiazolila, benzotriazolila, purinila, imidazopiridinila, pirazolopiridinila, triazolopiridinila e 1, 3benzodioxolila.
[047] Exemplos de grupos heteroarila de 10 membros (heteroarila 6,6-fundido) incluem grupos quinolinila (quinolila), isoquinolila, ftalazinila, naftridinila (1,5naftiridinila, 1,6-naftiridinila, 1,7-naftiridinila, 1,8-naftiridinila), quinazolinila, quinoxalinila, 4H-quinolizinila, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinila (tetrahidroquinolinila), 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinila (tetrahidroisoquinolinila), cinolinila, pteridinila e 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxinila.
[048] Os termos “halogênio” e “halo” referem-se a um radical halogênio, por exemplo, um substituinte flúor, cloro, bromo ou iodo.
[049] “Oxo” representa uma fração de oxigênio de dupla ligação; por exemplo, se ligado diretamente a um átomo de carbono forma uma porção carbonila (C = O).
[050] “Hidroxi” ou “hidroxila” significa o radical -OH.
[051] Conforme utlizado neste documento, o termo “ciano” refere-se a um grupo nitrila, -C = N.
[052] Conforme utlizado neste documento, o termo “opcionalmente substituído” indica que um grupo (tal como um grupo alquila, cicloalquila, alcoxi, heterocicloalquila, arila ou heteroarila) ou anel ou porção podem ser não substituídos,
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54/507 ou o grupo, anel ou porção pode ser substituído por um ou mais substituinte(s), tal como definido nas definições de substituintes (A, R3, etc,) apresentadas aqui. No caso em que os grupos podem ser selecionados de um número de grupos alternativos, os grupos selecionados podem ser iguais ou diferentes.
[053] O termo “independentemente” significa que quando mais de um substituinte é selecionado de um número de substituintes possíveis, esses substituintes podem ser iguais ou diferentes.
[054] O termo “farmaceuticamente aceitável” refere-se aos compostos, materiais, composições e formas de dosagem/admnistração que são, dentro do escopo do bom senso médico, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação ou outros problemas ou complicações, e compatíveis tendo uma razão risco/benefício razoável.
[055] Conforme utlizado neste documento, os termos “composto(s) da invenção” ou “composto(s) desta invenção” significam um composto de Fórmula (I-N), Fórmula (I) ou Fórmula (I-P), conforme definido aqui, em qualquer forma, ou seja, qualquer forma tautomérica, qualquer forma isomérica, qualquer forma de sal ou nãosal (por exemplo, como uma forma de ácido ou base livre, ou como um sal, especialmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e qualquer forma física dos mesmos (por exemplo, incluindo formas não sólidas (por exemplo, formas líquidas ou semissólidas) e formas sólidas (por exemplo, formas amorfas ou cristalinas, formas polimórficas específicas, as formas de solvato, incluindo formas hidratadas (por exemplo, mono-, di-e hemi-hidratos)) e misturas de várias formas.
[056] Por conseguinte, os compostos de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I) estão incluídos no escopo da presente invenção, conforme definidos neste documento, em qualquer forma de sal ou não-sal e qualquer forma física dos mesmos e misturas de várias formas. Embora estejam incluídos dentro da presente invenção, deve-se entender que os compostos de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), conforme definidos aqui, em
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55/507 qualquer forma de sal ou não-sal e em qualquer forma física dos mesmos, podem ter diferentes níveis de atividade, diferentes biodisponibilidades e diferentes propriedades de manipulação para fins de formulação.
[057] Em uma forma de realização dos compostos da presente invenção, cada R3 e R5 é independentemente -CON(Rd)(Rf), ou um de R3 e R5 é -CON(Rd)(Rf) e o outro de R3 e R5 é H ou -CO2(Rc). Em uma forma de realização, cada R3 e R5 é independentemente -CON(Rd)(Rf). Em outra forma de realização, um de R3 e R5 é CON(Rd)(Rf) e o outro de R3 e R5 é H. Em uma forma de realização específica, cada R3 e R5 é -CONH2.
[058] Deve-se entender que quando q é 0, A está ausente e RA1 e RA2 não estão conectados. Da mesma forma, deve-se entender que quando r é 0, B está ausente e RB1 e RB2 não estão conectados. Da mesma forma, deve-se entender que quando s é 0, C está ausente e RC1 e RC2 não estão conectados.
[059] Em uma forma de realização dos compostos desta invenção, q é 1, r é 0 e s é 0 (q + r + s = 1) e o composto tem Fórmula (I-A) ou (I-a):
Figure BR122018070838A2_D0012
Figure BR122018070838A2_D0013
(I-A) (I-a)
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56/507 [060] Em uma forma de realização dos compostos desta invenção, q é 0, r é e s é 0 (q + r + s = 1) e o composto possui a Fórmula (I-B) ou (I-b):
Figure BR122018070838A2_D0014
(I-B) (I-b) [061] Em uma forma de realização dos compostos desta invenção, q é 0, r é e s é 1 (q + r + s = 1) e o composto possui a fórmula (I-C) ou (I-c):
Figure BR122018070838A2_D0015
(I-C) (I-c)
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57/507 [062] Em uma forma de realização dos compostos desta invenção, q é 1, r é e s é 0 (q + r + s = 2) e o composto possui a Fórmula (I-AB) ou (I-ab):
Figure BR122018070838A2_D0016
(I-AB) (I-ab) [063] Em uma forma de realização dos compostos desta invenção, q é 1, r é e s é 1 (q + r + s = 2) e o composto possui a Fórmula (I-AC) ou (I-ac):
Figure BR122018070838A2_D0017
(I-AC) (I-ac)
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58/507 [064] Em uma forma de realização dos compostos desta invenção, q é 0, r é e s é 1 (q + r + s = 2) e o composto possui a Fórmula (I-BC) ou (I-bc):
R4
Figure BR122018070838A2_D0018
(I-BC) (I-bc) [065] Em uma forma de realização dos compostos desta invenção, q é 0 e cada RA1 e RA2 é independentemente H, halogênio, hidroxi, -N(Re)(Rf), -CO2Rf, N(Rf)CORb, -N(Rg)SO2(C1-C4 alquil)-N(Re)(Rf), -N(Rg)CO(C1-C4 alquil)-N(Rh)(Rf) opcionalmente substituído, (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, (C1-C6 alquil)oxiopcionalmente substituído, (C1-C6 alquil)amino- opcionalmente substituído e (C1-C6 alquil)(C1-C4 alquil)amino- opcionalmente substituído, em que o (C1-C6 alquil) do referido (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído, (C1-C6 alquil)aminoopcionalmente substituído e (C1-C6 alquil)(C1-C4 alquil)aminoopcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre hidroxila, C1C4 alcoxi-, -N(Re)(Rf), -CO2Rf, -CON(Re)(Rf), fenila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída e grupo heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, em que a
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59/507 referida fenila, heterocicloalquila de 5-6 membros ou heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída é opcionalmente substituída por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, amino, (C1-C6 alquil)amino-, (C1-C6 alquil)(C1-C6 alquil)amino-, halo-(C1-C6 alquil), hidroxi-(C1-C4 alquil)-, halo-(C1-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-e C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-.
[066] Em uma forma de realização dos compostos desta invenção, q é 0 e cada RA1 e RA2 é independentemente H, halogênio, hidroxi, -OP(O)(OH)2, OP(O)(RiRii)2, -N(Re)(Rf), -CO2Rf, -N(Rf)CORb, -N(Rg)SO2(C1-C4 alquil)-N(Re)(Rf), N(Rg)CO(C1-C4 alquil)-N(Rh)(Rf), (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído, (C1-C6 alquil)amino- opcionalmente substituído e (C1-C6 alquil)(C1-C4 alquil)amino- opcionalmente substituído, em que o (C1-C6 alquil) do referido (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído, (C1-C6 alquil)aminoopcionalmente substituído e (C1-C6 alquil)(C1-C4 alquil)amino- opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre hidroxila, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(RIRII)2, C1-C4 alcoxi-, -N(Re)(Rf), -CO2Rf, -CON(Re)(Rf), fenila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída e grupo heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, em que a referida fenila, heterocicloalquila de 5-6 membros ou heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída é opcionalmente substituída por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(RIRII)2, amino, (C1-C6 alquil)amino-, (C1-C6 alquil)(C1-C6 alquil)amino-, -(C1-C6 alquil)NH2, halo-(C1-C6 alquil), hidroxi-(C1C4 alquil)-, -(C1-C4 alquil)-OP(O)(OH)2, -(C1-C4 alquil)-OP(O)(RIRII)2, halo-(C1
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C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-, -(C2-C4 alcoxi)-OP(O)(OH)2, -(C2-C4 alcoxi)-OP(O)(RIRII)2 e C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-.
[067] Em uma forma de realização dos compostos desta invenção, q é 0 e cada RA1 e RA2 é independentemente H, hidroxi, amino, (C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil), hidroxi-(C1-C4 alquil)-, amino-(C1-C4 alquil)-, (C1-C4 alquil)amino (C1-C4 alquil)-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino (C1-C4 alquil)-, C1C4 alcoxi, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-, amino (C2-C4 alcoxi)-, (C1-C4 alquil)amino (C2-C4 alcoxi)-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino (C2-C4 alcoxi)-, heterocicloalquil de 6 membros-(C1-C4 alquil)-, fenil (C1-C4 alcoxi)-, (C1-C4 alquil)OCONH(C1-C4 alquil)-, hidroxi-(C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)CONH-, (C1-C4 alquil)CON(C1-C4 alquil)-, CO2H, -CO2(C1-C4 alquil), amino (C1-C4 alquil)CONH-, (C1-C4 alquil)amino (C1-C4 alquil)CONH-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino (C1-C4 alquil)CONH-, amino (C1-C4 alquil)CON (C1-C4 alquil)-, (C1-C4 alquil)amino (C1-C4 alquil)CON (C1-C4 alquil)-, hidroxi-(C1-C4 alquil)CONH-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino (C1-C4 alquil)CON (C1C4 alquil)-, hidroxi-(C1-C4 alquil)CON (C1-C4 alquil)-, HO2C(C1-C4 alcoxi)-, (C1-C4 alquil)OCO(C1-C4 alcoxi)-, H2NCO(C1-C4 alcoxi)-, (C1-C4 alquil)HNCO(C1-C4 alcoxi)-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)NCO(C1-C4 alcoxi)-e -NHSO2(C1-C4 alquil).
[068] Em uma forma de realização dos compostos desta invenção, q é 0 e cada RA1 e RA2 é independentemente H, hidroxi, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(RIRII)2, amino, (C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil), hidroxi-(C1-C4 alquil)-, amino (C1-C4 alquil)-, (C1-C4 alquil)amino (C1-C4 alquil)-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino (C1-C4 alquil)-, C1-C4 alcoxi, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-, -(C2-C4 alcoxi)OP(O)(OH)2, -(C2-C4 alcoxi)-OP(O)(RIRII)2, amino (C2-C4 alcoxi)-, (C1-C4 alquil)amino (C2-C4 alcoxi)-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino (C2-C4 alcoxi)-, heterocicloalquila de 6 membros (C1-C4 alquil)-, fenil (C1-C4 alcoxi)-, (C1-C4 alquil)OCONH(C1-C4 alquil)-, hidroxi-(C1-C4 alquil)amino-, amino (C1-C4 alquil)-OP(O)(OH)2, amino (C1-C4 alquil)OP(O)(RiRii)2, (C1-C4 alquil)CONH-, (C1-C4 alquil)CON(C1-C4 alquil)-, -CO2H, -CÜ2(C1
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C4 alquil), amino (C1-C4 alquil)CONH-, (C1-C4 alquil)amino (C1-C4 alquil)CONH-, (CiC4 alquil)(C1-C4 alquil)amino (C1-C4 alquil)CONH-, amino (C1-C4 alquil)CON(C1-C4 alquil)-, (C1-C4 alquil)amino (C1-C4 alquil)CON (C1-C4 alquil)-, hidroxi-(C1-C4 alquil)CONH-, -NHCO(C1-C4 alquil)-OP(O)(OH)2, -NHCO(C1-C4 alquil)-OP(O)(RIRII)2, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino (C1-C4 alquil)CON (C1-C4 alquil)-, hidroxi-(C1-C4 alquil)CON (C1-C4 alquil)-, -(C1-C4 alquil) NCO(C1-C4 alquil)-OP(O)(OH)2, -(C1-C4 alquil) NCO(C1-C4 alquil)-OP(O)(RIRII)2, HO2C (C1-C4 alcoxi)-, (C1-C4 alquil) OCO(C1C4 alcoxi)-, H2NCO(C1-C4 alcoxi)-, (C1-C4 alquil) HNCO(C1-C4 alcoxi)-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil) NCO(C1-C4 alcoxi)-e -NHSO2(C1-C4 alquil).
[069] Em uma forma de realização, q é 0 e cada RA1 e RA2 é independentemente H, (C1-C6 alquil)oxi-ou hidroxi-(C2-C6 alquil)oxi-. Em uma forma de realização, q é 0 e cada RA1 e RA2 é independentemente H, (C1-C6 alquil)oxi-, hidroxi-(C2-C6 alquil)oxi-, -(C2-C4 alcoxi)-OP(O)(OH)2, -(C2-C4 alcoxi)-OP(O)(RIRII)2. Em uma forma de realização, q é 0 e cada RA1 e RA2 é H. Nas formas de realização selecionadas, q é 0 e cada RA1 e RA2 é selecionado independentemente entre H, OCH2CH2CH2OH e -OCH3.
[070] Em uma forma de realização, q é 0 e cada RA1 e RA2 é independentemente H, (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, ou (C1-C6 alquil)oxiopcionalmente substituído, em que o C1-C6 alquil do referido (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído ou (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1-4 substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em hidroxila, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(RIRII)2, C1-C4 alcoxila, -N(Re)(Rf), -COOH, fenila opcionalmente substituída e heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída e cada Re é selecionado independentemente entre H, C1-C4 alquila, -CO(C1-C4 alquil), -OCO(C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)NH2, -(C1C4 alquil) C1-C4 alcoxi, ou -CO2(C1-C4 alquil).
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62/507 [071] Em uma forma de realização, q é 0 e cada RA1 e RA2 é independentemente H, (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, ou (C1-C6 alquil)oxiopcionalmente substituído e o C1-C6 alquil do referido (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído ou (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em hidroxila, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(RIRII)2, -N(Re)(Rf), C1-C4 alcoxi, fenila e heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída contendo pelo menos um nitrogênio ou oxigênio como um membro do anel e cada Re é selecionado independentemente entre H, C1-C4 alquila, -(C1-C4 alquil)NH2, ou -(C1-C4 alquil) C1-C4 alcoxi.
[072] Em uma forma de realização, q é 0 e pelo menos um de cada RA2 ou RA1 é independentemente H, (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, ou (C1-C6 alquil)oxiopcionalmente substituído, e o C1-C6 alquil do referido (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído ou (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre N(Re)(Rf), tetrahidropirano, pirrolidinila, piperazinila, piperidila e morfolinila e cada Re é selecionado independentemente entre H, C1-C4 alquila, -(C1-C4 alquil)NH2, ou -(C1C4 alquil) C1-C4 alcoxi.
[073] Em uma forma de realização, q é 0 e pelo menos um de RA2 ou RA1 é independentemente H, (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, ou (C1-C6 alquil)oxiopcionalmente substituído, e o C1-C6 alquil do referido (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído ou (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre tetrahidropirano, pirrolidinila, piperazinila, piperidila e morfolinila e cada Re é selecionado independentemente entre H ou C1-C4 alquila.
[074] Em uma forma de realização dos compostos da presente invenção, r é 0 e cada RB1 e RB2 é independentemente H, C1-C6 alquila opcionalmente substituída,
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63/507 halo-(Ci-C6 alquil), C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 4-6 membros opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída, heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, ou heteroarila de 9-10 membros opcionalmente substituída, em que a referida C1-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, C3C6 cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 4-6 membros opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída, heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, ou heteroarila de 910 membros opcionalmente substituída é opcionalmente substituída por 14 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, nitro, -Rc, -OH, -ORc, -NH2, -NRcRc, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc e -NRdSO2Rc.
[075] Em uma forma de realização, r é 0 e cada RB1 e RB2 é H.
[076] Em outra forma de realização, r é 0 e cada RB1 e RB2 é independentemente H, C1-C6 alquila opcionalmente substituída, halo-(C1-C6 alquil), C2-C6 alquenila opcionalmente substituída, C2-C6 alquinila opcionalmente substituída, C3-C6 cicloalquila, heterocicloalquila de 4-6 membros opcionalmente substituída, heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída ou heteroarila de 9-1 membros opcionalmente substituída.
[077] Em uma forma de realização dos compostos da presente invenção, s é 0 e RC1 é H, halogênio, ou C1-C4 alquila e RC2 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída, em que o referido grupo C1-C4 alquila opcionalmente substituída é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado de -ORc, -NRcRc, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd e -OCONRcRd.
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64/507 [078] Em uma forma de realização dos compostos da presente invenção, quando s é 0, cada RC1 e RC2 é independentemente H ou C1-C4 alquila. Em outra forma de realização, quando s é 0, RC1 é C1-C3 alquila, especialmente metila. Em outra modalidade, quando s é 0, RC2 é C1-C3 alquila, especialmente metila ou etila. Em uma forma de realização selecionada, quando s é 0, RC2 é etila.
[079] Em uma forma de realização dos compostos desta invenção, q é 1 e cada RA1 e RA2 é independentemente, -CH2, -NRe-, ou -O-e A, considerados em conjunto com RA1 e RA2, formam um grupo de ligação, em que A é halo-(C1-C12 alquil)-, -C1-C12 alquil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquenil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquinil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-NRa-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(C3-C6 cicloalquil)- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquilfenil- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C6 alquil-(heteroarila de 56 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, em que a porção alquila do referido -C1-C12 alquil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquenil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquinilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-NRa-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(C3-C6 cicloalquil)- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-fenil- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil(heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C6 alquil-(heteroarila de 5-6 membros)-C1-C6 alquilopcionalmente substituído é opcionalmente substituída por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, halo-(C1-C4 alquil), -OH, -ORc, -NH2, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 79/529
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OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCÜ2Rc e -NRdSO2Rc, e
a porção C3-C6 cicloalquila, fenila, heterocicloalquila de 4-6 membros, ou heteroarila de 5-6 membros do referido -C1-C6 alquil-(C3-C6 cicloalquil)C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-fenil- C1-C6 alquilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C6 alquil(heteroarila de 5-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído é opcionalmente substituída por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, amino, (C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino-, C1-C4 alquila, halo-(C1-C4 alquil), halo(C1-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-e C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-.
[080] Em uma forma de realização dos compostos desta invenção, q é 1 e cada RA1 e RA2 é independentemente, -CH2, -NRe-, ou -O-e A, considerados em conjunto com RA1 e RA2, formam um grupo de ligação, em que A é halo-(C1-C12 alquil)-, -C1-C12 alquil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquenil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquinil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-NRa-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(C3-C6 cicloalquil)- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquilfenil- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C6 alquil-(heteroarila de 56 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, em que a porção alquila do referido -C1-C12 alquil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquenil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquinilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-NRa-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído,
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-Ci-Ce alquil-(C3-C6 cicloalquil)- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-fenil- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil(heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C6 alquil-(heteroarila de 5-6 membros)-C1-C6 alquilopcionalmente substituído é opcionalmente substituída por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, halo-(C1-C4 alquil), -OH-OP(O)(OH)2, -OP(O)(RIRII)2, -ORc, -NH2, -NRcRd, OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc e NRdSO2Rc, e
a porção C3-C6 cicloalquila, fenila, heterocicloalquila de 4-6 membros, ou heteroarila de 5-6 membros do referido -C1-C6 alquil-(C3-C6 cicloalquil)C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-fenil- C1-C6 alquilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C6 alquil(heteroarila de 5-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído é opcionalmente substituída por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(RIRII)2, amino, (C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino-, C1-C4 alquila, halo-(C1-C4 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-, hidroxi-(C2C4 alcoxi)-, -(C2-C4 alcoxi)-OP(O)(OH)2, -(C2-C4 alcoxi)-OP(O)(RIRII)2 e C1C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-.
[081] Em uma forma de realização, q é 1 e A, considerados em conjunto com RA1 e RA2, formam um grupo de ligação de 4-8 membros. Em outra forma de realização, q é 1 e A, considerados em conjunto com RA1 e RA2, formam um grupo de
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67/507 ligação de 4-8 membros. Ainda em outra forma de realização, q é 1 e A, considerados em conjunto com RA1 e RA2, forma um grupo de ligação de 5 membros.
[082] Em outra forma de realização, q é 1, cada RA1 e RA2 é independentemente -CH2, -NRe-, ou -O-e A é um grupo -C2-C10 alquil-substituído ou é um grupo C2-C10 alquil, -C2-C10 alquenil-, -C2-C10 alquinil-, -C1-C4 alquil-O-C1-C4 alquil-, ou C1-C4 alquil-NRa-C1-C4 alquil-não substituído, o referido grupo C2-C10 alquilsubstituído é substituído por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, amino, (C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino-, halo-(C1-C4 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-e C1-C4 alcoxi-.
[083] Em outra forma de realização, q é 1, cada RA1 e RA2 é independentemente -CH2, -NRe-, ou -O-e A é um grupo -C2-C10 alquil-substituído ou é um grupo C2-C10 alquil, -C2-C10 alquenil-, -C2-C10 alquinil-, -C1-C4 alquil-O-C1-C4 alquil-, ou C1-C4 alquil-NRa-C1-C4 alquil-não substituído, o referido grupo C2-C10 alquilsubstituído é substituído por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(RIRII)2, amino, (C1C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino-, halo-(C1-C4 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-e C1-C4 alcoxi-.
[084] Em outra forma de realização, q é 1, cada RA1 e RA2 é independentemente -CH2, -NRe-, ou -O-e A é um grupo -C2-C8 alquil-substituído ou é um grupo C2-C8 alquil, -C2-C8 alquenil-, -C2-C8 alquinil-, -C1-C2 alquil-O-C1-C2 alquil-, ou C1-C2 alquil-NRa-C1-C2 alquil-não substituído, o referido grupo C2-C8 alquilsubstituído é substituído por 1-2 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, amino, (C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino-, halo-(C1-C4 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-e C1-C4 alcoxi-.
[085] Em outra forma de realização, q é 1, cada RA1 e RA2 é independentemente -CH2, -NRe-, ou -O-e A é um grupo -C2-C8 alquil-substituído ou é um grupo C2-C8 alquil, -C2-C8 alquenil-, -C2-C8 alquinil-, -C1-C2 alquil-O-C1-C2 alquil-,
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68/507 ou C1-C2 alquil-NRa-Ci-C2 alquil-não substituído, o referido grupo C2-C8 alquilsubstituído é substituído por 1-2 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(RIRII)2, amino, (C1C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino-, halo-(C1-C4 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-e C1-C4 alcoxi-.
[086] Em outra forma de realização, q é 1, cada RA1 e RA2 é independentemente -CH2, -NRe-, ou -O-e A é um grupo -C2-C6 alquil-substituído ou é um grupo C2-C6 alquil, -C2-C6 alquenil-, -C2-C6 alquinil-, -C1-C2 alquil-O-C1-C2 alquil-, ou C1-C2 alquil-NRa-C1-C2 alquil-não substituído, o referido grupo C2-C6 alquilsubstituído é substituído por 1-2 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, amino, (C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino-, halo-(C1-C4 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-e C1-C4 alcoxi-.
[087] Em outra forma de realização, q é 1, cada RA1 e RA2 é independentemente -CH2, -NRe-, ou -O-e A é um grupo -C2-C6 alquil-substituído ou é um grupo C2-C6 alquil, -C2-C6 alquenil-, -C2-C6 alquinil-, -C1-C2 alquil-O-C1-C2 alquil-, ou C1-C2 alquil-NRa-C1-C2 alquil-não substituído, o referido grupo C2-C6 alquilsubstituído é substituído por 1-2 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(RIRII)2, amino, (C1C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino-, halo-(C1-C4 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-e C1-C4 alcoxi-.
[088] Em outra forma de realização, q é 1, cada RA1 e RA2 é independentemente -CH2 ou -O-e A é um grupo C2-C4 alquil-, C2-C4 alquenil-, ou C2C4 alquinil-.
[089] Nas formas de realização selecionadas, q é 1, cada RA1 e RA2 é -O-e A é -CH2CH2CH2-, em que A, considerados em conjunto com RA1 e RA2, formam um grupo -OCH2CH2CH2O-.
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69/507 [090] Em outra forma de realização, q é 1, cada RA1 e RA2 é -O-e A é -CH2fenil-CH2-, em que A, considerados em conjunto com RA1 e RA2, formam um grupo OCH2-fenil-CH2O-. Em uma forma de realização específica, q é 1, A, considerados em conjunto com RA1 e RA2, formam um grupo -OCH2-fenil-CH2S-, em que os grupos OCH2-estão localizados na posição 1,4 na a porção do anel fenila.
[091] O comprimento dos grupos de ligação definidos neste documento representa o menor número de átomos em uma cadeia direta composta de -RA1-ARA2-e/ou -RB1-B-RB2-e/ou -RC1-C-RC2-. Por exemplo, quando B é um grupo fenila opcionalmente substituída, o grupo de ligação -RB1-B-RB2-pode ser representado como (CH2)-fenil-(CH2)-. Este grupo de ligação é caracterizado como um grupo de ligação de 4 membros quando a 2 porções -(CH2)-estão localizadas em átomos de carbono adjacentes do anel fenila (1,2 fenila substituída). Em outra forma de realização, este grupo de ligação é caracterizado como um grupo de ligação de 6 membros quando as 2 porções -(CH2)-são substituídas nas posições no anel fenila (fenila 1,4 substituída). Deve-se entender que qualquer grupo ou porção alquila, alquenila, alquinila de A, B ou C é um grupo ou porção alquila, alquenila, ou alquinila de cadeia linear ou ramificada. Por exemplo, um grupo de ligação -RB1-B-RB2-, em que B é C1-C10 alquil-podem conter um grupo de ligação de 8 membros tendo um grupo grupo de ramificação (C1-C4 alquil) ou grupos de ramificação 2-4 (C1-C3 alquil), por exemplo, 4 grupos de ramificação metila (grupos 2 gem-dimetila) ou 2 grupos de ramificação metila.
[092] Em uma forma de realização dos compostos da presente invenção, r é 1, cada RB1 e RB2 é independentemente -CH2- e B, considerados em conjunto com RB1 e RB2, formam um grupo de ligação, em que B é uma ligação ou B é halo-(C1-C10 alquil)-, -C1-C10 alquil- opcionalmente substituído, -C2-C10 alquenil- opcionalmente substituído, -C2-C10 alquinil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-O- C1-C6 alquilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-NRa-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído,
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C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 4-6 membros opcionalmente substituída, heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, -C1-C4 alquil-(C3-C6 cicloalquil)- C1-C4 alquilopcionalmente substituído, -C1-C4 alquil-fenil- C1-C4 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C4 alquil (heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C4 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C4 alquil-(heteroarila de 5-6 membros)-C1-C4 alquil- opcionalmente substituído, em que a porção alquila do referido C1-C10 alquil- opcionalmente substituído, -C2-C10 alquenil- opcionalmente substituído, -C2-C10 alquinilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-O- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-NRa-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído-, -C1-C4 alquil-(C3-C6 cicloalquil)- C1-C4 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C4 alquil-fenil- C1-C4 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C4 alquil (heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C4 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C4 alquil-(heteroarila de 5-6 membros)-C1-C4 alquilopcionalmente substituído é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, halo-(C1-C4 alquil), -OH, -ORc, -NH2, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc e -NRdSO2Rc, e
a porção C3-C6 cicloalquila, fenila, heterocicloalquila de 4-6 membros, ou heteroarila de 5-6 membros da referida C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 4-6 membros opcionalmente substituída, heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, -C1-C4 alquil-(C3-C6 cicloalquil)- C1-C4 alquilopcionalmente substituído, -C1-C4 alquil-fenil- C1-C4 alquil- opcionalmente
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71/507 substituído, -C1-C4 alquil (heterocicloalquila de 4-6 membros)-Ci-C4 alquilopcionalmente substituído, ou -C1-C4 alquil-(heteroarila de 5-6 membros)C1-C4 alquil- opcionalmente substituído é opcionalmente substituída por 14 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, amino, (C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino-, C1-C4 alquila, halo-(C1-C4 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-, hidroxi(C2-C4 alcoxi)-e C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-.
[093] Em uma forma de realização dos compostos da presente invenção, r é 1, cada RB1 e RB2 é independentemente -CH2- e B, considerados em conjunto com RB1 e RB2, formam um grupo de ligação, em que B é uma ligação ou B é halo-(C1-Cw alquil)-, -C1-C10 alquil- opcionalmente substituído, -C2-C10 alquenil- opcionalmente substituído, -C2-C10 alquinil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-O- C1-C6 alquilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-NRa-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 4-6 membros opcionalmente substituída, heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, -C1-C4 alquil-(C3-C6 cicloalquil)- C1-C4 alquilopcionalmente substituído, -C1-C4 alquil-fenil- C1-C4 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C4 alquil (heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C4 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C4 alquil-(heteroarila de 5-6 membros)-C1-C4 alquil- opcionalmente substituído, em que a porção alquila do referido C1-C10 alquil- opcionalmente substituído, -C2-C10 alquenil- opcionalmente substituído, -C2-C10 alquinilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-O- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-NRa-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído-, -C1-C4 alquil-(C3-C6 cicloalquil)- C1-C4 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C4 alquil-fenil- C1-C4 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C4 alquil (heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C4 alquil- opcionalmente
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72/507 substituído, ou -C1-C4 alquil-(heteroarila de 5-6 membros)-Ci-C4 alquilopcionalmente substituído é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, halo-(C1-C4 alquil), -OH, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RIRII)2, -ORc, -NH2, NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, NRdCO2Rc e -NRdSO2Rc, e a porção C3-C6 cicloalquila, fenila, heterocicloalquila de 4-6 membros, ou heteroarila de 5-6 membros da referida C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 4-6 membros opcionalmente substituída, heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, -C1-C4 alquil-(C3-C6 cicloalquil)- C1-C4 alquilopcionalmente substituído, -C1-C4 alquil-fenil- C1-C4 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C4 alquil (heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C4 alquilopcionalmente substituído, ou -C1-C4 alquil-(heteroarila de 5-6 membros)C1-C4 alquil- opcionalmente substituído é opcionalmente substituída por 14 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, -O-P(O)(OH)2, -O-P(O)(RiRii)2, amino, (C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino-, C1-C4 alquila, halo-(C1-C4 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-e C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-.
[094] Em uma forma de realização dos compostos da presente invenção, r é 1, RB1 e RB2 é independentemente -CH2 e B, considerados em conjunto com RB1 e RB2, forma um grupo de ligação de 2-6 membros. Em uma outra forma de realização, r é 1, RB1 e RB2 é independentemente -CH2 e B, considerados em conjunto com RB1 e RB2, forma um grupo de ligação de 3-6 membros. Ainda em uma outra forma de realização,
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73/507 r é 1, RB1 e RB2 é independentemente -CH2 e B, considerados em conjunto com RB1 e RB2, forma um grupo de ligação de 4-5 membros.
[095] Em uma forma de realização, B é uma ligação.
[096] Em outra forma de realização, ré 1, cada RB1 e RB2 é independentemente -CH2, e B é um grupo -C1-C10 alquil-substituído ou é um grupo C1C10 alquil, -C2-C10 alquenil-, -C2-C10 alquinil-, -C1-C6 alquil-O-C1-Ce alquil-, ou C1-C6 alquil-NRa-C1-Ce alquil-não substituído, o referido grupo C1-C10 alquil-substituído é substituído por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, amino, (C1-C6 alquil)amino-, (C1-C6 alquil)(C1-C6 alquil)amino-, halo-(C1-C6 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-, -NHCO(C1-C4 alquil), fenila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída, e heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, em que a referida fenila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída ou heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída é opcionalmente substituída por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, amino, (C1-C6 alquil)amino-, (C1-C6 alquil)(C1-C6 alquil)amino-, halo-(C1-C6 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-e C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-.
[097] Em outra forma de realização, r é 1, cada RB1 e RB2 é independentemente -CH2, e B é um grupo -C1-C10 alquil-substituído ou é um grupo C1C10 alquil, -C2-C10 alquenil-, -C2-C10 alquinil-, -C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquil-, ou C1-C6 alquil-NRa-C1-C6 alquil-não substituído, o referido grupo C1-C10 alquil-substituído é substituído por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(RIRII)2, amino, (C1-C6 alquil)amino-, (C1-C6 alquil)(C1-C6 alquil)amino-, halo-(C1-C6 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-, -NHCO(C1-C4 alquil), fenila
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74/507 opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída, e heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, em que a referida fenila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída ou heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída é opcionalmente substituída por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(RIRII)2, amino, (C1C6 alquil)amino-, (C1-C6 alquil)(C1-C6 alquil)amino-, halo-(C1-C6 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-e C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-.
[098] Em outra forma de realização, ré 1, cada RB1 e RB2 é independentemente -CH2, e B é um grupo -C1-C10 alquil-substituído ou é um grupo C1C10 alquil, -C2-C10 alquenil-, -C2-C10 alquinil-, -C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquil-, ou C1-C6 alquil-NRa-C1-C6 alquil-não substituído, o referido grupo C1-C10 alquil-substituído é substituído por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, amino, (C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino-, halo-(C1-C4 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-.
[099] Em outra forma de realização, r é 1, cada RB1 e RB2 é independentemente -CH2, e B é um grupo -C1-C10 alquil-substituído ou é um grupo C1C10 alquil, -C2-C10 alquenil-, -C2-C10 alquinil-, -C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquil-, ou C1-C6 alquil-NRa-C1-C6 alquil-não substituído, o referido grupo C1-C10 alquil-substituído é substituído por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(RIRII)2, amino, (C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino-, halo-(C1-C4 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-e C1-C4 alcoxi-.
[0100] Em outra forma de realização, r é 1, cada RB1 e RB2 é independentemente -CH2, e B é um grupo -C1-C8 alquil-substituído ou é um grupo C1C8 alquil, -C2-C8 alquenil-, -C2-C8 alquinil-, -C1-C4 alquil-O-C1-C4 alquil-, ou C1-C4 alquil-NRa-C1-C4 alquil-não substituído, o referido grupo C1-C8 alquil-substituído é substituído por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre
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75/507 halogênio, hidroxi, amino, (C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(Ci-C4 alquil)amino-, halo-(Ci-C4 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-e C1-C4 alcoxi-.
[0101] Em outra forma de realização, r é 1, cada RB1 e RB2 é independentemente -CH2, e B é um grupo -C1-C8 alquil-substituído ou é um grupo C1C8 alquil, -C2-C8 alquenil-, -C2-C8 alquinil-, -C1-C4 alquil-O-C1-C4 alquil-, ou C1-C4 alquil-NRa-C1-C4 alquil-não substituído, o referido grupo C1-C8 alquil-substituído é substituído por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(RIRII)2, amino, (C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino-, halo-(C1-C4 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-e C1-C4 alcoxi-.
[0102] Em outra forma de realização, r é 1, cada RB1 e RB2 é independentemente -CH2, e B é um grupo -C1-C6 alquil-substituído ou é um grupo C1C6 alquil, -C2-C6 alquenil-, -C2-C6 alquinil-, -C1-C2 alquil-O-C1-C2 alquil-, ou C1-C2 alquil-NRa-C1-C2 alquil-não substituído, o referido grupo C1-C6 alquil-substituído é substituído por 1-2 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, amino, (C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino-, halo-(C1-C4 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-e C1-C4 alcoxi-.
[0103] Em outra forma de realização, r é 1, cada RB1 e RB2 é independentemente -CH2, e B é um grupo -C1-C6 alquil-substituído ou é um grupo C1C6 alquil, -C2-C6 alquenil-, -C2-C6 alquinil-, -C1-C2 alquil-O-C1-C2 alquil-, ou C1-C2 alquil-NRa-C1-C2 alquil-não substituído, o referido grupo C1-C6 alquil-substituído é substituído por 1-2 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(RIRII)2, amino, (C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino-, halo-(C1-C4 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-e C1-C4 alcoxi-.
[0104] Em outra forma de realização, r é 1, cada RB1 e RB2 é independentemente -CH2, e B é um grupo -C2-C4 alquil-substituído ou é um grupo C2C4 alquil, -C2-C4 alquenil-, -C2-C4 alquinil-, -C1alquil-O-C1alquil-, ou C1alquil-NRa-C1alquil-não substituído, o referido grupo C2-C4 alquil-substituído é substituído por 1-2
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76/507 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, amino, (C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino-, halo-(C1-C4 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-e C1-C4 alcoxi-.
[0105] Em outra forma de realização, r é 1, cada RB1 e RB2 é independentemente -CH2, e B é um grupo -C2-C4 alquil-substituído ou é um grupo C2C4 alquil, -C2-C4 alquenil-, -C2-C4 alquinil-, -C1alquil-O-C1alquil-, ou C1alquil-NRa-C1alquil-não substituído, o referido grupo C2-C4 alquil-substituído é substituído por 1-2 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, OP(O)(OH)2, -OP(O)(RIRII)2, amino, (C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino-, halo-(C1-C4 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-e C1-C4 alcoxi-.
[0106] Nas formas de realização selecionadas, r é 1, cada RB1 e RB2 é independentemente -CH2, e B é -CH = CH-, -CH2CH2-, -CH(OH)CH(OH)-, ou CH2N(CH3)CH2-. Nestas formas de realização, r é 1, B, considerados em conjunto com RB1 e RB2, formam um grupo -CH2CH = CHCH2-, -CH2CH2CH2CH2-, CH2CH(OH)CH(OH)CH2-, ou -CH2CH2N(CH3)CH2CH2-. Nestas formas de realização, r é 1, B, considerados em conjunto com RB1 e RB2, formam um -CH2CH = CHCH2-.
[0107] Em uma forma de realização dos compostos da presente invenção, s é 1 e cada RC1 e RC2 é independentemente -CH2, e C, considerados em conjunto com rci e rC2, formam um grupo de ligação, em que C é halo-(C1-C12 alquil)-, -C1-C12 alquil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquenil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquinil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-NRa-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil(C3-C6 cicloalquil)- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-fenil- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C6 alquil-(heteroarila de 56 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído,
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77/507 em que a porção alquila do referido -C1-C12 alquil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquenil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquinilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-NRa-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(C3-C6 cicloalquil)- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-fenil- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil(heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C6 alquil-(heteroarila de 5-6 membros)-C1-C6 alquilopcionalmente substituído é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, halo-(C1-C4 alquil), -ORc, -NH2, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc e -NRdSO2Rc, e
a porção C3-C6 cicloalquila, fenila, heterocicloalquila de 4-6 membros, ou heteroarila de 5-6 membros do referido -C1-C6 alquil-(C3-C6 cicloalquil)C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-fenil- C1-C6 alquilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C6 alquil(heteroarila de 5-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído é opcionalmente substituída por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, amino, (C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino-, C1-C4 alquila, halo-(C1-C4 alquil), halo(C1-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-e C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-.
[0108] Em uma forma de realização dos compostos da presente invenção, s é 1 e cada RC1 e RC2 é independentemente -CH2, C, considerados em conjunto com
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RC1 e RC2, formam um grupo de ligação, em que C é halo-(Ci-Ci2 alquil)-, -C1-C12 alquil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquenil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquinil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-NRa-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil(C3-C6 cicloalquil)- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-fenil- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C6 alquil-(heteroarila de 56 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, em que a porção alquila do referido -C1-C12 alquil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquenil- opcionalmente substituído, -C2-C12 alquinilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-O-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-NRa-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(C3-C6 cicloalquil)- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-fenil- C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil(heterocicloalquila de 4-6 membros)-C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, ou -C1-C6 alquil-(heteroarila de 5-6 membros)-C1-C6 alquilopcionalmente substituído é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, halo-(C1-C4 alquil), -OH-, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(RIRII)2, -ORc, -NH2, -NRcRd, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc e NRdSO2Rc, e
a porção C3-C6 cicloalquila, fenila, heterocicloalquila de 4-6 membros, ou heteroarila de 5-6 membros do referido -C1-C6 alquil-(C3-C6 cicloalquil)C1-C6 alquil- opcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-fenil- C1-C6 alquilopcionalmente substituído, -C1-C6 alquil-(heterocicloalquila de 4-6
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79/507 membros)-Ci-C6 alquil- opcionalmente substituído, ou -Ci-Ce alquilheteroarila de 5-6 membros)-Ci-C6 alquil- opcionalmente substituído é opcionalmente substituída por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, OP(O)(OH)2, -OP(O)(RIRII)2, amino, (C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(Ci-C4 alquil)amino-, C1-C4 alquila, halo-(C1-C4 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-, hidroxi-(C2C4 alcoxi)-, -(C2-C4 alcoxi)-OP(O)(OH)2, -(C2-C4 alcoxi)-OP(O)(RIRII)2 e C1C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-.
[0109] Em uma forma de realização dos compostos da presente invenção, s é 1 e cada RC1 e RC2 é independentemente -CH2, e C, considerados em conjunto com RC1 e RC2, formam um grupo de ligação de 4-8 membros. Em uma outra forma de realização, s é 1 e C, considerados em conjunto com RC1 e RC2, formam um grupo de ligação de 4-6 membros. Em uma ainda outra forma de realização, s é 1 e C, considerados em conjunto com RC1 e RC2, formam um grupo de ligação de 5 membros.
[0110] Em outra forma de realização, s é 1, cada RC1 e RC2 é independentemente -CH2, e C é um grupo -C2-C10 alquil-substituído ou é um grupo C2C10 alquil, -C2-C10 alquenil-, -C2-C10 alquinil-, -C1-C4 alquil-O-C1-C4 alquil-, ou C1-C4 alquil-NRa-C1-C4 alquil-não substituído, o referido grupo C2-C10 alquil-substituído é substituído por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, amino, (C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino-, halo-(C1-C4 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-e C1-C4 alcoxi-.
[0111] Em outra forma de realização, s é 1, cada RC1 e RC2 é independentemente -CH2, e C é um grupo -C2-C10 alquil-substituído ou é um grupo C2-C10 alquil, -C2-C10 alquenil-, -C2-C10 alquinil-, -C1-C4 alquil-O-C1-C4 alquil-, ou C1C4 alquil-NRa-C1-C4 alquil-não substituído, o referido grupo C2-C10 alquil-substituído é substituído por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre
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80/507 halogênio, hidroxi, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(RIRII)2, amino, (C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(Ci-C4 alquil)amino-, halo-(C1-C4 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-e C1-C4 alcoxi[0112] Em outra forma de realização, s é 1, cada RC1 e RC2 é independentemente -CH2, e C é um grupo -C2-C8 alquil-substituído ou é um grupo C2C8 alquil, -C2-C8 alquenil-, -C2-C8 alquinil-, -C1-C2 alquil-O-C1-C2 alquil-, ou C1-C2 alquil-NRa-C1-C2 alquil-não substituído, o referido grupo C2-C8 alquil-substituído é substituído por 1-2 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, amino, (C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino-, halo-(C1-C4 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-e C1-C4 alcoxi-.
[0113] Em outra forma de realização, s é 1, cada RC1 e RC2 é independentemente -CH2, e C é um grupo -C2-C8 alquil-substituído ou é um grupo C2C8 alquil, -C2-C8 alquenil-, -C2-C8 alquinil-, -C1-C2 alquil-O-C1-C2 alquil-, ou C1-C2 alquil-NRa-C1-C2 alquil-não substituído, o referido grupo C2-C8 alquil-substituído é substituído por 1-2 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(RIRII)2, amino, (C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino-, halo-(C1-C4 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-e C1-C4 alcoxi-.
[0114] Em outra forma de realização, s é 1, cada RC1 e RC2 é independentemente -CH2, e C é um grupo -C2-C6 alquil-substituído ou é um grupo C2C6 alquil, -C2-C6 alquenil-, -C2-C6 alquinil-, -C1-C2 alquil-O-C1-C2 alquil-, ou C1-C2 alquil-NRa-C1-C2 alquil-não substituído, o referido grupo C2-C6 alquil-substituído é substituído por 1-2 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, amino, (C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino-, halo-(C1-C4 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-e C1-C4 alcoxi-.
[0115] Em outra forma de realização, s é 1, cada RC1 e RC2 é independentemente -CH2, e C é um grupo -C2-C6 alquil-substituído ou é um grupo C2C6 alquil, -C2-C6 alquenil-, -C2-C6 alquinil-, -C1-C2 alquil-O-C1-C2 alquil-, ou C1-C2 alquil-NRa-C1-C2 alquil-não substituído, o referido grupo C2-C6 alquil-substituído é
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81/507 substituído por 1-2 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(RIRII)2, amino, (C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino-, halo-(C1-C4 alquil), halo-(C1-C4 alcoxi)-e C1-C4 alcoxi-.
[0116] Em outra forma de realização, s é 1, cada RC1 e RC2 é independentemente -CH2, e C é um grupo C2-C4 alquila-, C2-C4 alquenila-ou C2-C4 alquinila-.
[0117] Nas formas de realização selecionadas, s é 1, cada RC1 e RC2 é independentemente -CH2, e C é -CH2CH2CH2-, em que C, considerado em conjunto com RC1 e RC2, formam um grupo -CH2CH2CH2CH2CH2-.
[0118] Em uma forma de realização dos compostos desta invenção, cada R4 e R6 é selecionado independentemente entre H, halogênio, halo-(C1-Ce alquil), halo(C1-C6 alcoxi)-, hidroxi, -NH2, -NRcRc, -NRcRd, -CORc, -CO2Rc, -N(Rd)CORc, N(Rd)SO2Rc, -N(Rg)SO2 (C1-C2 alquil)-N(Rh)(Rf), -N(Rg)CO(C1-C2 alquil)-N(Rh)(Rf), (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído (C1-C6 alquil)amino- opcionalmente substituído e (C1-C6 alquil)(C1-C4 alquil)aminoopcionalmente substituído, em que o (C1-C6 alquil) do referido (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído, (C1-C6 alquil)aminoopcionalmente substituído e (C1-C6 alquil)(C1-C4 alquil)aminoopcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre -OH, -ORc, NH2, -NRcRc, -NRcRd, -CO2H, -CO2Rc, -OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, -SO2NRcRd, -OCONH2, OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, -NRdSO2Rc, fenila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída e grupo heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, em que a referida fenila, heterocicloalquila de
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5-6 membros ou heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída é opcionalmente substituída por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio halogênio, hidroxi, amino, (C1-C4 alquil)amino-, (C1-C4 alquil)(C1-C4 alquil)amino-, C1-C4 alquil, halo-(C1-C4 alquil), hidroxi-(C1-C4 alquil)-, halo-(C1-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-, hidroxi(C2-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-, -CORd, -CON(Rd)(Rf) e -CO2Rd.
[0119] Em uma forma de realização dos compostos desta invenção, cada R4 e R6 é selecionado independentemente entre H, halogênio, halo-(C1-C6 alquil), halo(C1-C6 alcoxi)-, hidroxi, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(RIRII)2, -NH2, -NRcRc, -NRcRd, -CORc, CO2Rc, -N(Rd)CORc, -N(Rd)SO2Rc, -N(Rg)SO2(C1-C2 alquil)-N(Rh)(Rf), -N(Rg)CO(C1C2 alquil)-N(Rh)(Rf), (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, (C1-C6 alquil)oxiopcionalmente substituído, (C1-C6 alquil)amino- opcionalmente substituído e (C1-C6 alquil)(C1-C4 alquil)amino- opcionalmente substituído, em que o (C1-C6 alquil) do referido (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído, (C1-C6 alquil)aminoopcionalmente substituído e (C1-C6 alquil)(C1-C4 alquil)aminoopcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre -OH, OP(O)(OH)2, -OP(O)(RIRII)2, -ORc, NH2, -NRcRc, -NRcRd, -CO2H, -CO2Rc, OCORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, SO2NRcRd, -OCONH2, -OCONRcRd, -NRdCORc, -NRdSORc, -NRdCO2Rc, NRdSO2Rc, fenila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída e grupo heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída, em que a referida fenila, heterocicloalquila de 5-6 membros ou heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituída é opcionalmente substituída por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, amino, (C1-C4 alquil)amino-,
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83/507 (C1-C4 alquil)(Ci-C4 alquil)amino-, C1-C4 alquil, halo-(Ci-C4 alquil), hidroxi(C1-C4 alquil)-, -(C1-C4 alquil)-OP(O)(OH)2, -(C1-C4 alquil)-OP(O)(RIRII)2, halo-(C1-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-, -(C2-C4 alcoxi)OP(O)(OH)2, -(C2-C4 alcoxi)-OP(O)(RIRII)2, C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-, CORd, -CON(Rd)(Rf) e -CO2Rd· [0120] Em uma forma de realização, cada R4 e R6 é H.
[0121] Em uma forma de realização dos compostos desta invenção, R14 é C1-C4 alquila opcionalmente substituída, em que a referida C1-C4 alquila opcionalmente substituída é opcionalmente substituída por um substituinte selecionado de -ORc, -NRcRc, -CO2Rc, -CONRcRd, -SO2NRcRd e -OCONRcRd.
[0122] Em uma forma de realização dos compostos desta invenção, R16 é H, halogênio, ou C1-C4 alquila.
[0123] Em uma forma de realização dos compostos desta invenção, cada R15 e R17 é independentemente H, ciclopropila, ou C1-C4 alquila.
[0124] Em uma forma de realização dos compostos desta invenção, cada R14, R15, R16 e R17 é independentemente H ou C1-C4 alquila.
[0125] Em uma forma de realização desta invenção, R16 é H.
[0126] Em outra forma de realização, cada R14, R15 e R17 é independentemente C1-C4 alquila.
[0127] Em outra forma de realização, cada R14, R15 e R17 é independentemente C1-C3 alquila, especialmente, metila ou etila. Em uma forma de realização selecionada, R14 é etila.
[0128] Em outra forma de realização, cada R15 e R17 é metila.
[0129] Em uma forma de realização dos compostos da presente invenção, Ra é H, -Rc, -CORc, -CO2H, -CO2Rc, -SORc, -SO2Rc, -CONH2, -CONRcRd, -SO2NH2, ou SO2NRcRd.
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84/507 [0130] Em outra forma de realização, Ra é H, C1-C4 alquila, -CO(Ci-C4 alquil), -CO(Ci-C4 alquil) -OH, -CO(C1-C4 alquil)-O-(C1-C4 alquil), -CO(C1-C4 alquil)NH2, CO(C1-C4 alquil)NH(C1-C4 alquil), ou -CO(C1-C4 alquil)-N-(C1-C4 alquil)(C1-C4alquil).
[0131 ] Uma forma de realização desta invenção é diercionada a um composto de Fórmula (I-N), Fórmula (I) ou Fórmula (I-P) em que:
q + r + s = 1 ou 2;
q é 0 e cada RA1 e RA2 é selecionado independentemente entre H, OCH2CH2CH2OH e -OCH 3; ou q é 1, cada RA1 e RA2 é -O-e A é -CH2CH2CH2-;
r é 0 e cada RB1 e RB2 é H; ou r é 1, cada RB1 e RB2 é independentemente -CH2, e B é -CH = CH-, -CH2CH2-, -CH(OH)CH(OH)-, ou -CH2N(CH3)CH2-;
s é 0, RC1 é metila e RC2 é etila; ou s é 1, cada RC1 e RC2 é independentemente -CH2, e C, é -CH2CH2CH2-;
cada R3 e R5 é -CONH2;
cada R4 e R6 é H;
R14 é etila;
R15 é metila;
R16 é H;
R17 é metila;
ou um sal, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0132] Em uma forma de realização desta invenção, o composto da invenção tem a Fórmula (I-N-B')
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85/507
Figure BR122018070838A2_D0019
em que cada R3 e R5 é independentemente -CON(Rd)(Rf), ou um de R3 e R5 é CON(Rd)(Rf) e o outro de R3 e R5 é H, COOH ou -CO2(Rc);
Rc é C1-C4 alquila;
cada RB1 e RB2 é independentemente -CH2-;
B é halo-(C1-C5 alquil), -C1-C 5 alquila não substituída, ou -C2-C5 alquenila não substituída;
cada RA2 e RA1 é independentemente H, halogênio, hidroxila, -OP(O)(OH)2, OP(O)(RiRii)2, (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído ou (C1-C6 alquil)oxi opcionalmente substituído, em que o C1-C6 alquil do referido (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, ou (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em hidroxila, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(RIRII)2, C1-C4 alcoxi, N(Re)(Rf), -CO2(Rf), fenila opcionalmente substituída e heterocicloalquila de
5-6 membros opcionalmente substituída, em que a referida fenila ou
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 100/529
86/507 heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída é opcionalmente substituída por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(RIRII)2, amino, (C1-C6 alquil)amino-, (C1-C6 alquil)(C1-C6 alquil)amino-, halo-(C1-C6 alquil), hidroxi-(C1-C4 alquil)-, -(C1-C4 alquil)-OP(O)(OH)2, -(C1-C4 alquil)OP(O)(RiRii)2, halo-(C1-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-, (C2-C4 alcoxi)-OP(O)(OH)2, -(C2-C4 alcoxi)-OP(O)(RIRII)2, -(C1-C6 alquil)NH2, -C1-C4 alquil-(C1-C4 alcoxi) e C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi) -;
cada Rd é independentemente H ou C1-C4 alquila;
Re é selecionado de H, (C1-C4 alquil), -CO(C1-C4 alquil), -OCO(C1-C4 alquil), (C1-C4 alquil)NH2, -(C1-C4 alquil)-C1-C4 alcoxi, ou -CO2(C1-C4 alquil), cada ocorrência de Rf é H ou (C1-C4 alquil);
R4 e R6 são H;
R14 é C1-C4 alquila;
RC1 é H ou C1-C4 alquila;
RC2 é C1-C4 alquila;
R15 é H ou C1-C4 alquila;
R16 é H ou C1-C4 alquila;
R17 é H ou C1-C4 alquila; e cada ocorrência de RI e RH é independentemente (C1-C6 alquil)oxi-, ou um tautômero do mesmo, ou um sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0133] Em uma forma de realização desta invenção, o composto da invenção tem a Fórmula (I-P-B')
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 101/529
87/507
Figure BR122018070838A2_D0020
em que cada R3 e R5 é independentemente -CON(Rd)(Rf), ou um de R3 e R5 é CON(Rd)(Rf) e o outro de R3 e R5 é H, COOH ou -CO2(Rc);
Rc é C1-C4 alquila;
cada RB1 e RB2 é independentemente -CH2-;
B é halo-(C1-C5 alquil), C1-C5 alquila não substituída, ou C2-C5 alquenila não substituída;
cada RA2 e RA1 é independentemente H, halogênio, hidroxila, -OP(O)(OH)2, OP(O)(RiRii)2, (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, ou (C1-C6 alquil)oxiopcionalmente substituído, em que o C1-C6 alquil do referido (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, ou (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em hidroxila, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(RIRII)2, C1-C4 alcoxi, N(Re)(Rf), -CO2(Rf), fenila opcionalmente substituída e heterocicloalquila de
5-6 membros opcionalmente substituída; em que a referida fenila ou
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 102/529
88/507 heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída é opcionalmente substituída por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(RIRII)2, amino, (C1-C6 alquil)amino-, (C1-C6 alquil)(C1-C6 alquil)amino-, halo-(C1-C6 alquil), hidroxi-(C1-C4 alquil)-, -(C1-C4 alquil)-OP(O)(OH)2, -(C1-C4 alquil)OP(O)(RiRii)2, halo-(C1-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-, (C2-C4 alcoxi)-OP(O)(OH)2, -(C2-C4 alcoxi)-OP(O)(RIRII)2, -(C1-C6 alquil)NH2 e C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-;
cada Rd é independentemente H ou C1-C4 alquila;
Re é selecionado de H, (C1-C4 alquil), -CO(C1-C4 alquil), -OCO(C1-C4 alquil), (C1-C4 alquil)NH2, -(C1-C4 alquil) C1-C4 alcoxi, ou -CO2(C1-C4alquil), cada ocorrência de Rf é H ou (C1-C4 alquil);
R4 e R6 são H;
R14 é C1-C4 alquila;
RC1 é H ou C1-C4 alquila;
RC2 é C1-C4 alquila;
R15 é H ou C1-C4 alquila;
R16 é H ou C1-C4 alquila;
R17 é H ou C1-C4 alquila; e cada ocorrência de RI e RH é independentemente (C1-C6 alquil)oxi-, ou um tautômero do mesmo, ou um sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0134] Em uma forma de realização desta invenção, o composto da invenção é a Fórmula (I-B').
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89/507
Figure BR122018070838A2_D0021
em que cada R3 e R5 é independentemente -CON(Rd)(Rf), ou um de R3 e R5 é CON(Rd)(Rf) e o outro de R3 e R5 é H ou -CO2(Rc);
Rc é C1-C4 alquila;
cada RB1 e RB2 é independentemente -CH2-;
B é halo-(C1-C5 alquil), C1-C5 alquila não substituída, ou C2-C5 alquenila não substituída;
cada RA1 e RA2 é independentemente H, halogênio, hidroxila, (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído ou (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído, em que o C1-C6 alquil do referido (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, ou (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em hidroxila, C1-C4 alcoxi, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), fenila opcionalmente substituída e heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída; em que a referida fenila ou heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída é opcionalmente substituída por 1
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 104/529
90/507 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(RiRii)2, amino, (C1-C6 alquil)amino-, (C1-C6 alquil)(C1-C6 alquil)amino-, halo-(C1-C6 alquil), hidroxi-(C1-C4 alquil)-, halo(C1-C4 alkoxy)-, C1-C4 alcoxi-, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-e C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-;
cada Rd é independentemente H ou C1-C4 alquila;
Re é selecionado de H, (C1-C4 alquil), -CO(C1-C4 alquil), -OCO(C1-C4 alquil), ou -CO2(C1-C4 alquil);
cada Rf é H ou (C1-C4 alquil);
R4 e R6 são H;
R14 é C1-C4 alquila;
RC1 é H ou C1-C4 alquila;
RC2 é C1-C4 alquila;
R15 é H ou C1-C4 alquila;
R16 é H ou C1-C4 alquila;
R17 é H ou C1-C4 alquila; e cada ocorrência de RI e RH é independentemente (C1-C6 alquil)oxi-, um tautômero, um sal ou um pró-fármaco do mesmo.
[0135] Em uma forma de realização desta invenção, o composto da invenção tem a Fórmula (I-N-b'),
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 105/529
91/507
Figure BR122018070838A2_D0022
Formula (I-N-b1) em que
B é halo-(Ci-C5 alquil), C1-C5 alquila não substituída, ou C2-C5 alquenila não substituída;
cada RA2 e RA1 é independentemente H, halogênio, hidroxila, -OP(O)(OH)2, OP(O)(RiRii)2, (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído ou (C1-C6 alquil)oxi opcionalmente substituído, em que o C1-C6 alquil do referido (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído ou (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em hidroxila, C1-C4 alcoxi, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), fenila opcionalmente substituída e heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída; em que a referida fenila ou heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída é opcionalmente substituída por 1 4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(RIRII)2, amino, (C1-C6 alquil)amino-, (C1-C6 alquil)(C1-C6 alquil)amino-, halo-(C1-C6 alquil), hidroxi-(C1-C4 alquil)-, -(C1C4 alquil)-OP(O)(OH)2, -(C1-C4 alquil)-OP(O)(RIRII)2, halo-(C1-C4 alcoxi)-,
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 106/529
92/507
C1-C4 alcoxi-, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-, -(C2-C4 alcoxi)-OP(O)(OH)2, -(C2-C4 alcoxi)-OP(O)(RIRII)2, -(C1-C6 alquil)NH2, -C1-C4 alquil-(C1-C4 alcoxi) e C1C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-;
Re é selecionado de H, (C1-C4 alquil), -CO(C1-C4 alquil), -OCO(C1-C4 alquil), (C1-C4 alquil)NH2, -(C1-C4 alquil) C1-C4 alcoxi ou -CO2(C1-C4 alquil), cada Rf é H ou (C1-C4 alquil);
R14 é C1-C4 alquila;
RC2 é C1-C4 alquila;
R15 é C1-C4 alquila; e
R17 é C1-C4 alquila;
cada ocorrência de RI e RH é independentemente (C1-C6 alquil)oxi-, um tautômero, um sal ou um pró-fármaco do mesmo.
[0136] Em uma forma de realização desta invenção, o composto da invenção tem a Fórmula (I-P-b'),
Figure BR122018070838A2_D0023
Formula (I-P-b') em que
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 107/529
93/507
B é halo-(Ci-C5 alquil), C1-C5 alquila não substituída, ou C2-C5 alquenila não substituída;
cada RA2 e RA1 é independentemente H, halogênio, hidroxila, -OP(O)(OH)2, OP(O)(RiRii)2, (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído ou (C1-C6 alquil)oxiopcionalmente substituído, em que o C1-C6 alquil do referido (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, ou (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em hidroxila, C1-C4 alcoxi, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), fenila opcionalmente substituída e heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída; em que a referida fenila ou heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída é opcionalmente substituída por 1 4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(RIRII)2, amino, (C1-C6 alquil)amino-, (C1-C6 alquil)(C1-C6 alquil)amino-, halo-(C1-C6 alquil), hidroxi-(C1-C4 alquil)-, -(C1C4 alquil)-OP(O)(OH)2, -(C1-C4 alquil)-OP(O)(RIRII)2, halo-(C1-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-, -(C2-C4 alcoxi)-OP(O)(OH)2, -(C2-C4 alcoxi)-OP(O)(RIRII)2, -(C1-C6 alquil)NH2 e C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-;
Re é selecionado de H, (C1-C4 alquil), -CO(C1-C4 alquil), -OCO(C1-C4 alquil), (C1-C4 alquil)NH2, -(C1-C4 alquil) C1-C4 alcoxi, ou -CO2(C1-C4 alquil), cada Rf é H ou (C1-C4 alquil);
R14 é C1-C4 alquila;
RC2 é C1-C4 alquila;
R15 é C1-C4 alquila; e
R17 é C1-C4 alquila;
cada ocorrência de RI e RH é independentemente (C1-C6 alquil)oxi-, um tautômero, um sal ou um pró-fármaco do mesmo.
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 108/529
94/507 [0137] Em uma forma de realização desta invenção, o composto da invenção tem a Fórmula (I-b'),
Figure BR122018070838A2_D0024
B
Figure BR122018070838A2_D0025
em que
B é halo-(C1-C5 alquil), C1-C5 alquila não substituída, ou C2-C5 alquenila não substituída;
cada RA2 e RA1 é independentemente H, halogênio, (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído ou (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído, em que o C1-C6 alquil do referido (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, ou (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em hidroxila, C1-C4 alcoxi, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), fenila opcionalmente substituída e heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída, em que a referida fenila ou heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída é opcionalmente substituída por 1 4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, amino, (C1-C6 alquil)amino-, (C1-C6 alquil)(C1-C6 alquil)amino-,
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 109/529
95/507 halo-(Ci-C6 alquil), hidroxi-(Ci-C4 alquil)-, halo-(Ci-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-e C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-;
Re é H, (C1-C4 alquil), -CO(C1-C4 alquil), -OCO(C1-C4 alquil), ou -CO2(C1-C4 alquil), cada ocorrência de Rf é H ou (C1-C4 alquil);
R14 é C1-C4 alquila;
RC2 é C1-C4 alquila;
R15 é C1-C4 alquila; e
R17 é C1-C4 alquila;
cada ocorrência de RI e R11 é independentemente (C1-C6 alquil)oxi-, um tautômero, um sal ou um pró-fármaco do mesmo.
[0138] Em uma forma de realização, o composto de Fórmula (I-N-B'), (I-P-B'), (I-N-b') ou (I-P-b'), em que cada RA2 e RA1 é independentemente H, halogênio, (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, ou (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído e o C1-C6 alquil do referido (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, (C1-C6 alquil)oxiopcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em hidroxila, -OP(O)(OH)2, OP(O)(RiRii)2, -N(Re)(Rf), C1-C4 alcoxi, fenila, heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída contendo pelo menos um átomo de nitrogênio ou de oxigênio como um membro do anel, cada Re é selecionado independentemente entre H, (C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)NH2, ou -(C1-C4 alquil) C1-C4 alcoxi e cada Rf é independentemente H ou (C1-C4 alquil).
[0139] Em uma forma de realização, o composto de Fórmula (I-N-B'), (I-P-B'), (I-B'), (I-N-b'), (I-P-b') ou (I-b'), em que cada RA1 e RA2 é independentemente H, halogênio, (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, ou (C1-C6 alquil)oxiopcionalmente substituído e o C1-C6 alquil do referido (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído é opcionalmente substituído
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 110/529
96/507 por 1 -4 substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em hidroxila, -N(Re)(Rf), C1-C4 alcoxi, fenila, heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída contendo pelo menos um átomo de nitrogênio ou de oxigênio como um membro do anel e cada Re e Rf é independentemente H ou (C1-C4 alquil).
[0140] Em uma forma de realização, o composto de Fórmula (I-N-B'), (I-P-B'), (I-N-b'), ou (I-P-b'), em que pelo menos um de RA2 ou RA1 é independentemente H, halogênio, (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, ou (C1-C6 alquil)oxiopcionalmente substituído e o C1-C6 alquil do referido (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre -N(Re)(Rf), tetrahidropirano, pirrolidinila, piperazinila, piperidila e morfolinila, cada Re é selecionado independentemente entre H, (C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)NH2, ou -(C1-C4 alquil) C1-C4 alcoxi e cada Rf é independentemente H ou (C1-C4 alquil).
[0141 ] Em uma forma de realização, o composto de Fórmula (I-N-B'), (I-P-B'), (I-B'), (I-N-b'), (I-P-b') ou (I-b'), em que pelo menos um de cada RA2 ou RA1 é independentemente H, halogênio, (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, ou (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído e o C1-C6 alquil do referido (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre -N(Re)(Rf), tetrahidropirano, pirrolidinila, piperazinila, piperidila e morfolinila, e cada Re e Rf é independentemente H e (C1-C4 alquil).
[0142] Em uma forma de realização, o composto de Fórmula (I-N-B'), (I-P-B'), (I-B'), (I-N-b'), (I-P-b') ou (I-b'), em que
B é C1-C5 alquila não substituída, ou C2-C5 alquenila não substituída;
cada RA2 e RA1 é independentemente H, halogênio, (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído ou (C1-C6 alquil)oxi opcionalmente substituído,
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 111/529
97/507 em que o Ci-Ce alquil do referido (Ci-Ce alquil) opcionalmente substituído, ou (Ci-Ce alquil)oxi- opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1-2 substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em hidroxila, C1-C4 alcoxi, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), fenila não substituída e heterocicloalquila de 5-6 membros não substituída,
Re é H, (C1-C4 alquil), -CO(Ci-C4 alquil), -OCO(Ci-C4 alquil), ou -CO2(Ci-C4 alquil), cada ocorrência de Rf é H ou (C1-C4 alquil);
R14 é C1-C4 alquila;
RC2 é C1-C4 alquila;
R15 é C1-C4 alquila; e
R17 é C1-C4 alquila;
cada ocorrência de R1 e R11 é independentemente (C1-C6 alquil)oxi-, ou um tautômero do mesmo, ou um sal do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo.
[0143] Em uma forma de realização, o composto de fórmula (I-b'), em que
B é C2-C5 alquenil-não substituído;
cada RA2 e RA1 é independentemente H, (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, ou (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído, em que o C1-C6 alquil do referido (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, ou (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1 substituinte, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em hidroxila, C1-C4 alcoxi, heterocicloalquila de 5-6 membros não substituída,
R14 é C1-C4 alquila;
RC2 é C1-C4 alquila;
R15 é C1-C4 alquila; e
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 112/529
98/507
R17 é C1-C4 alquila;
ou um tautômero do mesmo, ou um sal do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo.
[0144] Em uma forma de realização, o composto de fórmula (I-b'), em que
B é etenila não substituída;
cada RA2 e RA1 é independentemente H ou (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído, em que o C1-C6 alquil do referido (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado entre hidroxila ou morfolinila não substituída;
R14 é metila ou etila;
RC2 é metila ou etila;
R15 é metila ou etila; e
R17 é metila ou etila;
ou um tautômero do mesmo, ou um sal do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo.
[0145] Em uma forma de realização, o composto de Fórmula A,
Figure BR122018070838A2_D0026
em que
P é um número inteiro entre 1 e 6,
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 113/529
99/507
RA e RB são independentemente H, (C1-C4 alquil) ou N, RA e RB formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído, em que o anel heteroclico selecionado do grupo que consiste em morfolinila, piperidinila, piperazinila e pirrolidinila e o anel heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidroxila e C1-C3 alquila opcionalmente substituída por um ou dois substituintes de hidroxila ou C1-C3 alcoxila, ou um tautômero do mesmo, ou um sal do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo.
[0146] Em uma forma de realização, o composto da invenção tem Fórmula (IP-bc)
Figure BR122018070838A2_D0027
em que cada RC1 e RC2 é independentemente -CH2-,
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100/507
C é halo-(Ci-C5 alquil), C1-C5 alquila não substituída, ou C2-C5 alquenila não substituída;
cada RB1 e RB2 é independentemente -CH2-;
B é halo-(C1-C5 alquil), C1-C5 alquila não substituída, ou C2-C5 alquenila não substituída;
cada RA2 e RA1 é independentemente H, halogênio, hidroxila, -OP(O)(OH)2, OP(O)(RiRii)2, (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído ou (C1-C6 alquil)oxiopcionalmente substituído, em que o C1-C6 alquil do referido (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, ou (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em hidroxila, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(RIRII)2, C1-C4 alcoxi, N(Re)(Rf), -CO2(Rf), fenila opcionalmente substituída e heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída; em que a referida fenila ou heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída é opcionalmente substituída por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(RIRII)2, amino, (C1-C6 alquil)amino-, (C1-C6 alquil)(C1-C6 alquil)amino-, halo-(C1-C6 alquil), hidroxi-(C1-C4 alquil)-, -(C1-C4 alquil)-OP(O)(OH)2, -(C1-C4 alquil)OP(O)(RiRii)2, halo-(C1-C4 alcoxi)-, C1-C4 alcoxi-, hidroxi-(C2-C4 alcoxi)-, (C2-C4 alcoxi)-OP(O)(OH)2, -(C2-C4 alcoxi)-OP(O)(RIRII)2, -(C1-C6 alquil)NH2 e C1-C4 alcoxi-(C1-C4 alcoxi)-;
cada Rd é independentemente H ou C1-C4 alquila;
Re é selecionado de H, (C1-C4 alquil), -CO(C1-C4 alquil), -OCO(C1-C4 alquil), (C1-C4 alquil)NH2, -(C1-C4 alquil) C1-C4 alcoxi, ou -CO2(C1-C4 alquil), cada Rf é H ou (C1-C4 alquil);
R6 é H;
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101/507
R14 é C1-C4 alquila;
R15 é C1-C4 alquila;
R16 é C1-C4 alquila;
R17 é C1-C4 alquila; e cada ocorrência de R1 e R11 é independentemente (C1-C6 alquil)oxi-, ou um seu tautômero;
ou um sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0147] Em uma forma de realização, o composto da invenção tem a Fórmula (I-bc)
Figure BR122018070838A2_D0028
em que cada RC1 e RC2 é independentemente -CH2-,
C é halo-(C1-C5 alquil), C1-C5 alquila não substituída, ou C2-C5 alquenila não substituída;
cada RB1 e RB2 é independentemente -CH2-;
B é halo-(C1-C5 alquil), C1-C5 alquila não substituída, ou C2-C5 alquenila não substituída;
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 116/529
102/507 cada RA2 e RA1 é independentemente H, halogênio, hidroxila, (Ci-Ce alquil) opcionalmente substituído, ou (Ci-Ce alquil)oxi- opcionalmente substituído, em que o Ci-Ce alquil do referido (Ci-Ce alquil) opcionalmente substituído, ou (Ci-Ce alquil)oxi- opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por i-4 substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em hidroxila, Ci-C4 alcoxi, -N(Re)(Rf), -CO2(Rf), fenila opcionalmente substituída e heterocicloalquila de 5-e membros opcionalmente substituída; em que a referida fenila ou heterocicloalquila de 5-δ membros opcionalmente substituída é opcionalmente substituída por i 4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre halogênio, hidroxi, amino, (Ci-Ce alquil)amino, -(Ci-Ce alquil)(Ci-Ce alquil)amino-, halo-(Ci-Ce alquil), hidroxi-(Ci-C4 alquil)-, halo-(Ci-C4 alcoxi)-, Ci-C4 alcoxi-, hidroxi-(C2-C4 alcoxi) e Ci-C4 alcoxi-(Ci-C4 alcoxi)-;
cada Rd é independentemente H ou Ci-C4 alquila;
Re é selecionado de H, (Ci-C4 alquil), -CO(Ci-C4 alquil), -OCO(Ci-C4 alquil), ou -CO2(Ci-C4 alquil), cada Rf é H ou (Ci-C4 alquil);
Re é H;
Ri4 é Ci-C4 alquila opcionalmente substituída;
Ri5 é Ci-C4 alquila;
Rie é Ci-C4 alquila;
Ri7 é Ci-C4 alquila; e cada ocorrência de R1 e R11 é independentemente (Ci-Ce alquil)oxi-, ou um tautômero do mesmo, ou um sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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103/507 [0148] Em uma forma de realização, o composto de Fórmula (I-P-bc), em que cada RA2 e RA1 é independentemente H, halogênio, (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, ou (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído e o C1-C6 alquil do referido (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído ou (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente do grupo que consiste em hidroxila, -OP(O)(OH)2, -OP(O)(RIRII)2, -N(Re)(Rf), C1-C4 alcoxi, fenila, heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída contendo pelo menos um átomo de nitrogênio ou de oxigênio como um membro do anel, cada Re é selecionado independentemente entre H, (C1-C4 alquil), (C1-C4 alquil)NH2, ou -(C1-C4 alquil) C1-C4 alcoxi e cada Rf é independentemente H ou (C1-C4 alquil).
[0149] Em uma forma de realização, o composto de Fórmula (I-P-bc) ou (I-bc), em que cada RA2 e RA1 é independentemente H, halogênio, (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, ou (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído e o C1-C6 alquil do referido (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, (C1-C6 alquil)oxiopcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1-4 substituintes, cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidroxila, N(Re)(Rf), C1-C4 alcoxi, fenila, heterocicloalquila de 5-6 membros opcionalmente substituída contendo pelo menos um átomo de nitrogênio ou de oxigênio como um membro do anel, e cada Re e Rf é independentemente H ou (C1-C4 alquil).
[0150] Em uma forma de realização, o composto de Fórmula (I-P-bc), em que pelo menos um de RA2 ou RA1 é independentemente H, halogênio, (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, ou (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído e o C1-C6 alquil do referido (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, (C1-C6 alquil)oxiopcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre -N(Re)(Rf), tetrahidropirano, pirrolidinila, piperazinila, piperidila e morfolinila, cada Re é selecionado independentemente entre
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H, (C1-C4 alquil), -(C1-C4 alquil)NH2, ou -(C1-C4 alquil) C1-C4 alcoxi e cada Rf é independentemente H ou (C1-C4 alquil).
[0151 ] Em uma forma de realização, o composto de Fórmula (I-P-bc) ou (I-bc), em que pelo menos um de cada RA2 ou RA1 é independentemente H, halogênio, (C1C6 alquil) opcionalmente substituído, ou (C1-C6 alquil)oxi- opcionalmente substituído e o C1-C6 alquil do referido (C1-C6 alquil) opcionalmente substituído, (C1-C6 alquil)oxiopcionalmente substituído é opcionalmente substituído por 1-4 substituintes, cada um selecionado independentemente entre -N(Re)(Rf), tetrahidropirano, pirrolidinila, piperazinila, piperidila ou morfolinila e cada Re e Rf é independentemente H ou (C1-C4 alquil).
[0152] Compostos representativos desta invenção incluem os compostos dos Exemplos. É importante referir que a presente invenção engloba os compostos de Fórmula (I-N), Fórmula (I) e Fórmula (I-P) como a base livre e como sais dos mesmos, por exemplo, como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma forma de realização, a invenção refere-se aos compostos de Fórmula (I-N), Fórmula (I) e Fórmula (I-P) na forma de uma base livre. Em outra forma de realização, a invenção refere-se a compostos de Fórmula (I-N), Fórmula (I) e Fórmula (I-P) na forma de um sal, particularmente, um sal farmaceuticamente aceitável. É importante referir também que, em uma forma de realização, a invenção refere-se aos compostos dos Exemplos na forma de uma base livre. Em outra forma de realização, a invenção refere-se aos compostos dos Exemplos na forma de um sal, particularmente, um sal farmaceuticamente aceitável.
[0153] Formas de realização específicas dos compostos desta invenção incluem:
1,1'-((2R,3R)-2,3-di-hidroxibutano-1,4-diil)bis(2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida);
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105/507 (E)-1,1'-(but-2-eno-1,4-diil)bis(2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida);
1,1'-((metilazanodiil)bis(etano-2,1-diil))bis(2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida);
-(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)butil)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-metoxi-1 Hbenzo[d]imidazol-5-carboxilato de metila;
-(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)butil)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-metoxi-1 Hbenzo[d]imidazol-5-carboxamida;
(E)-1,1'-(but-2-eno-1,4-diil)bis(2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7(3-hidroxipropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida);
8-etil-10,18-dimetil-7,20-dioxo-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31 tetradecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p]dipirazol[5,1-e:4',3'I][1,3,6,15,17]penta-azaciclohenicosina-3,24-dicarboxamida;
8-etil-10,18,30-trimetil-7,20-dioxo-7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31,32tetradecahidro-1H-benzo[4,5]imidazo[2,1-b]benzo[4,5]imidazo[1,2-i]dipirazol[5,1m:4',3'-t][1,3,6,9,11,14]hexa-azaciclodocosina-3,24-dicarboxamida; e
1,15-bis(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-8,9,16,17,18,19-hexa-hidro7H-6,10-dioxa-2,14,15a,19a-tetra-azaciclopentadeca [1,2,3-cd:11,10,9-c'd’]diindeno4,12-dicarboxamida;
como uma base livre, ou um tautômero do mesmo;
ou um sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0154] Outras formas de realização dos compostos desta invenção incluem:
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106/507 (E)-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3hidroxipropoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-7-metoxi-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida;
(E)-1,1'-(but-2-eno-1,4-diil)bis(2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7(3-morfolinopropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida);
(E)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3morfolinopropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida;
(E)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3morfolinopropoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol5-carboxamido)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida;
(E)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-((4metoxibenzil)oxi)-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida;
(E)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7hidroxi-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida;
1,1'-(2,2,3,3-tetrafluorobutano-1,4-diil)bis(2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida);
(3-(((Z)-6-carbamoil-3-((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1 H-pirazol-5carbonil)imino)-7-metoxi-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-((1-etil3-metil-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-4-il)oxi)propil) fosfato de di-terc-butila;
3-(((Z)-6-carbamoil-3-((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carbonil)imino)-7-metoxi-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-((1-etil3-metil-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-4-il)oxi)propil di-hidrogênio fosfato;
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 121/529
107/507 (E)-7-bromo-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7(3-metoxipropoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol5-carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida;
(E)-3-(5-carbamoil-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-7-(3-metoxipropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-(1-etil-3metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-7-il)propanoato de etila;
(E)-3-(5-carbamoil-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-7-(3-metoxipropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-(1-etil-3metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-7-il)propanoato de etila;
-(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)butil)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-5-carboxilato de metila;
-(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)butil)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-5-carboxilato de metila;
ácido 1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-1 -il)butil)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-5-carboxílico;
(E)-1,1'-(but-2-eno-1,4-diil)bis(2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-7metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida);
1,1'-(butano-1,4-diil)bis(2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3hidroxipropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida);
(E)-8-etil-4,26-bis(3-hidroxipropoxi)-10,18-dimetil-7,20-dioxo6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,31-dodeca-hidrobenzo[4,5]imidazo[1,2a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p]dipirazol[5,1-e:4',3'-l][1,3,6,15,17]pentaazaciclohenicosina-2,24-dicarboxamida;
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108/507 (E)-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3hidroxipropoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-7-(3-metoxipropoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida;
(E)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-(2metoxietoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida;
(E)-1,1'-(but-2-eno-1,4-diil)bis(2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-7isopropoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida);
(E)-7-(benziloxi)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-(1-etil-3-metil-1Hpirazol-5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida;
(E)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida;
(E)-1,1'-(but-2-eno-1,4-diil)bis(7-butoxi-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida);
(E)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7isopropoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida;
(E)-1,1'-(but-2-eno-1,4-diil)bis(2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-7(3-isopropoxipropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida);
(E)-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1-(4-(2-(1-etil-3-metil-1Hpirazol-5-carboxamido)-7-(morfolinometil)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-1 Hbenzo[d]imidazol-5-carboxamida;
como uma base livre, ou um tautômero do mesmo;
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109/507 ou um sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0155] Uma forma de realização dos compostos desta invenção inclui:
(E)-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3hidroxipropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida;
(E)-1-((E)-4-((E)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-
2.3- di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-((1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carbonil)imino)-7-(3-hidroxipropoxi)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida;
(Z)-1 -((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-
2.3- di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carbonil)imino)-7-(3-hidroxipropoxi)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida;
(E)-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3hidroxipropoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida;
(E)-1-((E)-4-((E)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-7(3-hidroxipropoxi)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-((1 -etil-3metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-7-metoxi-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-5carboxamida;
(Z)-1-((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-7(3-hidroxipropoxi)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-((1 -etil-3metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-7-metoxi-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-5carboxamida;
(E)-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3morfolinopropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida;
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110/507 (E)-1 -((E)-4-((E)-5-carbamoil-2-((1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-
2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-((1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carbonil)imino)-7-(3-morfolinopropoxi)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-5carboxamida;
(Z)-1-((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-
2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-((1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carbonil)imino)-7-(3-morfolinopropoxi)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-5carboxamida;
(E)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3morfolinopropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol5-carboxamido)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida;
(E)-1-((E)-4-((E)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-7(3-morfolinopropoxi)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-((1 -etil-3metil-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-7-metoxi-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-5carboxamida;
(Z)-1-((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-7(3-morfolinopropoxi)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-((1 -etil-3metil-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-7-metoxi-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-5carboxamida;
3-(((Z)-6-carbamoil-3-((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1 H-pirazol-5carbonil)imino)-7-metoxi-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-((1 -etil3-metil-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-4-il)oxi)propil di-hidrogênio fosfato;
(E)-3-((5-carbamoil-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-(1-etil-3-metil-1Hpirazol-5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-7-il)oxi)propil di-hidrogênio fosfato;
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111/507
3-(((Z)-6-carbamoil-3-((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1 H-pirazol-5carbonil)imino)-7-metoxi-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-((1 -etil3-metil-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-4-il)oxi)propil di-hidrogênio fosfato;
ou um tautômero do mesmo;
ou um sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0156] Em uma forma de realização, os compostos de Fórmula (I-N), Fórmula (I) ou Fórmula (I-P) não são os seguintes compostos:
(E)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3hidroxipropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida;
(E)-1-((E)-4-((E)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-
2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-((1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carbonil)imino)-7-(3-hidroxipropoxi)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida;
(Z)-1-((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-
2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-((1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carbonil)imino)-7-(3-hidroxipropoxi)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida;
(E)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3hidroxipropoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida;
(E)-1-((E)-4-((E)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-7(3-hidroxipropoxi)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-((1 -etil-3metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-7-metoxi-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-5carboxamida;
(Z)-1-((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-7(3-hidroxipropoxi)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-((1 -etil-3
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112/507 metil-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-7-metoxi-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-5carboxamida;
(E)-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3morfolinopropoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida;
(E)-1-((E)-4-((E)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-
2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-((1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carbonil)imino)-7-(3-morfolinopropoxi)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-5carboxamida;
(Z)-1 -((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-
2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-((1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carbonil)imino)-7-(3-morfolinopropoxi)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-5carboxamida;
(E)-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3morfolinopropoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol5-carboxamido)-7-metoxi-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida;
(E)-1-((E)-4-((E)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-7(3-morfolinopropoxi)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-((1 -etil-3metil-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-7-metoxi-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-5carboxamida;
(Z)-1-((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-7(3-morfolinopropoxi)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-((1 -etil-3metil-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-7-metoxi-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-5carboxamida;
3-(((Z)-6-carbamoil-3-((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1 H-pirazol-5carbonil)imino)-7-metoxi-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-((1 -etil
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 127/529
113/507
3-metil-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-4-il)oxi)propil di-hidrogênio fosfato;
(E)-3-((5-carbamoil-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-7-metoxi-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 Hpirazol-5-carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-7-il)oxi)propil di-hidrogênio fosfato;
3-(((Z)-6-carbamoil-3-((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1 H-pirazol-5carbonil)imino)-7-metoxi-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-((1 -etil3-metil-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-4-il)oxi)propil di-hidrogênio fosfato;
ou um tautômero do mesmo;
ou um sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0157] Em uma forma de realização, os compostos de Fórmula (I-N), Fórmula (I) ou Fórmula (I-P) não são os seguintes compostos:
(E)-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3hidroxipropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (E)-1-((E)-4-((E)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-
2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carbonil)imino)-7-(3-hidroxipropoxi)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (Z)-1-((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-
2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carbonil)imino)-7-(3-hidroxipropoxi)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida;
ou um tautômero do mesmo;
ou um sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 128/529
114/507 [0158] Em uma forma de realização, os compostos de Fórmula (I-N), Fórmula (I) ou Fórmula (I-P) não são os seguintes compostos:
(E)-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3hidroxipropoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida;
(E)-1-((E)-4-((E)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-7(3-hidroxipropoxi)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-((1 -etil-3metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-7-metoxi-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-5carboxamida;
(Z)-1-((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-7(3-hidroxipropoxi)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-((1 -etil-3metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-7-metoxi-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-5carboxamida;
ou um tautômero do mesmo;
ou um sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0159] Em uma forma de realização, os compostos de Fórmula (I-N), Fórmula (I) ou Fórmula (I-P) não são os seguintes compostos:
(E)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3morfolinopropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida;
(E)-1-((E)-4-((E)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-
2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carbonil)imino)-7-(3-morfolinopropoxi)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-5carboxamida;
(Z)-1-((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-
2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 129/529
115/507 carbonil)imino)-7-(3-morfolinopropoxi)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-5carboxamida;
ou um tautômero do mesmo;
ou um sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0160] Em uma forma de realização, os compostos de Fórmula (I-N), Fórmula (I) ou Fórmula (I-P) não são os seguintes compostos:
(E)-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3morfolinopropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol5-carboxamido)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida;
(E)-1-((E)-4-((E)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-7(3-morfolinopropoxi)-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-((1-etil-3metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-7-metoxi-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-5carboxamida;
(Z)-1-((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-7(3-morfolinopropoxi)-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-((1-etil-3metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-7-metoxi-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-5carboxamida;
ou um tautômero do mesmo;
ou um sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0161 ] Em uma forma de realização, os compostos de Fórmula (I-N), Fórmula (I) ou Fórmula (I-P) não são os seguintes compostos:
3-(((Z)-6-carbamoil-3-((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1 H-pirazol-5carbonil)imino)-7-metoxi-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-((1-etil3-metil-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-4-il)oxi)propil di-hidrogênio fosfato;
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 130/529
116/507 (E)-3-((5-carbamoil-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-7-metoxi-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 Hpirazol-5-carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-7-il)oxi)propil di-hidrogênio fosfato;
3-(((Z)-6-carbamoil-3-((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carbonil)imino)-7-metoxi-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-((1 -etil3-metil-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-4-il)oxi)propil di-hidrogênio fosfato;
ou um tautômero do mesmo;
ou um sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0162] Em uma forma de realização, o composto de Fórmula (I-N), Fórmula (I) ou Fórmula (I-P) é (E)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3hidroxipropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0029
ou um tautômero do mesmo;
ou um sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0163] Em uma forma de realização, o composto de Fórmula (I-N), Fórmula (I) ou Fórmula (I-P) é
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 131/529
117/507 (E)-1 -((E)-4-((E)-5-carbamoil-2-((1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-
2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-((1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5- carbonil)imino)-7-(3-hidroxipropoxi)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0030
ou um tautômero do mesmo;
ou um sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0164] Em uma forma de realização, o composto de Fórmula (I-N), Fórmula (I) ou Fórmula (I-P) é (Z)-1-((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-
2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-((1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5 carbonil)imino)-7-(3-hidroxipropoxi)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0031
ou um tautômero do mesmo;
ou um sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 132/529
118/507 [0165] Em uma forma de realização, o composto de Fórmula (I-N), Fórmula (I) ou Fórmula (I-P) é (E)-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3hidroxipropoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5 carboxamido)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0032
ou um tautômero do mesmo;
ou um sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0166] Em uma forma de realização, o composto de Fórmula (I-N), Fórmula (I) ou Fórmula (I-P) é (E)-1-((E)-4-((E)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-7(3-hidroxipropoxi)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-((1 -etil-3metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-7-metoxi-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-5carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0033
ou um tautômero do mesmo;
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 133/529
119/507 ou um sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0167] Em uma forma de realização, o composto de Fórmula (I-N), Fórmula (I) ou Fórmula (I-P) é (Z)-1 -((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-7(3-hidroxipropoxi)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-((1 -etil-3metil-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-7-metoxi-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-5 carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0034
ou um tautômero do mesmo;
ou um sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0168] Em uma forma de realização, o composto de Fórmula (I-N), Fórmula (I) ou Fórmula (I-P) é (E)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3morfolinopropoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 134/529
120/507
Figure BR122018070838A2_D0035
ou um tautômero do mesmo;
ou um sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0169] Em uma forma de realização, o composto de Fórmula (I-N), Fórmula (I) ou Fórmula (I-P) é (E)-1 -((E)-4-((E)-5-carbamoil-2-((1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-
2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-((1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carbonil)imino)-7-(3-morfolinopropoxi)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-5 carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0036
ou um tautômero do mesmo;
ou um sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0170] Em uma forma de realização, o composto de Fórmula (I-N), Fórmula (I) ou Fórmula (I-P) é
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121/507 (Z)-1 -((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-
2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-((1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5- carbonil)imino)-7-(3-morfolinopropoxi)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-5carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0037
ou um tautômero do mesmo;
ou um sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0171] Em uma forma de realização, o composto de Fórmula (I-N), Fórmula (I) ou Fórmula (I-P) é (E)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3morfolinopropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol5-carboxamido)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0038
ou um tautômero do mesmo;
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122/507 ou um sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0172] Em uma forma de realização, o composto de Fórmula (I-N), Fórmula (I) ou Fórmula (I-P) é (E)-1 -((E)-4-((E)-5-carbamoil-2-((1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-7(3-morfolinopropoxi)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-((1 -etil-3metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-7-metoxi-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-5carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0039
ou um tautômero do mesmo;
ou um sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0173] Em uma forma de realização, o composto de Fórmula (I-N), Fórmula (I) ou Fórmula (I-P) é (Z)-1 -((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-7(3-morfolinopropoxi)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-((1 -etil-3metil-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-7-metoxi-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-5carboxamida
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Figure BR122018070838A2_D0040
ou um tautômero do mesmo;
ou um sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0174] Em uma forma de realização, o composto de Fórmula (I-N), Fórmula (I) ou Fórmula (I-P) é
3-(((Z)-6-carbamoil-3-((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1 H-pirazol-5carbonil)imino)-7-metoxi-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-((1 -etil3-metil-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-4-il)oxi)propil di-hidrogênio fosfato
Figure BR122018070838A2_D0041
ou um tautômero do mesmo;
ou um sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0175] Em uma forma de realização, o composto de Fórmula (I-N), Fórmula (I) ou Fórmula (I-P) é
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124/507 (E)-3-((5-carbamoil-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-7-metoxi-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 Hpirazol-5-carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-7-il)oxi)propil di-hidrogênio fosfato
Figure BR122018070838A2_D0042
ou um tautômero do mesmo;
ou um sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0176] Em uma forma de realização, o composto de Fórmula (I-N), Fórmula (I) ou Fórmula (I-P) é ou 3-(((Z)-6-carbamoil-3-((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1 -etil-3-metil-1 H-pirazol5-carbonil)imino)-7-metoxi-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-((1 etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-4il)oxi)propil di-hidrogênio fosfato
Figure BR122018070838A2_D0043
ou um tautômero do mesmo;
ou um sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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125/507 [0177] Os compostos desta invenção podem conter um ou mais centros assimétricos (também referidos como um centro quiral), tal como um carbono quiral, ou uma porção quiral -SO-. Os compostos desta invenção contendo um ou mais centros quirais podem estar presentes como misturas racêmicas, misturas diastereoisoméricas, misturas enantiomericamente enriquecidas, misturas diastereoisomericamente enriquecidas, ou como estereoisômeros individuais enantiomericamente ou diastereoisomericamente puros.
[0178] A estereoquímica do centro quiral presente nos compostos desta invenção é geralmente representada nos nomes dos compostos e/ou nas estruturas químicas ilustradas neste documento. Quando a estereoquímica de um centro quiral presente em um composto desta invenção, ou em qualquer estrutura química ilustrada neste documento, não é especificada, a estrutura pretende abranger qualquer estereoisômero e todas as suas misturas. Por conseguinte, a presente invenção abrange todos os isômeros dos compostos de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I) e os sais dos mesmos, quer como isômeros individuais isolados de modo a estarem substancialmente isentos do outro isômero (isto é, puro) ou como misturas (isto é, racematos e misturas racêmicas). Um isômero individual isolado de modo a estar substancialmente livre do outro isômero (isto é, puro) pode ser isolado de modo que menos de 10%, particularmente menos de cerca de 1%, por exemplo menos de cerca de 0,1% do outro isômero esteja presente.
[0179] Os estereoisômeros individuais de um composto desta invenção podem ser resolvidos (ou as misturas de estereoisômeros podem ser enriquecidas) utilizando métodos conhecidos pelos técnicos no assunto. Por exemplo, tal resolução pode ser realizada (1) pela formação de sais, complexos ou outros derivados diastereoisoméricos; (2) pela reação seletiva com um reagente estereoisômeroespecífico, por exemplo por oxidação ou redução enzimática; ou (3) por cromatografia gás-líquido ou líquida em um ambiente quiral, por exemplo, em um suporte quiral, tal
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126/507 como sílica com um ligante quiral ligado ou na presença de um solvente quiral. É importante ressaltar que quando o estereoisômero desejado é convertido em outra entidade química por um dos procedimentos de separação descritos acima, uma etapa adicional é necessária para liberar a forma desejada. De forma alternativa, os estereoisômeros específicos podem ser sintetizados por síntese assimétrica utilizando reagentes, substratos, catalisadores ou solventes opticamente ativos, ou por conversão de um enantiômero no outro por transformação assimétrica.
[0180] A invenção inclui também várias formas deuteradas dos compostos desta invenção. Cada átomo de hidrogênio disponível ligado a um átomo de carbono pode ser substituído independentemente por um átomo de deutério. Um técnico no assunto saberá como sintetizar formas deuteradas dos compostos desta invenção. Por exemplo, α-aminoácidos α-deuterados estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por técnicas convencionais (vide por exemplo: Elemes, Y. e Ragnarsson, UJ Chem Soc, Perkin Trans 1, 1996, 6, 537-40). O uso de tais compostos pode permitir a preparação de compostos em que o átomo de hidrogênio em um centro quiral é substituído por um átomo de deutério. Outros materiais de partida deuterados disponíveis comercialmente podem ser utilizados na preparação de análogos deuterados dos compostos desta invenção (vide por exemplo: metil-ak-amina disponível na Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI), ou podem ser sintetizados utilizando técnicas convencionais, com o uso de reagentes deuterados (por exemplo, por redução ao utilizar deutereto de alumínio e lítio ou borodeutereto de sódio ou por troca metal-halogênio seguida de neutralização/paralização com D2O ou metanol-a3).
[0181] Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I) podem incluir sais de adição de ácido ou sais de adição de base. Para revisões de sais farmaceuticamente aceitáveis adequados, vide Berge et al., J. Pharm. Sci, 66: 1-19, (1977) e PH Stahl e CG Wermuth, Eds., Handbook of
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Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich: WileyVCH/VHCA (2002).
[0182] Os sais dos compostos de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I) contendo uma amina básica ou outro grupo funcional básico podem ser preparados por qualquer método adequado conhecido no estado da arte, tal como o tratamento da base livre com um ácido inorgânico ou orgânico adequado. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis então formados incluem o acetato, adipato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, canforato, canforssulfonato (camsilato), caprato (decanoato), caproato (hexanoato), caprilato (octanoato), carbonato, bicarbonato, cinamato, citrato, ciclamato, dodecilsulfato (estolato), etano-1,2dissulfonato (edisilato), etanossulfonato (esilato), formato, fumarato (hemifumarato, etc.), galatarato (mucato), gentisato (2,5-di-hidroxibenzoato) glucoheptonato (gluceptato), gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicerofosforato, glicolato, hipurato, bromidrato, cloridrato (dicloridrato, etc.), iodato, isobutirato, lactato, lactobionato, laurato, maleato, malato, malonato, mandelato, metanossulfonato (mesilato), naftaleno-1,5-dissulfonato (napadisilato), naftalenossulfonato (napsilato), nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato (difosfato, etc.), proprionato, piroglutamato, salicilato, sebacato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenossulfonato (tosilato), undecilenato, 1-hidroxi-2-naftoato, 2,2dicloroacetato, 2-hidroxietanossulfonato (isetionato), 2-oxoglutarato, 4acetamidobenzoato e 4-aminossalicilato.
[0183] Os sais dos compostos revelados contendo um ácido carboxílico ou outro grupo funcional ácido podem ser preparados por reação com uma base adequada. O referido sal farmaceuticamente aceitável pode ser preparado com uma base que proporciona um cátion farmaceuticamente aceitável, que inclui sais de metais alcalinos (especialmente sódio e potássio), sais de metais alcalino-terrosos (especialmente cálcio e magnésio), sais de alumínio e sais de amônio, bem como sais
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128/507 preparados a partir de bases orgânicas fisiologicamente aceitáveis, tais como trimetilamina, trietilamina, morfolina, piridina, piperidina, picolina, diciclo-hexilamina, N.N-dibenziletilenodiamina, 2-hidroxietilamina, õ/s-(2-hidroxietil) amina, tri-(2hidroxietil) amina, procaína, dibenzilpiperidina, desidroabietilamina, N,N’-bisdehidroabietilamina, glucamina, N-metilglucamina, colidina, colina, quinina, quinolina e aminoácidos básicos, tais como lisina e arginina.
[0184] A invenção inclui no seu escopo todas as formas estequiométricas e não estequiométricas possíveis dos sais (por exemplo, bromidrato, dibromidrato, fumarato, hemifumarato, etc) dos compostos de fórmula (I-N), (I-P) ou (I).
[0185] Quando um composto divulgado ou o seu sal é denominado ou representado pela estrutura, deve-se entender que o composto ou sal, incluindo solvatos (particularmente, hidratos) do mesmo, podem existir nas formas cristalinas, formas não cristalinas ou uma mistura das mesmas. O composto ou sal, ou solvatos (particularmente, hidratos) do mesmo, podem exibir também polimorfismo (isto é, a capacidade de ocorrer em diferentes formas cristalinas). Estas diferentes formas cristalinas são tipicamente conhecidas como “polimorfos”. Deve-se entender que a invenção inclui todos os polimorfos de qualquer composto desta invenção, por exemplo, todas as formas polimórficas de qualquer composto nomeado ou representado pela estrutura neste documento, incluindo quaisquer sais e/ou solvatos (particularmente, hidratos) dos mesmos.
[0186] Os polimorfos apresentam a mesma composição química, mas diferem no empacotamento, disposição geométrica e outras propriedades descritivas do estado cristalino sólido. Os polimorfos, portanto, podem apresentar diferentes propriedades físicas, tais como forma, densidade, dureza, deformabilidade, estabilidade e propriedades de dissolução. Os polimorfos exibem tipicamente diferentes pontos de fusão, espectros de IV e padrões de difração de raios X, que podem ser usados para a identificação. É importante ressaltar que diferentes
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129/507 polimorfos podem ser produzidos, por exemplo, por mudança ou ajuste das condições usadas na cristalização/recristalização do composto. As formas polimórficas podem ser caracterizadas e diferenciadas utilizando-se um número de técnicas analíticas convencionais, incluindo, mas não limitado a difração de raios X (XRPD), espectros de infravermelho (IV), espectro Raman, calorimetria diferencial de varredura ou Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC), análise termogravimétrica (TGA) e ressonância magnética nuclear em estado sólido (SSNMR).
[0187] O técnico no assunto compreenderá que solvatos farmaceuticamente aceitáveis (particularmente, hidratos) de um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), incluindo solvatos farmaceuticamente aceitáveis de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), podem ser formados quando as moléculas de solvente são incorporadas na rede cristalina durante a cristalização. Os solvatos podem incluir solventes não aquosos, tais como etanol, ou podem incluir água como o solvente que é incorporado na rede cristalina. Os solvatos em que a água é o solvente que é incorporado na rede cristalina são tipicamente referidos como “hidratos”.
[0188] A presente invenção inclui no seu escopo todas as formas de sal e/ou hidrato estequiométricas e não estequiométricas possíveis.
[0189] Sais e solvatos (por exemplo, hidratos e hidratos de sais) dos compostos da invenção que são adequados para uso em fármacos são aqueles em que o contra-íon ou solvente associado é farmaceuticamente aceitável. Os sais que possuem contra-íons não farmaceuticamente aceitáveis estão dentro do escopo da presente invenção, por exemplo, para uso como intermediários na preparação de outros compostos da invenção.
[0190] Tipicamente, um sal farmaceuticamente aceitável pode ser rapidamente preparado utilizando-se um ácido ou uma base desejada, quando apropriado. O sal resultante pode cristalizar ou precipitar a partir da solução, ou
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130/507 formado por trituração e pode ser recuperado por filtração, ou por evaporação do solvente.
[0191] Como os compostos desta invenção são destinados a uso em composições farmacêuticas, deve-se entender prontamente que cada um deles é preferencialmente apresentado na forma substancialmente pura, por exemplo, pelo menos 60% pura, mais apropriadamente pelo menos 75% pura e preferencialmente pelo menos 85%, especialmente pelo menos 98% puro (% em peso por peso). Preparações impuras dos compostos podem ser utilizadas para preparar as formas mais puras utilizadas nas composições farmacêuticas.
[0192] A invenção abrange todos os pró-fármacos dos compostos desta invenção que, após a administração ao receptor, são capazes de proporcionar (direta ou indiretamente) um composto desta invenção, ou um metabólito ativo ou resíduo do mesmo. Tais derivados são reconhecíveis pelos técnicos no assunto sem experimentação indevida. No entanto, faz-se referência ao ensinamento da Chemistry Medicinal and Drug Discovery, 5a Edição, Volume 1: Principies and Practice, que é incorporado neste documento por referência em relação ao ensino desses derivados.
[0193] Deve-se entender também que a presente invenção inclui, dentro do seu escopo, todas as formas tautoméricas ou isoméricas de qualquer forma de base livre dos compostos desta invenção, bem como todas as formas de sal estequiométricas e não estequiométricas possíveis. Os compostos da invenção são úteis no tratamento ou prevenção de doenças e distúrbios nos quais a modulação de STING é benéfica. Tais doenças e distúrbios mediados por STING incluem inflamação, doenças alérgicas e autoimunes, doenças infecciosas, câncer e síndromes pré-cancerosas. Os compostos da invenção são úteis também como uma composição imunogênica ou adjuvante vacinal. Deste modo, esta invenção refere-se a um método de modulação de STING compreendendo o contato de uma célula com um composto da invenção.
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131/507 [0194] Um aspecto da invenção proporciona métodos para o tratamento ou prevenção de doenças e distúrbios mediados por STING, em que desencadear uma reação agonista a STING é benéfico. Exemplos de doenças/distúrbios incluem, mas não se limitam a câncer, doença infecciosa (por exemplo, HIV, HBV, HCV, HPV e gripe/influenza), adjuvante vacinal.
[0195] Em uma forma de realização, esta invenção proporciona um composto da invenção para uso em terapia. Esta invenção proporciona também um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia. Esta invenção proporciona particularmente um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por STING.
[0196] Esta invenção proporciona também um composto de Fórmula (I-N), (IP) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um adjuvante vacinal. Por conseguinte, é proporcionada também uma composição imunogênica ou adjuvante vacinal compreendendo um composto de Fórmula (I-N), (IP) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0197] Em uma forma de realização adicional da invenção, é proporcionada uma composição compreendendo um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes imunoestimuladores.
[0198] Em outra forma de realização, esta invenção proporciona um composto da invenção para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por STING e/ou para uso como uma composição imunogênica ou um adjuvante vacinal. Em outra forma de realização, esta invenção proporciona um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na melhora de lesões ou danos a órgãos como resultado de uma doença ou distúrbio mediado por STING.
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132/507 [0199] A invenção proporciona ainda o uso de um composto da invenção para fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por STING. A invenção proporciona ainda o uso de um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por STING, por exemplo, as doenças e distúrbios citados neste documento.
[0200] A invenção proporciona ainda o uso de um composto de fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para fabricação de uma vacina. É proporcionado ainda o uso de um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a produção de uma composição imunogênica compreendendo um antígeno ou composição antigênica para o tratamento ou prevenção de doenças. É proporcionado ainda o uso de um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a produção de uma composição vacinal compreendendo um antígeno ou composição antigênica, para o tratamento ou prevenção de doenças.
[0201] Em outra forma de realização, a invenção refere-se a um método para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por STING que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto desta invenção a um paciente humano que necessita do mesmo. Em outra forma de realização, a invenção refere-se a um método para o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por STING ue compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I-N), (I) ou (I-P) ou um sal, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um ser humano que necessita do mesmo.
[0202] Em outra forma de realização, a invenção refere-se a um método para o tratamento ou prevenção de doenças que compreende administrar, a um paciente
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133/507 humano que sofre ou é suscetível à doença, uma composição imunogênica compreendendo um antígeno ou composição antigênica e um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra forma de realização, a invenção refere-se a um método para o tratamento ou prevenção de doenças que compreende administrar, a um paciente humano que sofre ou é suscetível à doença, uma composição vacinal compreendendo um antígeno ou composição antigênica e um composto de Fórmula (I-N), IP) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0203] Em uma forma de realização, esta invenção refere-se a um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de inflamação. Em outro aspecto, é proporcionado um método para o tratamento de inflamação que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um humano que necessita do mesmo. Em outro aspecto, é proporcionado um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso para fabricação de um medicamento para o tratamento de inflamação.
[0204] Em uma forma de realização, esta invenção refere-se a um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de uma doença alérgica. Em outro aspecto, é proporcionado um método para o tratamento de uma doença alérgica que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um humano que necessita do mesmo. Em outro aspecto, é proporcionado um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso para fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença alérgica.
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134/507 [0205] Em uma forma de realização, esta invenção refere-se a um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença autoimune. Em outro aspecto, é proporcionado um método para o tratamento de uma doença autoimune que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um humano que necessita do mesmo. Em outro aspecto, é proporcionado um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso para fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença autoimune.
[0206] Em uma forma de realização, esta invenção refere-se a um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença infecciosa. Em outro aspecto, é proporcionado um método para o tratamento de uma doença infecciosa que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um humano que necessita do mesmo. Em outro aspecto, é proporcionado um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso para fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença infecciosa.
[0207] Em uma forma de realização, esta invenção refere-se a um método para o tratamento de uma infecção por HIV em um humano por meio da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao humano. Em uma forma de realização, esta invenção refere-se a um método para o tratamento de uma infecção por HIV, em um ser humano que tem ou corre o risco de ter a infecção, por meio da administração ao humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra forma de realização, esta invenção refere-se a um método para o
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135/507 tratamento de uma infecção por HIV (AIDS), em um humano que tem a infecção, por meio da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao humano.
[0208] Em uma forma de realização, esta invenção refere-se a um método para o tratamento de uma infecção por HBV em um humano por meio da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao humano. Em uma forma de realização, esta invenção refere-se a um método para o tratamento de uma infecção por HBV, em um humano que tem ou corre o risco de ter a infecção, por meio da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao humano. Em uma forma de realização, esta invenção refere-se a um método para o tratamento de uma infecção por HCV em um humano por meio da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao humano. Em uma forma de realização, esta invenção refere-se a um método para o tratamento de uma infecção por HCV em um ser humano que tem ou corre o risco de ter a infecção, por meio da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao humano.
[0209] Em uma forma de realização, esta invenção refere-se a um método para o tratamento de influenza em um humano por meio da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao humano. Em uma forma de realização, esta invenção refere-se a um método para o tratamento da gripe, em um humano que tem ou corre o risco de ter a infecção, por meio da administração de uma
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136/507 quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao humano.
[0210] Em uma forma de realização, esta invenção refere-se a um método para o tratamento de infecção por papilomavus humano (HPV) em um humano por meio da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao humano. Em uma forma de realização, esta invenção refere-se a um método para o tratamento de infecção por HPV, em um humano que tem ou corre o risco de ter a infecção, por meio da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao humano.
[0211] Conforme utlizado neste documento, os termos “câncer”, “neoplasma” e “tumor” são utilizados indistintamente na forma singular ou plural e se referem a células que sofreram uma transformação maligna que as torna patológicas ao organismo hospedeiro. Células cancerosas primárias podem ser prontamente distinguidas das células não cancerosas por técnicas bem estabelecidas, particularmente o exame histológico. A definição de uma célula cancerosa, como utilizada neste documento, inclui não apenas uma célula cancerosa primária, mas qualquer célula derivada de um ancestral de célula cancerosa. Isto inclui células cancerosas metastizadas e culturas in vitro e linhagens celulares derivadas de células cancerosas. Quando se refere a um tipo de câncer que normalmente se manifesta como um tumor sólido, um tumor “clinicamente detectável” é aquele que é detectável com base na massa tumoral; por exemplo, por procedimentos como tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (RM), radiografia, ultrassonografia ou palpação ao exame físico e/ou detectável pela expressão de um ou mais antígenos específicos de câncer em uma amostra obtida de um paciente. Os tumores podem ser um câncer hematopoiético (ou hematológico ou relativo ao sangue), por exemplo,
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137/507 cânceres derivados de células sanguíneas ou imunes, que podem ser chamados de “tumores líquidos”. Exemplos específicos de condições clínicas baseadas em tumores hematológicos incluem as leucemias, tais como a leucemia mielocítica crônica, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica crônica e leucemia linfocítica aguda; neoplasias de células plasmáticas, tais como mieloma múltiplo, MGUS e macroglobulinemia de Waldenstrom; linfomas, tais como linfoma não-Hodgkin, linfoma de Hodgkin; e similares.
[0212] O câncer pode ser qualquer câncer em que esteja presente um número anormal de células blásticas ou proliferação celular indesejada ou que seja diagnosticado como um câncer hematológico, incluindo neoplasias linfoides e mieloides. As neoplasias mieloides incluem, mas não estão limitadas a leucemia mieoloide (ou mielocítica ou mielogênica ou mieloblástica) aguda (indiferenciada ou diferenciada), leucemia promieloide (ou promielocítica ou promielogênica ou promieloblástica) aguda, leucemia mielomonocítica (ou mielomonoblástica) aguda, leucemia monocítica (ou monoblástica) aguda, eritroleucemia e leucemia megacariocítica (ou megacarioblástica). Estas leucemias podem ser referidas conjuntamente como leucemia mieloide aguda (ou mielocítica ou mielogênica) (AML). As neoplasias mieloides incluem também distúrbios mieloproliferativos (MPD) que compreendem, mas não se limitam a leucemia mielogênica (ou mieloide) crônica (LMC), leucemia mielomonocítica crônica (CMML), trombocitemia (ou trombocitose) essencial e policitemia vera (PCV). As neoplasias mieloides incluem também mielodisplasia (ou síndrome mielodisplásica ou SMD), que pode ser referida como anemia refratária (AR), anemia refratária com excesso de blastos (RAEB) e anemia refratária com excesso de blastos em transformação (RAEBT); bem como mielofibrose (MFS) com ou sem metaplasia mieloide agnogênica.
[0213] Os cânceres hematopoiéticos incluem também neoplasias linfoides malignas, que podem afetar os nódulos linfáticos, baços, medula óssea, sangue
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138/507 periférico e/ou locais extranodais. Os cânceres linfoides incluem neoplasias de células B, que incluem, mas não se limitam a linfomas não-Hodgkin de células B (B-NHLs). Os B-NHL podem ser indolentes (ou de baixo grau), intermediários (ou agressivos) ou de alto grau (muito agressivos). Os linfomas de células B indolentes incluem o linfoma folicular (FL); linfoma linfocítico de pequenas células (SLL); linfoma da zona marginal (MZL), incluindo MZL nodal, MZL extranodal, MZL esplênico e MZL esplênico com linfócitos vilosos; linfoma linfoplasmacítico (LPL); e linfoma do tecido linfoide associado a mucosa (MALT ou zona marginal extranodal). Os B-NHL de grau intermediário incluem linfoma de células do manto (MCL) com ou sem envolvimento leucêmico, linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), linfoma folicular de grandes células (ou grau 3 ou grau 3B) e linfoma mediastinal primário (PML). Os B-NHL de alto grau incluem o linfoma de Burkitt (BL), o linfoma do tipo Burkitt, o linfoma de células pequenas não clivadas (SNCCL) e o linfoma linfoblástico. Outros B-NHLs incluem linfoma imunoblástico (ou imunocitoma), linfoma de efusão primária, linfomas associados a HIV (ou relacionados à AIDS) e linfoma ou distúrbio linfoproliferativo póstransplante (PTLD). As neoplasias de células B incluem também, mas não estão limitadas a leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia prolinfocítica (PLL), macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), leucemia de céulas pilosas (HCL), leucemia de grandes linfócitos granulares (LGL), leucemia linfoide aguda (linfocítica ou linfoblástica) e doença de Castleman. O NHL pode incluir também linfoma não Hodgkin de células T (T-NHLs), que incluem, mas não se limitam a linfoma não Hodgkin de células T não específico (NOS), linfoma periférico de células T (PTCL), linfoma anaplásico de grandes células (ALCL), distúrbio linfoide angioimunoblástico (AILD), linfoma de célula natural killer (NK)/células T nasais, linfoma gama/delta, linfoma de células T cutâneas, micose fungoide e síndrome de Sezary.
[0214] Os cânceres hematopoiéticos incluem também linfoma (ou doença) de Hodgkin, incluindo linfoma de Hodgkin clássico, linfoma de Hodgkin esclerosante
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139/507 nodular, linfoma de Hodgkin de celularidade mista, linfoma de Hodgkin com predominância linfocitária (LP), linfoma de Hodgkin nodular com LP e linfoma de Hodgkin com depleção de linfócitos. Os cânceres hematopoiéticos incluem também doenças ou cânceres plasmáticos, tais como mieloma múltiplo (MM), incluindo MM latente, gamopatia monoclonal de significado indeterminado (ou desconhecida ou não evidente) (MGUS), plasmacitoma (osso, extramedular), linfoma linfoplasmacítico (LPL), Macroglobulinemia de Waldenstrom, leucemia de células plasmáticas e amiloidose primária (AL). Os cânceres hematopoiéticos podem incluir também outros cânceres de células hematopoiéticas adicionais, incluindo leucócitos polimorfonucleares (ou neutrófilos), basófilos, eosinófilos, células dendríticas, plaquetas, eritrócitos e células natural killer. Os tecidos que incluem células hematopoiéticas referidos neste documento como “tecidos de células hematopoiéticas” incluem medula óssea; sangue periférico; timo; e tecidos linfoides periféricos, como baço, linfonodos, tecidos linfoides associados a mucosa (como os tecidos linfoides associados ao intestino), tonsilas, placas de Peyer e apêndice e tecidos linfoides associados a outras mucosas, por exemplo, os revestimentos brônquicos.
[0215] Em uma forma de realização, esta invenção refere-se a um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de câncer e síndromas pré-cancerosas. Em outro aspecto, é proporcionado um método para o tratamento de câncer e síndromas pré-cancerosas que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um humano que necessita do mesmo. Em outro aspecto, é proporcionado um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso para fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer e síndromas pré-cancerosas.
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140/507 [0216] As doenças autoimunes associadas incluem, mas não se limitam a vasculite associada a STING com início na infância (SAVI), síndrome de Aicardi Goutieres (AGS), chilblain lupus/lúpus pernio, ataxia telanogiectasia (também referida como Síndrome de Louis-Bar), vasculopatia retiniana com leucodistrofia cerebral (RCVL), lúpus eritematoso sistêmico (LES), lúpus cutâneo, nefrite lúpica, psoríase, diabetes mellitus, incluindo diabetes mellitus insulino-dependente (IDDM), dermatomiosite, vírus da imunodeficiência humana (HIV), AIDS, polimiosite, esclerose (esclerodermia) sistêmica e síndrome de Sjogren (SS), artrite reumatoide, artrite psoriática, poliartrite, miastenia gravis, poliarterite nodosa, vasculite, vasculite cutânea, vasculite associada a anticorpo citoplasmático anti-neutrófilo (ANCA), púrpura de Henoch-Schonlein, hepatite autoimune, colangite esclerosante primária, granulomatose de Wegener, poliangeíte microscópica, doença de Behçet, espondilite, arterite de células gigantes, polimialgia reumática, fenômeno de Raynaud, cirrose biliar primária, angiite primária da poliangeíte microscópica do sistema nervoso central, neuromielite óptica e doença mista do tecido conjuntivo.
[0217] A inflamação representa um grupo de respostas vasculares, celulares e neurológicas ao trauma. A inflamação pode ser caracterizada como o movimento de células inflamatórias, como monócitos, neutrófilos e granulócitos nos tecidos. Está associado geralmente à redução da função da barreira endotelial e edema nos tecidos. A inflamação pode ser classificada como aguda ou crônica. A inflamação aguda é a resposta inicial do corpo a estímulos prejudiciais e ocorre pelo aumento do movimento de plasma e leucócitos do sangue para os tecidos lesados. Uma cascata de eventos bioquímicos se propaga e amadurece a resposta inflamatória, envolvendo o sistema vascular, o sistema imunológico e várias células locais dentro do tecido lesionado. A inflamação prolongada, conhecida como inflamação crônica, leva a uma mudança progressiva no tipo de células que estão presentes no local da inflamação e
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141/507 é caracterizada pela destruição e cura simultânea do tecido oriundas do processo inflamatório.
[0218] Quando ocorre como parte de uma resposta imune à infecção ou como uma resposta aguda ao trauma, a inflamação pode ser benéfica e é normalmente autolimitada. No entanto, a inflamação pode ser prejudicial sob várias condições. Isso inclui a produção de inflamação excessiva em resposta a agentes infecciosos, que pode levar a danos significativos em órgãos e à morte (por exemplo, o surgimento de sepse). Além disso, a inflamação crônica é geralmente deletéria e está na raiz de inúmeras doenças crônicas, causando danos graves e irreversíveis aos tecidos. Em tais contextos, a resposta imune é frequentemente dirigida contra os tecidos próprios (autoimunidade), embora as respostas crônicas a entidades externas também possam levar a danos diretos aos tecidos próprios.
[0219] O objetivo da terapia anti-inflamatória é, portanto, reduzir esta inflamação, inibir a autoimunidade quando presente e permitir que o processo fisiológico ou cicatrização e reparação tecidual progridam.
[0220] Os compostos desta invenção podem ser utilizados para tratar a inflamação de qualquer tecido e órgãos do corpo, incluindo inflamação musculoesquelética, inflamação vascular, inflamação neural, inflamação do sistema digestivo, inflamação ocular, inflamação do sistema reprodutor e outras inflamações, como exemplificado abaixo.
[0221] A inflamação musculoesquelética refere-se a qualquer condição inflamatória do sistema músculo-esquelético, particularmente aquelas que afetam as articulações do esqueleto, incluindo articulações da mão, punho, cotovelo, ombro, mandíbula, coluna, pescoço, quadril, joelho, tornozelo e pé e condições que afetam os tecidos que conectam os músculos aos ossos, como os tendões. Exemplos de inflamação músculo-esquelética que podem ser tratados com compostos da invenção incluem a artrite (incluindo, por exemplo, osteoartrite, artrite reumatoide, artrite
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142/507 psoriática, espondilite anquilosante, artrite infecciosa aguda e crônica, artrite associada a gota e pseudogota e artrite idiopática juvenil), tendinite, sinovite, tenossinovite, bursite, fibrosite (fibromialgia), epicondilite, miosite e osteíte (incluindo, por exemplo, doença de Paget, osteíte púbica e osteíte fibrosa cística).
[0222] A inflamação ocular refere-se à inflamação de qualquer estrutura do olho, incluindo as pálpebras. Exemplos de inflamação ocular que podem ser tratados com os compostos da invenção incluem blefarite, blefarocalase, conjuntivite, dacrioadenite, ceratite, ceratoconjuntivite seca (olho seco), esclerite, triquíase e uveíte.
[0223] Exemplos de inflamação do sistema nervoso que podem ser tratados com os compostos da invenção incluem encefalite, síndrome de Guillain-Barré, meningite, neuromiotonia, narcolepsia, esclerose múltipla, mielite, vasculite do SNC e esquizofrenia.
[0224] Exemplos de inflamação da vasculatura ou sistema linfático que podem ser tratados com os compostos da invenção incluem artrosclerose, artrite, flebite, vasculite e linfangite.
[0225] Exemplos de estados inflamatórios do sistema digestivo que podem ser tratados com os compostos da invenção incluem colangite, colecistite, enterite, enterocolite, gastrite, gastroenterite, doença inflamatória do intestino (tal como doença de Crohn e colite ulcerosa), ileite e proctite.
[0226] Exemplos de estados inflamatórios do sistema reprodutor que podem ser tratados com os compostos da invenção incluem cervicite, corioamnionite, endometrite, epididimite, onfalite, ooforite, orquite, salpingite, abscesso tubo-ovariano, uretrite, vaginite, vulvite e vulvodinia.
[0227] Os compostos desta invenção podem ser utilizados para tratar estados autoimunes que possuem um componente inflamatório. Tais condições incluem alopecia disseminada aguda universal, doença de Behçet, doença de Chagas,
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143/507 vasculite associada a STING com início na infância (SAVI), síndrome de Aicardi Goutieres (AGS), chilblain lupus/lúpus pernio, ataxia telanogiectasia (também referida como síndrome de Louis-Bar), vasculopatia retiniana com leucodistrofia cerebral (RCVL), vasculite associada a ANCA, síndrome da fadiga crônica, disautonomia, encefalomielite, espondilite anquilosante, anemia aplástica, hidradenite supurativa, hepatite autoimune, ooforite autoimune, doença celíaca, doença de Crohn, diabetes mellitus tipo 1, arterite de célula gigante, síndrome do goodpasture, doença de Grave, síndrome de Guillain-Barré, doença de Hashimoto, púrpura de Henoch-Schonlein, doença de Kawasaki, lupus eritematoso, colite microscópica, poliarterite microscópica, doença mista do tecido conjuntivo, esclerose múltipla, miastenia gravis, síndrome de opsoclonus-mioclonus, neurite óptica, tiroidite de Ord, pênfigo, poliarterite nodosa, polimialgia, artrite reumatoide, síndrome de Reiter, síndrome de Sjogren, arterite temporal, granulomatose de Wegener, anemia hemolítica autoimune mediada por anticorpos quentes, cistite intersticial, doença da Lyme, morfeia, psoríase, sarcoidose, escleroderma, colite ulcerativa e vitiligo.
[0228] Os compostos desta invenção podem ser utilizados para tratar doenças de hipersensibilidade mediadas por células T que possuem um componente inflamatório. Tais condições incluem hipersensibilidade de contato, dermatite de contato (inclusive devido à hera venenosa), uticária, alergias de pele, alergias respiratórias (febre do feno, rinite alérgica) e enteropatia sensível ao glúten (doença celíaca).
[0229] Outras condições inflamatórias que podem ser tratadas com os compostos desta invenção incluem, por exemplo, apendicite, dermatite, dermatomiosite, endocardite, fibrosite, gengivite, glossite, hepatite, hidradenite supurativa, irite, laringite, mastite, miocardite, nefrite, otite, pancreatite, parotidite, pericardite, peritonite, faringite, pleurite, pneumonite, prostatite, pielonefrite e estomatite, rejeição a transplante (envolvendo órgãos como rim, fígado, coração,
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144/507 pulmão, pâncreas (por exemplo, ilhotas), medula óssea, córnea, intestino delgado, aloenxertos cutâneos, homoenxertos cutâneos e xenoenxertos de válvulas cardíacas, doença do soro e doença enxerto versus hospedeiro), pancreatite aguda, pancreatite crônica, síndrome do desconforto respiratório agudo, síndrome de Sezary, hiperplasia adrenal congênita, tireoidite não supurativa, hipercalcemia associada a câncer, pênfigo, dermatite bolhosa herpetiforme, eritema multiforme grave, dermatite esfoliativa, dermatite seborreica, rinite alérgica perene ou sazonal, asma brônquica, dermatite de contato, dermatite atópica, reações de hipersensibilidade a drogas, conjuntivite alérgica, ceratite, herpes zoster oftálmico, irite e iridociclite, coriorretinite, neurite óptica, sarcoidose sintomática, quimioterapia para tuberculose pulmonar fulminante ou disseminada, púrpura trombocitopênica idiopática em adultos, trombocitopenia secundária em adultos, anemia hemolítica adquirida (autoimune), leucemia e linfomas em adultos, leucemia aguda na infância, enterite regional, vasculite autoimune, esclerose múltipla, doença pulmonar obstrutiva crônica, rejeição a transplante de órgão sólido, sepse. Os tratamentos preferenciais incluem o tratamento da rejeição a transplante, artrite reumatoide, artrite psoriática, esclerose múltipla, diabetes tipo 1, asma, doença inflamatória do intestino, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase, doença pulmonar crônica e inflamação que acompanham estados infecciosos (por exemplo, sepse). Em uma forma de realização, os compostos desta invenção podem ser utilizados para tratar a asma.
[0230] Exemplos de doenças cancerosas e condições em que os compostos desta invenção podem ter efeitos antitumorais potencialmente benéficos incluem, mas não se limitam a cânceres de pulmão, osso, pâncreas, pele, cabeça, pescoço, útero, ovários, estômago, cólon, mama, esôfago, intestino delgado, intestino, sistema endócrino, glândula tireoide, glândula paratireoide, glândula suprarrenal, uretra, próstata, pênis, testículos, ureter, bexiga, rim ou fígado; câncer retal; câncer da região anal; carcinomas das tubas uterinas, endométrio, colo do útero, vagina, vulva, pélvis
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145/507 renal, células renais; sarcoma de tecido mole; mixoma; rabdomioma; fibroma; lipoma; teratoma; colangiocarcinoma; hepatoblastoma; angiossarcoma; hemangioma; hepatoma; fibrossarcoma; condrossarcoma; mieloma; leucemia crônica ou aguda; linfomas linfocíticos; linfoma de SNC primário; neoplasias do SNC; tumores do eixo vertebral; carcinomas de células escamosas; sarcoma sinovial; mesoteliomas malignos da pleura; glioma do tronco cerebral; adenoma hipofisário; adenoma brônquico; hamartoma condromatoso; mesotelioma; Doença de Hodgkin ou uma combinação de um ou mais dos cânceres anteriores.
[0231] A presente invenção refere-se adequadamente a um método para o tratamento ou diminuição da gravidade de cânceres selecionados do grupo que consiste em cérebro (gliomas), glioblastomas, astrocitomas, glioblastoma multiforme, síndrome de Bannayan-Zonana, doença de Cowden, doença de Lhermitte-Duclos, tumor de Wilm, Sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma, ependimoma, meduloblastoma, câncer de cabeça e pescoço, rim, fígado, melanoma, ovário, pâncreas, adenocarcinoma, adenocarcinoma ductal, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células acinares, glucagonoma, insulinoma, próstata, sarcoma, osteossarcoma, tumor de células gigantes do osso, da tireoide, leucemia linfoblástica de células T, leucemia mieloide crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia neutrofílica crônica, leucemia linfoblástica aguda de células T, plasmacitoma, leucemia imunoblástica de grandes células, leucemia de células do manto, mieloma múltiplo, leucemia megacarioblástica, mieloma múltiplo, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritroleucemia, linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma linfoblástico de células T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, neuroblastoma, câncer de bexiga, câncer urotelial, câncer vulvar, câncer cervical, câncer endometrial, câncer renal, mesotelioma, câncer de esôfago, câncer da glândula salivar, câncer hepatocelular, câncer gástrico, câncer nasofaríngeo, câncer
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146/507 bucal, câncer da boca, GIST (tumor estromal gastrointestinal) e câncer de testículo. Em algumas formas de realização, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para tratar tumores sólidos ou líquidos. Em algumas formas de realização, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para tratar sarcoma, câncer da mama, câncer colorrectal, câncer gastroesofágico, melanoma, câncer de pulmão de céulas não pequenas (NSCLC), carcinoma renal de células claras (RCC), linfomas, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço (SCCHN), carcinoma hepatocelular (HCC) e/ou linfoma não Hodgkin (NHL). A presente invenção refere-se adequadamente a um método para o tratamento ou diminuição da gravidade de síndromes pré-cancerosas em um mamífero, incluindo um humano, em que a síndromes pré-cancerosas é selecionada de: neoplasia intra-epitelial cervical, gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS), síndrome mielodisplásica, anemia aplástica, lesões cervicais, nevos da pele (pré-melanoma), neoplasia de próstata intra-epitelial (intraductal) (PIN), carcinoma ductal in situ (CDIS), pólipos de cólon e hepatite grave ou cirrose.
[0232] Em um aspecto, o humano apresenta um tumor sólido. Em um aspecto, o tumor é selecionado de câncer de cabeça e pescoço, câncer gástrico, melanoma, carcinoma de células renais (CCR), câncer de esôfago, carcinoma de pulmão de células não pequenas, câncer de próstata, câncer colorretal, câncer de ovário e câncer pancreático. Em um aspecto, o humano apresenta um ou mais dos seguintes: câncer colorretal (CRC), esofágico, cervical, de bexiga, mama, cabeça e pescoço, ovário, melanoma, carcinoma de células renais (RCC), de células escamosas EC, carcinoma de pulmão de células não pequenas, mesotelioma e câncer de próstata. Em outro aspecto, o humano apresenta um tumor líquido, tal como linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), mieloma múltiplo, leucemia linfoblástica crônica (CLL), linfoma folicular, leucemia mieloide aguda e leucemia mieloide crônica.
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147/507 [0233] Em uma forma de realização, os compostos da presente invenção podem ser úteis no tratamento de cânceres de pele (por exemplo, câncer de pele não melanoma, carcinoma de célula escamosas, carcinoma de células basais) ou ceratose actínica. Para além de um efeito de campo para limpar os cânceres de pele superficiais, os compostos da presente invenção podem impedir o desenvolvimento de cânceres de pele subsequentes e ceratose actínica pré-maligna em pacientes tratados.
[0234] Os compostos da presente invenção podem ser úteis também no tratamento de uma ou mais doenças que afetam mamíferos, as quais se caracterizam pela proliferação celular na área de distúrbios associada a neovascularização e/ou permeabilidade vascular, incluindo distúrbios proliferativos dos vasos sanguíneos, incluindo artrite (artrite reumatoide) e restenose; distúrbios fibróticos, incluindo cirrose hepática e aterosclerose; distúrbios proliferativos das células mesangiais incluem glomerulonefrite, nefropatia diabética, nefroesclerose maligna, síndromes de microangiopatia trombótica, retinopatias proliferativas, rejeição a transplante de órgãos e glomerulopatias; e distúrbios metabólicos incluem psoríase, diabetes mellitus, cicatrização crônica de feridas, inflamação e doenças neurodegenerativas.
[0235] Os compostos desta invenção podem ser utilizados para tratar doenças neurodegenerativas. Exemplos de doenças neurodegenerativas incluem, mas não estão limitadas a esclerose múltipla, doença de Huntington, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ELA).
[0236] Os compostos desta invenção podem ser utilizados para tratar uma doença infecciosa, que é qualquer doença provocada por ou coincidente com uma infecção de um patógeno. Os patógenos são amplamente definidos como qualquer espécie de organismo que é estranho a um ambiente de tecido humano. Patógenos causadores de doenças comuns incluem bactérias (muitas como a da tuberculose), vírus (muitos como o HBV, HIV, influenza) e protozoários parasitas (como o P
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148/507 falciparum, causador da malária). Os compostos desta invenção podem ser utilizados para tratar doenças infecciosas derivadas de bactérias, tais como infecção por TB (Mycobaterium tuberculosis), clamídia, infecção Tularemia (Francisella tularensis), infecção por plasmodium ou infecções por vírus de DNA ou RNA. Os compostos desta invenção podem ser utilizados para tratar doenças infecciosas derivadas das famílias de vírus DNA: Herpesviridae (vírus herpes simples 1, vírus associado ao sarcoma de Kaposi e vírus Epstein-Barr), Papillomaviridae (vírus do papiloma humano), Adenovirus e Hepadnaviridae (vírus da hepatite B). Exemplos de famílias de vírus RNA incluem Retroviridae (vírus da imunodeficiência humana), Flaviviridae (vírus da dengue, vírus da hepatite C), Orthomyxoviridae (influenza) e Coronaviridae (coronavírus humano e SARS coronavírus).
[0237] Os compostos desta invenção podem ser utilizados isoladamente ou em combinação com outros agentes terapêuticos. Como moduladores da resposta imune, os compostos desta invenção podem ser usados também em monoterapia ou usados em combinação com outro agente terapêutico no tratamento de doenças e condições nas quais a modulação de STING é benéfica. As terapias combinadas de acordo com a presente invenção compreendem, portanto, a administração de um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, pelo menos, um outro agente terapeuticamente ativo. Em uma forma de realização, as terapias combinadas de acordo com a presente invenção compreendem a administração de pelo menos um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, pelo menos, um outro agente terapêutico. O(s) composto(s) de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e o(s) outro(s) agente(s) terapêutico(s) podem ser administrados em conjunto em uma única composição farmacêutica ou separadamente e, quando administrados separadamente, ocorrendo simultaneamente ou sequencialmente em qualquer ordem. As quantidades do(s)
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149/507 composto(s) de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e o(s) outro(s) agente(s) terapêutico(s), e os tempos relativos de administração serão selecionados de modo a atingir o efeito terapêutico combinado desejado. Assim, em um aspecto adicional, é proporcionada uma combinação compreendendo um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em conjunto com um ou mais outros agentes terapêuticos.
[0238] Os compostos de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos que podem ser úteis na prevenção ou tratamento de doença alérgica, doença inflamatória ou doença autoimune, por exemplo; imunoterapia com antígenos, anti-histamínicos, esteroides, AINEs, broncodilatadores (por exemplo, agonistas beta-2, agonistas adrenérgicos, agentes anticolinérgicos, teofilina), metotrexato, moduladores de leucotrienos e agentes semelhantes; terapia com anticorpos monoclonais, tais como agentes anti-IgE, anti-TNF, anti-IL-5, anti-IL6, anti-IL-12, anti-IL-1 e similares; terapias baseada em receptores, por exemplo, etanercept e agentes similares; imunoterapias antígeno não-específicas (por exemplo, interferon ou outras citocinas/quimiocinas, moduladores do receptor de citoquina/quimiocina, agonistas ou antagonistas de citocina, agonistas de TLR e agentes semelhantes).
[0239] Os compostos de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser utilizados em combinação com radioterapia e/ou cirurgia e/ou pelo menos um outro agente terapêutico que pode ser útil no tratamento de câncer e síndromes pré-cancerosas. Qualquer agente antineoplásico que tenha atividade contra um tumor passível de ser tratado pode ser utilizado na combinação. Agentes antineoplásicos típicos úteis incluem, mas não se limitam a agentes antimicrotúbulos, tais como diterpenoides e alcaloides de vinca;
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150/507 complexos de coordenação de platina; agentes alquilantes, tais como mostardas de nitrogênio, oxazafosforinas, alquilsulfonatos, nitrosoureias e triazenos; agentes antibióticos, tais como antraciclinas, actinomicinas e bleomicinas; inibidores de topoisomerase II, tais como epipodofilotoxinas; antimetabólitos, tais como os análogos de purina e pirimidina e compostos antifolato; inibidores de topoisomerase I, tais como camptotecinas; hormônios e análogos hormonais; inibidores da via de transdução de sinal; inibidores (de angiogênese) de tirosina-quinase do tipo não receptor; agentes imunoterapêuticos; agentes pró-apoptóticos; inibidores de sinalização do ciclo celular; agentes imuno-oncológicos e agentes imunoestimuladores.
[0240] Os agentes antimicrotúbulos ou antimitóticos são agentes faseespecíficos ativos contra os microtúbulos de células tumorais durante a fase M ou mitótica do ciclo celular. Exemplos de agentes antimicrotúbulos incluem, mas não se limitam aos diterpenoides e alcaloides de vinca.
[0241] Os diterpenoides, que são derivados a partir de fontes naturais, são agentes anticancerígenos/antineoplásicos fase-específicos que atuam nas fases G2/M do ciclo celular. Acredita-se que os diterpenoides estabilizem a subunidade β-tubulina dos microtúbulos, ligando-se a essa proteína. Desta forma, a desmontagem da proteína parece ser inibida, provocando a paralização da mitose e a morte celular subsequente. Exemplos de diterpenoides incluem, mas não se limitam ao paclitaxel e o seu análogo, o docetaxel.
[0242] O Paclitaxel, 5e,20-epoxi-1,2a,4,7e,10e,13a-hexa-hidroxitax-11-en-9ona, 4,10-diacetato 2-benzoato, 13-éster com (2R,3S)-N-benzoil-3-fenilisoserina; é um produto de diterpeno natural isolado do teixo do Pacífico Taxus brevifolia e encontra-se comercialmente disponível na forma de uma solução injetável, o TAXOL®. É um membro da família taxano dos terpenos. O paclitaxel foi aprovado para uso clínico no tratamento de câncer do ovário refratário nos Estados Unidos (Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64: 583, 1991; McGuire et al., Ann. Lntem,
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Med., 111: 273, 1989) e para o tratamento do câncer de mama (Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83: 1797, 1991). É um candidato potencial para o tratamento de neoplasias de pele (Einzig et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) e carcinomas de cabeça e pescoço (Forastire etal., Sem. Oncol., 20:56, 1990). O composto apresenta também potencial para o tratamento da doença renal policística (Woo et al., Nature, 368: 750, 1994), câncer de pulmão e malária. O tratamento de pacientes com paclitaxel resulta na supressão da medula óssea (múltiplas linhagens celulares, Ignoff, RJ et al., Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998) relacionada com a duração da dosagem acima de uma concentração limiar (50 nM) (Kearns, CM et al., Seminars in Oncology, 3 (6) p. 16-23, 1995).
[0243] O Docetaxel, (2R,3S)-N-carboxi-3-fenilisoserina, éster N-terc-butílico, 13-éster com 5e-20-epoxi-1,2a,4,7e,10e,13a-hexa-hidroxitax-11-en-9-ona 4-acetato2-benzoato, tri-hidratado; encontra-se comercialmente disponível na forma de solução injetável, como o TAXOTERE®. O docetaxel é indicado para o tratamento do câncer de mama. O docetaxel é um derivado semissintético do paclitaxel q.v., preparado com um precursor natural, 10-desacetil-bacatina III, extraído das folhas (agulhadas) do teixo europeu.
[0244] Os alcaloides de vinca são agentes antineoplásicos fase-específicos derivados da planta pervinca. Os alcaloides de vinca atuam na fase M (mitose) do ciclo celular, ligando-se especificamente à tubulina. Consequentemente, a molécula de tubulina ligada é incapaz de se polimerizar em microtúbulos. Acredita-se que a mitose seja interrompida em metáfase, seguida de morte celular. Exemplos de alcaloides de vinca incluem, mas não se limitam a vinblastina, vincristina e vinorelbina.
[0245] A vinblastina, sulfato de vincaleucoblastina, encontra-se comercialmente disponível na forma de solução injetável, como VELBAN®. Embora possua uma possível indicação como terapia de segunda linha de vários tumores sólidos, ela é indicada principalmente no tratamento do câncer testicular e de vários
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152/507 linfomas, incluindo a doença de Hodgkin; e linfomas linfocíticos e histiocíticos. A mielossupressão é o efeito colateral limitante da dose da vinblastina.
[0246] A Vincristina, vincaleucoblastina, 22-oxo-, sulfato, encontra-se comercialmente disponível na forma de uma solução injetável, como ONCOVIN®. A vincristina é indicada para o tratamento de leucemias agudas e também foi usada em esquemas terapêuticos para os linfomas malignos de Hodgkin e não Hodgkin. A alopecia e os efeitos neurológicos são os efeitos colaterais mais comuns da vincristina e os efeitos de mielossupressão e mucosite gastrointestinal ocorrem em menor grau.
[0247] A Vinorelbina, 3’,4'-didesidro-4'-desoxi-C'-norvincaleucoblastina [R(R*,R*)-2,3-di-hidroxibutanodioato (1:2) (sal)], comercialmente disponível na forma da solução injetável de tartarato de vinorelbina (NAVELBINE®), é um alcaloide de vinca semissintético. A vinorelbina é indicada para uso como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos, tais como a cisplatina, no tratamento de vários tumores sólidos, particularmente de cânceres de pulmão de células não pequenas, de mama avançada e de próstata refratário a hormônios. A mielossupressão é o efeito colateral limitante da dose mais comum da vinorelbina.
[0248] Os complexos de coordenação de platina são agentes antineoplásicos de fase não específicos, que interagem com o DNA. Os complexos de platina entram nas células tumorais, se hidratam (aquation) e formam ligações cruzadas intra e intercadeias com o DNA causando efeitos biológicos adversos ao tumor. Exemplos de complexos de coordenação de platina incluem, mas não se limitam a oxaliplatina, cisplatina e carboplatina.
[0249] A Cisplatina, cis-diaminodicloroplatina, encontra-se comercialmente disponível na forma de uma solução injetável, como PLATINOL®. A cisplatina é indicada principalmente no tratamento do câncer metastático testicular e ovariano e do câncer de bexiga avançado.
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153/507 [0250] A Carboplatina, platina, diamina [1,1-ciclobutano -dicarboxilato (2-)O,O’], encontra-se comercialmente disponível na forma de uma solução injetável, como PARAPLATIN®. A carboplatina é indicada principalmente no tratamento de primeira e segunda linha do carcinoma ovariano avançado.
[0251] Os agentes alquilantes são agentes antineoplásicos sem fase específica e eletrófilos fortes. Tipicamente, os agentes alquilantes formam ligações covalentes, por alquilação, ao DNA através das porções nucleofíliicas da molécula de DNA, tais como os grupos fosfato, amino, sulfidrila, hidroxila, carboxila e imidazol. Tal alquilação interrompe a função do ácido nucleico, levando, por conseguinte, à morte celular. Exemplos de agentes alquilantes incluem, mas não se limitam a mostardas de nitrogênio, tais como ciclofosfamida, melfalano e clorambucila; sulfonatos de alquila, tais como bussulfano; nitrosoureias, tais como carmustina; e triazenos, tais como dacarbazina.
[0252] A Ciclofosfamida, 2-[bis(2-cloroetil)amino]tetrahidro-2H-1,3,2oxazafosforina 2-óxido mono-hidratado, encontra-se comercialmente disponível na forma de uma solução injetável ou comprimidos como CYTOXAN®· A ciclofosfamida é indicada para uso como agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos, no tratamento de linfomas malignos, mieloma múltiplo e leucemias.
[0253] O Melfalano, 4-[bis(2-cloroetil)amino]-L-fenilalanina, encontra-se comercialmente disponível na forma de uma solução injetável ou comprimidos como Alkeran®. O melfalano é indicado para o tratamento paliativo de mieloma múltiplo e carcinoma epitelial de ovário não ressecável. A supressão da medula óssea é o efeito colateral limitante da dose mais comum do melfalano.
[0254] O Clorambucil, ácido 4-[bis(2-cloroetil)amino]benzenobutanoico, encontra-se comercialmente disponível na forma de comprimidos como Leukeran®. O clorambucil é indicado para o tratamento paliativo da leucemia linfática crônica e dos
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154/507 linfomas malignos, como o linfossarcoma, o linfoma folicular gigante e a doença de Hodgkin.
[0255] O Busulfan, dimetanossulfonato de 1,4-butanodiol, encontra-se comercialmente disponível como comprimidos MILERAN®. O bussulfano é indicado para o tratamento paliativo da leucemia mieloide crônica.
[0256] A Carmustina, 1,3-[bis(2-cloroetil)-1-nitrosoureia, encontra-se disponível comercialmente na forma de frascos individuais com material liofilizado, como BiCNU. A carmustina é indicada para tratamento paliativo como agente único ou em combinação com outros agentes para tumores cerebrais, mieloma múltiplo, doença de Hodgkin e linfomas não-Hodgkin.
[0257] A Dacarbazina, 5-(3,3-dimetil-1-triazeno)-imidazol-4-carboxamida, encontra-se comercialmente disponível na forma de frascos individuais com material, como DTIC-Dome®. A dacarbazina é indicada para o tratamento de melanoma maligno metastático e para uso em combinação com outros agentes para o tratamento de segunda linha da doença de Hodgkin.
[0258] Os antineoplásicos antibióticos são agentes de sem fase específica, que se ligam ou se intercalam com o DNA. Tipicamente, tal ação resulta em complexos estáveis ou quebra de fita de DNA, o que perturba a função comum dos ácidos nucleicosm levando à morte celular. Exemplos de agentes antineoplásicos antibióticos incluem, mas não estão limitados a actinomicinas, tais como dactinomicina, antraciclinas, tais como daunorrubicina e doxorrubicina; e bleomicinas.
[0259] A Dactinomicina, também conhecida como Actinomicina D, encontrase comercialmente disponível na forma injetável, como COSMEGEN®. A dactinomicina é indicada para o tratamento do tumor de Wilm e rabdomiossarcoma.
[0260] A Daunorrubicina, cloridrato de (8S-cis-)-8-acetil-10-[(3-amino-2,3,6tridesoxi-a-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-tri-hidroxi-1-metoxi5,12-naftacenodiona encontra-se comercialmente disponível comercialmente na
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155/507 forma lipossomal injetável, como DAUNOXOME® ou na forma injetável, como CERUBIDINE®. A daunorrubicina é indicada na indução da remissão no tratamento da leucemia não linfocítica aguda e do sarcoma de Kaposi avançado associado ao HIV.
[0261] A Doxorrubicina, cloridrato de (8S,10S)-10-[(3-amino-2,3,6-tridesoxi-aL-lixo-hexopiranosil)oxi]-8-glicoloil, 7,8,9,10-tetrahidro-6,8,11-tri-hidroxi-1-metoxi5,12-naftalcenodiona, encontra-se comercialmente disponível na forma injetável, como RUBEX® ou ADRIAMYCIN RDF®. A doxorrubicina é indicada principalmente para o tratamento da leucemia linfoblástica aguda e da leucemia mieloblástica aguda, mas também é um componente útil no tratamento de alguns tumores sólidos e linfomas.
[0262] A Bleomicina, uma mistura de antibióticos glicopeptídidos citotóxicos isolados a partir de uma cepa de Streptomyces verticillus, encontra-se comercialmente disponível como BLENOXANE®. A bleomicina é indicada como tratamento paliativo, como agente único ou em combinação com outros agentes, do carcinoma espinocelular, linfomas e carcinomas testiculares.
[0263] Os inibidores da topoisomerase II incluem, mas não se limitam a epipodofilotoxinas. As epipodofilotoxinas são agentes antineoplásicos faseespecíficos derivados da planta mandrágora. As epipodofilotoxinas afetam tipicamente as células nas fases S e G2 do ciclo celular, formando um complexo ternário com a topoisomerase II e o DNA, causando quebras na cadeia de DNA. As quebras da cadeia se acumulam e ocorre a morte celular. Exemplos de epipodofilotoxinas incluem, mas não estão limitados ao etoposídeo e teniposídeo.
[0264] O Etoposídeo, 4'-demetil-epipodofilotoxina 9[4,6-0-(R)-etlideno-p-Dglucopiranosídeo], encontra-se comercialmente disponível na forma de solução injetável ou cápsulas como VePESID® e é comumente conhecido como VP-16. O etoposídeo é indicado como agente único ou em combinação com outros agentes
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156/507 quimioterápicos no tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas e de testículo.
[0265] O Teniposídeo, 4'-demetil-epipodofilotoxina 9[4,6-0-(R)-tenilideno-p-Dglucopiranosídeo], encontra-se comercialmente disponível como uma solução injetável, como VUMON® e é vulgarmente conhecido como VM-26. O teniposídeo é indicado como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos no tratamento da leucemia aguda em crianças.
[0266] Os agentes antineoplásicos antimetabólitos são agentes antineoplásicos fase-específicos que atual na fase S (síntese de DNA) do ciclo celular inibem a síntese de DNA ou inibem a síntese da base purina ou pirimidina e limitam assim a síntese de DNA. Consequentemente, a fase S não prossegue e a morte celular ocorre. Exemplos de agentes antineoplásicos antimetabólitos incluem, mas não estão limitados a fluoruracila, metotrexato, citarabina, mercaptopurina, tioguanina e gemcitabina.
[0267] 5-Fluorouracil, 5-fluoro-2,4-(1H,3H) pirimidinodiona, encontra-se comercialmente disponível como fluorouracila. A administração de 5-fluorouracil leva à inibição da síntese de timidilato e é incorporada também em RNA e DNA.O resultado geralmente é a morte celular. O 5-fluorouracil é indicado como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos no tratamento de carcinomas de mama, cólon, reto, estômago e pâncreas. Outros análogos de fluoropirimidina incluem 5-fluorodesoxiuridina (floxuridina) e 5-fluorodesoxiuridina monofosfato.
[0268] A Citarabina, 4-amino-1-e-D-arabinofuranosil-2(1H)-pirimidinona, encontra-se comercialmente disponível como CYTOSAR-U® e é comumente conhecido como Ara-C. Acredita-se que a citarabina apresente efeitos na fase celular, especificamente na fase S, inibindo o alongamento da cadeia de DNA por meio da incorporação de citarabina na extremidade terminal da cadeia crescente de DNA. A citarabina é indicada como um agente único ou em combinação com outros agentes
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157/507 quimioterápicos no tratamento da leucemia aguda. Outros análogos da citidina incluem 5-azacitidina e 2',2'-difluorodeoxicitidina (gemcitabina).
[0269] A Mercaptopurina, 1,7-di-hidro-6H-purina-6-tiona monohidratada, encontra-se comercialmente disponível como PURINETHOL®. A mercaptopurina apresenta efeitos na fase celular, especificamente na fase S, inibindo a síntese de DNA por um mecanismo ainda não especificado. A mercaptopurina é indicada como agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos no tratamento da leucemia aguda. Um análogo útil de mercaptopurina é a azatioprina.
[0270] A Tioguanina, 2-amino-1,7-di-hidro-6H-purina-6-tiona, encontra-se comercialmente disponível como TABLOID®. A tioguanina apresenta efeitos na fase celular, especificamente na fase S, inibindo a síntese de DNA por um mecanismo ainda não especificado. A tioguanina é indicada como um agente único ou em combinação com outros agentes quimioterápicos no tratamento da leucemia aguda. Outros análogos de purina incluem pentostatina, eritro-hidroxinoniladenina (EHNA), fosfato de fludarabina e cladribina.
[0271] A Gemcitabina, 2'-desoxi-2',2'-difluorocitidina (isômero β) encontra-se comercialmente disponível como GEMZAR. A gemcitabina apresenta efeitos na fase celular, especificamente na fase S e bloqueia a progressão das células no limite G1/S. A gemcitabina é indicada em combinação com a cisplatina no tratamento do câncer de pulmão de células não pequenas localmente avançado e isoladamente no tratamento do câncer de pâncreas localmente avançado.
[0272] O Metotrexato, ácido N-[4[[(2,4-diamino-6-pteridinil) metil]metilamino]benzoil]-L-glutâmico, encontra-se comercialmente disponível como metotrexato de sódio. O metotrexato exibe efeitos na fase celular especificamente na fase S, inibindo a síntese, a reparação e/ou a replicação do DNA através da inibição da ácido di-hidrofólico redutase que é necessária para a síntese de nucleotídeos purina e timidilato. O metotrexato é indicado como um agente único ou em combinação
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158/507 com outros agentes quimioterápicos no tratamento de coriocarcinoma, leucemia meníngea, linfoma não-Hodgkin e carcinomas de mama, cabeça, pescoço, ovário e bexiga.
[0273] A Camptotecina, incluindo camptotecina e derivados de camptotecina, estão disponíveis ou em desenvolvimento como inibidores da topoisomerase I. Acredita-se que a atividade citotóxica das camptotecinas esteja relacionada à sua atividade inibitória da topoisomerase I. Exemplos de camptotecinas incluem, mas não estão limitados a irinotecano, topotecano e as várias formas ópticas de 7-(4metilpiperazino-metileno)-10,11 -etilenodioxi-20-camptotecina descritas abaixo.
[0274] O Irinotecano HCl, cloridrato de (4S)-4,11-dietil-4-hidroxi-9-[(4piperidinopiperidino) carboniloxi]-1 H-pirano[3',4',6,7]indolizino[1,2-b]quinolino3,14(4H,12H)-diona, encontra-se comercialmente disponível na forma da solução injetável. como CAMPTOSAR®. O irinotecano é um derivado da camptotecina que se liga, juntamente com o seu metabólito SN-38, ao complexo topoisomerase I-DNA. Acredita-se que a citotoxicidade ocorra como resultado de quebras irreparáveis na cadeia dupla provocadas pela interação do complexo ternário topoisomerase I: DNA: irinotecano ou SN-38 com as enzimas de replicação. O irinotecano é indicado para o tratamento do câncer metastático do cólon ou reto.
[0275] O Topotecano HCl, monocloridrato de (S)-10-[(dimetilamino) metil]-4etil-4,9-di-hidroxi-1 H-pirano[3',4',6,7]indolizino[1,2-b]quinolino-3,14-(4H,12H)-diona, encontra-se comercialmente disponível na forma da solução injetável, como HYCAMTIN®. O topotecano é um derivado da camptotecina que se liga ao complexo topoisomerase I-DNA e impede a religação das quebras de cadeia simples causadas pela topoisomerase I em resposta à tensão torcional da molécula de DNA. O topotecano é indicado para o tratamento de segunda linha do carcinoma metastático do ovário e do câncer de pulmão de pequenas células.
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159/507 [0276] Os hormônios e análogos hormonais são compostos úteis para o tratamento de cânceres nos quais há uma relação entre o(s) hormônio(s) e o crescimento e/ou a falta de crescimento do câncer. Exemplos de hormônios e análogos hormonais úteis no tratamento do câncer incluem, mas não estão limitados a adrenocorticosteroides, tais como prednisona e prednisolona, que são úteis no tratamento de linfoma maligno e leucemia aguda em crianças; aminoglutetimida e outros inibidores de aromatase, tais como anastrozol, letrozol, vorozol e exemestano, úteis no tratamento de carcinoma adrenocortical e carcinoma de mama dependente de hormônio contendo receptores de estrogênio; progestinas, tais como acetato de megestrol, úteis no tratamento do câncer de mama dependente de hormônios e carcinoma endometrial; estrogênios e antiestrogênios, tais como fulvestrant, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona e 5a-redutases, tais como finasteride e dutasteride, úteis no tratamento de carcinoma de próstata e hipertrofia benigna da próstata; anti-estrogênios, tais como tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, iodoxifeno, assim como moduladores seletivos do receptor de estrogênio (SERMS), tais como os descritos nas Patentes US Nos. 5,681,835, 5,877,219 e 6,207,716, úteis no tratamento do carcinoma de mama dependente de hormônio e outros cânceres susceptíveis; e de hormônio liberação de gonadotrofina (GnRH) e seus análogos que estimulam a liberação do hormônio luteinizante (LH) e/ou hormônio folículo estimulante (FSH) para o tratamento do carcinoma de próstata, por exemplo, agonistas e antagonistas de LHRH, tais como acetato de goserelina e luprolida.
[0277] Os inibidores da via de transdução de sinal são aqueles inibidores que bloqueiam ou inibem um processo químico que provoca uma alteração intracelular. Conforme utilizado neste documento, esta alteração é na proliferação ou diferenciação celular. Os inibidores de transdução de sinal úteis na presente invenção incluem inibidores de receptores tirosina-quinase, tirosina-quinases do tipo não receptor,
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160/507 bloqueadores de domínio SH2/SH3, serina/treonina quinases, fosfotidilinositol-3 quinases, sinalização de mioinositol e oncogenes Ras.
[0278] Várias proteínas tirosina-quinases catalisam a fosforilação de resíduos tirosil específicos em várias proteínas envolvidas na regulação do crescimento celular. Tais proteínas tirosina-quinases podem ser amplamente classificadas como receptor quinase ou quinase do tipo não receptor.
[0279] Os receptores tirosina-quinase são proteínas transmembranares com um domínio de ligação ao ligante extracelular, um domínio transmembranar e um domínio tirosina-quinase. Os receptores tirosina-quinases estão envolvidos na regulação do crescimento celular e são geralmente denominadas como receptores do fator de crescimento. Demonstrou-se que a ativação inapropriada ou descontrolada de muitas destas quinases, isto é, atividade aberrante do receptor quinase do fator de crescimento, por exemplo, por superexpressão ou mutação, resulta em um crescimento celular descontrolado. Por conseguinte, a atividade aberrante de tais quinases foi ligada ao crescimento de tecido maligno. Consequentemente, os inibidores de tais quinases podem fornecer métodos de tratamento do câncer. Os receptores do fator de crescimento incluem, por exemplo, receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFr), receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFr), erbB2, erbB4, ret, receptor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFr), tirosina-quinase com domínios de homologia semelhante à imunoglobulina e do fator de crescimento epidérmico (TIE -2), receptor do fator de crescimento semelhante à insulina-I (IGFI), fator estimulador de colônia de macrófagos (cfms), BTK, ckit, cmet, receptores do fator de crescimento de fibroblastos (FGF), receptores Trk (TrkA, TrkB e TrkC), receptores de efrina (eph) e o protooncogene RET. Vários inibidores dos receptores de crescimento estão em desenvolvimento e incluem antagonistas de ligantes, anticorpos, inibidores de tirosinaquinase e oligonucleotídeos antissenso. Os receptores do fator de crescimento e
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161/507 agentes que inibem a função do receptor do fator de crescimento estão descritos, por exemplo, em Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10 (6): 803-818; Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 Fevereiro 1997; e Lofts, FJ et al., “Growth Factor Receptors as Target”, New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul e Kerr, David, CRC press 1994, Londres.
[0280] As tirosina-quinases, que não são receptores quinases de fator crescimento, são designadas como tirosina-quinases do tipo não receptor. As tirosinaquinases do tipo não receptor úteis na presente invenção, que são alvos ou alvos potenciais das drogas antineoplásicas, incluem cSrc, Lck, Fyn, Sim, Jak, cAbl, FAK (quinase de adesão focal), tirosina-quinase de Brutons e Bcr-Abl. Tais quinases do tipo não receptor e agentes que inibem a função da tirosina-quinase do tipo não receptor são descritas em Sinh, S. e Corey, SJ, (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465-80; e Bolen, JB, Brugge, JS, (1997) Annual review of Immunology.15: 371-404.
[0281] Os bloqueadores do domínio SH2/SH3 são agentes que interrompem a ligação ao domínio SH2 ou SH3 em uma variedade de enzimas ou proteínas adaptadoras, incluindo a subunidade PI3-K p85, quinases da família Src, moléculas adaptadoras (Shc, Crk, Nck, GRB2) e Ras-GAP. Os domínios SH2/SH3 como alvos para fármacos antineoplásicos são discutidos em Smithgall, TE (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34 (3) 125-32.
[0282] Os inibidores de serina/treonina-quinases, incluindo bloqueadores da cascata da MAP quinase, compreendem os bloqueadores de Raf quinases (rafk), Quinase Regulada por Mitógeno ou Sinal Extracelular (MEKs) e Quinases Reguladas por Sinais Extracelulares (ERKs); e bloqueadores dos membros da família da proteína quinase C, incluindo bloqueadores de PKCs (alfa, beta, gama, epsilon, mu, lambda, iota, zeta). A família IkB quinase (IKKa, IKKb), família PKB quinases, membros da família akt quinase e receptores quinases de TGF beta. Tais serina/treonina quinases
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162/507 e seus inibidores estão descritos em Yamamoto, T., Taya, S., Kaibcchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P. Samani, A. e Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27: 41-64; Philip, PA e Harris, AL (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K. et ai. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; Patente US No. 6.268.391; e Martinez-Iacaci, L., et ai. J. Cancer (2000), 88 (1), 44-52.
[0283] Os inibidores dos membros da família fosfatidilinositol-3-quinase, incluindo os bloqueadores de PI3-quinase, ATM, DNA-PK e Ku, são úteis também na presente invenção. Tais quinases são discutidas em Abraham, RT (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, CE, Lim, DS (1998), Oncogene 17 (25) 3301 -3308; Jackson, SP (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7): 935-8; e Zhong, H. etal., Cancer Res. (2000) 60 (6), 1541-1545.
[0284] Os inibidores de sinalizalização por mio-inositol, tais como bloqueadores da fosfolipase C e análogos de mio-inositol, também são úteis na presente invenção. Tais inibidores de sinalização estão descritos em Powis, G. e Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman e David Kerr, CRC press 1994, Londres.
[0285] Outros inibidores da via de transdução de sinal são inibidores do Oncogene Ras. Tais inibidores incluem os inibidores das farnesiltransferases, geranilgeranil transferase e proteínases CAAX, bem como os oligonucleotídeos antissenso, ribozimas e imunoterapia. Verificou-se que tais inibidores bloqueiam a ativação de ras em células contendo ras mutante tipo selvagem, agindo, desse modo, como agentes antiproliferativos. A inibição do oncogene Ras é discutida em Scharovsky, OG, Rozados, VR, Gervasoni, SI Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7 (4) 292-8; Ashby, MN (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99 -102; e BioChim. Biofísica Ata, (19899) 1423 (3): 19-30.
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163/507 [0286] Como mencionado acima, os anticorpos antagonistas à ligação do ligante à quinase receptora podem servir também como inibidores de transdução de sinal. Este grupo de inibidores da via de transdução de sinal inclui o uso de anticorpos humanizados para o domínio de ligação ao ligante extracelular dos receptores tirosinaquinases. Por exemplo, anticorpo Imclone C225 EGFR específico (vide Green, MC et al., MonoclonalAntibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26 (4), 269-286); Herceptin® erbB2 (vide Tyrosine Kinase Signaling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast Cancer Res., 2000, 2 (3), 176-183); e anticorpo específico de 2CB VEGFR2 (vide Brekken, RA et al., Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124).
[0287] Agentes terapêuticos antiangiogênicos incluindo inibidores (de angiogênese) de MEK do tipo não receptor podem ser igualmente úteis. Agentes antiangiogênicos, tais como aqueles que inibem os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular, (por exemplo, o anticorpo anti-fator de crescimento vascular endotelial bevacizumab [Avastin™]e compostos que atuam por outros mecanismos (por exemplo, linomida, inibidores de função da integrina avp3, endostatina e angiostatina).
[0288] Agentes utilizados em regimes imunoterápicos podem ser úteis tambem em combinação com os compostos de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I). Abordagens de imunoterapia, incluindo, por exemplo, abordagens ex vivo e in vivo para aumentar a imunogenicidade de células tumorais de pacientes, como transfecção com citocinas, como interleucina 2, interleucina 4, fator estimulador de colônias de granulócito macrófago, abordagens para diminuir a energia das células T, abordagens utilizando células imunes transfectadas, tais como células dendríticas transfectadas com citocina, abordagens utilizando linhagens celulares tumorais transfectadas com citocina e abordagens utilizando anticorpos anti-idiotípicos.
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164/507 [0289] Os agentes terapêuticos utilizados em regimes pró-apoptóticos (por exemplo, oligonucleotídeos antissenso bcl-2) podem ser utilizados também na combinação da presente invenção.
[0290] Os inibidores da sinalização do ciclo celular inibem as moléculas envolvidas no controle do ciclo celular. Uma família de proteína quinases denominadas quinases dependentes de ciclina (CDK) e a sua interação com uma família de proteinas denominadas ciclinas controlam a progressão através do ciclo celular eucariótico. A coordenação da ativação e inativação de diferentes complexos de ciclina/CDK é necessária para a progressão normal do ciclo celular. Vários inibidores da sinalização do ciclo celular estão em desenvolvimento. Por exemplo, exemplos de quinases dependentes de ciclina, incluindo CDK2, CDK4 e CDK6 e inibidores para as mesmas são descritos, por exemplo, em Rosania et al., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10 (2): 215-230.
[0291] Em uma forma de realização, a combinação da presente invenção compreende um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente do mesmo. e pelo menos um agente antineoplásico selecionado de agentes antimicrotúbulos, complexos de coordenação de platina, agentes alquilantes, agentes antibióticos, inibidores da topoisomerase II, antimetabólitos, inibidores da topoisomerase I, hormônios e análogos hormonais, inibidores da via de transdução de sinal, inibidores (de angiogênese) de tirosina MEK do tipo não receptor, agentes imunoterapêuticos, agentes pró-apoptóticos e ciclo celular inibidores de sinalização.
[0292] Em uma forma de realização, a combinação da presente invenção compreende um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente do mesmo e pelo menos um agente antineoplásico que é um antimicrotúbulo selecionado de diterpenoides e alcaloides da vinca.
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165/507 [0293] Em outra forma de realização, pelo menos um agente antineoplásico é um diterpenoide. Em uma outra forma de realização, pelo menos um agente antineoplásico é um alcaloide de vinca.
[0294] Em uma forma de realização, a combinação da presente invenção compreende um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal do mesmo, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um agente antineoplásico, que é um complexo de coordenação de platina.
[0295] Em outra forma de realização, pelo menos um agente antineoplásico é paclitaxel, carboplatina ou vinorelbina. Em uma outra forma de realização, pelo menos um agente antineoplásico é carboplatina. Em uma outra forma de realização, pelo menos um agente antineoplásico é vinorelbina. Em uma outra forma de realização, pelo menos um agente antineoplásico é paclitaxel. Em uma forma de realização, a combinação da presente invenção compreende um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um agente antineoplásico que é um inibidor da via de transdução de sinal.
[0296] Em outra forma de realização, o inibidor da via de transdução de sinal é um inibidor de um receptor quinase do fator de crescimento VEGFR2, TIE2, PDGFR, BTK, erbB2, EGFr, IGFR-1, TrkA, TrkB, TrkC ou c-fms. Em outra forma de realização, o inibidor da via de transdução de sinal é um inibidor de uma serina/treonina quinase: rafk, akt ou PKC-zeta. Em outra forma de realização, o inibidor da via de transdução de sinal é um inibidor de um receptor tirosina-quinase selecionado da família de quinases src. Em uma forma de realização, o inibidor da via de transdução de sinal é um inibidor de c-src. Em uma forma de realização, o inibidor da via de transdução de sinal é um inibidor do oncogene Ras selecionado a partir dos inibidores da farnesil transferase e geranil-geranil transferase. Em outra forma de realização, o inibidor da via de transdução de sinal é um inibidor de uma serina/treonina quinase selecionada do grupo que consiste em PI3K.
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166/507 [0297] Em outra forma de realização, o inibidor da via de transdução de sinal é um inibidor duplo de EGFr/erbB2, por exemplo, N-{3-cloro-4-[(3fluorobenzil)oxi]fenil}-6-[5-({[2-(metanossulfonil) etil]amino} metil)-2-furil]-4quinazolinamina.
[0298] Em uma forma de realização, a combinação da presente invenção compreende um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um agente antineoplásico que é um inibidor de sinalização de ciclo celular. Em uma forma de realização, o inibidor da sinalização do ciclo celular é um inibidor de CDK2, CDK4 ou CDK6.
[0299] Exemplos adicionais de outros agentes terapêuticos (por exemplo, agente antineoplásico) para uso em combinação ou coadministrados com um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I) são os imunomoduladores.
[0300] Conforme utlizado neste documento, os “imunomoduladores” referemse a qualquer substância incluindo anticorpos monoclonais que afetam o sistema imune. Os imunomoduladores podem ser utilizados como agentes antineoplásicos para o tratamento do câncer. Por exemplo, os imunomoduladores incluem, mas não se limitam a anticorpos anti-CTLA-4, tais como anticorpos ipilimumab (YERVOY) e anti-PD-1 (Opdivo/nivolumab e Keytruda/pembrolizumab). Outros imunomoduladores incluem, mas não se limitam a anticorpos ICOS, anticorpos OX-40, anticorpos PD-L1, anticorpos LAG3, anticorpos TIM-3, anticorpos 41 BB e anticorpos GITR.
[0301] Exemplos adicionais de outros agentes terapêuticos (agente antineoplásico) para uso em combinação ou coadministrados com um composto desta invenção são os agentes anti-PD-L1. Os anticorpos anti-PD-L1 e os métodos de produzir os mesmos são conhecidos no estado da arte. Tais anticorpos para PD-L1 podem ser policlonais ou monoclonais e/ou recombinantes e/ou humanizados. Exemplos de anticorpos de PD-L1 estão divulgados nas Patentes US Nos. 8,217,149,
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8,383,796, 8,525,154, 9,212,224 e 8,779,108 e Pedidos de Patente US Nos. 20110280877, 2014/0341902 e 20130045201. Exemplos de anticorpos adicionais para PD-L1 (também designado por CD274 ou B7-H1) e métodos de uso estão descritos nas Patentes US Nos. 7,943,743, 8,168,179; e 7,595,048, WO 2014/055897, WO 2016/007235 e Pedidos de Patente US Nos. 2013/0034559, 2013/0034559 e 2015/0274835. anticorpos PD-L1 estão em desenvolvimento como agentes imunomoduladores ou imunomodulador para o tratamento do câncer.
[0302] Em uma forma de realização, o anticorpo para PD-L1 é um anticorpo divulgado na Patente US No. 8,217,149. Em outra forma de realização, o anticorpo anti-PD-L1 compreende as CDRs de um anticorpo divulgado na Patente US No. 8,217,149. Em outra forma de realização, o anticorpo para PD-L1 é um anticorpo divulgado na Patente US No. 8,779,108. Em outra forma de realização, o anticorpo anti-PD-L1 compreende as CDRs de um anticorpo divulgado no Pedido US No. 8,779,108. Em outra forma de realização, o anticorpo para PD-L1 é um anticorpo divulgado no Pedido de Patente US No. 2013/0045201. Em outra forma de realização, o anticorpo anti-PD-L1 compreende as CDRs de um anticorpo divulgado no Pedido de Patente US No. 2013/0045201. Em uma forma de realização, o anticorpo anti-PDL1 é BMS-936559 (MDX-1105), que foi descrito no documento WO 2007/005874. Em outra forma de realização, o anticorpo anti-PD-L1 é MPDL3280A (RG7446). Em outra forma de realização, o anticorpo anti-PD-L1 é MEDI4736, que é um anticorpo monoclonal anti-PD-L1 descrito nos documentos WO 2011/066389 e US 2013/034559. Em outra forma de realização, o anticorpo anti-PD-L1 é o TECENTRIQ™ (atezolizumab), que é uma imunoterapia anti-PDL1 para câncer que foi aprovada nos EUA em maio de 2016 para tipos específicos de câncer da bexiga. Em outra forma de realização, o anticorpo anti-PD-L1 é YW243.55.S70 que é um antiPD-L1 descrito nos documentos WO 2010/077634 e Patente US No. 8.217.149. Exemplos de anticorpos anti-PD-L1 úteis para os métodos desta invenção e métodos
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168/507 para a sua produção são descritos no Pedido de Patente PCT WO 2010/077634, WO 2007/005874, WO 2011/066389, Patente US No. 8,217,149 e US 2013/034559.
[0303] Outros exemplos de mAbs que se ligam a PD-L1 humana e são úteis no método de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção, estão descritos nos documentos WO 2013/019906, WO 2010/077634 A1 e US8383796. Os mAbs PD-L1 anti-humanos específicos úteis como o antagonista de PD-1 no método de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção incluem MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, MSB0010718C.
[0304] Exemplos adicionais de outros agentes terapêuticos (agente antineoplásico) para uso em combinação ou coadministrado com um composto da presente invenção são os antagosnistas de PD-1.
[0305] Antagonista de PD-1 significa qualquer composto químico ou molécula biológica que bloqueia a ligação de PD-L1 expresso em uma célula cancerígena ao PD-1 expresso em uma célula imune (céula T, célula B ou célula NKT) e bloqueia, de preferência também, a ligação de PD-L2 expressa em uma célula cancerígena ao PD-1 expresso em célula imune. Nomes alternativos ou sinônimos para PD-1 e seus ligantes incluem: PDCD1, PD1, CD279 e SLEB2 para PD-1; PDCD1L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 e B7-H para PD-L1; e PDCD1L2, PDL2, B7DC, Btdc e CD273 para PD-L2. Em quaisquer formas de realização dos aspectos ou formas de realização da presente invenção em que um indivíduo humano deve ser tratado, o antagonista de PD-1 bloqueia a ligação de PD-L1 humano a PD-1 humana e bloqueia preferencialmente a ligação de ambos PD-L1 e PD-L2 humano a PD-1 humana. As sequências de aminoácidos da PD-1 humana podem ser encontradas em NCBI Locus No.: NP_005009. As sequências de aminoácidos de PD-L1 e PD-L2 humanos podem ser encontradas em NCBI Locus No.: NP_054862 e NP_079515, respectivamente.
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169/507 [0306] Os antagonistas de PD-1 úteis em qualquer um dos aspectos da presente invenção incluem um anticorpo monoclonal (mAb), ou fragmento de ligação a antígeno do mesmo, que se liga especificamente a PD-1 ou PD-L1, e de preferência se liga especificamente a PD-1 humana ou PD-L1 humano. O mAb pode ser um anticorpo humano, um anticorpo humanizado ou um anticorpo químico e pode incluir uma região constante humana. Em algumas formas de realização, a região constante humana é selecionada do grupo que consiste nas regiões constantes de IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4 e, nas formas de realização preferenciais, a região constante humana é uma região constante de IgG1 ou IgG4. Em algumas formas de realização, o fragmento de ligação ao antígeno é selecionado do grupo que consiste nos fragmentos Fab, Fab'-SH, F(ab')2, scFv e Fv.
[0307] Exemplos de mAbs que se ligam a PD-1 humana, e úteis nos vários aspectos e formas de realização da presente invenção, estão descritos em US7488802, US7521051, US8008449, US8354509, US8168757, WO 2004/004771, WO 2004/072286, WO 2004/056875 e US 2011/0271358.
[0308] Os mAbs PD-1 específicos anti-humanos úteis como o antagonista de PD-1 em qualquer um dos aspectos e formas de realização da presente invenção incluem: MK-3475, um mAc IgG4 humanizado com a estrutura descrita em WHO Drug Information, Vol. 27, N2, páginas 161-162 (2013) e que compreende as sequências de aminoácidos da cadeia pesada e leve mostradas na Figura 6; nivolumab, um mAc IgG4 humano com a estrutura descrita em WHO Drug Information, Vol. 27, No. 1, páginas 68-69 (2013) e que compreende as sequências de aminoácidos da cadeia pesada e leve mostradas na Figura 7; os anticorpos humanizados h409A11, h409A16 e h409A17, que estão descritos no documento WO 2008/156712 e AMP-514, que está sendo desenvolvido pela Medimmune.
[0309] Outros antagonistas de PD-1 úteis em qualquer um dos aspectos e formas de realização da presente invenção incluem uma imunoadesina que se liga
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170/507 especificamente a PD-1 e se liga, de preferência e especificamente, a PD-1 humana, por exemplo, uma proteína de fusão contendo a porção de ligação a PD-1 ou extracelular de PD-L1 ou PD-L2 fusionado a uma região constante, tal como uma região Fc de uma molécula de imunoglobulina. Exemplos de moléculas de imunoadesão que se ligam especificamente a PD-1 estão descritos nos documentos WO 2010/027827 e WO 2011/066342. Proteínas de fusão específicas úteis como o antagonista de PD-1 no método de tratamento, medicamentos e usos da presente invenção incluem AMP-224 (também conhecida como B7-DCIg), que é uma proteína de fusão PD-L2-FC e se liga a PD-1 humana.
[0310] O KEYTRUDA/pembrolizumab é um anticorpo anti-PD-1 comercializado pela Merck para o tratamento de câncer de pulmão. A sequência de aminoácidos do pembrolizumab e os métodos de utilização são divulgados na Patente US NO. 8,168,757.
[0311] Opdivo/nivolumab é um anticorpo monoclonal totalmente humano comercializado pela Bristol Myers Squibb dirigido contra o receptor imunoregulatório negativo de superfície celular humano PD-1 (morte programada-1 ou morte celular programada-1/PCD-1) com atividade de imunopotenciação. O nivolumab liga-se e bloqueia a ativação da PD-1, uma proteína transmembrana da superfamília de Ig, pelos seus ligantes PD-L1 e PD-L2, resultando na ativação de células T e respostas imunes mediadas por células contra células tumorais ou patógenos. O PD-1 ativado regula negativamente a ativação e a função efetora das células T através da supressão da ativação da via PI3K/Akt. Outros nomes para o nivolumab incluem: BMS-936558, MDX-1106 e ONO-4538. A sequência de aminoácidos para o nivolumab e os métodos de uso e fabricação são divulgados na Patente US No. US 8,008,449.
[0312] Exemplos adicionais de outros agentes terapêuticos (agente antineoplásico) para uso em combinação ou coadministrados com um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I) são anticorpos para ICOS.
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171/507 [0313] O ICOS é um receptor coestimulatório de células T com relação estrutural e funcional à superfamília CD28/CTLA-4-Ig (Hutloff, et al., “ICOS is an inducible T-cell co-stimulator structurally and functionally related to CD28”, Nature, 397: 263-266 (1999)). A ativação de ICOS ocorre através da ligação por ICOS-L (B7RP-1/B7-H2). Nem B7-1 nem B7-2 (ligantes para CD28 e CTLA4) se ligam ou ativam ICOS. No entanto, o ICOS-L mostrou se ligar fracamente ao CD28 e CTLA-4 (Yao S et al., “B7-H2 is a costimulatory ligand for CD28 in human”, Immunity, 34 (5); 729-40 (2011)). A expressão do ICOS parece estar restrita às células T. Os níveis de expressão de ICOS variam entre diferentes subconjuntos de células T e no estado de ativação de células T. A expressão de ICOS foi mostrada em células TH17, T helper folicular (TFH) e T reguladoras (Treg) em repouso; no entanto, ao contrário de CD28; não é fortemente expresso em populações de células T virgens TH1 e efetoras TH2 (Paulos CM et al., “The inducible costimulator (ICOS) is critical for the development of human Th17 cells, Sci Transl Med, 2 (55); 55ra78 (2010)). A expressão de ICOS é altamente induzida em células T efetoras Cd4+ e CD8+ após ativação por meio de acoplamento ao TCR (Wakamatsu E, et al., “Convergent and divergent effects of costimulatory molecules in conventional and regulatory Cd4+ T cells”, Proc Natal Acad Sci USA, 110 (3); 1023-8 (2013)).
[0314] Os CDRs para anticorpos murinos aos ICOS humanos com atividade agonista estão descritos no documento PCT/EP2012/055735 (WO 2012/131004). Anticorpos para ICOS também estão divulgados nos documentos WO 2008/137915, WO 2010/056804, EP 1 374 902, EP 1 374 901 e EP 1 125 585.
[0315] Os anticorpos agonistas para as proteínas de ligação a ICOS ou ICOS estão divulgados nos documentos WO 2012/13004, WO 2014/033327, WO 2016/120789, US 2016/0215059 e US 2016/0304610. Em uma forma de realização, os anticorpos agonistas para ICOS incluem proteínas de ligação a ICOS ou suas porções de ligação ao antígeno compreendendo um ou mais de: CDRH1 como
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172/507 apresentado na SEQ ID NO: 1; CDRH2 como apresentado na SEQ ID NO: 2; CDRH3 como apresentado na SEQ ID NO: 3; CDRL1 como apresentado na SEQ ID NO: 4; CDRL2 como apresentado na SEQ ID NO: 5 e/ou CDRL3 como apresentado na SEQ ID NO: 6 ou um equivalente direto de cada CDR em que um equivalente direto não tem mais do que duas substituições de aminoácidos na referida CDR, conforme divulgado no documento WO 2016/120789, que é incorporado por referência na sua totalidade. Em uma forma de realização, a proteína de ligação a ICOS ou sua porção de ligação ao antígeno é um anticorpo agonista para ICOS compreendendo um domínio VH compreendendo uma sequência de aminoácidos pelo menos 90% idêntica à sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 7 e/ou um domínio Vl compreendendo uma sequência de aminoácidos pelo menos 90% idêntica à sequência de aminoácidos como apresentada na SEQ ID NO: 8, tal como estabelecido no documento WO 2016/120789, em que a referida proteína de ligação a ICOS se liga especificamente a ICOS humano. Em uma forma de realização, a proteina de ligação a ICOS é um anticorpo agonista para ICOS compreendendo um domínio VH compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 7 e uma domínio Vl compreendendo a sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 8, como estabelecido no documento WO 2016/120789.
[0316] O Yervoy (ipilimumab) é um anticorpo CTLA-4 totalmente humano comercializado pela Bristol Myers Squibb. A estrutura proteica do ipilimumab e os métodos de uso estão descritos nas Patentes US Nos. 6,984,720 e 7,605,238.
[0317] O CD134, também conhecido como OX40, é um membro da subfamília de receptores TNFR que não é constitutivamente expresso em células T virgens, diferentemente do CD28. OX40 é uma molécula coestimulatória secundária, expressa após 24 a 72 horas após a ativação; seu ligante, OX40L, também não é expresso em células apresentadoras de antígeno em repouso, mas ocorre após sua ativação. A expressão de OX40 depende da ativação completa da célula T; sem CD28, a
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173/507 expressão de OX40 é atrasada e quatro vezes mais baixa. Os anticorpos OX-40, proteínas de fusão OX-40 e métodos para seu uso estão divulgados nas Patentes US Nos: US 7,504,101; US 7,758,852; US 7,858,765; US 7,550,140; US 7,960,515; WO 2012/027328; WO 2013/028231.
[0318] Em uma forma de realização, a proteína de ligação ao antígeno OX40 é a divulgada no documento WO 2012/027328 (PCT/US2011/048752), data de depósito internacional em 23 de agosto de 2011. Em outra forma de realização, a proteína de ligação ao antígeno compreende as CDRs de um anticorpo divulgado no documento WO 2012/027328. (PCT/US2011/048752), data de depósito internacional em 23 de agosto de 2011, ou CDRs com 90% de identidade em relação às sequências de CDR divulgadas. Em outra forma de realização, a proteína de ligação ao antígeno compreende uma VH, uma VL ou ambas de um anticorpo divulgado no documento WO 2012/027328 (PCT/US2011/048752), data de depósito internacional em 23 de agosto de 2011 ou uma VH ou uma VL com 90% de identidade em relação às sequências VH ou VL divulgadas.
[0319] Em outra forma de realização, a proteína de ligação ao antígeno OX40 divulgada no documento WO2013/028231 (PCT/US2012/024570), data de depósito internacional em 9 de fevereiro de 2012, que é incorporada aqui por referência na sua totalidade. Em outra forma de realização, a proteína de ligação ao antígeno compreende as CDRs de um anticorpo divulgado no documento WO 2013/028231 (PCT/US2012/024570), data de depósito internacional em 9 de fevereiro de 2012 ou CDRs com 90% de identidade com as sequências de CDR divulgadas. Em outra forma de realização, a proteína de ligação ao antígeno compreende uma VH, uma VL ou ambas de um anticorpo divulgado no documento WO 2013/028231 (PCT/US2012/024570), data de depósito internacional 9 de fevereiro de 2012, ou uma VH ou uma VL com 90% de identidade em relação às sequências VH ou VL divulgadas. Em uma forma de realização, a proteína de ligação ao antígeno de OX40
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174/507 é um anticorpo agonista isolado de OX40 compreendendo uma região variável de cadeia leve com uma sequência tendo pelo menos 90% de identidade em relação à sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10, como apresentada no documento WO 2013/028231, e uma região variável de cadeia pesada com uma sequência tendo pelo menos 90% de identidade em relação à sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4, como apresentada no documento WO 2013/028231. Em uma forma de realização, a proteína de ligação ao antígeno OX40 é um anticorpo isolado compreendendo uma região variável de cadeia leve compreendendo a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 10, como estabelecido no documento WO 2013/028231 e uma região variável de cadeia pesada compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 4, conforme estabelecido no documento WO 2013/028231.
[0320] Assim, em uma forma de realização são proporcionados métodos de tratamento de um humano que precisa do mesmo que compreende administrar um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal do mesmo, e pelo menos um imunomodulador. Em uma forma de realização, o imunomodulador selecionado de um anticorpo agonista de ICOS, um anticorpo OX-40 ou um anticorpo PD-1. Em uma forma de realização, o humano tem câncer. Apresenta-se aqui também o uso de um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal do mesmo, em combinação com pelo menos um imunomodulador para o tratamento de um humano que necessita do mesmo.
[0321] Exemplos adicionais de outros agentes terapêuticos para uso em combinação ou coadministrados com um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal do mesmo, são agentes imunoestimulantes.
[0322] Conforme utlizado neste documento, “agente imunoestimulador” refere-se a qualquer agente que possa estimular o sistema imune. Conforme utlizado neste documento, os agentes imunoestimuladores incluem, mas não se limitam a adjuvantes vacinais, tais como agonistas do receptor do tipo Toll, bloqueadores de
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175/507 checkpoint de células T, tais como os mAbs para PD-1 e CTL4 e agonista de checkpoint de células T, tais como mAbs agonistas para OX-40 e ICOS. Conforme utlizado neste documento, “agente imunoestimulador” refere-se a qualquer agente que possa estimular o sistema imune. Conforme utlizado neste documento, os agentes imunoestimuladores incluem, mas não se limitam aos adjuvantes vacinais.
[0323] O termo “receptor Toll-like” (ou “TLR”), conforme utilizado aqui, referese a um membro da famlia de receptores Toll-like de proteínas ou um fragmento do mesmo, que detecta um produto microbiano e/ou inicia uma resposta imune adaptativa. Em uma forma de realização, um TLR ativa uma célula dendrítica (DC). Receptores Toll-like (TLRs) são uma família de receptores de reconhecimento de padrões que foram inicialmente identificados como sensores do sistema imune inato que reconhecem patógenos microbianos. Os TLRs reconhecem estruturas distintas em micróbios, muitas vezes referidos como “PAMPs” (padrões moleculares associados a patógenos). A ligação do ligante aos TLRs leva a uma cascata de vias de sinalização intracelulares que induzem a produção de fatores envolvidos na inflamação e na imunidade. Em humanos, dez TLRs foram identificados. Os TLRs que são expressos na superfície das células incluem TLR-1, -2, -4, -5 e -6, enquanto TLR3, -7/8 e -9 são expressos com o compartimento do RE. Subconjuntos de DC humanas podem ser identificados com base em padrões distintos de expressão de TLR. A título de exemplo, o subconjunto mieloide ou “convencional” de DC (mDC) expressa TLRs 1-8 quando estimulado e uma cascata de marcadores de ativação (por exemplo, CD80, CD86, MHC classe I e II, CCR7), citocinas pró-inflamatórias e quimiocinas são produzidas. Um resultado desta estimulação e expressão resultante é a preparação de células T Cd4+ e CD8+ antígeno-específicas. Essas CDs adquirem uma capacidade aumentada de adquirir antígenos e apresentá-los de forma apropriada às células T. Em contrapartida, o subconjunto plasmocitoide de DC (pDC) expressa apenas TLR7 e TLR9 após ativação, com uma ativação resultante de células NK, bem
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176/507 como células-T. Como as células tumorais em processo de morte podem afetar negativamente a função das DCs, sugere-se que a ativação da DC com agonistas de TLR pode ser benéfica para preparar a imunidade antitumoral em uma abordagem de imunoterapia para o tratamento do câncer. Também foi sugerido que o tratamento bem-sucedido do câncer de mama usando radiação e quimioterapia requer a ativação do TLR4.
[0324] Os agonistas de TLR conhecidos no estado da arte e que possuem utilização na presente invenção incluem, mas não se limitam aos seguintes: Pam3Cys, um agonista de TLR1/2; CFA, um agonista de TLR2; MALP2, um agonista de TLR2; Pam2Cys, um agonista de TLR2; FSL-I, um agonista de TLR-2; Hib-OMPC, um agonista de TLR-2; ácido polinosínico: policitidílico (Poly I: C), um agonista de TLR3; ácido poliadenosina-poliuridílico (poli AU), um agonista de TLR3; ácido polinosínico: policitidílico estabilizado com poli-L-lisina e carboximetilcelulose (Hiltonol), um agonista de TLR3; flagelina bacteriana, um agonista de TLR5; imiquimod, um agonista de TLR7; resiquimod, um agonista de TLR7/8; loxoribina, um agonista de TLR7/8; e dinucleotídeo CpG não metilado (CpG-ODN), um agonista de TLR9.
[0325] Agonistas de TLR adicionais conhecidos no estado da arte e que possuem utilização na presente invenção incluem ainda, mas não se limitam a fosfatos de amino alquil glucosaminida (AGPs) que se ligam ao receptor TLR4 e são úteis como adjuvantes vacinaiss e agentes imunoestimuladores para estimular a produção de citocinas, ativar macrófagos, promover resposta imune inata e aumentar a produção de anticorpos em animais imunizados. Um exemplo de um agonista de TLR4 que ocorre naturalmente é o LPS bacteriano. Um exemplo de um agonista de TLR4 semissintético é o monofosforil lipídeo A (MPL). As AGPs e seus efeitos imunomoduladores via TLR4 estão divulgados em publicações de patentes, tais como WO 2006/016997, WO 2001/090129 e/ou Patente US No. 6,113,918 e encontram-se relatados na literatura. Derivados de AGP adicionais são divulgados na Patente US
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177/507
No. 7.129,219, Patente US No, 6,525,028 e Patente dos EUA No, 6,911,434. Certos
AGPs agem como agonistas de TLR4, enquanto outros são reconhecidos como antagonistas de TLR4.
[0326] Em uma forma de realização, o agente imunoestimulador para uso em combinação com os compostos da presente invenção é um agonista de TLR4. Em uma forma de realização, o agonista de TLR4 é referido como CRX-601 e CRX-527.
Suas estruturas são estabelecidas da seguinte forma:
Figure BR122018070838A2_D0044
Figure BR122018070838A2_D0045
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178/507 [0327] Adicionalmente, outra forma de realização preferencial emprega o agonista de TLR4 CRX 547 que possui a estrutura mostrada abaixo.
CRX 547
Figure BR122018070838A2_D0046
[0328] Outras formas de realização incluem ainda AGP, tais como CRX 602 ou CRX 526, proporcionando maior estabilidade a AGP que possui cadeias acila ou alquila secundárias mais curtas.
Figure BR122018070838A2_D0047
CRX 602
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Figure BR122018070838A2_D0048
[0329] Assim, em uma forma de realização, são proporcionados métodos de tratamento de um humano que necessita do mesmo que compreende administrar um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal do mesmo, e pelo menos um agente imunoestimulador. Em uma forma de realização, o agente imunoestimulador é um agonista de TLR4. Em uma forma de realização, o agente imunoestimulador é um AGP. Ainda em outra forma de realização, o agonista de TLR4 é selecionado de um composto que apresenta a Fórmula CRX-601, CRX-527, CRX-547, CRX-602 ou CRX526. Em uma forma de realização, o humano tem câncer. Apresenta-se aqui também o uso de um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal do mesmo em combinação com pelo menos um agente imunestimulador para o tratamento de um humano necessite do mesmo.
[0330] Para além dos agentes imunoestimulantes descritos acima, as composições da presente invenção podem compreender ainda outros agentes terapêuticos que, devido à sua natureza adjuvante, podem atuar como estímulo ao sistema imune a responder aos antígenos tumorais presentes na(s) célula(s) tumoral(is) inativadas(s). Tais adjuvantes incluem, mas não se limitam a lipídeos, lipossomas, bactérias inativadas que induzem imunidade inata (por exemplo, Listeria monocytogenes inativadas ou atenuadas), composições que medeiam a ativação
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180/507 imune inata via receptores do tipo (NOD) (NLR), receptores do tipo gene indutível pelo ácido retinoico I (RIG-I) (RLRs) e/ou receptores de lectina tipo C (CLRs). Exemplos de PAMP incluem lipoproteínas, lipopolipeptídeos, peptidoglicanos, zimosan, lipopolissacarídeos, porinas de Neisseria, flagelina, profilina, galactoceramida, muramil dipeptídeo. Peptidoglicanos, lipoproteínas e ácidos lipoteicoicos são componentes da parede celular de Gram positivos. Os lipopolissacarídeos são expressos pela maioria das bactérias, sendo o MPL um exemplo. A flagelina refere-se ao componente estrutural dos flagelos bacterianos que é secretado por bactérias patogênicas e comensais. A rt-galatosilceramida (rt-GalCer) é um ativador de células T natural killer (NKT). O muramil dipeptídeo é um motivo de peptidoglicano bioativo comum a todas as bactérias. O muramil dipeptídeo é um motivo de peptidoglicano bioativo comum a todas as bactérias.
[0331] Devido às suas qualidades adjuvantes, os agonistas de TLR são preferencialmente utilizados em combinações com outras vacinas, adjuvantes e/ou moduladores imunes e podem ser combinados em várias combinações. Assim, em certas formas de realização, os compostos de Fórmula (l-N), (l-P) ou (I) descritos neste documento que se ligam a STING e induzem a ativação de TBKI dependente de STING e uma célula tumoral inativada que expressa e secreta uma ou mais citocinas que estimulam indução, recrutamento e/ou maturação de DC, conforme descrito neste documento, podem ser administrados em conjunto com um ou mais agonistas de TLR para fins terapêuticos.
[0332] A indoleamina 2,3-dioxigenase 1 (IDO1) é uma importante enzima imunossupressora que modula a resposta imune antitumoral promovendo a geração de células T reguladoras e bloqueando a ativação de células T efetoras, facilitando assim o crescimento do tumor ao permitir que as células cancerígenas escapem da vigilância imunológica. (Lemos H, etal., Cancer Res. 2016 15 abril, 76 (8): 2076-81), (Munn DH., etal., Trends Immunol 2016 Mar; 37 (3): 193-207). Outros ingredientes
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181/507 ativos (agentes antineoplásicos) para uso em combinação ou coadministrados com os compostos da presente invenção de Fórmula (l-N), (l-P) ou (I) são os inibidores da IDO. Epacadosatat, ((Z)-N-(3-bromo-4-fluorofenil)-N'-hidroxi-4-[2-(sulfamoilamino) etilamino]-1,2,5-oxadiazol-3-carboxamidina) é um inibidor oral potente e seletivo da enzima IDO1 que reverte a imunossupressão associada ao tumor e restaura respostas imunes antitumorais efetivas. Epacadostat é divulgado na Patente US No. 8,034,953.
[0333] Exemplos adicionais de outros agentes terapêuticos (agente antineoplásico) para uso em combinação ou coadministrados com um composto de Fórmula (l-N), (l-P) ou (I) são inibidores de CD73 e antagonistas da adenosina A2a e A2b.
[0334] Em uma forma de realização, o composto da invenção pode ser utilizado com outros métodos terapêuticos para o tratamento de doenças infecciosas. Em particular, estão previstos agentes antivirais e antibacterianos.
[0335] Os compostos de Fórmula (l-N), (l-P) ou (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados em combinação com pelo menos um outro agente terapêutico útil na prevenção ou tratamento de infecções bacterianas e virais. Exemplos de tais agentes incluem, sem limitação: inibidores da polimerase, tais como os divulgados no documento WO 2004/037818-A1, bem como os divulgados nos documentos WO 2004/037818 e WO 2006/045613; JTK-003, JTK-019, NM-283, HCV-796, R-803, R1728, R1626, bem como os divulgados nos documentos WO 2006/018725, WO 2004/074270, WO 2003/095441, US 2005/0176701, WO 2006/020082, WO 2005/080388, WO 2004/064925, WO 2004/065367, WO 2003/007945, WO 02/04425, WO 2005/014543, WO 2003/000254, EP 1065213, WO 01/47883, WO 2002/057287, documento WO 2002/057245 e agentes semelhantes; inibidores de replicação, tais como aciclovir, famciclovir, ganciclovir, cidofovirjamivudina e agentes semelhantes; inibidores da proteínase como os inibidores da proteínase do HIV, como o saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir,
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182/507 amprenavir, fosamprenavir, brecanavir, atazanavir, tipranavir, palinavir, lasinavir e os inibidores da proteínase do VHC BILN2061, VX-950, SCH 503034; e agentes semelhantes; inibidores nucleosídicos e nucleotídicos da transcriptase reversa, tais como zidovudina, didanosina, lamivudina, zalcitabina, abacavir, estavudina, adefovir, adefovir dipivoxil, fozivudina, todoxil, entricitabina, alovudina, amdoxovir, elvucitabina, fumarato de tenofovir disoproxila, fumarato/hemifumarato de tenofovir alafenamida e agentes semelhantes; inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa (incluindo um agente com atividade antioxidação, tais como imunocal, oltipraz, etc.) como nevirapina, delavirdina, efavirenz, loviride, imunocal, oltipraz, capravirina, TMC-278, TMC-125, etravirina, rilpivirina e agentes semelhantes; inibidores de entrada, tais como enfuvirtide (T-20), T-1249, PRO-542, PRO-140, TNX-355, BMS-806, 5-Helix e agentes semelhantes; inibidores da integrase tais como dolutegravir, elvitegravir, raltegravir L-870,180 e agentes semelhantes; inibidores de brotamento, tais como PA344 e PA-457 e agentes semelhantes; inibidores do receptor de quimiocinas, tais como o vicriviroc (Sch-C), Sch-D, TAK 779, maraviroc (UK-427,857), TAK 449, bem como os divulgados nos documentos WO 02/74769, WO 2004/054974, WO 2004/055012, WO 2004/055010, WO 2004/055016, WO 2004/055011 e WO 2004/054581 e agentes semelhantes; potenciadores farmacocinéticos, tais como cobicistate; inibidores de neuraminidase, tais como CS-8958, zanamivir, oseltamivir, peramivir e agentes semelhantes; bloqueadores de canais iônicos, tais como amantadina ou rimantadina e agentes semelhantes; e oligonucleotídeos RNA de interferência e antissenso, tal como ISIS-14803 e agentes semelhantes; agentes antivirais de mecanismo de ação indeterminado, por exemplo, os divulgados nos documentos WO 2005/105761, WO 2003/085375, WO 2006/122011, ribavirina e agentes semelhantes.
[0336] Os compostos de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser utilizados também em combinação com outros agentes terapêuticos que podem ser úteis no tratamento de
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183/507 infecções por herpesvírus associadas a sarcoma de Kaposi (KSHV e KSHV)) incluem, sem limitação a agentes quimioterápicos, tais como bleomicina, vinblastina, vincristina, ciclofosfamida, prednisona, alitretinoína e antraciclinas lipossomais, tais como doxorrubicina, daunorrubicina, imunoterápicos, tais como rituximab, tocilizumab, siltuximab e outros tais, como Paclitaxel e Rapamicina.
[0337] Em uma forma de realização desta invenção, o pelo menos um outro agente terapêutico é um agente antimicobacteriano ou um antibiótico bactericida. Os compostos de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser utilizados também em combinação com pelo menos um outro agente terapêutico que pode ser útil no tratamento da infecção por TB (Mycobaterium tuberculosis) e Tularemia (Francisella tularensis) e inclui, sem limitação, os agentes orais de primeira linha: isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutol, estreptomicina, rifabutina; agentes injetáveis, incluindo canamicina, amicacina, capreomicina, estreptomicina; fluoroquinolonas, incluindo levofloxacina, moxifloxacina, ofloxacina; agentes bacteriostáticos orais, incluindo ácido paraaminosalicílico, cicloserina, terizidona, tionamida, protionamida; SQ-109 PNU100480, Rifapentina, Linezolida, PA-824 AZD5847, Gatifloxacina Moxifloxacina, Sirturo (bedaquilina), Delamanid (OPC-67683) e agentes com mecanismo de ação indeterminado no tratamento de TB resistente a drogas, incluindo clofazimina, linezolida, amoxicilina/clavulanato, tioacetazona, imipenem/cilastatina, alta dose de claritromicina, isoniazida, ciprofloxacina. Os compostos de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser utilizados também em combinação com um agente antimicobacteriano (tal como isoniazida (INH), embutol (Myambutol®), rifampina (Rifadin®) e pirazinamida (PZA)) um antibiótico bactericida (como rifabutina (Mycobutin®) ou rifapentina (Priftin®)), um aminoglicosídeo (Capreomycin®), uma fluorquinolona (levofloxacina, moxifloxicina, ofloxacina), tioamida (etionamida), ciclosporina (Sandimmune®), ácido para-aminosalicílico
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184/507 (Paser®), cicloserina (Seromycin®), canamicina (Kantrex®), estreptomicina, viomicina, capreomicina (Capastat®)), bedaquilina fumarato (Sirturo®), de oxazolidinona (Sutezolid®), PNU-100480 ou delamanid (OPC-67683).
[0338] Os compostos de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser utilizados também em combinação com pelo menos um outro agente terapêutico que pode ser útil no tratamento contra clamídia e incluem, sem limitações, Azitromicina, Doxiciclina, Eritromicina, Levofloxacina, Ofloxacina.
[0339] Os compostos desta invenção também podem ser utilizados em combinação com pelo menos um outro agente terapêutico que pode ser útil no tratamento da infecção por plasmódio e incluem, sem limitações, a cloroquina, atovaquona-proguanil, artemeter-lumefantrina, mefloquina, quinina, quinidina, doxociclina, cindamicina, artesunato, primaquina.
[0340] No tratamento de esclerose lateral amiotrófica (ALS), um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I) ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser utilizados em combinação com um bloqueador de glutamato (Riluzol (Rilutek®)), quinidina (Nuedexta®), anticolinérgicos (amitriptilina®, Artane®, adesivo de escopolamina (Transderm Scop®)), simpaticomiméticos (pseudoefedrina), mucolíticos (guaifenesina), ou analgésicos (tramadol (Ultram®); cetorolac (Toradol®); morfina; adesivo de fentanil (Duragesic®)).
[0341] No tratamento de esclerose múltipla, um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I) ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser utilizados em combinação com corticosteroides (prednisona, metilprednisolona), Interferon beta1a (Avonex®, Extavia®, Rebif®, Betaseron®), peg-interferon beta-1A (Plegridy®), acetato de glatirâmero (Copaxone®); acetato de glatirâmero (Glatopa®, equivalente genérico de Copaxone); fumarato de dimetila (Tecfidera®); Fingolimod (Gilenya®)); teriflunomida (Aubagio®); dalfampridina (Ampyra®); daclizumab (Zinbryta);
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185/507 alemtuzumab (Lemtrada®); natalizumab (Tysabri®); ou cloridrato de mitoxantrona (Novantrone®).
[0342] Os compostos da presente invenção podem também ser utilizados como adjuvantes para melhorar a resposta imune desencadeada por qualquer determinado antígeno e/ou reduzir a reatividade/toxicidade em um paciente, particularmente um humano, que necessita do mesmo. Como tal, um composto desta invenção pode ser utilizado em combinação com composições vacinais para modificar, especialmente aumentar, a resposta imune, por exemplo, aumentando o nível ou duração da proteção e/ou permitindo uma redução na dose antigênica.
[0343] Os compostos de Fórmula (l-N), (l-P) ou (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser utilizados em combinação com uma ou mais antígenos vacinais ou imunogênicos úteis na prevenção ou tratamento de infecções virais. Tais antígenos vacinais ou imunogênicos incluem, sem limitação, as proteínas ou partulas derivadas de patógenos, tais como vírus atenuados, partículas virais e proteínas virais tipicamente utilizadas como substâncias imunogênicas. Exemplos de vírus e antígenos virais incluem, sem limitações, poliovírus, Coronaviridae e coronavírus, rinovírus (todos os subtipos), adenovírus (todos os subtipos), vírus da hepatite A, hepatite B, hepatite C, hepatite D, papilomavírus humano (incluindo todos os subtipos), vírus da raiva, vírus linfotrópicos de células T humanas (todos os subtipos), vírus da rubéola, vírus da caxumba, vírus Coxsackie A (todos os subtipos), vírus Cosackie B (todos os subtipos), enterovírus humanos, herpesvírus incluindo citomegalovírus, vírus Epstein-Barr, herepesvírus humanos (todos os subtipos), vírus herpes simplex, vírus varicela zoster, vírus da imunodeficiência humana (HIV) (todos os subtipos), vírus Epstein-Barr, Reovírus (todos os subtipos), Filovírus, incluindo o vírus Marburg e Ebola (todas as cepas), Arenavírus, incluindo o vírus da coriomeningite linfocítica, vírus Lassa, vírus Junin e vírus Machupo, Arbovírus, incluindo o vírus do Oeste do Nilo, vírus da dengue (todos
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186/507 os sorotipos), zika vírus, vírus da febre do carrapato do Colorado, vírus Sindbis, Togaviridae, Flaviviridae, Bunyaviridae, Reoviridae, Rhabdoviridae, Orthomyxoviridae, poxvírus, incluindo ortopoxvírus (vírus da varíola, vírus da varíola de macaco, vírus vaccinia, vírus da varíola bovina), yatapoxvírus (vírus tanapox, vírus do tumor do macaco de Yaba), parapoxvírus, poxvírus de molusco, Hantavírus, incluindo vírus hantaan, Seul, Dobrava, Sin Nombre, Puumala e Saaremaa tipo Dobrava, vírus parainfluenza e vírus influenza humano (todos os tipos), vírus influenza H1N1 e da gripe suína, vírus sincicial respiratório (todos os subgrupos), rotavírus, incluindo rotavírus humanos A-E, rotavírus bovino, rotavírus de macaco rhesus, poliomavírus, incluindo vírus símio 40, vírus JC, vírus BK, coltivírus, vírus eyach, calcivírus e Parvoviridae, incluindo dependovirus, parvovírus e eritrovírus.
[0344] Deste modo, esta invenção proporciona uma composição imunogênica compreendendo um antígeno ou composição antigênica e um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. É proporcionada ainda uma composição vacinal compreendendo um antígeno ou composição antigênica e um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0345] Os compostos de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser utilizados também em combinação com pelo menos um outro agente terapêutico que pode ser útil na prevenção ou tratamento de infecções virais, por exemplo imunoterapias (por exemplo, interferon ou outras citocinas/quimiocinas, moduladores do receptor de citocina/quimiocina, agonistas ou antagonistas de citocina e agentes semelhantes); e vacinas terapêuticas, agentes antifibróticos, agentes anti-inflamatórios tais como corticosteroides ou NSAIDs (agentes anti-inflamatórios não esteroides) e agentes semelhantes.
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187/507 [0346] Um composto que modula STING, particularmente um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em combinação com outros agentes anti-inflamatórios, incluindo corticosteroides orais ou tópicos, agentes anti-TNF, preparações de ácido 5aminosalicílico e mesalamina, hidroxicloroquina, tiopurinas, metotrexato, ciclofosfamida, ciclosporina, inibidores de calcineurina, ácido micofenólico, inibidores de mTOR, inibidores de JAK, inibidores de Syk, agentes biológicos anti-inflamatórios, incluindo agentes biológicos anti-IL6, agentes biológicos anti-IL1, agentes biológicos anti-IL17, anti-CD22, agentes biológicos anti-integrina, anti-IFNa, anti-CD20 ou Cd4 e outros inibidores de citocinas ou biológicos para receptores de células T ou de células B ou interleucinas.
[0347] Por exemplo, no tratamento de lúpus eritematoso sistêmico e distúrbios relacionados a lúpus, um composto que modula STING, particularmente um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em combinação. com pelo menos um outro agente terapêutico, incluindo um corticosteroide (como a prednisolona (Delatsone®, Orapred, Millipred, Omnipred, Econopred, Flo-Pred), um agente imunossupressor (como o metotrexato (Rhuematrex®, Trexall®), dexametasona (Decadron®, Solurex®), micofenolato de mofetila (Cellcept®), Tacrolimus®, Sirolimus®), terapia com células B (belimumab (Benlysta®), inibidor de células B (Atacicept®, Apratuzumab® (anti-CD22), SBI-087 (anti-CD20), um anticorpo anti-BAFF (LY2127399, A623), Velcade®), azatioprina (Azasan®, Imuran®), triamcinolona (Clinacort®, Kenalog-10®), hidroxicloroquina (Plaquenil®), talidomida (Immunoprin®, Contergan®), terapia com imunoglobulinas (HyQiva®, Flebogamma®, Gamunex®, Privigen®, Gammag ard®), terapia antiinterferon alfa (Rontalizumab®, Sifalimumab®, AGS-009®, IFN Kinoid), bloqueadores de TLR7 e TLR9 (IMO-3100), terapias anti-citocina (anti-IL6 (CNTO-136), antiinterferon-gama (AMG811), terapia imunomoduladora (LupuzorTM, Abatacept,
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Orencia®, AMG557, Laquinimod, Paquimimod, Leflunomide, anti-ICOS (Medi-570), anticorpo anti-CD40 ligante (CDP7657)), e/ou um inibidor da agregação plaquetária (aspirina).
[0348] No tratamento de vasculite e doença com inflamação de vasos sanguíneos de pequeno ou médio calibre, um composto que modula STING, particularmente um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em combinação com agentes alquilantes (ciclofosfamida, Cytoxan), anticorpo antirreumático anti-CD20 (Rituxan, Rituximab®) e inibidores anti-TNF (Etanrcept®).
[0349] No tratamento da psoríase, um composto que modula STING, particularmente um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em combinação com ixekizumab, tildrakizumab (MK-3222). ou secukinumab (AIN457).
[0350] Em uma forma de realização desta invenção, o pelo menos um outro agente terapêutico é selecionado de um corticosteroide inalatório, um agonista beta de longa duração, uma combinação de um corticosteroide inalatório e um agonista beta de longa duração, um agonista beta de curta duração, um modificador de leucotrieno, um anti-IgE, um broncodilatador de metilxantina, um inibidor de mastócitos e um antagonista muscarínico de ação prolongada. Por exemplo, no tratamento da asma, um composto que inibe STING, particularmente um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em combinação com um corticosteroide inalatório (ICS), como o propionato de fluticasona (Flovent®), dipropionato de beclometasona (QVAR®), budesonida (Pulmicort), trimcinolona acetonida (Azmacort®), flunisolida (Aerobid®), fuorato de mometasona (Asmanex® Twisthaler®) ou Ciclesonida (Alvesco®)), um agonista beta de longa duração ((LABA) como o fumarato de formoterol (Foradil®), xinafoato de salmeterol (Serevent®)), uma combinação de um ICS e LABA (como
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189/507 furoato de fluticasona e vilanterol (Breo Ellipta®), inalação de formoterol/budesonida (Symbicort®), dipropionato de beclometasona/formoterol (Inuvair®) e propionato de fluticasona/salmeterol (Advair®), um agonista beta de curta duração ((SABA) como o sulfato de albuterol (ProAir®, Proventil HFA®, Ventolin HFA®, Solução de Inalação AccuNeb®), tartarato de levalbuterol (Xopenex® HFA), brometo de ipratrópio/albuterol (Combivent® Respimat®), brometo de ipratrópio (Atrovent® HFA), um modificador de leucotrieno (como montelucaste sódico (Singulair®), zafirlucast (Accolate®) ou zileuton (Zyflo®) e anti-IgE (como o omalizumab (Xolair®)), um broncodilatador da metilxantina (como a teofilina (Accurbron®, Aerolate®, Aquaphyllin®, Asbron®, Bronkodyl®, Duraphyl®, Elixicon®, Elixomin®, Elixophyllin®, Labid®, Lanophyllin®, Quibron-T®, SloBid®, Slo-Phyllin®, Somophyllin®, Sustaire®, Synophylate®, T-Phyll®, Theo-24®, TheoDur®, Theobid®, Theochron®, Theoclear®, Theolair®, Theolixir®, Theophyl®, Theovent®, Uni-dur®, Uniphyl®), um inibidor de mastócitos (como cromolin sódico (Nasalcrom®) e nedocromil sódico (Tilade®)), um antagonista muscarínico de longa duração ((LAMA), tal como furoato de mometasona/fumarato de formoterol di-hidratado (Dulera®)).
[0351] Outros agentes que podem ser adequados para uso em terapia combinada no tratamento da asma incluem um inibidor da proteína tirosina-quinase (masitinib), antagonista do receptor CRTH2/D-prostanoide (AMG 853), indacaterol (Arcapta Neohaler), um aerossol para inalação de epinefrina. (E004), furoato de fluticasona/propionato de fluticasona, inalação de vinanterol/furoato de fluticasona em pó (Relovair™), propionato de fluticasona/fumarato de eformoterol desidratado (Flutiform®), reslizumab, inalação de pó seco de salbutamol, brometo de tiotrópio (Spiriva® HandiHaler®), formoterol/budesonida (Symbicort® SMART®), furoato de fluticasona (Veramyst®), VR506 da Vectura, lebrikizumab (RG3637), um inibidor da combinação de fosfodiesterase (PDE)-3 e (PDE)-4 (RPL554).
[0352] Em uma forma de realização desta invenção, pelo menos outro agente terapêutico selecionado de um agonista beta de longa duração, um antagonista
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190/507 anticolinérgico ou muscarínico inalatório de longa duração, um inibidor de fosfodiesterase, uma combinação de um agonista beta de corticoesteroide inalatório de longa duração, um agonista beta de curta duração e um corticosteroide inalatório. Por exemplo, no tratamento de DPOC, um composto que modula STING, particularmente um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em combinação com um LABA (tal como xinafoato de salmeterol (Serevent), umeclidínio/vilanterol (Anuro Ellipta®), umeclidínio (Incruse Ellipta®), tartarato de formoterol (Brovana®), pó de inalação de fumarato de formoterol (Foradil®), maleato de indacterol (Arcapta® Neohaler®) ou propionato de fluticasona/fumarato de eformoterol desidratado (Flutiform®)), um anticolinérgico inalatório de longa duração (ou antagonista muscarínico, tal como do brometo de tiotrópio (Spiriva®) e brometo de aclidínio (Tudorza® Pressair®), um inibidor de da fosfodiesterase (PDE-r) (tal como roflumilaste, Daliresp®), uma combinação de ICS/LABA (tal como furoato de fluticasona e vilanterol (Breo Ellipta®), propionato de fluticasona/salmeterol (Advair®), budesonida/formoterol (Symbicort®), mometasona/formoterol (Dulera®), brometo de ipratrópio/sulfato de albuterol (Duoneb®, Atrovent®), albuterol/ipratrópio (Combivent Respimat®)), um SABA (tal como brometo de ipratrópio (Atrovent®) e sulfato de salbutamol (ProAir®, Proventil®)) e um ICS (tal como budesonida (Pulmicort®) e propionato de fluticasona (Flovent®), dipropionato de beclometasona (Qvar®).
[0353] Outros agentes que podem ser adequados para uso em terapia combinada no tratamento de DPOC incluem SCH527123 (um antagonista de CXCR2), brometo de glicopirrônio ((NVA237) Seebri® Breezhaler®), brometo de glicopirrônio e maleato de indacaterol ((QVA149) Ultibro® Breezhaler®), fumarato de glicopirrolato e formoterol (PT003), maleato de indacaterol (QVA149), olodaterol (Striverdi® Respimat®), tiotrópio (Spiriva®)/olodaterol (Striverdi® Respimat®) e inalação de aclidínio/formoterol.
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191/507 [0354] Em uma forma de realização desta invenção, o pelo menos um outro agente terapêutico é selecionado de um corticosteroide oral, globulina antitimócito, talidomida, clorambucil, um bloqueador dos canais de cálcio, um emoliente tópico, um inibidor da ACE, um inibidor da reabsorção de serotonina, um inibidor do receptor de endotelina-1, um agente antifibrótico, um inibidor da bomba de prótons ou imatinib, ARG201 e tocilizumab. Por exemplo, no tratamento da esclerose sistêmica, um composto que modula STING, particularmente um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em combinação com um corticosteroide oral (tal como como prednisolona (Delatsone®, Orapred, Millipred, Omnipred, Econopred, Flo-Pred), um agente imunossupressor (tais como o metotrexato (Rhuematrex®, Trexall®), ciclosporina (Sandimmune®), globulina antitimocítica (Atgam®), micofenolato de mofetila (CellCept®), ciclofosfamida (Cytoxan®), FK506 (tacrolimus), talidomida (Thalomid®), clorambucil (Leukeran®), azatioprina (Imuran®, Azasan®)), um bloqueador do canal de cálcio (tais como nifedipina (Procardia®, Adalat®) ou nicardipina (Cardene®), um emoliente tópico (pomada de nitroglicerina), um inibidor de ACE (tais como o lisinopril (Zestril®, Prinivil®), diltaizem (Cardizem®, Cardizem SR®, Cardizem CD®, Cardia®, Dilacor®, Tiazac®)), um inibidor da reabsorção de serotonina (como a fluoxetina (Prozac®)), um inibidor do receptor de endotelina-1 (tal como o bosentan (Tracleer®) ou epoprostenol (Flolan®, Veletri®, prostaciclina®)) um agente antifibrótico (tal como colchicinas (Colcrys®), ácido para-aminobenzoico (PABA), dimetilssulfóxido (DMSO) e Dpenicilamina (Cuprimine®, Depen®), interferon alfa e interferon gama (INF-g)), um inibidor da bomba de prótons (como o omeprazol®), metoclopramida (Reglan®), lansoprazol (Prevacid®), esomeprazol (Nexium®), pantoprazol (Protonix®), rabeprazol (Aciphex®)) ou imatinib (Gleevec®) ARG201 (arGentis Pharmaceutical), belimumab (Benlysta®), tocilizumab (Atema®).
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192/507 [0355] No tratamento da síndrome de Sjogren, um composto que modula STING, particularmente um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em combinação com agentes antirreumáticos (hidroxicloroquina e Plaquenil®, Ridaura®, Kineret®), agonistas colinérgicos (Salagen®, Evoxac®), um inibidor de JAK (Xelijanz® e tratamentos com anti-TNFa (Remicade®, Humira®, Enbrel®, Cimzia®, Simponi®).
[0356] Em uma forma de realização desta invenção, o pelo menos um outro agente terapêutico é um fator de crescimento neurotrofílico ciliar ou um agente de transferência gênica. Por exemplo, no tratamento de retinite pigmentosa, um composto que modula STING, particularmente um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em combinação com um fator de crescimento neurotrófico ciliar (NT-501 -CNTF) ou agente de transferência gênica, UshStat®.
[0357] Em uma forma de realização da presente invenção, o pelo menos um outro agente terapêutico é selecionado de uma vacina de influenza trivalente inativada (IIV3), uma vacina influenza tetravalente inativada (IIV4), uma vacina influenza trivalente recombinante, uma vacina influenza tetravalente viva atenuada, um agente antiviral ou vacina influenza inativada. Por exemplo, no tratamento da influenza, um composto que modula STING, particularmente um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em combinação com uma vacina influenza trivalente inativada (IIV3) (tal como Afluria®, Fluarix®, Flucelvax®, FluLaval®, Fluvirin®, Fluzone®), vacina influenza tetravalente inativada (IIV4) (tal como Fluarix® Quadrivalent, Flulaval® Quadrivalent, Fluzone® Quadrivalent), um vacina influenza recombinante trivalente (como FluBlok®), uma vacina influenza tetravalente viva atenuada (como FluMist® Quadrivalent), um agente antiviral (tal como oseltamivir (Tamiflu®), zanamivir (Relenza®), rimantadine
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193/507 (Flumadine®) ou amantadine (Symmetrel®)), ou Fluad®, Fludase, FluNhance®, Preflucel ou VaxiGrip®.
[0358] No tratamento de uma infecção por estafilococos, um composto que modula STING, particularmente um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em combinação com um antibiótico (tal como um β-lactâmico cefalosporina (Duricef®, Kefzol®, Ancef®, Biocef®, etc), nafcilina (Unipen®), uma sulfonamida (sulfametoxazol e trimetoprima (Bacrim®, Septra®), sulfasalazina (Azulfidina®), acetilsulfisoxazol (Gantrisin®), etc.) ou vancomicina (Vancocin®)).
[0359] Em uma forma de realização desta invenção, o pelo menos um outro agente terapêutico é selecionado de um imunomodulador tópico ou inibidor de calcineurina, um corticosteroide tópico, um corticosteroide oral, um interferon gama, um anti-histamínico ou um antibiótico. Por exemplo, no tratamento da dermatite atópica, um composto que modula STING, particularmente um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em combinação com um imunomodulador tópico ou inibidor de calcineurina (como pimecrolimus (Elidel®) ou pomada de tacrolimus (Protopic®)), um corticosteroide tópico (como hidrocortizona (Synacort®, Westcort®), betametasona (Diprolene®), flurandrenolida (Cordan®), fluticasona (Cutivate®), triancinolona (Kenalog®), fluocinonida (Lidex®) e clobetasol (Temovate®)), um corticosteroide oral (como hidrocortisona (Cortef®), metilprednisolona (Medrol®) ou prednisolona (Pediapred®, Prelone®), imunossupressores (como ciclosporina (Neoral®) ou interferon-gama (Alferon N®, Infergen®, Intron A, Roferon-A®)), um anti-histamínico (para coceira como Atarax®, Vistaril®, Benadryl®), um antibiótico (tal como derivados de penicilina flucloxacilina (Floxapen®) ou dicloxacilina (Dynapen®), eritromicina (Eryc®, T-Stat®, Erythra-Derm®, etc.)), agente imunossupressor não esteroide (tal
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194/507 como azatioprina (Imuran®, Azasan®), metotrexato (Rhuematrex®, Trexall®), ciclosporina (Sandimmune®) ou micofenolato de mofetila (CellCept®)).
[0360] Os compostos da invenção podem ser formulados também com vacinas como adjuvantes para modular a sua atividade. Tais composições podem conter anticorpo(s) ou fragmento(s) de anticorpo ou um componente antigênico, incluindo, mas não se limitando a proteína, DNA, bactérias vivas ou mortas e/ou vírus ou partículas semelhantes a vírus, em conjunto com um ou mais componentes com atividade adjuvante incluindo, mas não se limitando a, sais de alumínio, emulsões óleo-e-água, proteínas de choque térmico, preparações e derivados de lipídios A, glicolipídeos, outros antagonistas de TLR, tais como CpG DNA ou agentes semelhantes, citocinas, tais como GM-CSF ou IL-12 ou agentes semelhantes.
[0361] Em um outro aspecto da invenção, é proporcionado um adjuvante vacinal compreendendo um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. É proporcionada ainda uma composição vacinal compreendendo um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e uma composição de antígeno ou antígeno.
[0362] Uma “quantidade eficaz” terapeuticamente dever ser interpretada como a quantidade de um composto que, quando administrado a um paciente que necessita de tal tratamento, é suficiente para tratar ou prevenir eficazmente, conforme definido neste documento. Assim, por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é uma quantidade de um agente inventivo que, quando administrado a um ser humano que necessita do mesmo, é suficiente para modular a atividade de STING de tal forma que uma condição de doença, que é mediada por essa atividade, é reduzida, aliviada ou evitada. A quantidade de um determinado composto que corresponderá a uma quantidade determinada vai variar dependendo de fatores, tais como o composto particular (por exemplo, a potência (pIC50), a eficácia
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195/507 (ECõo) e a meia-vida biológica do composto particular), condição da doença e sua gravidade, a identidade (por exemplo, idade, tamanho e peso) do paciente que necessita de tratamento, mas pode ser rotineiramente determinada por um técnico no assunto. Do mesmo modo, a duração do tratamento e o perído de tempo de administração (período de tempo entre as administrações e o momento das administrações, por exemplo, antes /junto/após as refeições) do composto variarão de acordo com a identidade do mamífero que necessita de tratamento (por exemplo, peso), o composto particular e as suas propriedades (por exemplo, propriedades farmacocinéticas), a doença ou distúrbio e a sua gravidade e a composição e método específicos a serem utilizados, mas podem ser determinados, no entanto, por um técnico no assunto.
[0363] “Tratar” ou “tratamento” dever ser interpretado como pelo menos a mitigação de uma doença ou distúrbio em um paciente. Os métodos de tratamento para a mitigação de uma doença ou distúrbio incluem o uso dos compostos nesta invenção de qualquer forma convencionalmente aceitável, por exemplo para retardamento, terapia ou cura de uma doença ou distúrbio mediado por STING, como descrito acima. Em uma forma de realização, “tratar”, “tratando” ou “tratamento” com relação ao câncer refere-se a aliviar o câncer, eliminar ou reduzir um ou mais sintomas do câncer, retardando ou eliminando a progressão do câncer e retardando a recorrência/recidiva da condição em um paciente ou indivíduo previamente afetado ou diagnosticado.
[0364] “Prevenir”, “prevenindo” ou “prevenção” refere-se à administração profilática de um medicamento para diminuir a probabilidade do início ou retardar o início de uma doença ou sua manifestação biológica. A terapia profilática é apropriada, por exemplo, quando um indivíduo é considerado como tendo alto risco de desenvolver câncer, tal quando um indivíduo possui um forte histórico familiar de câncer ou quando um indivíduo foi exposto a um carcinógeno.
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196/507 [0365] Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer via de administração adequada, incluindo tanto a administração sistêmica como a administração tópica. A administração sistêmica inclui a administração oral, administração parentérica, administração transdérmica, administração retal e administração por inalação. A administração parenteral refere-se a vias de administração que não são a enteral, transdérmica ou por inalação e é tipicamente por injeção ou infusão. A administração parenteral inclui injeção ou infusão intravenosa, intramuscular e subcutânea. A inalação refere-se à administração nos pulmões do paciente, seja inalado pela boca ou através das vias nasais. A administração tópica inclui aplicação na pele.
[0366] Além das vias de administração adequadas descritas acima para o tratamento oncológico, as composições farmacêuticas podem ser adaptadas para administração por injeção intratumoral ou peritumoral. Espera-se que a injeção intratumoral ou peritumoral de um composto da presente invenção, diretamente ou adjacente a um único tumor sólido, desencadeie uma resposta imune que possa atacar e destruir as células cancerosas por todo o corpo, reduzindo substancialmente, e em alguns casos eliminando permanentemente, o tumor do paciente. A ativação do sistema imune desta maneira para matar tumores em um local remoto é comumente conhecida como efeito abscopal e tem sido demonstrada em animais com múltiplas modalidades terapêuticas, (van der Jeught, etal., Oncotarget, 2015, 6 (3), 1359-1381). Uma outra vantagem da administração local ou intratumoral ou peritumoral é a capacidade de alcançar eficácia equivalente em doses muito mais baixas, minimizando ou eliminando, deste modo, eventos adversos que podem ser observados em doses sistêmicas muito mais elevadas (Marabelle, A., et al., Clinical Cancer Research, 2014, 20 (7), p. 1747-1756).
[0367] Os compostos da invenção podem ser administrados uma vez ou de acordo com um regime de administração/dosagem, em que um número de doses é
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197/507 administrado em intervalos de tempo variáveis durante um determinado período de tempo. Por exemplo, as doses podem ser administradas uma, duas, três ou quatro vezes por dia. As doses podem ser administradas até que o efeito terapêutico desejado seja alcançado ou indefinidamente para manter o efeito terapêutico desejado. Os regimes de administração adequados para um composto da invenção dependem das propriedades farmacocinéticas desse composto, tais como absorção, distribuição e meia-vida, que podem ser determinadas pelo técnico no assunto. Além disso, os regimes de administração adequados, incluindo a duração em que tais regimes são administrados, para um composto da invenção, depende da doença ou distúrbio a ser tratado, da gravidade da doença ou distúrbio a ser tratado, da idade e condição física do paciente a ser tratado, do histórico médico do paciente a ser tratado, da natureza da terapia paralela, do efeito terapêutico desejado e de fatores semelhantes dentro do conhecimento e perícia do técnico no assunto. Os técnicos no assunto compreenderão que os regimes de administração adequados podem requerer ajustes de acordo com a resposta individual de um paciente ao regime de administração, ou ao longo do tempo, à medida que as necessidades do paciente mudem. As dosagens diárias totais variam entre 1 mg e 2000 mg, de preferência, as dosagens diárias totais variam entre 1 mg e 250 mg.
[0368] Para uso em terapia, os compostos da invenção serão normalmente, mas não necessariamente, formulados em uma composição farmacêutica antes da administração a um paciente. Logo, a invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0369] As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas e embaladas a granel, em que uma quantidade eficaz de um composto da invenção pode ser extraída e depois administrada ao paciente, tal como com pós, xaropes e soluções para injeção. Como alternativa, as composições farmacêuticas da invenção
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198/507 podem ser preparadas e embaladas em forma de dosagem única. Para aplicação oral, por exemplo, um ou mais comprimidos ou cápsulas podem ser administrados. Uma dose da composição farmacêutica contém pelo menos uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto desta invenção (isto, um composto de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), ou um sal, particularmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo). Quando preparadas na forma de dosagem única, as composições farmacêuticas podem conter de 1 mg a 1000 mg de um composto desta invenção.
[0370] Conforme apresentado neste documento, as formas de dosagem única (composições farmacêuticas) contendo de 1 mg a 1000 mg de um composto da invenção podem ser administradas uma, duas, três ou quatro vezes por dia, preferencialmente uma, duas ou três vezes por dia e mais preferivelmente, uma ou duas vezes por dia, para realizar o tratamento de uma doença ou distúrbio mediado por STING.
[0371] As composições farmacêuticas da invenção contêm tipicamente um composto da invenção. No entanto, em certas formas de realização, as composições farmacêuticas da invenção contêm mais de um composto da invenção. Além disso, as composições farmacêuticas da invenção podem compreender ainda, opcionalmente, um ou mais agentes terapêuticos adicionais (por exemplo, compostos farmaceuticamente ativos).
[0372] Conforme utlizado neste documento, “excipiente farmaceuticamente aceitável” refere-se a um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável envolvido em dar a forma ou consistência à composição farmacêutica. Cada excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes da composição farmacêutica quando misturados, de modo que sejam evitadas interações que reduzam substancialmente a eficácia do composto da invenção quando administrados a um paciente, bem como as interações que resultariam em composições
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199/507 farmacêuticas que não seajm farmaceuticamente aceitáveis. Além disso, cada excipiente deve ter, evidentemente, uma pureza suficientemente elevada para o tornar farmaceuticamente aceitável.
[0373] Os compostos da invenção e o excipiente ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis serão tipicamente formulados em uma forma de dosagem adaptada para administração ao paciente pela via de administração desejada. As formas de dosagem convencionais incluem aquelas adaptadas para (1) administração oral, tais como comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, pílulas, trociscos, pós, xaropes, elixires, suspensões, soluções, emulsões, sachês e hóstias; (2) administração parentérica, tal como soluções, suspensões e pós esterilizados para reconstituição; (3) administração transdérmica, tal como emplastros/adesivos transdérmicos; (4) administração retal, tal como supositórios; (5) inalação, tal como aerossóis e soluções; e (6) administração tópica, tal como cremes, unguentos, loções, soluções, pastas, aerrosois, espumas e géis.
[0374] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados irão variar dependendo da forma de dosagem particular escolhida. Além disso, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados podem ser escolhidos para uma determinada função que possa vir a servir na composição. Por exemplo, certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos pela sua capacidade de facilitar a produção de formas de dosagem uniformes. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua capacidade de facilitar a produção de formas farmacêuticas estáveis. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos pela sua capacidade de facilitar o carreamento ou transporte do composto ou compostos da invenção, uma vez administrados ao paciente a partir de um órgão, ou porção do corpo, para outro órgão, ou porção do corpo. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos pela sua capacidade de melhorar a adesão do paciente.
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200/507 [0375] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem os seguintes tipos de excipientes: diluentes, enchimentos, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes, agentes de granulação, agentes de revestimento, agentes molhantes, solventes, cossolventes, agentes de suspensão, emulsionantes, edulcorantes, aromatizantes, agentes mascaradores de sabor, corantes, agentes antiaglomerantes, umectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes de aumento da viscosidade, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, tensioativos e agentes tamponantes. O técnico no assunto compreenderá que certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem apresentar mais de uma função e podem apresentar funções alternativas dependendo de quanto do excipiente está presente na formulação e que outros ingredientes estão presentes na formulação.
[0376] Os técnicos no assunto possuem o conhecimento e perícia na área que lhes permitem selecionar excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados em quantidades apropriadas para uso na invenção. Além disso, existem várias fontes disponíveis para o técnico no assunto que descrevem excipientes farmaceuticamente aceitáveis e podem ser úteis na seleção de excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados. Os exemplos incluem Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) e The Handbook of Pharmaceutical Excipients (American Pharmaceutical Association e a Pharmaceutical Press).
[0377] As composições farmacêuticas da invenção são preparadas por meio de técnicas e métodos conhecidos pelos técnicos no assunto. Alguns dos métodos comumente usados no estado da arte estão descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
[0378] Em um aspecto, a invenção refere-se a uma forma de dosagem oral sólida, tal como um comprimido ou cápsula, compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da invenção e um diluente ou enchimento. Os diluentes e
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201/507 enchimentos adequados incluem latose, sacarose, dextrose, manitol, sorbitol, amido (por exemplo, amido de milho, amido de batata e amido pré-gelatinizado), celulose e seus derivados (por exemplo celulose microcristalina), sulfato de cálcio e fosfato de cálcio dibásico. A forma de dosagem sólida oral pode compreender ainda um ligante. Ligantes adequados incluem amido (por exemplo, amido de milho, amido de batata e amido pré-gelatinizado), gelatina, acácia, alginato de sódio, ácido algínico, tragacanto, goma guar, povidona, celulose e seus derivados (por exemplo, celulose microcristalina). A forma de dosagem sólida oral pode compreender ainda um desintegrante. Desintegrantes adequados incluem crospovidona, glicolato de amido sódico, croscarmelose, ácido algínico e carboximetilcelulose de sódio. A forma de dosagem sólida oral pode compreender ainda um lubrificante. Lubrificantes adequados incluem ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio e talco. Por exemplo, os comprimidos podem ser preparados utilizando métodos convencionais e são formulados como se segue: Composto, 5 mg; Celulose microcristalina, 100 mg; Lactose, 100 mg; Glicolato de amido sódico, 30 mg; Estearato de magnésio, 2 mg; Peso total 237 mg. As cápsulas podem ser preparadas utilizando métodos convencionais e são formuladas como se segue: Composto, 15 mg; amido seco, 178 mg; Estearato de magnésio, 2 mg; Peso total 195 mg.
[0379] Compreende-se que os compostos desta invenção podem ser formulados também com vacinas como adjuvantes para modular a sua atividade. Tais composições podem conter anticorpo (anticorpos) ou fragmento(s) de anticorpo ou um componente antigênico, incluindo, mas não se limitando a proteína, DNA, bactérias vivas ou mortas e/ou vírus inteiros, inativados ou partidos ou partículas semelhantes a vírus, proteínas recombinantes ou fragmentos antigênicos das mesmas, opcionalmente em conjunto com um ou mais outros componentes com atividade adjuvante, incluindo mas não se limitando a sais de alumínio, emulsões óleo-e-água, proteínas de choque térmico, saponinas, preparações e derivados de lipídeo A,
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202/507 glicolídeos, lipossomas, agonistas de TLR, tais como CpG DNA ou agentes semelhantes, citocinas, tais como GM-CSF ou IL-12, ou agentes semelhantes.
[0380] Certos compostos da invenção podem ser imunomoduladores potentes e, consequentemente, precauções durante seu manuseamento devem ser tomadas.
EXEMPLOS [0381] Os exemplos seguintes ilustram a invenção. Estes exemplos não pretendem limitar o escopo da presente invenção, mas sim fornecer orientação ao técnico no assunto para preparar e utilizar os compostos, composições e métodos da presente invenção. Embora certas formas de realização da presente invenção sejam descritas, o técnico no assunto compreenderá que várias alterações e modificações podem ser realizadas sem se afastar do espírito e escopo da invenção.
[0382] Entender-se-á que certos compostos da invenção podem ser imunomoduladores potentes e, consequentemente, precauções durante seu manuseamento devem ser tomadas.
[0383] As reações descritas neste documento são aplicáveis para a produção de compostos da invenção com uma variedade de diferentes grupos substituintes (por exemplo, R1, R2, etc.), conforme definido aqui. O técnico no assunto saberá que, se um substituinte em particular não for compatível com os métodos de síntese descritos aqui, o substituinte pode ser protegido com um grupo protetor adequado que seja estável nas condições reacionais. Grupos protetores adequados e os métodos para proteger e desproteger diferentes substituintes que utilizam esses grupos protetores adequados são bem conhecidos pelos técnicos no assunto; exemplos dos quais podem ser encontrados em TW Greene'Protective Groups in Organic Synthesis' (4â edição, J. Wiley and Sons, 2006). Salvo indicação em contrário, todos os materiais de partida foram obtidos de fornecedores comerciais e utilizados sem purificação adicional.
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203/507 [0384] Certos compostos intermediários descritos neste documento formam ainda um outro aspecto da invenção.
Métodos Gerais de Síntese [0385] Os compostos desta invenção podem ser preparados utilizando procedimentos de síntese ilustrados nos esquemas reacionais abaixo, que podem ser rapidamente adaptados para preparar outros compostos da invenção recorrendo-se ao conhecimento de um químico orgânico especializado. As sínteses apresentadas nestes esquemas são aplicáveis para a produção de compostos da invenção com uma variedade de diferentes grupos R que utilizam precursores apropriados, os quais são adequadamente protegidos, se necessário, para se alcançar a compatibilidade com as reações delineadas neste documento. A desproteção subsequente, quando necessária, proporciona compostos da natureza geralmente divulgados. Enquanto os esquemas são mostrados com compostos apenas de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I), eles são ilustrativos dos processos que podem ser utilizados para se obter os compostos da invenção. Intermediários (compostos usados na preparação dos compostos da invenção) podem estar presentes também na forma de sais.
[0386] Método 1: Uma halo-nitro-benzamida apropriada (1A) pode ser tratada com uma amina (alilamina usada como exemplo) sob condições de acoplamento mediada por base ou metal para se obter anilina (1B). A redução subsequente do grupo nitro sob condições apropriadas produzirá a dianilina (1C). Reação com brometo de cianogênio produzirá o aminobenzimidazol (1 D). O acoplamento peptídico entre o aminobenzimiazol e o ácido pirazol (1E) gera o monômero amidobenzimidazol (1F). A reação de metátese cruzada entre duas moléculas de (1F) produz o dímero insaturado (1G), que pode ser hidrogenado para se obter o dímero saturado 1H.
Método 1:
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204/507
Figure BR122018070838A2_D0049
Figure BR122018070838A2_D0050
Figure BR122018070838A2_D0051
Hidrogenaçâo
1G
Figure BR122018070838A2_D0052
1H [0387] Método 2: Duas moléculas de uma halo-nitro-benzamida apropriada (2A) podem ser tratadas com uma diamina sob condições de acoplamento mediadas por base ou metal para se obter a anilina bis-acoplada (biscoupled) (2B). A subsequente bis-redução dos grupos nitro sob condições apropriadas pode gerar a dianilina (2C). A reação com o brometo de cianogênio produzirá o dímero de aminobenzimidazol (2D). O acoplamento peptídico entre bis amina (2D) e duas moléculas de ácido pirazol (2E) gera o dímero de amidobenzimidazol (2F).
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Figure BR122018070838A2_D0053
[0388] Método 3: A fluoronitrobenzamida (3A) é tratada com uma diamina monoprotegida sob condições de acoplamento mediadas por base ou metal para se obter a anilina (3B). A redução subsequente do grupo nitro sob condições apropriadas pode gerar a dianilina (3C). Reação com brometo de cianogênio gera o aminobenzimidazol (3D). O acoplamento peptídico entre a amina (3D) e o ácido pirazol (3E) gera o amidobenzimidazol (31), que pode ser desprotegido sob condições apropriadas para que o grupo protetor de amina produza a amina (3G). A amina (3G) pode ser acoplada a uma halo-nitro-benzamida apropriada (3H) para gerar (31); redução do grupo nitro pode gerar a dianilina (3J). O tratamento de (3J) com brometo de cianogênio gera aminobenzimidazol (3K), que pode ser tratado com ácido pirazol (3E) sob condições de acoplamento de amida para se obter o dímero assimétrico (3L).
Método 3:
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206/507
Figure BR122018070838A2_D0054
Figure BR122018070838A2_D0055
[0389] Método 4: Uma halo-nitro-benzamida (4A) apropriada é tratada com uma diamina monoprotegida sob condições de acoplamento mediadas por base ou metal para se obter a alilanilina (4B). A redução subsequente do grupo nitro sob condições apropriadas produzirá a dianilina (4C). Reação com brometo de cianogênio
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207/507 gera o aminobenzimidazol (4D). O acoplamento peptídico entre amina (4D) e ácido pirazol (4E) gera o amidobenzimidazol (4F), que pode ser desprotegido sob condições apropriadas para que o grupo protetor de amina produza a amina (4G). A amina (4G) pode ser acoplada com fluoronitrobenzamida (4H) para gerar (41) e, em seguida, a redução do grupo nitro produzirá a dianilina (4J). O tratamento de (4J) com brometo de cianogênio gera aminobenzimidazol (4K), que pode ser tratado com ácido pirazol (4E) sob condições de acoplamento de amida para se obter o dímero assimétrico (4L).
Figure BR122018070838A2_D0056
Figure BR122018070838A2_D0057
NHBoc
Figure BR122018070838A2_D0058
Figure BR122018070838A2_D0059
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208/507
Figure BR122018070838A2_D0060
Mc
Figure BR122018070838A2_D0061
Figure BR122018070838A2_D0062
Formação de amida
Figure BR122018070838A2_D0063
[0390] Método 5: Duas moléculas de um fenol apropriado (5A) reagem com um bis-eletrófilo, tal como dibromopropano, para gerar o dímero ligado a éter (5B). O dímero (5B) reage então com uma diamina adequada para se obter o macrociclo (5C). A redução dos grupos nitro, seguida por tratamento com brometo de cianogênio, produz bisaminobenzimidazol (5D). O acoplamento da amida com um ácido apropriado (5E) produz o macrociclo de bisamidobenzimidazol (5F).
[0391] Método 5:
Figure BR122018070838A2_D0064
Figure BR122018070838A2_D0065
Figure BR122018070838A2_D0066
5C
Figure BR122018070838A2_D0067
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209/507 [0392] Método 6: O ácido bispirazol 6A (Método 8) reage com o dímero de aminobenzimidazol (6B) sob condições de acoplamento de amida para se obter macrociclo de amidobenzimidazol (6C), em que cada R pode ser igual ou diferente.
Figure BR122018070838A2_D0068
[0393] Método 7: O ácido bispirazol 7A (Método 8) reage com duas moléculas de aminobenzimidazol (7B) sob condições de acoplamento de amida para se obter o dímero (7C) ligado a pirazol. A reação de fechamento de anel por metátese produzirá o macrociclo insaturado (7D), o qual pode ser hidrogenado para gerar o macrociclo de amidobenzimidazol saturado (7E).
Método 7
Figure BR122018070838A2_D0069
Figure BR122018070838A2_D0070
7D 7E
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210/507 [0394] Método 8: Um (pent-4-in-1-il)-1 H-pirazol-carboxilato (8C) substituído pode ser formado por N-alquilação de um 1 H-pirazol-carboxilato substituído (8A) com (5-cloropent-1 -in-1 -il)trimetilsilano seguido de dessilação. Um 4-iodo-1 H-pirazolcarboxilato (8F) pode ser formado por esterificação do ácido 1 H-pirazol-carboxílico correspondente (8D), seguido por iodação utilizando 1-iodopirrolidina-2,5-diona. Acoplamento catalisado por paládio do (pent-4-in-1-il)-1 H-pirazol-carboxilato (8C) substituído pelo 4-iodo-1 H-pirazol-carboxilato (8F) forma um bispirazol ligado a alquinil (8G). A hidrogenação do bispirazol ligado a alquinil, seguida por hidrólise, gerou o ácido bispirazol usado nos Métodos 6 e 7 (6A/7A), acima.
Método 8:
Figure BR122018070838A2_D0071
KjCOj, DMF
BnBr. K2CO3
DMF
Figure BR122018070838A2_D0072
Figure BR122018070838A2_D0073
Figure BR122018070838A2_D0074
Figure BR122018070838A2_D0075
Figure BR122018070838A2_D0076
[0395] Método 9: Uma halo-nitro-benzamida (9A) apropriada pode ser tratada com uma diamina monoprotegida (tal como 9B) sob condições de acoplamento
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211/507 mediadas por base ou metal para se obter a anilina acoplada (9C). A desproteção subsequente da amina primária produzirá a amina 9D. Uma segunda halo-nitrobenzamida (9E) pode reagir com a amina 9D sob condições de acoplamento mediadas por base ou metal para se obter uma bis-nitro benzamida dimérica (9F). A dupla redução dos grupos nitro sob condições apropriadas pode gerar a dianilina (9G). A reação com o brometo de cianogênio gera o dímero de aminobenzimidazol (9H). O acoplamento peptídico entre bis-amina 9H e duas moléculas de ácido pirazol (9I) gera o dímero de amidobenzimidazol (9J).
Método 9 o o o
Figure BR122018070838A2_D0077
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212/507 [0396] Método 10: Uma tetra-anilina (10A, preparada pelo método 9 ou outro método geral) pode ser tratada com isotiocianato (10B) até o término da reação. Após o término da etapa 1, adicionam-se EDC (ou outro reagente de acoplamento adequado) e trietilamina (ou outra base adequada) e agita-se a reação até se obter o dímero de amidobenzimidazol (10C).
Método 10 o
Figure BR122018070838A2_D0078
o
Figure BR122018070838A2_D0079
[0397] Método 11: Todas as variáveis são definidas nas Fórmula (l-N), (l-P) ou Fórmula (I). Uma halo-nitro-benzamida (11 A) apropriadamente substituída reage com uma diamina monoprotegida, tal como 11B, para produzir a nitroanilina 11C. A desproteção do grupo protetor de amina produz a amina 11 D, que pode reagir com um composto de halo-nitrofenila 11E para se obter o bis-nitro 11F. A redução de ambos os grupos nitro produzirá uma bis-anilina 11G que é tratada com brometo de cianogênio para se obter o bisaminobenzimidazol 11 Η. O acoplamento de amida com um ácido pirazol, tal como 111, produzirá um dímero de amidobenzimidazol substituído 11J. Quando os grupos funcionais adequados estão presentes em 11J, será possível umafuncionalização adicional destes grupos para se obter compostos adicionais, tais como 11K.
Método 11:
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213/507
Figure BR122018070838A2_D0080
Figure BR122018070838A2_D0081
[0398] Método 12: No método 12, RC2= R14, R17 = R15 e R16= RC1, todas as outras variáveis são como definidas na Fórmula (l-N), Fórmula (l-P) ou Fórmula (I). Uma tetra-anilina (12A, preparada pelo método 11, 16 ou outro método geral) pode ser tratada com um isotiocianato, tal como 12B, até o término da reação. Após o término da etapa 1, adicionam-se EDC (ou outro reagente de acoplamento adequado) e trietilamina (ou outra base adequada) e agita-se a mistura reacional até se obter o dímero amidobenzimidazol (12C).
Método 12
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Figure BR122018070838A2_D0082
Figure BR122018070838A2_D0083
[0399] Método 13: No método 13, todas as variáveis são definidas nas Fórmula (l-N), Fórmula (l-P) ou Fórmula (I). Compostos macrocíclicos com substituições podem ser preparados através deste método. Um composto de halonitrofenila substituído (13A) é tratado com uma diamina (13B) adequada contendo um grupo ligante (B) entre os dois grupos amina para se obter a amina 13C. A redução do grupo nitro seguido por tratamento com brometo de cianogênio pode produzir aminobenzimidazol 13D. O acoplamento de amida entre 13D e um ácido bis-pirazol monocarboxílico (tal como 13E) contendo um grupo de ligação (C) entre os dois pirazois produzirá um amidobenzimidazol (13F). A desproteção do grupo amina permite a adição a uma segunda halo-nitro-fenila substituída (13G) para produzir nitroéster 13H. A redução do grupo nitro de 13H seguido por tratamento com brometo de cianogênio produzirá o aminobenzimidazol 131. A hidrólise do pirazol éster permite então uma formação de amida macrocíclica para produzir o amidobenzimidazol macrocíclico 13J. Quando grupos funcionais adequados estão presentes em 13J, será possível a funcionalização adicional destes grupos para se obter compostos adicionais, tais como 13K.
Método 13
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Figure BR122018070838A2_D0084
Figure BR122018070838A2_D0085
Figure BR122018070838A2_D0086
NHBoc
1. Redução do grupo Nitro
2. BrCN
Figure BR122018070838A2_D0087
[0400] Método 14: -O-M1 é definido como (C1-C6 alquil)oxi opcionalmente substituído, tal como definido para RA1 quando q é 0 na Fórmula (I), Fórmula (l-N), ou Fórmula (l-P). Todas as outras variáveis são tal como definidas na Fórmula (l-N), Fórmula (l-P) ou Fórmula (I). Um amidobenzimidazol dimérico contendo um fenol, tal como 14A, preparado através de um dos métodos gerais de síntese descritos neste documento, pode ser alquilado no fenol ao utilizar um agente alquilante adequado, tal como um brometo de alquila e uma base, tal como carbonato de potássio. Quando
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216/507 grupos funcionais adequados estão presentes em 14B, será possível a funcionalização adicional destes grupos para se obter compostos adicionais.
Método 14 RC1 RC1
Figure BR122018070838A2_D0088
[0401] Método 15: Todas as variáveis são como definidas na Fórmula (l-N), Fórmula (l-P) ou Fórmula (I). Um composto de halo-nitrofenila adequadamente substituído (15A) reage com uma diamina contendo um grupo ligante (B), tal como 15B, para produzir o dímero bis-nitro 15C. A redução de ambos os grupos nitro produzirá uma tetra-anilina 15D, que pode ser convertida em um dímero de amidobenzimidazol (15E) por um dos dois métodos: 1) tratamento com brometo de cianogênio para se obter um bisaminobenzimidazol seguido pelo acoplamento de amida com um ácido pirazol, tal como 15F; ou 2) tratamento com isotiocianato (15G) até o término da reação, em seguida, adicionam-se EDC (ou outro reagente de acoplamento adequado) e trietilamina (ou outra base adequada) e a reação é agitada até a sua conclusão. Quando grupos funcionais adequados estão presentes em 15E, será possível a funcionalização adicional destes grupos para se obter compostos adicionais.
Método 15
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[0402] Método 16: Todas as variáveis são como definidas na Fórmula (l-N), Fórmula (l-P) ou Fórmula (I). Um composto de halo-nitrofenila adequadamente substituído (16A) reage com uma diamina monoprotegida contendo um grupo ligante (B), tal como 16B, para produzir nitro-anilina 16C. A desproteção do grupo protetor de amina produz a amina 16D, que pode reagir com um composto de halo-nitrofenila 16E para se obter o dímero bis-nitro 16F. A redução de ambos os grupos nitro produzirá uma tetra-anilina 16G que pode ser convertida em um dímero de amidobenzimidazol (16H) por um dos dois métodos: 1) tratamento com brometo de cianogênio para se obter um bisaminobenzimidazol seguido pelo acoplamento de amida com um ácido pirazol, tal como 16I; ou 2) tratamento com isotiocianato (16J) até o término da reação, em seguida, adicionam-se EDC (ou outro reagente de acoplamento adequado) e trietilamina (ou outra base adequada) e a reação é agitada até a sua conclusão. Quando grupos funcionais adequados estão presentes em 16H, será possível a posterior funcionalização destes grupos para se obter compostos adicionais.
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218/507
Método 16
Figure BR122018070838A2_D0090
Figure BR122018070838A2_D0091
NHBoc
Figure BR122018070838A2_D0092
Figure BR122018070838A2_D0093
Figure BR122018070838A2_D0094
1. BrCN
Figure BR122018070838A2_D0095
Figure BR122018070838A2_D0096
2. EDC, baso
Figure BR122018070838A2_D0097
[0403] Método 17: M2 é C1-C6 alquil ou COOM2 pode ser qualquer éster que seja inativo para hidrogenólise de éster benzílico. Todas as outras variáveis são como definidas na Fórmula (l-N), Fórmula (l-P) ou Fórmula (I). Um éster de pirazol substituído, tal como (pent-4-in-1-il)-1 H-pirazol-carboxilato (17D) pode ser formado por esterificação de um de 1 H-pirazol-carboxilato (17A) substituído para se obter éster 17B seguido pela N-alquilação sob condições de mitsunobu. Um 4-iodo-pirazol éster (17G) pode ser formado por esterificação do ácido pirazol-carboxílico correspondente
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219/507 (17Ε), seguido por iodação utilizando 1-iodopirrolidina-2,5-diona (NIS). O acoplamento catalisado por paládio de um pirazol alquilado, tal como 17D, com o 4iodo-pirazol éster (17G) forma um bispirazol ligado (17H). A redução e a hidrogenólise do bispirazol ligado produzirão um monoácido bispirazol (171).
Método 17 o
Figure BR122018070838A2_D0098
R17
BnBr
K2CO3
Figure BR122018070838A2_D0099
Figure BR122018070838A2_D0100
PPhj, DIAD =--\ OH
17C 1
Figure BR122018070838A2_D0101
17A
Figure BR122018070838A2_D0102
Figure BR122018070838A2_D0103
Figure BR122018070838A2_D0104
Redução
Figure BR122018070838A2_D0105
Figure BR122018070838A2_D0106
Figure BR122018070838A2_D0107
[0404] Método 18: todas as variáveis são como definidas na Fórmula (A). (E)1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -eti l-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3-hidroxi-propoxi)1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-meti I-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7metoxi-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (18A) pode ser tratada com cloreto de metanossulfonila e trietilamina. Após o término da etapa 1, o mesilato resultante (18B) é tratado com uma amina (NHRARB) e K2CO3 e a reação foi aquecida a 50-80°C até a conclusão, para se obter os compostos desejados (18C).
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220/507
Método 18
Figure BR122018070838A2_D0108
Figure BR122018070838A2_D0109
18C [0405] Método 19: Todas as variáveis são como definidas na Fórmula (l-N), Fórmula (l-P) ou Fórmula (I). Um bis-aminobenzimidazol (19B) adequadamente substituído contendo um grupo de ligação (B), preparado através de um dos métodos descritos neste documento, reage com um bispirazol (19A) incorporando um grupo de ligação (C) e reagentes de acoplamento de amida para se obter um bisamidobenzimidazol macrocíclico.
Método 19
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221/507
Figure BR122018070838A2_D0110
Figure BR122018070838A2_D0111
19Α 19C [0406] Método 20: Todas as variáveis são como definidas na Fórmula (l-N), a Fórmula (l-P) ou Fórmula (I). Um composto halo-nitrofenila apropriadamente substituído (20A) reage com uma diamina monoprotegida contendo um grupo ligante (B), tal como 20B, para produzir nitro-anilina 20C. A redução do grupo nitro em condições apropriadas produzirão dianilina 20D, que pode ser convertida em um amidobenzimidazol 20F por um dos dois métodos: 1) tratamento com brometo de cianogênio seguido pelo acoplamento de amida com um ácido pirazol, tal como 20E; ou 2) tratamento com isotiocianato (20L) até o término da reação, em seguida, adicionam-se EDC (ou outro reagente de acoplamento adequado) e trietilamina (ou outra base adequada) e a reação é agitada até a sua conclusão. A desproteção do grupo protetor de amina produz a amina 20G, que pode reagir com um composto de halo-nitrofenila 20H para se obter a nitroanilina dimérica 20I. A redução do grupo nitro produz bis-anilina 20J que pode ser convertida em um dímero de amidobenzimidazol (20K) por um dos dois métodos: 1) tratamento com brometo de cianogênio para se obter um bisaminobenzimidazol seguido pelo acoplamento de amida com um ácido pirazol, tal como 20M; ou 2) tratamento com isotiocianato (20N) até o término da reação, em seguida, adicionam-se EDC (ou outro reagente de acoplamento adequado) e trietilamina (ou outra base adequada) e a reação é agitada até a sua conclusão. Quando grupos funcionais adequados estão presentes em 20K, será
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222/507 possível a posterior funcionalização destes grupos para se obter compostos adicionais.
Método 20:
NHBoc
Figure BR122018070838A2_D0112
Figure BR122018070838A2_D0113
1. BrCN
Figure BR122018070838A2_D0114
Figure BR122018070838A2_D0115
2. Acoplamento de amida
Figure BR122018070838A2_D0116
2. EDC, base
Figure BR122018070838A2_D0117
Figure BR122018070838A2_D0118
2. EDC.base R’6
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223/507 [0407] Método 21: Todas as variáveis são como definidas na Fórmula (l-N),
Fórmula (l-P) ou Fórmula (I). Duas moléculas de uma halo-nitrofenila funcionalizada apropriada (21 A) são dimerizadas para produzir o dímero bis-nitro 21B contendo um grupo de ligação (A). 21B reage então com uma amina ou diamina para produzir dianilina 21C. A redução dos grupos nitro produz tetra-anilina 21C que pode ser convertida em um dímero de amidobenzimidazol (21G) por um dos dois métodos: 1) tratamento com brometo de cianogênio para se obter um bisaminobenzimidazol seguido pelo acoplamento de amida com um ácido pirazol, tal como 21E; ou 2) tratamento com isotiocianato (21F) até o término da reação, em seguida, adicionamse EDC (ou outro reagente de acoplamento adequado) e trietilamina (ou outra base adequada) e a reação é agitada até a sua conclusão. Quando grupos funcionais adequados estão presentes em 21G, será possível a posterior funcionalização destes grupos para se obter compostos adicionais. Um exemplo geral de uma dimerização seria a reação de um nitro-fenol adequado (21H) com um bis-haleto e uma base para se obter o dímero bis-fenol 21J.
Figure BR122018070838A2_D0119
Figure BR122018070838A2_D0120
Figure BR122018070838A2_D0121
OH
Figure BR122018070838A2_D0122
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224/507 [0408] Método 22: Todas as variáveis são como definidas na Fórmula (l-N), Fórmula (l-P) ou Fórmula (I). Um aminobenzimidazol (22A) adequadamente substituído, preparado através de um dos métodos descritos neste documento, reage com um bispirazol (22B) incorporando um grupo de ligação (C) e reagentes de acoplamento de amida para se obter um bisamidobenzimidazol dimérico. Quando grupos funcionais adequados estão presentes em 22C, será possível a funcionalização adicional destes grupos para se obter compostos adicionais.
Método 22
Figure BR122018070838A2_D0123
R” 22B [0409] Método 23: Todas as variáveis são como definidas na Fórmula (l-N), Fórmula (l-P) ou Fórmula (I). Um aminobenzimidazol apropriadamente substituído (23A), preparado através de um dos métodos descritos neste documento, reage com um ácido bispirazol monocarboxílico (23B) incorporando um grupo de ligação (C) e reagentes de acoplamento de amida para se obter um éster amidobenzimidazol, tal como 23C. A hidrólise do pirazol éster produzirá ácido 23D, que pode ser acoplado a um segundo aminobenzimidazol (23E) para produzir um bisamidobenzimidazol dimérico (23F). Quando grupos funcionais adequados estão presentes em 23F, será possível uma funcionalização adicional destes grupos para se obter compostos adicionais.
Método 23
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225/507
Figure BR122018070838A2_D0124
[0410] Método 24: M2 é C1-C6 alquil ou COOM2 pode ser qualquer éster que seja inativo para hidrogenólise do éster benzílico. Todas as outras variáveis são como definidas na Fórmula (l-N), Fórmula (l-P) ou Fórmula (I). Um pirazol éster substituído tal como (pent-4-in-1-il)-1 H-pirazol-carboxilato (24D) pode ser formado por esterificação de um de 1 H-pirazol-carboxilato substituído (24A) para se obter éster 24B seguido pela N-alquilação sob condições adequadas, tais como haleto de alquila e base. No caso de se usar com (5-cloropent-1 -in-1 -il)trimetiIsilano, uma desidratação subsequente vai produzir o pirazol éster 24D. Um 4-iodo-pirazol éster (24G) pode ser formado por esterificação do ácido pirazol-carboxílico correspondente (24E), seguido por iodação utilizando 1-iodopirrolidina-2,5-diona (NIS). O acoplamento catalisado por paládio de um pirazol alquilado, tal como 24D, com o 4-iodo-pirazol éster (24G) forma um bispirazol ligado (24H). A redução e a hidrogenólise do bispirazol ligado produzirão um monoácido bispirazol (24I), que pode ser adicionalmente hidrolisado para proporcionar um di-ácido bispirazol 24J.
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226/507
Método 24:
Figure BR122018070838A2_D0125
TMS—=
24C
2. KjCOj, EtOH
K2COj, DMF
Figure BR122018070838A2_D0126
Figure BR122018070838A2_D0127
Figure BR122018070838A2_D0128
Figure BR122018070838A2_D0129
Figure BR122018070838A2_D0130
[0411] Deve-se entender que em qualquer uma das vias descritas acima, a ordem precisa das etapas de síntese pelas quais os vários grupos e porções são introduzidos na molécula pode ser variada. O técnico no assunto possui a habilidade para garantir que os grupos ou porções introduzidas em uma fase do processo não sejam afetados por transformações e reações subsequentes, bem como selecionar a ordem das etapas de síntese adequadamente.
[0412] Os nomes dos compostos intermediários e finais descritos neste documento foram gerados utilizando os programas de software de nomeação ChemDraw Pro 12.0.2.1076 Plug-ln no Perkin Elmer E-Notebook ou MarvinSketch 5.11,4_b82 (Chemaxon).
[0413] Os técnicos no assunto compreenderão que, em certos casos, estes programas podem nomear um composto estruturalmente representado como um
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227/507 tautômero ou isômero desse composto. Deve-se entender que qualquer referência a um composto nomeado ou a um composto estruturalmente representado pretende abranger todos os tautômeros ou isômeros de tais compostos e quaisquer misturas de tautômeros e/ou isômeros dos mesmos.
[0414] As definições para as condições de análise por LCMS encontram-se istadas abaixo e aplicam-se a todos os compostos.
Método de LCMS Método de LCMS A
Comprimento de onda 214 nm e 254 nm
Instrumento Agilent 1200-6110
Coluna Halo C18 4,6 χ 50 pm
Velocidade de fluxo 1,8 mL/min
Gradiente usado no
Método
Tempo (min) ACN (0,05 % de FA) H2O (0,05 % de FA)
0 5 95
1 95 5
2 95 5
2,5 5 95
Método de LCMS Método de LCMS B
Comprimento de onda 214 nm e 254 nm
Instrumento Shimadzu 2020
Coluna Halo C18 4,6 χ 50 pm
Velocidade de fluxo 1,5 mL/min
Gradiente usado no
Método
Tempo (min) ACN (0,05 % de FA) H2O (0,05 % de FA)
0 5 95
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228/507
Método de LCMS Método de LCMS B
1 95 5
4 95 5
4,5 5 95
5 5 95
[0415] Método de LCMS: Método de LCMS C
Instrumentos
LC: Shimadzu 10Avp (controlador, bombas e detector de UV)
UV: Shimadzu 10AVp (214nm)
ELS: Sedere Sedex 75C (45C)
MS: PE Sciex Single Quadrupole 150EX Polaridade (positiva); Modo (perfil); Tempo de Varredura (0,33s); Incremento (step) (0,2 m/z) Capilar V (5500); Cone V (25-45)
ou Waters ZQ Single Quadrupole
Polaridade (positiva); Modo (contínuo); Tempo de Varredura (0,25s)
Capilar V (3500); Cone V (25-35)
Amostrador Automático: CTC Leap; Loop de 3pL; volume de injeção padrão = 2pL (padrão)
Coluna: Thermo Hypersil Gold (C18, 20x2,1 mm, 1,9 pm diâmetro de partículas)
Aquecedor: Fenomenex 50-55°C
Solvente A: H2O, 0,02% de TFA
Solvente B: MeCN, 0,02% de TFA
Gradiente: Tempo (min) Fluxo (mL/min) % Sol B 0,02 1,4 4,0 1,90 95,0
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229/507
1,91 4,0 2,00 Parada
[0416] Método de LCMS: Método de LCMS D
Instrumentos
LC: Waters Acquity Binary Solvent Manager, Column Manager 55C
Amostrador Automático: Amostrador Automático CTC Leap PAL
UV: Waters Acquity PDA (210-360nm)
ELS: Waters Acquity ELSD (50C) ou Sedere Sedex 75C (45C)
MS: Waters Acquity SQD Polaridade (positiva ou negativa); Modo (contínuo); Tempo de Varredura (0,15s), Capilar V (3500); Cone V (25-35);
Coluna: Thermo Hypersil Gold (C18, 20x2,1 mm, 1,9 pm diâmetro de partículas)
Solvente A: H2O, 0,02% de TFA
Solvente B: MeCty 0,02% de TFA
Gradiente: Tempo (min) Fluxo (mL/min) % Sol B 0,02 1,6 2,0 1.90 95,0 1.91 Parada 4,0
[0417] Método de LCMS: Método de LCMS E
Instrumentos
LC: Waters Acquity I-Class Binary Solvent Manager, Column Manager 55C
Amostrador Automático: Amostrador Automático CTC Leap PAL 3
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230/507
UV:
ELS:
MS:
Coluna:
Solvente A:
Solvente B:
Gradiente:
[0418] Método de LCMS:
Instrumentos
LC:
Amostrador Automático:
UV:
ELS:
MS:
Waters Acquity PDA (210-360nm)
Waters Acquity ELSD (50C) ou Sedere Sedex 85C (45C)
Detector de massa Waters Acquity QDa
Polaridade (positiva ou negativa); Modo (contínuo); Tempo de Varredura (10Hz), Capilar kV (0,8); Cone V (12);
Thermo Hypersil Gold (C18, 20x2,1 mm, 1,9 pm diâmetro de partículas)
H2O, 0,02% de TFA
MeCty 0,02% de TFA
Tempo (min) Fluxo (mL/min) % Sol B
0,02 1,6 0,5
1,90 90 a 95
1,91 Parada 0,5
LCMS Method F
Waters Acquity Binary Solvent Manager,
Column Manager 55C
Amostrador Automático CTC Leap PAL
Waters Acquity PDA (210-360nm)
Waters Acquity ELSD (50C) ou Sedere Sedex
75C (45C)
Waters Acquity SQD
Polaridade (positiva ou negativa); Modo (contínuo); Tempo de Varredura (0,15s), Capilar V (3500); Cone V (25-35);
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Coluna: Waters BEH (C18, 30x2,1 mm, 1,7 pm diâmetro de partículas)
Solvente A: H2O, 0,02% de TFA
Solvente B: MeCN, 0,02% de TFA
Gradiente: Tempo (min) Fluxo (mL/min) % Sol B
0,02 1,5 1,0
4,90 85,0
4,91 1,0
5,00 Parada 1,0
[0419] Método de LCMS: Método de LCMS G [0420] A análise por UPLC foi conduzida em uma coluna Acquity UPLC CSH C18 (50 mm x 2,1 mm i.d. 1,7pm diâmetro de empacotamento) a 40 graus centígrados.
Os solventes empregados foram:
A = 0,1% v/v de solução de ácido fórmico em água.
B = 0,1% v/v de solução de ácido fórmico em acetonitrila.
O gradiente empregado foi:
Tempo (min) Velocidade de Fluxo (mL/min) %A %B
0 1 97 3
1,5 1 5 95
1,9 1 5 95
2,0 1 97 3
[0421] A detecção de UV foi a soma entre sinal do comprimento de onda de
210 nm a 350nm.
Volume da injeção: 0,5 pL
Condições da MS
MS: Waters ZQ
Modo de ionização: Varredura por electrospray alternado positivo e negativo
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232/507 [0422] Método de LCMS: Método de LCMS H [0423] A análise por UPLC foi conduzida em uma coluna Acquity UPLC CSH C18 (50 mm x 2,1 mm i.d. 1 ,7μπι diâmetro de empacotamento) a 40 graus centígrados.
Os solventes empregados foram:
A = bicarbonato de amônio a 10mM em água ajustado para pH 10 com solução de amônia.
B = Acetonitrila.
O gradiente empregado foi:
Tempo (min) Velocidade de Fluxo (mL/min) %A %B
0 1 97 3
0,05 1 97 3
1,5 1 5 95
1,9 1 5 95
2,0 1 97 3
[0424] A detecção de UV foi a soma entre sinal do comprimento de onda de
210 nm a 350nm.
Volume da injeção: 0,3 μL
Condições da MS
MS: Waters ZQ
Modo de ionização: Varredura por electrospray alternado positivo e negativo [0425] Método de LCMS: Método de LCMS I [0426] A análise por UPLC foi conduzida em coluna Acquity UPLC CSH C18 (50mm x 2,1 mm, i.d. 1,7μπι diâmetro de empacotamento) a 40 graus centígrados.
Os solventes empregados foram:
A = bicarbonato de amônio a 10mM em água ajustado para pH 10 com 25% de solução de hidróxido de amônio.
B = Acetonitrila
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233/507
O gradiente empregado foi:
Tempo (min) Velocidade de Fluxo (m_/min) %A %B
0 1 97 3
0,05 1 97 3
1,5 1 5 95
1,9 1 5 95
2,0 1 97 3
[0427] A detecção de UV foi a soma entre sinal do comprimento de onda de
210 nm a 350nm.
Volume da injeção: 0,5 μ_
Condições da MS
MS: Detector de massa Waters Acquity SQD ou QDa
Modo de lonização: Varredura alternada Positiva e Negativa [0428] Método de LCMS: Método de LCMS J [0429] A análise por UP_C foi conduzida em coluna Acquity UP_C CSH C18 (50mm x 2,1 mm i.d. 1,7μπι diâmetro de empacotamento) a 40 graus centígrados.
Os solventes empregados foram:
A = 0,1% v/v de solução de ácido fórmico em água.
B = 0,1% v/v de solução de ácido fórmico em acetonitrila.
O gradiente empregado foi:
Tempo (min) Velocidade de Fluxo (m_/min) %A %B
0 1 97 3
1,5 1 5 95
1,9 1 5 95
2,0 1 97 3
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234/507 [0430] A detecção de UV foi a soma entre sinal do comprimento de onda de 210 nm a 350nm.
Volume da injeção: 0,5 μ_
Condições da MS
MS: Detector de massa Waters Acquity SQD ou QDa
Modo de lonização: Varredura alternada Positiva e Negativa [0431] Método de LCMS: Método de LCMS K [0432] A análise por UP_C foi conduzida em coluna Acquity UP_C CSH C18 (50mm x 2,1 mm i.d. 1,7μυι diâmetro de empacotamento) a 40 graus centígrados.
Os solventes empregados foram:
A = 0,1% v/v de solução de TFA em água.
B = 0,1% v/v de solução ddeo TFA em acetonitrila.
O gradiente empregado foi:
Tempo (min) Velocidade de Fluxo (m_/min) %A %B
0 1 97 3
1,5 1 5 95
1,9 1 5 95
2,0 1 97 3
[0433] A detecção de UV foi a soma entre sinal do comprimento de onda de
210 nm a 350nm.
Volume da injeção: 0,5 μ_
Condições da MS
MS: Detector de massa Waters Acquity SQD ou QDa
Modo de lonização: Varredura por electrospray alternado positivo e negativo [0434] Método de LCMS: Método de LCMS L
Instrumentos
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 249/529
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LC: Waters Acquity I-Class Binary Solvent Manager, I-Class Column Manager 55C
Amostrador Automático: Amostrador Automático CTC PAL 3
UV: Waters Acquity PDA (210-360nm)
ELS: Sedere Sedex 85C (45C)
MS: Detector de massa Waters Acquity QDa Polaridade (positiva ou negativa); Modo (contínuo); Tempo de Varredura (10Hz) Capilar kV (0,8); Cone V (12);
Coluna: Thermo Hypersil Gold (C18, 20x2,1 mm, 1,9 μm diâmetro de partículas)
Solvente A: H2O, 0,02% de TFA
Solvente B: MeCM, 0,02% de TFA
Gradiente: Tempo (min) Fluxo (mL/min) % Sol B 0,02 1,6 0,5 1.90 95 1.91 0,5 2,0, Parada
[0435] Método de LCMS: Método de LCMS M [0436] A análise da LCMS foi conduzida com um Coluna Waters Sunfire C18 (50mm x 3,0 mm i.d. 5μm diâmetro de empacotamento) a temperatura ambiente em um HPLC Agilent 1200 com um modelo 6140 Quad MS
Os solventes empregados foram: A = 0,1% v/v de solução de TFA em água.
B = 0,1% v/v de solução de TFA em acetonitrila.
O gradiente empregado foi:
Tempo Fluxo %A %B
0 1 mL 90 10
2,5 1 mL 0 100
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 250/529
236/507
4,2 1 mL 0 100
[0437] Comprimento de onda de detecção de UV (largura de banda 8): 220nm e 254nm. Volume da injeção: AL
Condições da MS
MS: Agilent 6140 Quad MS
Modo de Ionização: Positivo [0438] Método de LCMS: LCMS Method N [0439] A análise da LCMS foi conduzida em um Agilent Zorbax Eclipse XDBC18 (150 mm x 4,6 mm, i.d. 5 μπι diâmetro de empacotamento) em temperatura ambiente em um HPLC Agilent 1200 com um modelo 6140 Quad MS
Os solventes empregados foram: A = 0,1% v/v de solução de TFA em água.
B = 0,1% v/v de solução de TFA em acetonitrila.
O gradiente empregado foi:
Tempo Fluxo %A %B
0 1 mL 90 10
12 1 mL 0 100
13 1 mL 0 100
[0440] Comprimento de onda de detecção de UV (largura de banda 8): 220nm e 254nm. Volume da injeção: AL.
Condições da MS
MS: Agilent 6140 Quad MS
Modo de Ionização: Positivo [0441] As seguintes abreviaturas podem ser usadas neste relatório descritivo:
Abreviatura Significado
AcOH ácido acético
aq. aquoso
BBr3 tribrometo de boro
BOC, tBOC terc-butoxicarbonila
salmoura cloreto de sódio aquoso saturado
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237/507
Abreviatura Significado
BuOH butanol
CDCI3 clorofórmio deuterado
CDI 1,1'-carbonildiimidazol
CH2CI2 ou DCM cloreto de metileno ou diclorometano
CH3CN ou MeCN acetonitrila
CH3NH2 metilamina
d dia
DAST Dietilamino trifluoreto de enxofre
DCE 1,2-dicloroetano
DIEA ou DIPEA diisopropiletilamina
DMA dimetilacetamida
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EDC 1-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
equiv equivalentes
Et etila
Et3N ou TEA trietilamina
Et2O éter dietílico
EtOAc acetato de etila
EtOH etanol
FCC cromatografia em coluna flash
h, hr hora(s)
HATU Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N’,N- tetrametilurônio
HCl ácido clorídrico
HOAt 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol
HOBt hidroxibenzotriazol
HPLC cromatografia líquida de alta eficiência
ICl monocloreto de iodo
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238/507
Abreviatura Significado
IPA álcool isopropílico
/-PraNEt Μ’,Μ'-diisopropiletilamina
K2CO3 carbonato de potássio
KHMDS bis(trimetilsilil) amida de potássio
KOí-Bu terc-butóxido de potássio
KOH hidróxido de potássio
LCMS espectroscopia de massa por cromatografia líquida
LiAlH4 hidreto de alumínio e lítio
LiHDMS hexametildisilazida de lítio
LiOH hidróxido de lítio
Me metila
MeOH ou CH3OH metanol
MgSO4 sulfato de magnésio
min minuto(s)
MS espectro de massa
pw micro-ondas
NaBH 4 borohidreto de sódio
Na2CO3 carbonato de sódio
NaHCO3 bicarbonato de sódio
NaOH hidróxido de sódio
Na2SO4 sulfato de sódio
NBS N-bromosuccinimida
N2H2 hidrazina
NH4CI cloreto de amônio
NH4OH hidróxido de amônio
NiCl2 · 6H2O cloreto de níquel (II) hexa-hidratado
NMP M-metil-2-pirrolidona
RMN ressonância magnética nuclear
Pd/C paládio em carbono
Ph fenila
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239/507
Abreviatura Significado
POCIs cloreto de fosforila
PSI libra-força por polegada quadrada
RB fundo redondo
mistura rm ou rxn mistura reacional
TA/ta temperatura ambiente
satd. saturado/a
mp material de partida
TBAF fluoreto de tetra-/?-butilamônio
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TMEDA tetrametiletilenodiamina
TMSI iodeto de trimetilsililo
TMSNs azida de trimetilsililo
T3P 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido
ín ou Rf ou Tr tempo de retenção
TsOH ácido p-toluenossulfônico
[0442] Intermediário 1
Figure BR122018070838A2_D0131
Figure BR122018070838A2_D0132
Figure BR122018070838A2_D0133
[0443] Etapa 1: 4-cloro-3-metoxi-5-nitrobenzamida
Figure BR122018070838A2_D0134
[0444] 4-cloro-3-metoxi-5-nitrobenzoato de metila (1000 mg, 4,07 mmol) foi agitado em NH4OH (10 mL, 77 mmol) à TA durante 24 h. A temperatura da reação foi então aumentada para 50°C durante 2 h. Um adicional de 2 mL (~ 3,7 eq) de NH4OH foi adicionada ao recipiente. Após mais 2 h de agitação adicional a 50°C (4 h no total) a reação foi arrefecida até a TA. O sólido foi filtrado e lavado com água fria. O sólido
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 254/529
240/507 foi seco sob vácuo (aspirador) e liofilizado para se obter 4-cloro-3-metoxi-5nitrobenzamida (710 mg, 2,99 mmol, 73% de rendimento) como um sólido acastanhado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 8,31 (br. s., 1 H), 8,06 (d, J = 1,77 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,81 (br. s., 1 H), 4,02 (s, 3H). LCMS (Método de LCMS D): Tr = 0,71 min, [M+H]+ = 230,9.
[0445] Etapa 2: 4-cloro-3-hidroxi-5-nitrobenzamida
Figure BR122018070838A2_D0135
[0446] A 4-cloro-3-metoxi-5-nitrobenzamida (1 g, 4,34 mmol) foi suspensa em DCM seco (15 mL) e agitada à TA. À reação foi adicionado BBr3 (17,4 mL, 1 M em DCM) por gotejamento. Formou-se uma suspensão rapidamente, a qual foi agitada durante a noite à TA sob nitrogênio. A reação foi vertida em água gelada (300 mL) e agitada vigorosamente durante 30 min. A suspensão resultante foi filtrada e os sólidos, secos, para se obter o composto do título (610 mg, 2,82 mmol, 65% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ate) δ ppm 11,53 (br. s., 1 H), 8,17 (br. s., 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,72 (s, 1H), 7,66 (br. s., 1 H). LC-MS (Método de LCMS D) Tr = 0,60 min, [M+H]+ = 217.
[0447] Intermediário 2
Ácido 4-(5-(5-carboxi-3-metil-1H-pirazol-1-il)pentil)-1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxílico
Figure BR122018070838A2_D0136
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 255/529
241/507
Figure BR122018070838A2_D0137
Figure BR122018070838A2_D0138
[0448] Etapa
1: 3-metil-1 -(5-(tri metilsilil)pent-4-in-1 -il)-1 H-pirazol-5carboxilato de etila
Figure BR122018070838A2_D0139
[0449] Uma mistura de 3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etila (22 g, 143 mmol), (5-cloropent-1 -in-1 -il)trimetilsilano (24,94 g, 143 mmol), K2CO3 (39,4 g, 285 mmol) e DMF (4 mL) foram agitados a 60°C durante a noite sob uma atmosfera de nitrogênio gasoso. A mistura foi então dissolvida em DCM e lavada com água. A fase orgânica foi seca sobre Na2SC>4 anidro, filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/EtOAc = 10: 1) para se obter 3-metil-1-(5-(trimetilsilil)pent-4-in-1-il)-1 H-pirazol-5-carboxilato de etila
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 256/529
242/507 (12,5 g, 42,7 mmol, 30% de rendimento) como um óleo incolor. LCMS (Método de
LCMS A): Tr = 2,43 min, [M+H]+ = 293.
[0450] Etapa 2: 3-metil-1-(pent-4-in-1-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de etila
EtO
Figure BR122018070838A2_D0140
[0451] Uma mistura de 3-metil-1-(5-(trimetilsilil)pent-4-in-1-il)-1H-pirazol-5 carboxilato de etila (37,7 g, 129 mmol), K2CO3 (44,5 g, 322 mmol) e EtOH (800 mL) foi agitada à TA durante a noite. A mistura foi então filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM, lavado com água, seco sobre
Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para se obter 3-metil-1 (pent-4-in-1 -il)-1 H-pirazol-5-carboxilato de etila (20 g, 91 mmol, 70,4% de rendimento) como um óleo incolor. LCMS (Método de LCMS A): Tr = 2,08 min, [M+H]+ = 221.
[0452] Etapa 3: 1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de benzila
Figure BR122018070838A2_D0141
[0453] Uma mistura de ácido 1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (20 g, 130 mmol), (bromometil) benzeno (22,2 g, 130 mmol), K2CO3 (26,9 g, 195 mmol) e DMF (200 mL) foi agitada a 60°C durante a noite. A mistura foi, em seguida, dissolvida em
DCM, lavada com água, seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/EtOAc = 10: 1) para se obter 1-etil-3-metil-pirazol-5-carboxilato de benzila (31,4 g, 129 mmol, 99% de rendimento) como um óleo incolor. LCMS (Método de
LCMS A): Tr = 2,09 min, [M+H]+ = 245.
[0454] Etapa 4: 1-etil-4-iodo-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de benzila
Figure BR122018070838A2_D0142
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 257/529
243/507 [0455] Uma mistura de 1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de benzila (31,6 g, 129 mmol), 1-iodopirrolidina-2,5-diona (34,9 g, 155 mmol) e DMF (400 mL) foi agitada a 90°C durante 2 dias. A mistura foi então deixada em arrefecimento até a TA, dissolvida em DCM e lavada com uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio. A camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4 anidro, filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna (éter de petróleo/EtOAc = 10: 1) para se obter 1-etil-4-iodo-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de benzila (42,6 g, 115 mmol, 89% de rendimento). LCMS (Método de LCMS A): Tr = 2,31 min, [M+H]+ = 371.
[0456] Etapa 5: 4-(5-(5-(etoxicarbonil)-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)pent-1 -in-1 -il)-1 -
Figure BR122018070838A2_D0143
[0457] Uma mistura de 3-metil-1-(pent-4-in-1-il)-1 H-pirazol-5-carboxilato de etila (10,0 g, 45,4 mmol), 1 -etil-4-iodo-3-meti 1-1 H-pirazol-5-carboxilato de benzila (16,8 g, 45,4 mmol), iodeto de cobre (I) (0,864 g, 4,54 mmol), cloreto de bis(trifenilfosfina) paládio (II) (0,319 g, 0,454 mmol) e Et3N (200 mL) foi agitada a 60°C durante a noite sob uma atmosfera de nitrogênio gasoso. A mistura foi então dissolvida em DCM e lavada com água. A fase orgânica foi seca sobre Na2SÜ4 anidro, filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/EtOAc = 5: 1) para se obter 4-(5-(5-(etoxicarbonil)-3-metil-1 H-pirazol-1il)pent-1-in-1-il)-1-etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de benzila (9,5 g, 20,5 mmol, 45,3 % de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (Método de LCMS B): Tr = 2,66 min, [M+H]+= 463.
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244/507 [0458] Etapa 6: ácido 4-(5-(5-(etoxicarbonil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pentil)-1etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico
Figure BR122018070838A2_D0144
[0459] Uma mistura de 4-(5-(5-(etoxicarbonil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pent-1in-1-il)-1-etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de benzila (19,0 g, 41,10 mmol), 10% de Pd/C (0,22 g, 2,05 mmol) e THF (500 mL) foram agitados à TA sob atmosfera de hidrogênio gasoso (4 atm) durante 2 dias. A mistura reacional foi então filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi recristalizado a partir de EtOAc/éter de petróleo (1: 5, v/v) para se obter ácido 4-(5-(5-(etoxicarbonil)-3-metilpirazol-1-il)pentil)-1-etil-3-metil-pirazol-5-carboxílico (10,5 g, 27,90 mmol, rendimento de 67,9%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ RMN (400 MHz, CDCl, v/v) para se obter ácido 4-(5-(5-(etoxicarbonil)-3-metil-pirazol-1-il)pentil)-1-etil-3-metil-pirazol-5carboxílico (10,5 g, 27,90 mmol, 67,9% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6,63 (s, 1H), 4,57-4,48 (m, 4H), 4,38-4,32 (m, 2H), 2,74-2,62 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,91-1,86 (m, 2H), 1,59-1,54 (m, 2H), 1,45-1,37 (m, 8H). LCMS (Método de LCMS A): Tr = 1,59 min, [M+H]+ = 377.
[0460] Etapa 7: Ácido 4-4-(7-(5-carboxi-3-metil-1H-pirazol-1-il)heptil)-1-etil-3metil-1H-pirazol-5-carboxílico
Figure BR122018070838A2_D0145
[0461] A uma suspensão de ácido 4-(5-(5-(etoxicarbonil)-3-metil-1H-pirazol-1il)pentil)-1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (9,0 g, 23,9 mmol) em MeOH (120 mL) e água (120 mL), agitada à TA, foi adicionada uma solução aq. de NaOH a 2M (60 mL, 119,5 mmol). A mistura reacional foi agitada à TA durante 30 min. A mistura foi então acidificada a pH 4 com a adição de uma solução de HCl a 6M, logo em seguida, um sólido precipitou a partir da mistura reacional. O sólido foi coletado por filtração e
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 259/529
245/507 seco sob pressão reduzida para se obter ácido 4-(5-(5-carboxi-3-metil-1 H-pirazol-1il)pentil)-1-etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico (6,5 g, 18,7 mmol, 78,1% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) δ ppm 6,57 (s,
1H), 4,40-4,34 (m, 4H), 2,53 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,74-1,67 (m, 2H), 1,44-1,37 (m, 2H), 1,27-1,16 (m, 5H). LCMS (Método de LCMS A): Tr = 1,40 min, [M+H]+= 349.
[0462] Intermediário 3 (3-Bromopropoxi) (terc-butil) dimetilsilano
Br
ΌΗ
TBDMSCI imidazol
Br [0463] A 1 H-imidazol (13,4 g, 197 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionado 3bromopropan-1-ol (13,7 g, 99 mmol), seguido lentamente por tercbutilclorodimetilsilano (17,8 g, 118 mmol) em DCM (20 mL). Após 3 h àTA, a reação foi concentrada até ~ 100 mL e vertida em EtOAc (800 mL), lavada com ácido cítrico aq. a 5% (2 x 200 mL) e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para se obter o composto do título (10,0 g, 39,5 mmol, 40% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 3,78 (t, J= 5,70 Hz, 2 H), 3,56 (t, J= 6,46 Hz, 2 H), 2,07 (t,J= 5,83 Hz, 2 H), 0,94 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).
[0464] Intermediário 4
2,2,3,3-tetrafluorobutano-1,4-diamina
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246/507
Cloreto de tosila
F F
Figure BR122018070838A2_D0146
Hj
F F Nj
Figure BR122018070838A2_D0147
Ni
F F
F F
HjN
Figure BR122018070838A2_D0148
NHí
F F
Pd/C [0465] Etapa
1:
2,2,3,3-tetrafluorobutano-1,4-diil-bis(4metilbenzenossulfonato)
Figure BR122018070838A2_D0149
[0466] A 2,2,3,3-tetrafluorobutano-1,4-diol (10,0 g, 61,7 mmol) em piridina (150 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de 4-metilbenzeno-1 -sulfonila (29,4 g, 154 mmol) durante 5 min e depois a reação foi aquecida a 55°C. Após 1 dia, a reação foi paralizada com água gelada e o sólido resultante foi coletado por filtração, dissolvido em DCM (200 mL) e lavado com H2SO4 aq a 5% (100 mL x 3). A camada orgânica foi seca sobre Na2SC>4 e concentrada para se obter 0 composto do título (27,3 g, 58,0 mmol, 94% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (Método de LCMS A): Tr =
1,750 min, [M+H]+= 470,9 [0467] Etapa 2:1,4-diazido-2,2,3,3-tetrafluorobutano n3
Figure BR122018070838A2_D0150
N3
F F [0468] 2,2,3,3-tetrafluorobutano-1,4-diil-bis(4-metilbenzenossulfonato) (10,0 g, 21,3 mmol) e azida sódica (5,53 g, 85,0 mmol) em DMF (40 mL) foram agitados a
110°C durante a noite. A reação foi paralizada com NaCIO (aq) e extraída com DCM
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247/507 (5 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL), secas sobre Na2SÜ4 e concentradas para se obter o composto do título (3,5 g, 16,5 mmol, 78% de rendimento). LCMS (Método de LCMS A): Tr = 1,520 min, [M+H]+ =
213,1.
[0469] Etapa 3: 2,2,3,3-tetrafluorobutano-1,4-diamina
F F
H2N 3C nh2
F F [0470] A uma solução de 1,4-diazido-2,2,3,3-tetrafluorobutano (36,0 g, 170 mmol) em MeOH (350 mL) foi adicionado Pd a 10% em carbono (18,1 g, 17,0 mmol). A mistura reacional foi agitada a 40°C sob hidrogênio (4 atm) durante 16 h. A mistura foi filtrada através de um filtro de Celite, lavada com MeOH, e o filtrado foi concentrado sob vácuo para se obter o composto do título (22,0 g, 124 mmol, 73% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 3,12-337 (m, 4 H), 1,43 (br. s., 4 H).
[0471] Intermediário 5
Isotiocianato de 1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carbonila
Figure BR122018070838A2_D0151
[0472] A um balão de fundo redondo de 1 L foram adicionados ácido 1 -etil-3metil-1 H-pirazol-5-carboxílico (25 g, 162 mmol) e DCM (500 mL). A esta solução heterogênea foi adicionada DMF (0,1 mL, 1,291 mmol) seguido da adição lenta de cloreto de oxalila (15,61 mL, 178 mmol). Durante a adição, o borbulhamento foi observado. Após agitação durante 1 hora à TA, os voláteis foram removidos sob vácuo e o produto bruto foi coevaporado duas vezes com diclorometano (100 mL cada). Assumiu-se um rendimento de 100% e o cloreto de (1-etil-3-metil-1 H-pirazol-5carbonila bruto (28,0 g, 162 mmol, 100% de rendimento)) foi utilizado diretamente na reação seguinte.
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 262/529
248/507 [0473] A um balão de fundo redondo seco de 1 L foram adicionados KSCN (18,92 g, 195 mmol) e acetona (463 mL). Esta solução homogênea clara foi arrefecida a 0°C. Após 5 min agitando a 0°C, foi adicionado cloreto de 1-etil-3-metil-1H-pirazol5-carbonila (28 g, 162 mmol) na forma de uma solução em acetona (25 mL). Assim que a adição foi terminada, a reação foi deixada em agitação a 0°C. Após 1 min, foi adicionado mais KSCN (~ 2 g) e a reação foi agitada durante mais 20 min. Neste momento, hexanos (200 mL) foram adicionados à mistura reacional e a solução heterogênea bruta foi concentrada sob vácuo até um terço do volume. O processo de adição e concentração de hexanos foi repetido duas vezes (300 mL de hexanos cada). Após a última concentração, foram adicionados hexanos (200 mL) e o sólido foi removido por filtração, enxaguando-se com hexanos (100 mL). O filtrado amarelo claro límpido resultante foi concentrado e purificado por cromatografia (coluna de sílica ouro, 330 g; eluição com 0-20% de EtOAc/hexanos). O produto desejado elui a ~7% de EtOAc/hexanos. As frações desejadas foram combinadas e concentradas produzindo isotiocianato de 1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonila (27,5 g, 139 mmol, 86% de rendimento) como um líquido límpido incolor. 1H RMN (400 MHz, clorofórmiod) δ ppm 6,77 (s, 1 H), 4,54 (q, J = 7,10 Hz, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 1,44 (t, J = 7,22 Hz, 3H); LCMS (Método de LCMS D): Tr = 1,16 min, [M+H]+ = 196,1. O produto acilisotiocianato degrada com o tempo e assim uma solução de ~ 1,4-dioxano a 0,4 M foi preparada e congelada para evitar/retardar a decomposição. Esta solução foi descongelada e usada diretamente nas reações subsequentes.
[0474] Intermediário 6
Cloridrato de (E)-1-(4-aminobut-2-en-1-il)-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
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249/507
Figure BR122018070838A2_D0152
Figure BR122018070838A2_D0153
2) SnCI2
Figure BR122018070838A2_D0154
Figure BR122018070838A2_D0155
BOC [0475] Etapa 1: (E)-terc-butil (4-((4-carbamoil-2-nitrofenil)amino)but-2-en-1il)carbamato
Figure BR122018070838A2_D0156
[0476] Uma mistura de 4-fluoro-3-nitrobenzamida (10,0 g, 54,3 mmol), (E)terc-butil (4-aminobut-2-en-1 -il)carbamato (10,62 g, 57,0 mmol) e K2CO3 (15,01 g, 109 mmol) em DMSO (200 mL) foi agitada à TA durante a noite. A reação foi vertida em água (2000 mL) e agitada durante 30 min. O sólido resultante foi coletado por filtração para produzir 0 composto do título (18,3 g, 52,2 mmol, 96% de rendimento). LCMS (Método de LCMS A): Tr = 1,38 min, [2M+H]+ = 700,5 [0477] Etapa 2: (E)-terc-butil (4-((2-amino-4-carbamoilfenil)amino)but-2-en-1il)carbamato
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250/507
Figure BR122018070838A2_D0157
[0478] A (E)-terc-butil (4-((4-carbamoil-2-nitrofenil)amino)but-2-en-1il)carbamato (18,3 g, 52,2 mmol) em DMF (300 mL) foi adicionado cloreto de estanho di-hidratado (58,9 g, 261 mmol). Depois de se agitar à TA durante a noite, a reação foi adicionada a NaHCOsaq. sat. (2000 mL), por gotejamento, e extraída com EtOAc (5 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para se obter o composto do título (16,5 g, 51,5 mmol, 99% de rendimento) como um óleo amarelo. LCMS (Método de LCMS A): Tr = 1,275 min, [M-BOC+H]+ = 221,1.
[0479] Etapa 3: (E)-terc-butil (4-(2-amino-5-carbamoil-1 H-benzo[d]imidazol-1i l)but-2-en-1 -il)carbamato
Figure BR122018070838A2_D0158
[0480] Uma mistura de (E)-terc-butil (4-((2-amino-4-carbamoilfenil)amino)but2-en-1-il)carbamato (16,5 g, 51,5 mmol) e brometo de cianogênio (8,18 g, 77 mmol) em THF (200 mL) foi aquecida sob refluxo durante a noite. A reação foi arrefecida até a TA, diluída com NaHCO3 aq. sat. (500 mL) e extraída com EtOAc (5 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado em sílica gel, eluindo-se com DCM: MeOH 50:1 a 20:1 (+ 3% de NH4OH) para se obter 0 composto do título (13,7 g, 39,7
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251/507 mmol, 77% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS (Método de LCMS
A): Tr = 1,150 min, [M+H]+ = 346,1 [0481] Etapa 4: (E)-terc-butil (4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1 H-pirazol-5 carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -i l)but-2-en-1 -il)carbamato
Figure BR122018070838A2_D0159
[0482] Ao ácido 1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico (9,17 g, 59,5 mmol) em DCM (500 mL) a 0°C foram adicionados EDC (20,53 g, 107 mmol) e HOBT (18,22 g, 119 mmol). Após 15 min, uma mistura de (E)-terc-butil (4-(2-amino-5-carbamoil-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)carbamato (13,7 g, 39,7 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionada, seguida por TEA (27,6 mL, 198 mmol). A reação foi aquecida até à TA, agitada durante a noite e concentrada. O resíduo foi diluído com água (500 mL) e extraído com acetato de etila (3 x 300 mL) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado em sílica gel, eluindo com DCM: MeOH 50:1 a 20:1 para se obter o produto bruto, o qual foi lavado com DCM (300 mL) e coletado por filtração para se obter o composto do título (14,0 g, 29,1 mmol, 73% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de/ δ ppm 12,84 (s, 1 H), 8,00-7,97 (m, 2 H), 7,80-7,78 (m, 1 H), 7,49 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,34 (s, 1H), 6,95 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,735,65 (m, 2H), 4,83 (d, J= 4,3 Hz, 2H), 4,62 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,38-1,33 (m, 12H); LCMS (Método de LCMS A): Tr = 1,409 min, [M+H]+ = 482,0 [0483] Etapa 5: Cloridrato de (E)-1-(4-aminobut-2-en-1-il)-2-(1-etil-3-metil-1 Hpirazol-5-carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
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Figure BR122018070838A2_D0160
η2ν [0484] A uma suspensão de (E)-terc-butil (4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1 Hpirazol-5-carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)carbamato (3,00 g, 6,23 mmol) em dioxano (60 mL) foi adicionado HCl a 4N em dioxano (15,6 mL, 62,3 mmol), seguido por MeOH (15 mL) para dissolver alguns sólidos restantes. Após 30 min à TA, a mistura reacional tornou-se turva e foi deixada em agitação durante aproximadamente 3 dias. O sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com DCM para produzir o composto do título (2,0 g, 4,8 mmol, 77% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 7,97-8,09 (br. s., 1 H), 7,82 (d, J= 8,11 Hz, 1 H), 7,50 (d, J= 8,11 Hz, 1 H), 7,38 (br. s., 1 H), 6,70 (s, 1H), 5,97 6,08 (m, 1H), 5,68 -5,80 (m, 1H), 4,91 (d, J= 4,31 Hz)., 2H), 4,60 (q, J= 6,67 Hz, 2H), 3,42 (br. s., 2H), 2,18 (s, 3H), 1,36 (t, J= 6,97 Hz, 3H); LCMS (Método de LCMS D): Tr = 0,53 min, [M+H]+= 382,2 [0485] Intermediário 7 ácido 1 -(5-(5-(etoxicarbonil)-1 -etil-3-meti I-1 H-pi razol-4-i I) penti l)-3-meti I-1Hpirazol-5-carboxílico
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Figure BR122018070838A2_D0161
Figure BR122018070838A2_D0162
[0486] Etapa 1: 3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de benzila o
Figure BR122018070838A2_D0163
Me [0487] Uma mistura de ácido 3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico (50 mg, 0,396 mmol) e KHCO3 (47,6 mg, 0,476 mmol) em DMSO (2 mL) foi agitada durante 30 min e (bromometil) benzeno (0,045 mL, 0,377 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 4 h à TA, diluída com EtOAc (20 mL), lavada com água e salmoura e seca sobre Na2SC>4. A mistura foi filtrada e concentrada e 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Combiflash, 0-50% de EtOAc em hexano) para se obter 0 composto do título (66 mg, 0,305 mmol, 77% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de/ δ ppm 13,19 (br. s„ 1 H) 7,34-7,48 (m, 5 H) 6,52 (s, 1 H) 5,29 (s, 2 H) 2,27 (s, 3H). LCMS (Método de LCMS D): Tr = 0,86 min, [M+H]+ = 216,9.
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254/507 [0488] Etapa 2: 3-metil-1-(pent-4-in-1-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de benzila
Figure BR122018070838A2_D0164
[0489] Uma mistura de DIAD (25,9 mL, 133 mmol) e trifenilfosfina (34,9 g, 133 mmol) em tetrahidrofurano (THF) (600 mL) foi agitada durante 30 min a 0°C e pent-4in-1 -ol (11,36 mL, 122 mmol) foi adicionado em seguida. A mistura foi agitada durante 30 min e foi adicionado 3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de benzila (24 g, 111 mmol). Deixou-se em aquecimento até a TA e agitou-se durante a noite. A reação foi diluída com EtOAc (1000 mL), lavada com NaHCO3 saturado e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo oleoso foi tratado com EtOAc a 10% em hexano (500 mL) e um precipitado branco foi formado. O precipitado foi filtrado e lavado com EtOAc a 10% em hexano. Os filtrados combinados foram concentrados e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Combiflash, 0-15% de EtOAc em hexano) para se obter o composto do título (27,5 g, 97 mmol, 88% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-o) δ ppm 7,34-7,47 (m, 5 H) 6,68 (s, 1 H) 5,33 (s, 2 H) 4,63 (t, J = 7,03 Hz, 2 H) 2,30 (s, 3H) 2,19-2,26 (m, 2H) 2,09 (quin, J = 7,09 Hz, 2H) 1,97 (br. s., 1 H); LCMS (Método de LCMS D): Tr = 1,21 min, [M+H]+ = 283,0.
[0490] Etapa 3: 1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etila
Figure BR122018070838A2_D0165
[0491 ] Cloreto de oxalila (5,68 ml, 64,9 mmol) foi adicionado a uma suspensão de ácido 1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico (5 g, 32,4 mmol) em DCM (40 mL) à TA sob atmosfera de N2 e duas gotas de DMF foram adicionadas. A mistura foi agitada durante 2 horas à TA, concentrada e seca sob vácuo. Adicionou-se etanol (50 mL, 856 mmol) e a mistura foi agitada durante 1 hora à TA. A reação foi concentrada e seca
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255/507 sob vácuo para se obter um óleo amarelo claro que foi colocado em EtOAc (100 mL), lavado com NaHCO3 saturado e salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado, concentrado e o resíduo resultante foi seco sob vácuo para se obter o composto do título (5,5 g, 30,2 mmol, 93% de rendimento) como um óleo amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 6,63 (s, 1 H) 4,56 (q, J = 7,11 Hz, 2 H) 4,35 (q, J = 7,11 Hz, 2 H) 2,30 (s, 3H) 1,44 (t, J = 7,28 Hz, 3H) 1,39 (t, J = 7,28 Hz, 3H). LCMS (Método de LCMS E): Tr = 0,81 min, [M+H]+ = 183,1.
[0492] Etapa 4: 1-etil-4-iodo-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etila
Figure BR122018070838A2_D0166
[0493] Uma mistura de 1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (5,5 g, 30,2 mmol) e NIS (8,15 g, 36,2 mmol) em DMF (100 mL) foi aquecida a 90°C e agitada por 3 dias sob N2. A reação foi arrefecida até a TA, diluída com EtOAc (200 mL), lavada com Na2S2O3 saturado, LiCl a 5% e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (Combiflash, 0-7% de EtOAc em hexano) para se obter o composto do título (9,1 g, 29,5 mmol, 98% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, clorofórmiod)5 ppm 4,57 (q, J = 7,03 Hz, 2 H) 4,43 (q, J = 7,03 Hz, 2 H) 2,32 (s, 3 H) 1,45-1,50 (m, 3H) 1,39-1,45 (m, 3H). LCMS (Método de LCMS D): Tr = 1,12 min, [M+H]+ = 308,9.
[0494] Etapa 5: 1-etil 4-(5-(5-((benziloxi) carbonil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pent1 -in-1 -il)-1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato
Figure BR122018070838A2_D0167
[0495] Um frasco, que foi previamente purgado com nitrogênio, foi carregado com Cs2CO3 (23,08 g, 70,8 mmol), 1,10-fenantrolina (1,915 g, 10,63 mmol), cloreto de cobre (I) (0,175 g, 1,771 mmol), 3-metil-1-(pent-4-in-1-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de
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256/507 benzila (10 g, 35,4 mmol), 1-etil-4-iodo-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etila (13,10 g, 42,5 mmol), Pd[P(o-tolil)3]2 (0,760 g, 1,063 mmol) e tolueno desgaseificado (100 mL). A mistura foi desgaseificada durante 15 minutos, aquecida a 100°C e agitada durante a noite (18 h) sob N2. A mistura reacional foi arrefecida até a TA e diluída com EtOAc. Os sólidos inorgânicos foram filtrados e lavados com EtOAc. Os orgânicos combinados foram concentrados e o resíduo foi purificado via cromatografia em sílica gel (EtOAc/Hexanos 0-25%) para se obter o composto do título (11,38 g, 24,60 mmol, 69,5% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,34-7,47 (m, 5 H) 6,68 (s, 1 H) 5,31 (s, 2 H) 4,67 (t,J = 7,03 Hz, 2 H) 4,51 (q, J = 7,19 Hz, 2H) 4,39 (q, J = 7,03 Hz, 2H) 2,51 (t, J = 7,28 Hz, 2H) 2,31 (s, 3H) 2,29 (s, 3H) 2,17 (t, J = 7,15 Hz, 2H) 1,40 (t, J = 7,03 Hz, 6 H). LCMS (Método de LCMS D): Tr = 1,43 min, [M+H]+ = 463,3.
[0496] Etapa 6: Ácido 1-(5-(5-(etoxicarbonil)-1-etil-3-metil-1H-pirazol-4il)pentil)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico
Figure BR122018070838A2_D0168
[0497] A um frasco carregado com 4-(5-(5-((benziloxi) carbonil)-3-metil-1Hpirazol-1-il)pent-1-in-1-il)-1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (11,3 g, 24,43 mmol) e Pd/C (2,60 g, 2,443 mmol) foi adicionado etanol (200 mL). O balão foi purgado com N2, em seguida, hidrogênio (através de um balão) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de H2 durante a noite (18 h). O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo para se obter o composto do título (8,89 g, 23,62 mmol, 97% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 13,14 (s, 1 H), 6,57 (br. s., 1 H), 4,33-4,43 (m, 4 H), 4,28 (m, J = 7,09 Hz, 2 H), 2,51-2,56 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,72 (m, J = 7,34 Hz, 2H), 1,41 (m, J =
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7,58 Hz, 2H), 1,25 -1,31 (m, 6H), 1,16-1,24 (m, 2H). LCMS (Método de LCMS D): Tr = 1,07 min, [M+H]+= 377,2.
[0498] Exemplo 1
1,1’-((2R,3R)-2,3-di-hidroxibutano-1,4-diil)bis(2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida), 2 sal do ácido trifluoroacético
Figure BR122018070838A2_D0169
Figure BR122018070838A2_D0170
o o
Figure BR122018070838A2_D0171
Figure BR122018070838A2_D0172
[0499] Etapa 1: (4R,5R)-4,5-bis(azidometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano
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258/507
Figure BR122018070838A2_D0173
[0500] Uma mistura de ((4R,5R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4,5diil)bis(metileno)bis(4-metilbenzenossulfonato) (3,874 g, 8,23 mmol) e azida sódica (1,338 g, 20,58 mmol) em DMF (20 mL) foi aquecida a 80°C durante 15 h. A reação foi concentrada sob vácuo para remover o DMF e o resíduo foi dissolvido em DCM/água. A solução bifásica foi transferida para um funil de separação e as camadas foram separadas. A camada de DCM foi lavada duas vezes com água e uma vez com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para se obter o composto do título, um líquido amarelo pálido (1,564 g; 7,37 mmol, 90% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 4,10 (dd, J = 2,78, 1,26 Hz, 2 H) 3,55-3,66 (m, 2 H) 3,32-3,44 (m, 2 H) 1,51 (s, 6 H) LCMS (Método de LCMS C): Tr = 0,89 min, [M+H]+ = 214,0 [0501] Etapa 2: ((4R,5R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4,5-diil) dimetanamina
Figure BR122018070838A2_D0174
[0502] A uma solução de (4R,5R)-4,5-bis(azidometil)-2,2-dimetil-1,3dioxolano (1,561 g, 7,36 mmol) em THF seco (30 mL) a TA, em um frasco RB aberto de 250 mL, foi adicionado LiAlH4 a 2 M em THF (3,68 mL, 7,36 mmol) por gotejamento ao longo de 10 min. A reação foi então diluída com THF (30 mL) e a mistura foi agitada durante 30 min. A reação foi paralizada adicionando-se 1,24 mL de uma solução aquosa saturada de Na2SO4, por gotejamento, à reação. A reação amarela paralizada foi agitada durante 10 min e depois deixada em repouso. O sólido resultante foi removido por filtração e o filtrado foi seco sobre Na2SO4, filtrado e concentrado para se obter o composto do título como um óleo amarelo pálido (977 mg, 6,1 mmol, 83% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, clorofórmio -d) δ ppm 3,72-3,91 (m, 2 H) 2,71 -3,11
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259/507 (m, 4 H) 1,18-1,65 (m, 6 H). LCMS (Método de LCMS C): TR = 0,11 min, [M+H]+ = 161,0 [0503] Etapa 3: 4,4’-((((4R,5R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4,5diil)bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-nitrobenzamida)
Figure BR122018070838A2_D0175
[0504] Uma mistura de 4-fluoro-3-nitrobenzamida (2,233 g, 12,13 mmol), ((4R,5R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4,5-diil) dimetanamina (0,9713 g, 6,06 mmol) e K2CO3 (1,843 g, 13,34 mmol) em DMSO (20 mL) foi agitada a 70°C durante 90 min. A reação foi arrefecida ligeiramente e diluída com 200 mL de água. A suspensão laranja resultante foi agitada vigorosamente durante 60 min, isolada por filtração, o sólido filtrado foi seco no funil de Buchner durante 20 min. O sólido ligeiramente úmido foi transferido para um copo contendo Et2O e o sólido foi triturado, em seguida, com uma espátula a fim de remover o excesso de água do sólido. O sólido resultante foi isolado por filtração, transferido para um frasco RB de 250 mL e seco durante 3 dias a 56°C em um forno a vácuo para se obter o produto do título (2,31 g, 4,73 mmol, 78% de rendimento) como um pó amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 8,66 (d, J = 2,27 Hz, 2 H), 8,50 (t, J = 5,56 Hz, 2 H), 7,98-8,10 (m, 4 H), 7,34 (br. s., 2H), 7,19 (d, J = 9,09 Hz, 2H), 4,22 (br. s., 2H), 3,64 -3,86 (m, 4H), 1,38 (s, 6H). LCMS (Método de LCMS C): Tr = 0,78 min, [M+H]+ = 489,2 [0505] Etapa 4: 4,4’-((((4R,5R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4,5diil)bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-aminobenzamida)
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Figure BR122018070838A2_D0176
[0506] Uma mistura de 4,4’-((((4R,5R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4,5diil)bis(metileno))bis(azanodiil))bis(3-nitrobenzamida) (2,293 g, 4,69 mmol) e Pd/C úmido a 10% (230 mg) em NMP (25 mL) em um frasco RB de 250 mL foi submetida a vácuo e colocada sob um balão de hidrogênio por 18 h à TA seguido de aquecimento a 80°C por 20 h. A reação foi então arrefecida e filtrada através de Celite® durante a lavagem com 4 mL de NMP. O filtrado contendo o produto foi usado diretamente na próxima reação na forma de uma solução em NMP. LCMS (Método de LCMS C): TR = 0,50 min, [M+H]+ = 429,2 [0507] Etapa 5: 1,1’-(((4R,5R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4,5diil)bis(metileno))bis(2-amino-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida), 2 bromidrato
Figure BR122018070838A2_D0177
[0508] Uma solução de 4,4’-((((4R,5R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4,5diil)bis(metileno))-bis(azanodiil))bis(3-aminobenzamida) (1,0 g, 2,343 mmol) em NMP (16 mL) foi tratada com brometo de cianogênio (0,618 g, 5,83 mmol) e a reação homogênea foi agitada a TA durante 3 h. Foi adicionado brometo de cianogênio adicional (0,618 g) e a reação foi agitada durante 18 h à TA. Brometo de cianogênio adicional (1,236 g, 5,0 eq.) foi então adicionado e a reação foi agitada à TA. Após 5,5 horas, a reação foi aquecida a 72°C durante 55 min, arrefecida e diluída com 160 mL de EtOAc. A suspensão resultante foi agitada durante 20 min e o sólido foi isolado por
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261/507 filtração lavando-se com EtOAc. O sólido higroscópico verde escuro resultante foi transferido para um frasco e seco em um forno a vácuo a 40 °C durante 3 dias para se obter o produto do título (1,35 g, 2,11 mmol, 90% de rendimento) como um sólido castanho escuro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 12,99 (br. s., 1 H) 8,87 (br. s., 3 H) 8,10 (br. s„ 2 H) 7,85 -7,91 (m, 4 H) 7,68 (d, J=9,09 Hz, 2 H) 7,49 (br. s„ 2 H) 4,69 -4,76 (m, 2 H) 4,55 -4,63 (m, 2 H) 4,36 (br. s„ 2 H) 1,25 (s, 6 H). LCMS (Método de LCMS C): Tr = 0,40 min, [M+H]+= 479,2 [0509] Etapa 6: 1,1’-(((4R,5R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4,5diil)bis(metileno))bis(2-(1 -eti l-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-5-carboxamida), 2 sal de ácido trifluoroacético o
Figure BR122018070838A2_D0178
o [0510] Uma mistura de 1,1’-(((4R,5R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4,5diil)bis(metileno))bis(2-amino-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida), 2 bromidrato (0,6647 g, 1,038 mmol), ácido 1-etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico (0,32 g, 2,076 mmol), HATU (0,868 g, 2,284 mmol) e DIPEA (1,088 mL, 6,23 mmol) em NMP (4 mL) foi aquecida a 140°C por 30 min em um reator de micro-ondas. A reação foi purificada diretamente por HPLC de fase reversa (Gilson®, 13-43% MeCN/0,1% de TFA em água, 15 min de gradiente, coluna Luna). As frações desejadas foram combinadas, concentradas sob vácuo e colocadas sob alto vácuo durante 15 h para se obter o produto do título (140,0 mg, 0,143 mmol, 13,7% de rendimento) como um sólido verde escuro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 12,94 (br. s., 2 H), 7,98 (s, 4 H), 7,667,76 (m, 2 H), 7,47 (d, J= 8,59 Hz, 2 H), 7,38 (br. s„ 2 H), 6,86 (s, 2H), 4,75 (d, J =
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10,11 Hz, 2H), 4,55 -4,69 (m, 6H), 4,40 (br. s., 2H), 2,05 (s, 6H), 1,37 (t, J = 7,20 Hz, 6H), 1,14 (s, 6H). LCMS (Método de LCMS C): Tr = 0,84 min, [M+H]+ = 751,6.
[0511] Etapa 7: 1,1 ’-((2R,3R)-2,3-di-hidroxibutano-1,4-diil)bis(2-(1-etil-3-metil1H-pirazol-5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida), 2 sal do ácido trifluoroacético
Figure BR122018070838A2_D0179
[0512] 1,1'-(((4R,5R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4,5-diil)bis(metileno))bis(2-(1etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida), 2 sal do ácido trifluoroacético (113,8 mg, 0,116 mmol) foi dissolvido em ácido fórmico (3,0 mL) e água (0,3 mL) e agitou-se à TA durante 4 dias. A reação foi concentrada sob vácuo à TA para se obter um sólido verde. O sólido bruto foi diluído com 1,4 mL de DMSO e purificado por HPLC (Gilson® Autoprep, coluna Luna ácida, 5-35% MeCN: 0,1% de TFA em água, 7 min de gradiente). As frações desejadas foram concentradas sob vácuo e colocadas sob alto vácuo durante 3 dias para se obter 1,1'-((2R,3R)-2,3-dihidroxibutano-1,4-diil)bis(2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-5-carboxamida), 2 sal do ácido trifluoroacético (27 mg, 0.029mmol, 24,7% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 12,89 (br. s., 2 H), 8,00 (s, 4 H), 7,79 (d, J =8,34 Hz, 2 H), 7,55 (d, J =8,34 Hz, 2 H), 7,35 (br. s., 2 H), 6,59 (s, 2 H), 5,50 (br. s, 2H), 4,51 -4,67 (m, 4 H), 4,27-4,47 (m, 4 H), 4,09 (br. s., 2 H), 2,09 (s, 6 H), 1,32 (t, J =7.07 Hz, 6 H). LCMS (Método de LCMS C): TR = 0,67 min, [M+H]+ = 711,6.
[0513] Exemplo 2
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263/507
Figure BR122018070838A2_D0180
Figure BR122018070838A2_D0181
[0514] Etapa 1 de 1-alil-2-amino-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida,
bromidrato 0
[0515] A uma solução de 4-fluoro-3-nitrobenzamida (10,0 g, 54,3 mmol) em
DMF (60 mL) foi adicionada alilamina (36,6 mL, 489 mmol) por gotejamento à TA e a mistura foi agitada durante 5 min. Após este período, ACOsfoi adicionado (15,01 g,
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109 mmol) em uma porção e a mistura foi agitada à TA durante 30 min. A DMF foi então removida sob vácuo, o resíduo foi suspenso em 500 mL de água, o precipitado laranja resultante foi filtrado, lavado com água e seco sob vácuo.
[0516] O precipitado anterior foi dissolvido em AcOH (600,0 mL), o frasco foi colocado em um banho-maria a 20°C e zinco (10,65 g, 163 mmol) foi adicionado cuidadosamente em pequenas porções. A reação foi monitorada por LCMS e mais zinco (aproximadamente 3 eq) foi adicionado em pequenas porções, conforme necessário, até que a redução estivesse completa. Após o término da reação por LCMS, os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo da evaporação foi coletado em DCM (500 mL) e EtOH (150 mL) e lavado com K2CO3 aq. a 15 % (100 mL). A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo.
[0517] O resíduo da evaporação acima foi dissolvido em MeOH (200,0 mL), adicionou-se brometo de cianogênio a 5,0 M em CH3CN (11,95 mL, 59,7 mmol) rapidamente em uma porção e a mistura foi agitada à TA durante 18 h. Após este período, a mistura reacional foi concentrada sob vácuo, depois dissolvida novamente em MeOH (200,0 mL). Uma mistura de tolueno (100 mL) e CH3CN (100 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi concentrada até a secagem completa a 40°C (01 mbar) e seca sob vácuo durante 16 horas para se obter 1-alil-2-amino-1Hbenzo[d]imidazol-5-carboxamida, bromidrato (11,3 g, 38,0 mmol, 70,0% de rendimento) como um pó roxo escuro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ 8,83 (s, 2H), 8,07 (br. s., 1H), 7,88 (d, J = 1,00 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,41, 1,38 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,53 Hz, 1H), 7,43 (br. s., 1H), 5,87-6,02 (m, 1H), 5,25 (dd, J = 10,42, 0,88 Hz, 1H), 5,17 (dd, J = 17,32, 1,00 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 5,02 Hz, 2H); LCMS (Método de LCMS C): Tr = 0,38 min, [M+H]+ = 216,9.
[0518] Etapa 2: 1-alil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-5-carboxamida
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Figure BR122018070838A2_D0182
[0519] Um frasco RB de 100 mL foi carregado com 1-alil-2-amino-1Hbenzo[d]imidazol-5-carboxamida, bromidrato (2,5 g, 8,41 mmol), HATU (3,52 g, 9,25 mmol), ácido 1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico (1,427 g, 9,25 mmol) e NMP (25 mL). Após 1 minuto de agitação à TA, foi adicionada DIPEA (7,33 mL, 42,1 mmol) e a mistura foi agitada à TA durante 40 h. Após este período, 2,0 mL de água foram adicionados e a mistura foi agitada durante 30 min à TA. 500 mL de água gelada foram adicionados e agitou-se vigorosamente durante 1 h. O sólido roxo escuro foi removido por filtração, adicionou-se salmoura (100 mL) e a coleta seguinte de precipitado um pouco mais claro foi filtrado. Deixou-se o filtrado rosa claro resultante repousar à TA durante 4 dias, após o qual o precipitado rosa mais claro foi eliminado da solução. Este precipitado final foi filtrado, lavado com água, e seco ao ar para se obter 1 -alil-2(1 -etil-3-meti I-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (1,88 g, 5,33 mmol, 63,4% rendimento) como um pó rosa pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSOcfe) δ ppm 12,84 (br. s„ 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,96 (br. s„ 1 H), 7,78 (dd, J= 8,44, 1,59 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,32 (br. s„ 1H), 6,66 (s, 1H), 5,94 -6,05 (m, 1H), 5,21 (dd, J = 10,27, 1,22 Hz, 1H), 5,15 (dd, J = 17,12, 1,22 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 5,14 Hz, 2H), 4,61 (q, J= 6,93 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,35 (t, J= 7,09 Hz, 3H). LCMS (Método de LCMS E): Tr = 0,75 min, [M+H]+= 353,2.
[0520] Etapa 3: (E)-1,1 ’-(but-2-eno-1,4-diil)bis(2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxam ido)-1 H-benzo[d]im idazol-5-carboxam ida)
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266/507
Figure BR122018070838A2_D0183
[0521] A uma solução de 1-alil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (70 mg, 0,199 mmol) em DCM (1,0 mL) e MeOH (1,0 mL) foi adicionada, por gotejamento, uma solução de ácido p-toluenossulfônico monohidratado (37,8 mg, 0,199 mmol) em MeOH (1,0 mL) e a solução transparente resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo de evaporação vítreo foi agitado com DCM (4,0 mL) até uma suspensão leitosa ser obtida. O catalisador de 2â geração Hoveyda-Grubbs (18,67 mg, 0,030 mmol) foi adicionado em tubo Biotage® de 5 mL vedado sob atmosfera N2. A suspensão leitosa acima foi então adicionada e a mistura foi aquecida a 80°C durante 4 h em um reator de micro-ondas. Após este período, 5,0 mL de MeOH foram adicionados, seguido por uma solução de KHMDS a 1,0 M em THF (0,25 mL) em MeOH (1,0 mL). A mistura foi agitada durante 5 min à TA, concentrada sob vácuo e submetida a cromatografia de fase normal em sílica gel (Biotage® Ultra SNAP 25 g cartucho de sílica gel; gradiente de 0-40% de MeOH/DCM), para se obter um sólido branco esverdeado. O sólido foi então lavado com 0,2 mL de MeOH para remover o resíduo de rutênio verde escuro para se obter (E)-1,1'-(but-2eno-1,4-diil)bis(2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-5carboxamida) (14 mg, 0,02 mmol, rendimento de 19,8%). 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 12,82 (br. s., 2 H), 7,97 (s, 2 H), 7,94 (br. S, 2H), 7,71 (dd, J = 8,34, 1,26 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,34 Hz, 2H), 7,34 (br. s., 2H), 6,55 (s, 2H), 5,93 (br. s., 2H) 4,83 (br. s., 4H), 4,53 (q, J = 6,82 Hz, 4H), 2,12 (s, 6H), 1,27 (t, J = 7,07 Hz, 6H); LCMS (Método de LCMS C): Tr = 0,79 min, [M+H]+ = 677,5.
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267/507 [0522] O composto preparado pelo processo acima pode existir sob a forma tautomérica ou isomérica, por exemplo, como (2E,2'E)-1,1’-((E)-but-2-eno-1,4dii l)bis(2-(( 1 -eti l-3-m etil-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-2,3-di-hidro-1 Hbenzo[d]im idazol-5-carboxam ida)
Figure BR122018070838A2_D0184
[0523] Exemplo 3
1,1 '-((metilazanodiil)bis(etano-2,1 -d i i l))bis(2-( 1 -eti l-3-m eti 1-1 H-pirazol-5carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida), sal do ácido trifluoroacético
Figure BR122018070838A2_D0185
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268/507 [0524] Etapa 1: 4,4’-(((metilazanodiil)bis(etano-2,1-diil))bis(azanodiil))bis(3nitrobenzamida)
Figure BR122018070838A2_D0186
[0525] Uma mistura de Á/1-(2-aminoetil)-N1-metiletano-1,2-diamina (0,318 g, 2,72 mmol), K2CO3 (1,501 g, 10,86 mmol) e 4-fluoro-3-nitrobenzamida (1 g, 5,43 mmol) em DMSO (20 mL) foi agitada à TA durante a noite. Adicionou-se água e o precipitado resultante foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para se obter 4,4’-(((metilazanodiil)bis(etano-2,1-diil))bis(azanodiil))bis(3-nitrobenzamida) (800 mg, 1,62 mmol, rendimento de 59,6%) como um sólido amarelo. LCMS (Método de LCMS A): Tr = 1,01 min, [M+H]+ = 446.
[0526] Etapa 2: 1,1’-((metilazanodiil)bis(etano-2,1-diil))bis(2-amino-1Hbenzo[d]imidazol-5-carboxamida)
Figure BR122018070838A2_D0187
[0527] 4,4’-(((metilazanodiil)bis(etano-2,1-diil))bis(azanodiil))bis(3nitrobenzamida) (700 mg, 1,572 mmol) e 10% de Pd/C (84 mg, 0,079 mmol) em NMP (20 mL) e MeOH (30 mL) foram agitados sob uma atmosfera de hidrogênio gasoso à TA durante a noite. O catalisador foi removido por filtração e o MeOH foi removido sob pressão reduzida. Adicionou-se, em seguida, brometo de cianogênio (416 mg, 3,93 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 60°C durante 4 h. Adicionou-se Et2O e o precipitado resultante foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para se obter 1,1'-((metilazanodiil)bis(etano-2,1-diil))bis(2-amino-benzo-1 H-[d]imidazol-5
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269/507 carboxamida) (500 mg, 1,03 mmol, rendimento de 65,8%) como um sólido vermelho. LCMS (Método de LCMS A): Tr = 0,94 min, [M+H]+ = 435,8.
[0528] Etapa 3: 1,1 '-((metilazanodiil)bis(etano-2,1-diil))bis(2-/1 -etil-3-metil-1 Hpirazol-5-carboxamido/1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida), sal do ácido trifluoroacético
Figure BR122018070838A2_D0188
[0529] A uma mistura de 1,1’-((metilazanodiil)bis(etano-2,1-diil))bis(2-amino7H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida) (300 mg, 0,689 mmol), ácido 1-etil-3-metil-1Hpirazol-5-carboxílico (212 mg, 1,378 mmol), HOAt (281 mg, 2,067 mmol) e cloridrato de EDC (396 mg, 2,067 mmol) em DMF (25 mL) foi adicionada DIPEA (267 mg, 2,067 mmol). A mistura reacional foi agitada à TA durante a noite. A reação foi paralizada com água (30 mL) e extraída com DCM (3 x 50 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de prep-HPLC (Gilson®, Gemini® coluna C18, gradiente de 35-95% de MeCN: H2O 0,1% de TFA) para se obter 1,1'-((metilazanodiil)bis(etano-2,1-diil))bis(2(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida), sal do ácido trifluoroacético (130 mg, 0,18 mmol, 26 % de rendimento) como um sólido cinza. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 12,82 (s, 1H), 7,98 (s, 4H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 (s, 2H), 7,37 (s, 2H), 6,59 (s, 2H), 4,56 (d, J = 6,7 Hz, 4H), 4,18 (s, 4H), 3,35 (s, 8H), 2,09 (s, 6H), 1,32-1,25 (m, 6H). LCMS (Método de LCMS A): Tr = 1,14 min, [M+H]+ = 708.
[0530] Exemplo 4
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270/507
-(4-(5-carbamoil-2-(1 -eti l-3-m etil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)butil)-2-(1 -etil-3-meti 1-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-metoxi-1 H benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metila
Figure BR122018070838A2_D0189
Figure BR122018070838A2_D0190
Figure BR122018070838A2_D0191
Figure BR122018070838A2_D0192
Figure BR122018070838A2_D0193
Figure BR122018070838A2_D0194
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271/507 [0531] Etapa 1: (4-((4-carbamoil-2-nitrofenil)amino)butil)carbamato de terc butila
Figure BR122018070838A2_D0195
[0532] Uma mistura de (4-aminobutil)carbamato de terc-butila (5,00 g, 26,6 mmol), 4-fluoro-3-nitrobenzamida (4,89 g, 26,6 mmol) e K2CO3 (4,04 g, 29,2 mmol) em DMSO (25 mL) foi agitada a 70°C durante 2 h. A reação foi arrefecida até a TA e diluída lentamente com 125 mL de água via funil de adição. O sólido resultante foi isolado por filtração, seco em um funil de Buchner e colocado em um forno a vácuo a 56°C durante 3 dias para se obter o composto do título (9,2 g, 26,1 mmol, 98% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 8,67 (d, J = 2,02 Hz, 1 H),
8,40 (t, J = 5,43 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 6,82 Hz, 2 H), 7,30 (br. s., 1H), 7,12 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 6,87 (br. s., 1H), 3,42 (q, J = 6,57 Hz, 2H), 2,91 -3,01 (m, 2H), 1,60 (d, J = 6,57 Hz, 2H), 1,43-1,54 (m, 2H), 1,38 (s, 9H). LCMS (Método de LCMS C): Tr = 0,86 min, [M+H]+ = 353.
[0533] Etapa 2: (4-((2-amino-4-carbamoilfenil)amino)butil)carbamato de terc butila
Figure BR122018070838A2_D0196
[0534] Um frasco RB de 500 mL foi carregado com (4-((4-carbamoil-2nitrofenil)amino)butil)carbamato de terc-butila (9,2 g, 26,1 mmol), Pd/C a 10% (0,920 g, 8,64 mmol) (Degussa tipo úmido), EtOH (100 mL) e MeOH (100 mL). O balão foi
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272/507 submetido a vácuo e colocado sob um balão de hidrogênio com agitação. Um condensador foi colocado no topo do frasco e o balão de hidrogênio foi colocado no topo do condensador. A mistura foi agitada à TA durante 20 h, em seguida, o balão foi submetido a vácuo e a suspensão foi filtrada através de um leito de Celite® utilizando EtOH para ajudar na lavagem. O filtrado foi concentrado sob vácuo e colocado sob alto vácuo para se obter o composto do título (8,4 g, 26,1 mmol, 100% de rendimento) como um sólido preto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 7,44 (br. s., 1 H), 7,04 7,15 (m, 2 H), 6,85 (t, J = 5,43 Hz, 1 H), 6,74 (br. s., 1H), 6,37 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 5,18 Hz, 1H), 4,60 (br. s., 2 H), 3,07 (q, J = 6,48 Hz, 2 H), 2,97 (q, J = 6,40 Hz, 2H), 1,45-1,64 (m, 4H), 1,39 (s, 9H). LCMS (Método de LCMS C): Tr = 0,68 min, [M+H]+ = 323,1.
[0535] Etapa 3: (4-(2-amino-5-carbamoil-1H-benzo[d]imidazol-1il)butil)carbamato de terc-butila, bromidrato
Figure BR122018070838A2_D0197
Figure BR122018070838A2_D0198
[0536] (4-((2-amino-4-carbamoilfenil)amino)butil)carbamato de terc-butila (8,40 g, 26,1 mmol) foi dissolvido em MeOH (110 mL) e uma solução de brometo de cianogênio a 5M em CH3CN (5,73 ml, 28,7 mmol) foi adicionada via seringa. A reação escura foi tampada e agitada durante 15 h à TA. A reação foi concentrada sob vácuo e colocada sob alto vácuo para se obter o composto do título (11,17 g, 26,1 mmol, 100% de rendimento) como um sólido escuro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 12,85 (br. s., 1 H), 8,74 (br. s., 2 H), 8,08 (br. s., 1 H), 7,80-7,90 (m, 2 H), 7,64 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,44 (br. s., 1H), 6,89 (t, J = 5,56 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 7,20 Hz, 2H), 2,96 (q, J = 6,32 Hz, 2H), 1,66 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 1,42 -1,50 (m, 2H), 1,38 (s, 9 H). LCMS (Método de LCMS C): Tr = 0,62 min, [M+H]+ = 348,1
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273/507 [0537] Etapa 4: (4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)1H-benzo[d]imidazol-1-il)butil)carbamato de terc-butila [0538] Uma mistura de (4-(2-amino-5-carbamoil-1 H-benzo[d]imidazol-1il)butil)carbamato de terc-butila, bromidrato (11,17 g, 26,1 mmol), ácido 1-etil-3-metil1H-pirazol-5-carboxílico (4,82 g, 31,3 mmol), HATU (11,90 g, 31,3 mmol), DIPEA (18,22 mL, 104 mmol) e HOBt (1,997 g, 13,04 mmol) em DMF (100 mL) foi agitada à TA durante 21 h. A reação foi diluída com 300 mL de água e 300 mL de EtOAc, transferida para um funil de separação e as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 150 mL). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com NH4Cl saturado (2 x 200 mL), água (1 x 200 mL) e salmoura (2 x 200 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada sob vácuo e colocada sob alto vácuo. O sólido foi purificado através de cromatografia em sílica gel (Isco Combiflash®, 0-20% de MeOH: DCM, coluna 330 g, carregada em 50 mL de DCM). As frações desejadas foram combinadas, concentradas sob vácuo e colocadas sob alto vácuo para se obter o composto do título como um sólido roxo (9,53 g, 19,71 mmol, 76% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 12,85 (s, 1 H), 8,01 (br. s., 2 H), 7,81 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,36 (br. s., 1H), 6,806,86 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,64 (q, J = 6,82 Hz, 2H), 4,23 (t, J = 6,44 Hz, 2H), 2,98 (d, J = 5,81 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,76 (d, J = 6,57 Hz, 2H), 1,40-1,48 (m, 2H), 1,30-1,40 (m 13 H). LCMS (Método de LCMS C): Tr = 0,89 min, [M+H]+ = 484,3 [0539] Etapa 5: 1-(4-aminobutil)-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida, 2 cloridrato
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274/507
Figure BR122018070838A2_D0199
Figure BR122018070838A2_D0200
[0540] Um frasco RB de 500 mL gelado contendo (4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)butil)carbamato de tercbutila (9,53 g, 19,71 mmol) foi tratado com HCl a 4M em 1,4-dioxano (42,0 mL, 168 mmol). O banho de gelo foi removido e a lama roxa foi agitada à TA durante 2,5 h. A reação foi, em seguida, concentrada sob vácuo, colocada sob alto vácuo e o sólido resultante foi colocado em um forno a vácuo a 50°C durante 15 horas e arrefecido sob alto vácuo para se obter o composto do título impuro na forma de um sólido cinza, que também continha 1,4-dioxano (11,89 gramas, assumido 19,7 mmol, 100% de rendimento). O material foi usado como está, sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ppm δ 12,91 (br. s., 1H), 8,03 (d, J = 1,26 Hz, 2H), 7,77 -7,87 (m, 4H), 7,62 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,38 (br. s., 1 H), 6,70 (s, 1H), 6-5 ppm (br. s., 1H), 4,63 (q, J = 7,07 Hz, 2H), 4,28 (t, J = 6,57 Hz, 2H), 2,77 -2,87 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,81-1,91 (m, 2H), 1,52-1,60 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,07 Hz, 3H). LCMS (Método de LCMS C): Tr = 0,60 min, [M+H]+ = 384,2 [0541] Etapa 6: 4-((4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)butil)amino)-3-metoxi-5-nitrobenzoato de metila
Figure BR122018070838A2_D0201
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275/507 [0542] Um frasco RB de 3 gargalos de 250 mL equipado com um condensador, uma grande barra de agitação e um termômetro interno foi carregado com 1 -(4-aminobutil)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-5-carboxamida, 2 cloridrato (9,38 g, 20,55 mmol) e 4-cloro-3-metoxi5-nitrobenzoato de metila (5,048 g, 20,55 mmol). DMSO (50 mL) foi adicionado, seguido por DIPEA (17,95 mL, 103 mmol) e a suspensão escura foi aquecida a 100°C durante aproximadamente 24 h, arrefecida e adicionada por gotejamento a 500 mL de água agitada. Após o término da adição, a suspensão laranja resultante foi agitada durante 20 min e filtrada. A pasta vermelha alaranjada isolada foi lavada com água e hexanos, seca no funil Buchner e, em seguida, em estufa a vácuo a 56 °C por 20 horas. O sólido avermelhado foi, em seguida, triturado com Et2O (60 mL) e isolado por filtração. A trituração e filtração foram repetidas. O sólido resultante foi colocado em um forno a vácuo a 56°C durante 3 dias para se obter o composto do título (11,17 g, 18,85 mmol, 92% de rendimento) como um sólido avermelhado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ate) δ ppm 12,78 (br. s., 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,93, (d, J = 7,53 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,31 (br. s., 1H), 6,60 (s, 1H), 4,60 (d, J = 7,03 Hz, 2H), 4,23 (br. s., 2H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,53 (d, J = 5,77 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,82 (br. s., 2H), 1,62 (br. s., 2H), 1,35 (t, J = 7,03 Hz, 3H). LCMS (Método de LCMS D): Tr = 0,67 min, [M+H]+ = 711,6 [0543] Etapa 7: 3-amino-4-((4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)butil)amino)-5-metoxibenzoato de metila
Figure BR122018070838A2_D0202
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276/507 [0544] 4-((4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-1-il)butil)amino)-3-metoxi-5-nitrobenzoato de metila (5,0 g, 8,44 mmol) foi principalmente dissolvido em DMF (50 mL) com agitação à TA em um frasco RB de 250 mL. Níquel de Raney (níquel de Raney 2800 em água, ca. 10 mL de pasta, Aldrich) foi adicionado e um condensador foi adicionado no topo do frasco. Um adaptador de torneira de 3 vias com um balão de hidrogênio acoplado foi colocado no topo do condensador e a instalação foi submetida a vácuo, preenchida com hidrogênio, submetida a vácuo e finalmente preenchida com hidrogênio. A reação foi aquecida a 70°C durante 7 h. 8 mL adicionais de pasta de níquel Raney foram adicionados e a reação foi aquecida a 70°C durante 14 h. A reação foi arrefecida e filtrada através de Celite®, durante a lavagem com DMF. O filtrado, uma solução de ca. de 100 mL de DMF e 20 mL de água da pasta de níquel de Raney, contendo o produto desejado foi utilizado como uma solução diretamente na reação seguinte. Rendimento quantitativo assumido. LCMS (Método de LCMS D): Tr = 0,73 min, [M+H]+ = 563,4.
[0545] Etapa 8: 2-amino-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)butil)-7-metoxi-1 H-benzo[d]imidazol-5carboxilato de metila, bromidrato
Figure BR122018070838A2_D0203
[0546] 3-amino-4-((4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)butil)amino)-5-metoxibenzoato de metila (solução em DMF/água da etapa anterior) foi tratado com brometo de cianogênio a 5M em CH3CN (1,875 mL, 9,37 mmol) e a solução resultante foi agitada à TA durante
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h. A reação foi concentrada sob vácuo e colocada sob alto vácuo para se obter um semissólido castanho. O semissólido foi triturado com EtOAc, agitado vigorosamente durante 30 min e o sólido resultante foi isolado por filtração e seco em um funil de Buchner para se obter o produto do título impuro como um sólido acastanhado (5,08 g). Este material impuro foi usado sem purificação. LCMS (Método de LCMS D): Tr = 0,72 min, [M+H]+ = 588,5.
[0547] Exemplo 4 [0548] Etapa 9: 1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)butil)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-metoxi1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metila
Figure BR122018070838A2_D0204
[0549] Uma mistura de 2-amino-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)butil)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5carboxilato de metila, bromidrato (5,073 g, 7,59 mmol), ácido 1-etil-3-metil-1H-pirazol5-carboxílico (1,287 g, 8,35 mmol), HATU (3,46 g, 9,11 mmol) e DIPEA (3,98 mL, 22,76 mmol) em DMF (30 mL) foram agitados à TA durante 17 h. A reação foi concentrada sob vácuo, em seguida, o resíduo resultante foi triturado com água (100 mL) e agitado durante 30 min. A suspensão resultante foi filtrada e parcialmente seca em um funil de Buchner para se obter um sólido castanho escuro. O sólido foi principalmente dissolvido em 150 mL de IPA a 10%: clorofórmio, diluído com água e filtrado. As camadas do filtrado foram subsequentemente separadas e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e colocada sob alto vácuo para se obter um sólido acastanhado. O sólido foi triturado com IPA a 10% morno: clorofórmio (100 mL)
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278/507 e filtrado. As camadas do filtrado foram separadas, a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, adicionada ao sólido acastanhado original, concentrada sob vácuo e colocada sob alto vácuo. O sólido foi purificado através de cromatografia em sílica gel (Biotage® Isolera, coluna de ouro, 120 g; 0-10% de MeOH: DCM ao longo de 30 min, carregada na forma de uma solução em DCM/MeOH). As frações do produto desejado foram combinadas, concentradas e colocadas sob alto vácuo para se obter um sólido castanho claro. O sólido foi triturado com DCM (50 mL) e isolado por filtração e colocado em um forno a vácuo a 56°C durante 30 h, para se obter 1-(4-(5-carbamoil2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)butil)-2-(1 -etil-3metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-metoxi-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metila como um sólido branco (1,0 g, 1,4 mmol, 18% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 12,89 (s, 1 H), 12,82 (s, 1 H), 7,90-8,01 (m, 2 H), 7,70-7,81 (m, 2 H), 7,53 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,30 -7,40 (m, 2H), 6,59 (d, J = 5,02 Hz, 2H), 4,50 4,64 (m, 4H), 4,38 (br. s., 2H), 4,27 (br. s., 2H), 3,87 (d, J = 3,76 Hz, 6H), 2,10 (s, 6H), 1,86 (br. s., 4H), 1,23-1,39 (m, 6H). LCMS (Método de LCMS D): Tr = 1,00 min, [M+H]+ = 724,5.
[0550] Exemplo 5
-(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)butil)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-metoxi-1 Hbenzo[d]imidazol-5-carboxamida, 2 sal de ácido trifluoroacético
Figure BR122018070838A2_D0205
[0551] 1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-1 -il)butil)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-metoxi-1 H
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279/507 benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metila (0,1624 g, 0,224 mmol) foi suspenso em NH4OH (50 mL, 725 mmol) e a reação foi agitada durante 6 dias à TA. A reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por meio de HPLC (Gilson® Autoprep, coluna Luna ácida, carregada como uma solução em DMSO, 20%-50% de MeCN: água p/0,1% de TFA). As frações desejadas foram combinadas e concentradas para se obter um sólido branco. O sólido foi purificado novamente (Gilson® Autoprep, coluna Luna ácida, carregada como uma solução em DMSO, de 20-50% de MeCN: água p/0,1% de TFA) e as frações desejadas foram combinadas, concentradas, colocado sob alto vácuo e, em seguida, secas no forno a vácuo durante 15 h a 56°C, para se obter 1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-1 -il)butil)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-metoxi-1 Hbenzo[d]imidazol-5-carboxamida, 2 sal de ácido trifluoroacético como um sólido branco (76 mg, 0,081 mmol, 36% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 12,79 (br. s., 1 H), 7,97 (d, J = 1,47 Hz, 3 H), 7,76 (dd, J = 8,56, 1,47 Hz, 1 H), 7,64 (d,J = 1,22 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,27 -7,39 (m, 3H), 6,60 (d, J = 8,31 Hz, 2H), 4,57 (quin, J = 7,09 Hz, 4H), 4,37 (br. s., 2H), 4,28 (br. s., 2H), 3,82 (s, 3H), 2,11 (d, J = 4,16 Hz, 6H), 1,86 (s 4H), 1,31 (td, J = 7,03, 4,52 Hz, 6H). LCMS (Método de LCMS E): Tr = 0,85 min, [M+H]+ = 709,5.
[0552] Exemplo 6 (E)-1,1'-(but-2-eno-1,4-diil)bis(2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7(3-hidroxipropoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida), 2 sal do ácido trifluoroacético
Figure BR122018070838A2_D0206
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280/507 [0553] Etapa 1: 3-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)propoxi)-4-cloro-5nitrobenzamida
Figure BR122018070838A2_D0207
[0554] Dissolveu-se (3-bromopropoxi) (terc-butil) dimetilsilano (7,3 g, 28,8 mmol) em DMF seco (75 mL), adicionou-se 4-cloro-3-hidroxi-5-nitrobenzamida (4,8 g, 22,16 mmol) seguido por K2CO3 (6,13 g, 44,3 mmol) e agitou-se durante 2 h a 100°C sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi arrefecida até a TA, vertida em EtOAc (600 mL), lavada com água (600 mL), salmoura, seca com MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo-se com 2080% de hexanos/EtOAc para se obter o composto do título (7,43 g, 19,1 mmol, 86% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 8,29 (br. s., 1 H), 8,05 (d, J = 1,71 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 1,71 Hz, 1 H), 7,77 (br. s., 1H), 4,30 (t, J = 5,99 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 5,99 Hz, 2H), 1,98 (quin, J = 5,99 Hz, 2H), 0,80-0,90 (m, 9H), 0,02 (s, 6H). LCMS (Método de LCMS E): Tr = 1,40 min, [M+H]+ = 389.
[0555] Etapa 2:
4-(alilamino)-3-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)propoxi)-5nitrobenzamida
Figure BR122018070838A2_D0208
[0556] Dissolveu-se 3-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)propoxi)-4-cloro-5 nitrobenzamida (2,05 g, 5,27 mmol) em NMP seco (12 mL), adicionou-se alilamina (1,204 g, 21,08 mmol) e a reação foi aquecida a 120°C em um reator de micro-ondas por 30 min. Adicionou-se à reação mais alilamina (900 mg, 15,8 mmol) e aqueceu-se a 120°C durante mais 20 min. A reação foi vertida em EtOAc (150 mL), lavada com água (150 mL), salmoura, seca com MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O
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281/507 resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo-se com 20-80% de hexanos/EtOAc para se obter o composto do título (1,99 g, 4,86 mmol, 92% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,19 (s, 1 H), 8,02 (br. s., 1 H), 7,74 (t, J = 6,02 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,31 (br. s., 1 H), 5,89 (ddt, J = 16,53, 10,89, 5,36, 5,36 Hz, 1H), 5,05 -5,19 (m, 2H), 4,09 -4,22 (m, 4H), 3,79 (t, J = 5,90 Hz, 2H), 1,99 (t, J = 5,77 Hz, 2H), 0,87 (s, 9H), 0,04 (s, 6H). LC-MS (método de LCMS D): Tr = 1,41 min, [M+H]+ = 410.
[0557] Etapa 3: 4-(alilamino)-3-amino-5-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)propoxi) benzamida
Figure BR122018070838A2_D0209
[0558] Dissolveu-se 4-(alilamino)-3-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)propoxi)-5nitrobenzamida (1,91 g, 4,66 mmol) em AcOH (13,3 mL), pó de zinco (1,220 g, 18,65 mmol) foi adicionado (em uma porção) e a reação foi agitada à TA sob nitrogênio. Após 45 min, uma porção adicional de zinco foi adicionada (610 mg, 9,32 mmol) e agitada durante mais 2 h à TA. A reação foi filtrada, o filtrado vertido em EtOAc (125 mL), lavado com Na2CO3 aq. a 10% (125 mL), salmoura, seco com MgSO4, filtrado e concentrado sob vácuo para se obter o composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 7,60 (br. s., 1 H), 6,93 (d, J = 8,80 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 1,71 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 5,82-5,95 (m, 1H), 5,14 (dd, J = 17,12, 1,96 Hz, 1H), 4,95-5,08 (m, 1H), 4,68 (br. s., 1H), 3,97 -4,07 (m, 2H), 3,71 -3,86 (m, 2H), 3,60 (d, J = 5,87 Hz, 1H), 1,84 -1,96 (m, 4 H), 0,75 -0,92 (m, 9H), -0,02 -0,08 (m, 6H). LC-MS (Método de LCMS D): Tr = 1,04 min, [M+H]+ = 380.
[0559] Etapa 4: 1-alil-2-amino-7-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)propoxi)-1Hbenzo[d]imidazol-5-carboxamida, Bromidrato
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282/507 [0560] Dissolveu-se
Figure BR122018070838A2_D0210
4-(alilamino)-3-amino-5-(3-((terc butildimetilsilil)oxi)propoxi) benzamida (1,769 g, 4,66 mmol) em MeOH seco (25 mL), brometo de cianogênio (0,543 g, 5,13 (mmol) foi adicionado e a reação agitada durante a noite à TA sob nitrogênio. A reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi agitado com EtOAc (20 mL) à TA durante 30 min. Os sólidos foram isolados por filtração e secos para se obter o composto do título (1,56 g, 3,21 mmol, 69% de rendimento). 1H
RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 12,94 (br. s., 1 H), 8,60 (br. s., 2 H), 8,08 (br. s., 1
H), 7,51 (d, J = 0,98 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 0,98 Hz, 2H), 5,92-6,08 (m, 1H), 5,21 (dd, J = 10,51,0,98 Hz, 1H), 4,98 -5,08 (m, 1H), 4,92 (d, J = 4,65 Hz, 1H), 4,16-4,29 (m, 2H), 3,74-3,81 (m, 2H), 1,93-2,07 (m, 2H) 0,81 -0,91 (m, 9H), -0,04 -0,07 (m, 6H). LCMS (método de LCMS D): Tr = 1,02 min, [M+H]+ = 405.
[0561] Etapa 5: 1-alil-7-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)propoxi)-2-(1-etil-3-metil1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida [0562] Ácido
Figure BR122018070838A2_D0211
(0,579 g,
3,76 mmol),
HATU (1,429 g, 3,76 mmol) e HOBt (0,240 g, 1,565 mmol) foram combinados com
DMF seco (12 mL). Adicionou-se Et3N (1,7 mL, 12,52 mmol) e a reação foi agitada à
TA durante 5 min. Adicionou-se à reação 1-alil-2-amino-7-(3-((terc butildimetilsilil)oxi)propoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida, bromidrato (1,52 g,
3,13 mmol) e agitada à TA durante a noite sob nitrogênio. A reação foi vertida em
EtOAc (120 mL), lavada com água (120 mL), salmoura, seca (MgSO4), filtrada e
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283/507 concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo-se com 80-100% de EtOAc/hexanos para se obter o composto do título (1,07 g, 1,98 mmol, 63% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 12,85 (br. s., 1 H), 7,91-8,05 (m, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,32 (br. s., 1 H), 6,63 (s, 1H), 5,96 -6,13 (m, 1H), 5,14 (d, J = 9,29 Hz, 1H), 4,91 -5,03 (m, 3 H), 4,61 (q, J = 7,01 Hz, 2H), 4,24 (t, J = 5,87 Hz, 2H), 3,81 (t, J = 6,11 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,93-2,07 (m, 2H), 1,34 (t, J = 7,09 Hz, 3H), 0,80-0,92 (m, 9H), 0,04 (s, 6H). LCMS (Método de LCMS D): Tr = 1,40 min, [M+H]+ = 541.
[0563] Etapa 6: 1-alil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3hidroxipropoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0212
[0564] 1-alil-7-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)propoxi)-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (700 mg, 1,30 mmol) foi dissolvida em THF seco (6 mL), adicionou-se AcOH (0,15 mL, 2,60 mmol) e depois TBAF (2,6 mL, 1 M em THF). A reação foi agitada durante a noite à TA sob nitrogênio e vertida em EtOAc e água (40 mL cada) e agitada vigorosamente. O material insolúvel foi filtrado e seco para se obter o 1-alil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-7(3-hidroxipropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (460 mg, 1,08 mmol, 83%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ate) δ ppm 12,84 (br. s., 1 H), 7,99 (br. s., 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,38 (s, 1H), 7,32 (br. s., 1 H), 6,62 (s, 1H), 5,98 -6,12 (m, 1H), 5,15 (d, J = 9,05 Hz, 1H), 4,92 -5,04 (m, 3H), 4,54 -4,68 (m, 3H), 4,24 (t, J = 6,24 Hz, 2H), 3,63 (q, J = 6,11 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,97 (quin, J = 6,17 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,09 Hz, 3H). LCMS (método de LCMS D): Tr = 0,79 min, [M+H]+ = 427.
[0565] Exemplo 6
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284/507 [0566] Etapa 7: (E)-1,1’-(but-2-eno-1,4-diil)bis(2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-7-(3-hidroxipropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida), 2 sal do ácido trifluoroacético
Figure BR122018070838A2_D0213
[0567] 1-alil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3-hidroxipropoxi)1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (100 mg, 0,23 mmol) foi dissolvida em DCM: MeOH a 1: 1 (5 mL). À solução foi adicionado TsOH-H2O (45 mg, 0,23 mmol) como uma solução em MeOH (1,5 mL) e a reação foi concentrada sob vácuo. Ao resíduo foi adicionado DCM (5 mL) e a suspensão fina foi transferida para um frasco de microondas contendo cloreto de (1,3-dimesildimidazolidin-2-ilideno)(2-isopropoxi benzilideno) rutênio (VI) (22 mg, 0,035 mmol). O frasco foi desgaseificado e aquecido a 80°C em um reator de micro-ondas, durante 3 h. A reação foi tratada com MeOH (3 mL) e evaporada sob nitrogênio. O resíduo foi purificado por HPLC (Gilson®, eluição com 10-60% de ACN/água/0,1% de TFA) e as frações contendo o produto foram coletadas e liofilizadas, para se obter (E)-1,1’-(but-2-eno-1,4-diil)bis(2-(1-etil-3-metil1H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3-hidroxipropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5carboxamida), 2 sal do ácido trifluoroacético (57 mg, 23% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 12,84 (br. s., 2 H), 7,99 (br. s., 2 H), 7,64 (s, 2 H), 7,35 (br. s., 2 H), 7,31 (s, 2H), 6,52 (s, 2H), 5,81 (br. s., 2H), 4,91 (br. s., 4H), 4,52 (q, J = 6,93 Hz, 5H), 4,02 (t, J = 6,36 Hz, 5H), 3,41 (t, J = 5,99 Hz, 4H), 2,06 -2,15 (m, 6H), 1,59-1,70 (m, 4H), 1,27 (t, J = 7,09 Hz, 6 H). LCMS (Método de LCMS D): Tr = 0,81 min, [M+H]+ = 825.
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285/507 [0568] O composto preparado pelo processo acima pode existir sob a forma tautomérica ou isomérica, por exemplo, como (2E,2'E)-1,1’-((E)-but-2-eno-1,4diil)bis(2-((1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-7-(3-hidroxipropoxi)-2,3-di-hidro1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida), 2 sal de ácido trifluoroacético
Figure BR122018070838A2_D0214
[0569] Exemplo 7
8-etil-10,18-dimetil-7,20-dioxo-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31 tetradecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]benzo[4,5]imidazo[2,1 -p]dipirazol[5,1 -e:4',3'1 ][1,3,6,15,17]penta-azaciclohenicosina-3,24-dicarboxamida
Figure BR122018070838A2_D0215
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286/507 [0570] Etapa 1: 1-alil-2-(1-(5-(5-((1-alil-5-carbamoil-1H-benzo[d]imidazol-2il)carbamoil)-1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-4-il)pentil)-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0216
[0571] Um tubo Biotage® de 5,0 mL vedado foi carregado com ácido 4-(5-(5carboxi-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)pentil)-1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico (634 mg, 1,820 mmol), 1-alil-2-amino-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida, bromidrato (1352 mg, 4,55 mmol), HATU (1730 mg, 4,55 mmol) e NMP (13 mL). Após 1 minuto de agitação à TA, DIPEA (3,17 mL, 18,20 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada à TA durante 5 min, em seguida aquecida em um reator de micro-ondas a 140°C durante 1 h. Após este período, foram adicionados 5,0 mL de água e a mistura foi agitada à TA durante 5 min. Em seguida, foi vertida em 250 mL de água gelada e agitada vigorosamente durante 1 hora. O sólido resultante foi separado por filtração, lavado com água, dissolvido do filtro com MeOH/DCM, concentrado sob vácuo e submetido a cromatografia em gel de sílica (Biotage® Ultra SNAP, coluna de SiO2, 100 g: 0-40% de MeOH/EtOAc) para produzir 1-alil-2-(1-(5-(5-((1-alil-5-carbamoil-1Hbenzo[d]imidazol-2-il)carbamoil)-1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)pentil)-3-metil-1Hpirazol-5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (840 mg, 1,128 mmol, 62% de rendimento) como um sólido rosa. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 12,88 (s, 1 H), 12,81 (s, 1 H), 7,99-8,02 (m, 2 H), 7,97 (br. s., 2 H) 7,77 (ddd, J = 8,34, 3,66, 1,39 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 16,93, 8,34 Hz, 2H), 7,34 (br. s., 2H), 6,65 (s, 1H), 5,87 6,02 (m, 2H), 4,99 -5,22 (m, 4H), 4,82 (dd, J = 11,62, 4,80 Hz, 4H), 4,50 -4,61 (m, 4H),
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287/507
2,73 (t, J = 7,45 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,71-1,85 (m, 2H), 1,45-1,55 (m, 2H), 1,27-1,34 (m, 5H); LCMS (Método de LCMS C): Tr = 0,93 min, [M+H]+ = 745,7.
[0572] Etapa 2: 8-etil-10,18-dimetil-7,20-dioxo-
6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,31 -dodecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p]dipirazol[5,1-e:4’,3'-1 ][1,3,6,15,17]pentaazaciclohenicosina-3,24-dicarboxamida
Figure BR122018070838A2_D0217
[0573] Quatro tubos de 20 mL Biotage® para micro-ondas vedados foram carregados com um total de 1-alil-2-(1-(5-(5-((1-alil-5-carbamoil-1H-benzo[d]imidazol2-il)carbamoil)-1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)pentil)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (160 mg, 0,215 mmol), catalisador HoveydaGrubbs II (26,9 mg, 0,043 mmol) e 1,2-dicloroetano (DCE) recém-degaseificado (85 mL). Os tubos vedados foram aquecidos em um reator de micro-ondas durante 4 h a 100°C. Depois de a mistura ter arrefecido até a TA, MeOH (1,0 mL) foi adicionado a cada tubo e a solução transparente resultante foi agitada à TA durante 5 min. Foi adicionada uma solução de 2-isocianoacetato de potássio (15 mg em 1,5 mL de MeOH) a cada tubo e a mistura resultante foi agitada à TA durante 5 min. Os tubos foram combinados, concentrados sob vácuo, em seguida, o resíduo da evaporação foi coletado em um volume mínimo de DCM/MeOH e purificado por cromatografia em gel de sílica (Biotage® Ultra SNAP, coluna de SiO2, 100 g; 0-40% de MeOH/EtOAc) para produzir o produto desejado (61 mg) como um sólido verde pálido com uma mistura de isômeros alcenos. O produto foi purificado novamente (Biotage® Ultra SNAP, coluna de SiO2, 25 g; gradiente de 0-20% de MeOH/DCM) para se obter 8-etil
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10,18-dimetil-7,20-dioxo-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,31 dodecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p]dipirazol[5,1-e:4’,3'- ][1,3,6,15,17]penta-azaciclohenicosina-3,24-dicarboxamida como uma mistura trans: cis de 7: 1 (54 mg, 0,075 mmol, 35% de rendimento). Caraterização do isômero trans: (br. s., 4 H) 1H RMN (400 MHz, DMSO d) δ ppm 12,87 (s, 1 H), 12,84 (s, 1 H), 7,98, 7,77 (dd, J =7.71,3,16 Hz, 2 H), 7,33-7,48 (m, 4 H), 6,55 (s, 1 H), 5,89-5,98 (m, 1 H), 5,66-5,75 (m, 1 H), 4,90 (d, J =7,83 Hz, 4 H), 4,73 (t, J =6.95 Hz, 2 H), 4,47 (q, J =6.99 Hz, 2 H), 2,72-2,80 (m, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 1,72 (br. s., 2 H), 1,44 (br. s.,
H), 1,30 (t, J =7.07 Hz, 5 H); LCMS (Método de LCMS C): Tr = 0,82 min, [M+H]+ = 717,6.
[0574] Exemplo 7 [0575] Etapa 3: 8-etil-10,18-dimetil-7,20-dioxo-
6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31 -tetradecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-
a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p]dipirazol[5,1-e:4',3'-1][1,3,6,15,17]penta azaciclohenicosina-3,24-dicarboxamida
Figure BR122018070838A2_D0218
[0576] Um frasco RB foi carregado com Pd/C a 10% (200 mg, 0,188 mmol) e purgado com nitrogênio. Uma solução de 8-etil-10,18-dimetil-7,20-dioxo-
6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,31 -dodecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2
a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p]dipirazol[5,1-e:4’,3'-1][1,3,6,15,17]penta azaciclohenicosina-3,24-dicarboxamida (100 mg, 0,140 mmol, mistura trans: cis de 7:
1) em uma mistura de MeOH (20,0 mL) e THF (20,0 mL), o frasco foi purgado com hidrogênio e a mistura reacional foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm)
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289/507 durante 23 h. O frasco foi então aberto ao ar, agitado vigorosamente durante 15 min e filtrado, o Pd/C foi lavado com MeOH/THF, o filtrado concentrado sob vácuo e submetido a cromatografia em sílica gel (Biotage® Ultra SNAP 25 g de SiO 2 coluna; 0-20% de MeOH/DCM) para produzir 8-etil-10,18-dimetil-7,20-dioxo-
6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31 -tetradecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p]dipirazol[5,1-e:4',3'-1 ][1,3,6,15,17]pentaazaciclohenicosina-3,24-dicarboxamida (56 mg, 0,078 mmol, 55,8% de rendimento) como um sólido rosa pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 12,88 (br. s., 2 H), 8,02 (s, 4 H), 7,79-7,87 (m, 2 H), 7,67 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,37 (br. s., 2H), 6,57 (s, 1H), 4,74 (t, J = 6,57 Hz, 2H), 4,48 (q, J = 6,99 Hz, 2H), 4,19-
4,31 (m, 4H), 2,78-2,86 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,91 (br. s., 4H), 1,77-1,86 (m, 2H), 1,44-1,54 (m, 2H), 1,35-1,42 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,07 Hz, 3H); LCMS (Método de LCMS C): Tr = 0,81 min, [M+H]+ = 719,7.
[0577] Exemplo 8
8-etil-10,18,30-trimetil-7,20-dioxo-7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31,32 tetradecahidro-1H-benzo[4,5]imidazo[2,1-b]benzo[4,5]imidazo[1,2-i]dipirazol[5,1-
Figure BR122018070838A2_D0219
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290/507 [0578] Exemplo 8
8-etil-10,18,30-trimetil-7,20-dioxo-7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31,32tetradecahidro-1 H-benzo[4,5]imidazo[2,1-b]benzo[4,5]imidazo[1,2-i]dipirazol[5,1m:4',3'-t][1,3,6,9,11,14]hexa-azaciclodocosina-3,24-dicarboxamida
Figure BR122018070838A2_D0220
[0579] A uma solução de hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)1,1,3,3-tetrametilurônio (576 mg, 1,516 mmol), 1,1’-((metilazanodiil)bis(etano-2,1diil))bis(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida) (300 mg, 0,689 mmol, do Exemplo 3) e ácido 4-(5-(5-carboxi-3-metil-1H-pirazol-1-il)pentil)-1-etil-3-metil-1Hpirazol-5-carboxílico (240 mg, 0,689 mmol) em NMP (10 mL) foi adicionado DIPEA (267 mg, 2,067 mmol). A mistura reacional foi agitada à TA durante 0,5 h e depois a reação foi aquecida em um reator de micro-ondas a 140°C durante 1 h (150 W). A mistura reacional foi deixada em arrefecimento até a TA, adicionou-se água e a mistura foi extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com água (2 x 20 mL), seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de HPLC prep (Gilson®, Gemini® coluna C18, gradiente de 2-95% de MeCN: H2O 0,1% de TFA) para se obter 8-etil-10,18,30-trimetil-7,20-dioxo7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31,32-tetradecahidro-benzo[4,5]imidazo[2,1£>]benzo[4,5]imidazo[1,2-/]dipirazol[5,1-m:4’,3'-t|[1,3,6,9,11,14]hexa-azaciclodocosina3,24-dicarboxamida (25 mg, 0,03 mmol, 4,56% de rendimento) como um sólido castanho. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,00 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 7,92-7,87 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,76 (s, 1 H), 4,79 -4,77 (m, 2H), 4,70 -4,67 (m, 2H), 4,57 -4,51 (m, 4H), 3,98 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,78 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,18
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291/507
2,15 (m, 6H), 1,81-1,74 (m, 2H), 1,39-1,33 (m, 6H), 1,17-1,07 (s, 2H). LCMS (Método de LCMS A): Tr = 1,26 min, [M+H]+ = 748.
[0580] Exemplo 9
1,15-bis(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-8,9,16,17,18,19-hexa-hidro7H-6,10-dioxa-2,14,15a,19a-tetra-azaciclopentadeca [1,2,3-cd:11,10,9-c'd’]diindeno4,12-dicarboxamida
Figure BR122018070838A2_D0221
Figure BR122018070838A2_D0222
Figure BR122018070838A2_D0223
[0581] Etapa 1: 5,5’-(propano-1,3-diilbis(oxi))bis(4-cloro-3-nitrobenzamida)
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292/507
Figure BR122018070838A2_D0224
[0582] 4-cloro-3-hidroxi-5-nitrobenzamida (2 g, 9,23 mmol), 1,3dibromopropano (932 mg, 4,62 mmol), DIPEA (3,23 mL, 18,47 mmol) foram agitados em NMP (5 mL) em um frasco para micro-ondas de 20 mL. A reação foi então aquecida em reator de micro-ondas a 100°C por 15 min. Adicionou-se água (30 mL) à reação e o precipitado foi isolado por filtração e lavado com água. O sólido foi então seco sob vácuo a 55°C durante a noite para se obter o composto do título (3 g, 5,71 mmol, 61,8% de rendimento). LCMS (Método de LCMS D) Tr = 0,99 min, [M+H]+ = 473,1.
[0583] Etapa 2: 1,13-dinitro-7,8,14,15,16,17,18,19-octa-hidro-6Hdibenzo[b,j][1,12,4,9]dioxadiazaciclopentadecina-3,11 -dicarboxamida
Figure BR122018070838A2_D0225
[0584] 5,5’-(propano-1,3-diilbis(oxi))bis(4-cloro-3-nitrobenzamida) (2700 mg, 5,71 mmol), butano-1,4-diamina (503 mg, 5,71 mmol), DIPEA (2,491 mL, 14,26 mmol), foram agitados em DMSO (8 mL) em um frasco para micro-ondas de 20 mL. Em seguida, este foi aquecido no micro-ondas a 120°C por 15 min. A reação foi diluída com água e filtrada para se obter o produto desejado como um sólido laranja. O sólido foi então seco sob vácuo a 55°C durante a noite para se obter o sólido laranja (aproximadamente 2,5 g, 5,12 mmol, 90% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 8,20-8,16 (m, 2 H), 8,05-7,95 (m, 4 H), 7,62 (d, J = 1,71 Hz, 2 H), 4,32 (t, J = 5,26 Hz, 4H), 3,56-3,42 (m, 4H), 2,47-2,38 (m, 2H), 1,65 (br. s., 4H). LCMS (Método de LCMS D) Tr = 0,93 min, [M+H]+ = 489,2.
[0585] Etapa 3: 1,13-diamino-7,8,14,15,16,17,18,19-octa-hidro-6Hdibenzo[b,j][1,12,4,9]dioxadiazaciclopentadecina-3,11 -dicarboxamida
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293/507
Figure BR122018070838A2_D0226
[0586] Em um balão de RB de 50 mL, 1,13-diamino-7,8,14,15,16,17,18,19octa-hidro-6H-dibenzo[b,j][1,12,4,9]dioxadiazaciclopentadecina-3,11 -dicarboxamida (2,5 g, 5,12 mmol) foi agitada em AcOH (14,7 mL, 256 mmol). Adicionou-se então zinco (1,67 g, 25,6 mmol) em porções e a reação foi agitada à TA durante 1 h. A mistura reacional foi então filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O material foi purificado por HPLC (Gilson®, Gemini® coluna: CH3CN, gradiente de 2-20% de 0,1% de NH4OH/água) para se obter o composto do título (90 mg, 0,2 mmol, 3,9% de rendimento). LCMS (Método de LCMS D) Tr = 0,39 min, [M+H]+ = 429,3.
[0587] Etapa 4: 1,15-diamino-8,9,16,17,18,19-hexa-hidro-7H-6,10-dioxa2,14,15a,19a-tetra-azaciclopentadeca[1,2,3-cd:11,10,9-c'd’]diindeno-4,12dicarboxamida [0588] Em
Figure BR122018070838A2_D0227
mL,
1,13-diamino7,8,14,15,16,17,18,19-octa-hidro-6H dibenzo[b,j][1,12,4,9]dioxadiazaciclopentadecina-3,11-dicarboxamida (140 mg, 0,327 mmol) foi agitada em MeOH (5 mL) e tratada com brometo de cianogênio (69,2 mg, 0,653 mmol). A mistura reacional foi agitada à TA durante a noite. Água (10 mL) foi então adicionada à mistura reacional, o sólido foi isolado por filtração e foi seco sob vácuo, durante a noite, para se obter o composto do título (100 mg, 0,188 mmol, 57,6% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, metanol-a4) δ ppm 7,04 (d, J = 2,01 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 1,76 Hz, 2H), 4,30 (s, 4H), 3,04 (br. s., 4H), 2,46 -2,33 (m, 2H), 1,45 (br. s., 4H). LCMS (Método de LCMS D) Tr = 0,47 min, [M+H]+ = 479,3.
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 308/529
294/507 [0589] Exemplo 9 [0590] Etapa 5: 1,15-bis(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)8,9,16,17,18,19-hexa-hidro-7H-6,10-dioxa-2,14,15a,19a-tetra-azaciclopentadeca [1,2,3-cd:11,10,9-c'd’]diindeno-4,12-dicarboxamida [0591 ] A um frasco de 20 mL de reação foram adicionados ácido 1 -etil-3-metil1 H-pirazol-5-carboxílico (90 mg, 0,581 mmol), hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazol [4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio (V) (221 mg, 0,581 mmol), DIPEA (0,135 mL, 0,775 mmol), DMF (5 mL), seguido do adição de 1,15-diamino-8,9,16,17,18,19hexa-hidro-7H-6,10-dioxa-2,14,15a,19a-tetra-azaciclopentadeca [1,2,3-cd:11,10,9c'd’]diindeno-4,12-dicarboxamida (90 mg, 0,194 mmol). O frasco de reação foi vedado e aquecido a 140°C durante 30 min. Adicionou-se água (20 mL) à solução e o sólido resultante foi isolado por filtração e seco ao ar para se obter um sólido castanho. O produto bruto foi então dissolvido em DMSO (6 mL) e adicionou-se água (20 mL). O sólido resultante foi isolado por filtração e seco sob vácuo para se obter 1,15-bis(1etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-8,9,16,17,18,19-hexa-hidro-7H-6,10-dioxa2,14,15a,19a-tetra-azaciclopentadeca[1,2,3-cd:11,10,9-c'd’]diindeno-4,12dicarboxamida (50 mg, 0,063 mmol, 32,7% de rendimento) como um sólido castanho claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 12,84 (br. s., 2 H), 8,00 (br. s., 2 H), 7,67 (s, 2 H), 7,46 (s, 2 H), 7,37 (br. s., 2H), 6,59 (s, 2H), 4,60 (d, J = 6,78 Hz, 4H), 4,48 (d, J = 4,52 Hz, 4H), 4,38 (s, 4H), 2,55 (s, 6H), 2,12 (s, 4H), 2,06 (d, J = 6,02 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,03 Hz, 6H) LCMS (Método de LCMS D) Tr = 0,92 min, [M+H]+ = 751,5.
[0592] Exemplo 10
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295/507 [0593] (E)-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -i l)but-2-en-1 -il)-2-(1 -eti l-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3hidroxipropoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0228
[0594] Etapa 1: (E)-1-(4-((2-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)propoxi)-4-carbamoil6-nitrofenil)amino)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-meti I-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-5-carboxamida
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296/507
Figure BR122018070838A2_D0229
[0595] Um tubo para micro-ondas contendo cloridrato de (E)-1-(4-aminobut-2en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-5carboxamida (517 mg, 1,24 mmol, em DMSO (10 mL) foi tratada com TEA (0,28 mL, 2,0 mmol), seguido de K2CO3 (274 mg, 1,98 mmol) e 3-(3-((tercbutildimetilsilil)oxi)propoxi)-4-cloro-5-nitrobenzamida (385 mg, 0,990 mmol) A reação foi aquecida a 75°C. Após 7 h, a mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado em sílica gel, eluindo-se com 10 -90% de EtOAc para remover as impurezas, seguido de 0 -10% de MeOH em DCM para produzir o composto do título (200 mg, 0,273 mmol, 28% de rendimento) como um sólido laranja. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 8,16 (d, J = 1,52 Hz, 1 H), 7,94-8,08 (m, 3 H), 7,74 (d, J = 8,11 Hz, 2 H), 7,50 (s, 1H), 7,31 -7,43 (m, 3H), 6,62 (s, 1H), 5,74 -5,81 (m, 2H), 4,80 (br. s., 2H), 4,59 (d, J = 6,84 Hz, 2H), 4,13 (br. s., 2H), 4,01 (t, J = 6,08 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 5,96 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,76 -1,88 (m, 2H), 1,33 (t, J = 7,10 Hz, 3H), 0,74 -0,82 (m, 9H), -0,06 (s, 6H); LCMS (Método de LCMS D): Tr = 1,23 min, [M+H]+ = 734,6 [0596] Etapa 2: (E)-1-(4-((2-amino-6-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)propoxi)-4 carbamoilfenil)amino)but-2-en-1-il)-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1H benzo[d]imidazol-5-carboxamida
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Figure BR122018070838A2_D0230
[0597] (E)-1-(4-((2-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)propoxi)-4-carbamoil-6 nitrofenil)amino)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-5-carboxamida (1 g, 1,363 mmol) foi suspenso em MeOH (20 mL) e hidrido de amio (4,62 mL, 34,1 mmol) foi adicionado e agitado durante 5 min à TA. Hidrossulfito de sódio (1,675 g, 8,18 mmol) em água (5 mL) foi então adicionado. Após 60 min, EtOAc (300 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com água (50 mL x 3). A fase orgânica foi separada, seca com Na2SO4 e concentrada sob vácuo para se obter o composto do título (710 mg, 1,009 mmol, 74,0% de rendimento) na forma de sólido amarelo claro que foi utilizado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ate) õppm 12,80 (br. s., 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,97 (br. s., 1 H), 7,75 (dd, J = 8,49,
1,14 Hz, 1H), 7,63 (br. s., 1H), 7,28-7,41 (m, 2H), 7,00 (br. s., 1H), 6,84 (d, J = 1,52
Hz, 1H), 6,74 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,79 -5,96 (m, 1H), 5,64 -5,78 (m, 1H),
4,81 (d, J = 4,82 Hz, 2H), 4,68 (br. s., 2H), 4,61 (d, J = 7,10 Hz, 2H), 3,92 (t, J = 5,83
Hz, 2H), 3,84 (s 1H, 3,63 (t, J = 6,08 Hz, 2H), 3,57 (br. s., 2H), 2,17 (s, 3H), 1,70-1,82 (m, 2H), 1,34 (t, J = 7,10 Hz, 3H), 0,68 -0,83 (m, 9H), -0,06 (s, 6H); LCMS (Método de LCMS J): Tr = 1,05 min, [M+H]+ = 704,3.
[0598] Etapa 3: (E)-2-amino-7-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)propoxi)-1-(4-(5 carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2 en-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
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298/507 [0599] A
Figure BR122018070838A2_D0231
uma solução de (E)-1 -(4-((2-amino-6-(3-((tercbutildimetilsilil)oxi)propoxi)-4-carbamoilfenil)amino)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 H pirazol-5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (120 mg, 0,170 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado brometo de cianogênio (36 mg, 0,34 mmol) à TA. Após 2 h, a reação foi concentrada e foi adicionado EtOAc (10 mL). Após agitação durante 30 min, o sólido foi isolado por filtração e lavado com EtOAc para produzir o composto do título (120 mg, 0,165 mmol, 97% de rendimento) como um sólido castanho claro, que foi utilizado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, MeOHd4) δ ppm 8,00 (d, J = 1,27 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J = 8,36, 1,77 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 1,27
Hz 1H), 7,39 -7,45 (m, 1H), 7,36 (d, J = 1,27 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,82 -5,99 (m, 2H),
4,96 -5,01 (m, 2H), 4,56 -4,65 (m, 2H), 4,12 (t, J = 6,21 Hz, 2H), 3,62-3,75 (m, 2H),
2,18-2,29 (m, 3H), 1,79 (t, J = 6,21 Hz, 2H), 1,24 -1,54 (m, 5H), 0,84 -0,98 (m, 9H), 0,01 -0,11 (m, 6H); LCMS (Método de LCMS D): Tr = 0,97 min, [M+H]+ = 729,5 [0600] Etapa 4: (E)-7-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)propoxi)-1-(4-(5-carbamoil
2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2 (1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0232
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299/507 [0601] A uma solução de ácido 1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (33 mg, 0,21 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados HATU (75 mg, 0,20 mmol) e HOBt (12,6 mg, 0,082 mmol). Após agitação à TA durante 10 min, adicionou-se trietilamina (0,09 mL, 0,66 mmol), seguida de (E)-2-amino-7-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)propoxi)1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-1 il)but-2-en-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (120 mg, 0,165 mmol) e a reação continuou à TA. Após 3 dias, um sólido foi precipitado da reação pela adição de água por gotejamento. O sólido foi isolado por filtração e lavado com água. O sólido foi purificado, em seguida, em sílica gel (coluna HP Gold 12 g), eluindo-se com 0-20% de MeOH em DCM. As frações desejadas foram combinadas e concentradas para se obter o composto do título (29 mg, 0,034 mmol, 20% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, THF-a4) δ ppm 12,53 (br. s., 2 H), 8,00 (d, J = 1,01 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 1,01 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J = 8,36, 1,52 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 6,84 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 1,01 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,36 Hz, 1 H), 6,83 (br. s., 2H), 6,66 (d, J = 2,28 Hz, 2H), 6,06 (dt, J = 15,46, 5,58 Hz, 1H), 5,87 (dt, J = 15,46, 5,83 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 5,32 Hz, 2H), 4,89 (d, J = 5,58 Hz, 2H), 4,59-4,72 (m, 4H), 3,97 (t, J = 6,21 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 5,96 Hz, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,73 -1,78 (m, 2H), 1,40 (td, J = 7,03, 1,14 Hz, 6H), 0,82 -0,94 (m, 9H), -0,03 -0,09 (m, 6H); LCMS (Método de LCMS D): Tr = 1,21 min, [M/2+H]+ = 433,6 [0602] Etapa 5: (E)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-7-(3-hidroxipropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0233
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300/507 [0603] A uma solução de (E)-7-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)propoxi)-1-(4-(5carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-5carboxamida (25 mg, 0,029 mmol) e TBAF a 1M em THF (0,058 mL, 0,058 mmol) em THF (2 mL) à TA foi adicionado ácido acético (3,3 pL, 0,058 mmol). Após 12 h a reação foi concentrada, triturada com éter dietílico e EtOAc e adicionalmente purificada em sílica gel (coluna de ouro, 12 g), eluindo-se com 0 -25% de metanol em DCM. As frações desejadas foram concentradas para produzir o composto do título (7 mg, 9 pmol, 32% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, THFd4) δ ppm 12,51 (br. s., 2 H), 8,01 (d, J = 1,01 Hz, 2 H), 7,55 -7,65 (m, 3 H), 7,33 (d, J = 1,01 Hz, 2H), 7,14 -7,20 (m, 2H), 6,00 -6,15 (m, 2H), 5,82 -5,96 (m, 2H), 5,05 -5,13 (m, 4H), 4,04 (t, J = 6,59 Hz, 4H), 3,78-3,90 (m, 5H), 2,19 (d, J = 2,03 Hz, 6H), 1,872,00 (m, 2H), 1,36-1,44. (m, 6H); LCMS (Método de LCMS D): Tr = 0,79 min, [M+H]+ = 751,4.
[0604] O composto preparado pelo processo acima pode existir sob a forma tautomérica ou isomérica, por exemplo, como (E)-1-((E)-4-((E)-5-carbamoil-2-((1-etil3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1il)-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-7-(3-hidroxipropoxi)-2,3-di-hidro-1Hbenzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0234
ou (Z)-1 -((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carbonil)imino)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-((1 -etil-3-metilPetição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 315/529
301/507
H-pirazol-5-carbonil)imino)-7-(3-hidroxipropoxi)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-5carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0235
[0605] Exemplo 11 (E)-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3 hidroxipropoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5 carboxamido)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0236
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 316/529
302/507
Figure BR122018070838A2_D0237
[0606] Etapa 1: (E)-terc-butil (4-((4-carbamoil-2-metoxi-6-nitrofenil)amino)but
2-en-1-il)carbamato
Figure BR122018070838A2_D0238
[0607] A uma suspensão de 4-cloro-3-metoxi-5-nitrobenzamida (1,50 g, 6,50 mmol) em EtOH (25 mL) foram adicionados (E)-terc-butil (4-aminobut-2-en-1il)carbamato (1,454 g, 7,81 mmol) e DIEA (3,4 mL, 20 mmol). A reação foi agitada a 120°C em um tubo vedado durante a noite e deixada em arrefecimento até a TA. O
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 317/529
303/507 sólido laranja resultante foi coletado por filtração e lavado com EtOH para se obter o composto do título (2,10 g, 5,52 mmol, 85% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ate) δ ppm 8,19 (d, J = 1,77 Hz, 1 H), 8,03 (br. s., 1 H), 7,76 (t, J = 6,08 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,34 (br. s., 1H), 6,95 (t, J = 5,45 Hz, 1H), 5,53 (br. s., 2H), 4,09 (sB, s, 2 H), 3,88 (s, 3H), 3,48 (br. s., 2H), 1,35 (s, 9H); LCMS (Método de LCMS D): Tr = 0,89 min, [M-t-Bu+H]+ = 325,1.
[0608] Etapa
2: (E)-4-((4-aminobut-2-en-1 -il)amino)-3-metoxi-5nitrobenzamida, cloridrato [0609] A uma
Figure BR122018070838A2_D0239
(E)-(4-((4-carbamoil-2-metoxi-6nitrofenil)amino)but-2-en-1-il)carbamato de terc-butila (20 g, 47,3 mmol) em metanol (50 mL) foi adicionado lentamente HCl a 4M em dioxano (100 mL, 400 mmol). A mistura reacional foi agitada à TA durante 1 hora, em seguida, o sólido resultante foi isolado por filtração, lavado 3 vezes com Et2O (3 x 100 mL) e seco em coluna de alto vácuo para se obter o composto do título (13,90 g, 43,9 mmol, 93% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,22 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 7,76-8,16 (br. M, 5 H),
7,60 (d, J = 2,03 Hz, 1 H), 7,37 (br. s., 1 H), 5,87 (dt, J = 15,52, 5,80 Hz, 1H), 5,62 (dt,
J = 15,65, 6,37 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 5,32 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,40 (t, J = 5,70 Hz,
2H); LCMS (Método de LCMS K): Tr = 0,41 min, [M+H]+ = 281,1.
[0610] Etapa 3: (E)-3-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)propoxi)-4-((4-((4-carbamoil
2-metoxi-6-nitrofenil)amino)but-2-en-1-il)amino)-5-nitrobenzamida
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304/507
Figure BR122018070838A2_D0240
[0611] A uma suspensão de (E)-4-((4-aminobut-2-en-1-il)amino)-3-metoxi-5 nitrobenzamida, cloridrato (9,77 g, 30,9 mmol) em 1-butanol (90 mL) foram adicionados bicarbonato de sódio (5,18 g, 61,7 mmol) e DIEA (22,45 mL, 129 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 10 min, depois adicionou-se 3-(3-((terc butildimetilsilil)oxi)propoxi)-4-cloro-5-nitrobenzamida (10 g, 25,7 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 120°C durante a noite. A solução foi deixada em arrefecimento até a TA e o sólido laranja escuro resultante foi isolado por filtração e lavado com EtOH (15 mL). O material bruto foi então agitado em água (100 mL) durante 10 min, filtrado e novamente lavado com água (100 mL), EtOAc (50 mL) e EtOH (20 mL). O material foi seco em um forno a vácuo para se obter o composto do título (10 g, 14,54 mmol, 56,5% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 8,16 (t, J = 1,77
Hz, 2 H), 8,04 (br. s., 2 H), 7,72 (d, J = 5,83 Hz, 2 H), 7,53 (s, 2H), 7,35 (br. s., 2H),
5,53 -5,68 (m, 2H), 3,99 -4,16 (m, 6H), 3,74 (t, J = 6,08 Hz, 2 H), 3,43 (br. s., 3H), 1,92 (t, J = 6,08 Hz, 2H), 0,74 -0,88 (m, 9H), 0,00 (s, 6H); LCMS (Método de LCMS K): Tr = 1,32 min, [M+H]+ = 633,4.
[0612] Etapa 4:
(E)-3-amino-4-((4-((2-amino-4-carbamoil-6 metoxifenil)amino)but-2-en-1-il)amino)-5-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)propoxi) benzamida
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305/507
Figure BR122018070838A2_D0241
[0613] A uma solução de (E)-3-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)propoxi)-4-((4-((4 carbamoil-2-metoxi-6-nitrofenil)amino)but-2-en-1 -il)amino)-5-nitrobenzamida (5 g, 7,90 mmol) em metanol (120 mL) a 0°C, adicionou-se hidrossulfito de sódio (16,19 g, 79 mmol) em água (50 mL) e hidróxido de amônio (25,6 mL, 198 mmol). Deixou-se a mistura reacional em aquecimento até a TA. Após 10 min à TA, a mistura foi extraída com EtOAc (100 x 3), seca sobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (coluna Isco), eluindo-se com hexano: (EtOH: EtOAc 3: 1) com aditivo de NH4OH a 2% (0-100% de gradiente) para produzir o composto do título (2,1 g, 3,34 mmol, 42,2% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 7,63 (br. s.,2 H), 6,99 (d, J = 5,58 Hz, 2 H), 6,72 -6,91 (m, 6 H), 5,62
-5,73 (m, 2H), 4,66 (d, J = 8,36 Hz, 4H), 4,00 (t, J = 5,96 Hz, 2H), 3,69 -3,84 (m, 4H),
3,40 -3,49 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 1,90 (t, J = 6,08 Hz, 2H), 0,79 -0,91 (m, 9H), -0,03 0,07 (m, 6H); LCMS (Método de LCMS K): Tr = 0,46 min, [M+H]+ = 573,3.
[0614] Etapa 5: (E)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5 carboxamido)-7-(3-hidroxipropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-(1-etil-3 metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
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306/507
Figure BR122018070838A2_D0242
[0615] A uma solução de (E)-3-amino-4-((4-((2-amino-4-carbamoil-6metoxifenil)amino)but-2-en-1-il)amino)-5-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)propoxi) benzamida (1,02 g, 1,78 mmol) em MeOH (15 mL) foi adicionado brometo de cianogênio (943 mg, 8,90 mmol). Após agitação à TA durante 20 min, um sólido amarelo claro precipitou, que foi coletado por filtração, lavado com EtOAc e determinado por LCMS como sendo uma mistura de ~ 2/3 do composto (E)-2-amino1 -(4-(2-amino-5-carbamoil-7-metoxi-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-7-(3-(tercbutildimetilsilil)oxi)propoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida protegido com TBDMS e ~ 1/3 do composto (E)-2-amino-1-(4-(2-amino-5-carbamoil-7-(3hidroxipropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol5-carboxamida. Esta mistura (ca. 900 mg) foi adicionada, após TEA (1,07 mL, 7,7 mmol), a uma solução de ácido 1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (0,89 g, 5,78 mmol), HATU (2,2 g, 5,78 mmol) e HOBt (443 mg, 2,89 mmol) em DMF (10 mL) que foram agitados durante 15 min à TA. Após 20 h, adicionou-se NaOH aq. a 5 N (3 mL). Após 30 min à TA, adicionou-se água (30 mL) e o precipitado branco resultante foi coletado por filtração e purificado em sílica gel (coluna Isco, 40 g), eluindo-se com 0 30% de MeOH em DCM para produzir o composto do título (545 mg, 0,684 mmol, rendimento de 38% durante 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 12,83 (br. s., 2 H), 7,99 (br. s., 2 H), 7,64 (d, J = 3,04 Hz, 2 H), 7,28 -7,42 (m, 4H), 6,52 (s, 2H), 5,84 (br. s., 2H), 4,91 (br. s., 4H), 4,53 (d, J = 6,34 Hz, 4 H), 4,06 (t, J = 6,34 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,45 (t, J = 5,96 Hz, 2H), 2,10 (d, J = 2,53 Hz, 6H), 1,71 (t, J = 6,08 Hz,
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2H), 1,27 (td, J = 7,03, 1,90 Hz, 6 H); LCMS (Método de LCMS D): Tr = 0,85 min, [M/2 + H]+ = 391,3833.
[0616] O composto preparado pelo processo acima pode existir sob a forma tautomérica ou isomérica, por exemplo, como (E)-1-((E)-4-((E)-5-carbamoil-2-((1-etil3-metil-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-7-(3-hidroxipropoxi)-2,3-di-hidro-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-((1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-7metoxi-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0243
ou (Z)-1 -((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carbonil)imino)-7-(3-hidroxipropoxi)-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1il)-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-7-metoxi-2,3-di-hidro-1H benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0244
[0617] Exemplo 12 (E)-1,1'-(but-2-eno-1,4-diil)bis(2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7 (3-morfolinopropoxi))-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida)
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308/507
Figure BR122018070838A2_D0245
õ c
Figure BR122018070838A2_D0246
[0618] Etapa 1: 4-cloro-3-(3-morfolinopropoxi)-5-nitrobenzamida
Figure BR122018070838A2_D0247
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309/507 [0619] A uma suspensão de 4-cloro-3-hidroxi-5-nitrobenzamida (1,00 g, 4,62 mmol), 3-morfolinopropan-1 -ol (1,00 g, 6,89 mmol) e trifenilfosfina (1,82 g, 6,93 mmol) em DCM (46 mL) foi adicionado DIAD (1,35 mL, 6,93 mmol). Após agitação durante 1 h, adicionou-se trifenilfosfina adicional (480 mg, 1,83 mmol) e após 30 min adicionais, adicionou-se DIAD (0,40 mL, 2,1 mmol). Após 1 h, a reação foi dividida entre cloreto de amônio aq. sat. e DCM. A camada orgânica foi carregada a seco e purificada em sílica gel (coluna ISCO-Rf 4 g), eluindo-se com 0-100% (EtOAc: EtOH a 3: 1) em hexano para se obter o composto do título (630 mg, 1,83 mmol, 40% produção). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ate) δ ppm 8,30 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 1,77 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 1,77 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1H), 4,28 (t, J = 6,21 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 4,56 Hz, 4H), 2,41 2,47 (m, 2H), 2,37 (s, 4 H), 1,97 (dd, J = 13,94, 7,35 Hz, 2H); LCMS (Método de LCMS D): Tr = 0,51 min, [M+H]+ = 344,1.
[0620] Etapa 2: (E)-4,4’-(but-2-eno-1,4-diilbis(azanodiil))bis(3-(3morfolinopropoxi)-5-nitrobenzamida)
Figure BR122018070838A2_D0248
[0621] A uma suspensão de dicloridrato de (E)-but-2-eno-1,4-diamina (171 mg, 1,07 mmol) e 4-cloro-3-(3-morfolinopropoxi)-5-nitrobenzamida (630 mg, 1,65 mmol) em EtOH (4 mL) foi adicionada DIEA (1,0 mL, 5,8 mmol). A reação foi aquecida a 120°C em um bloco de aquecimento e, após 47 h, adicionou-se mais dicloridrato de (E)-but-2-eno-1,4-diamina (30 mg, 0,19 mmol). O aquecimento foi continuado a 120°C durante aproximadamente 3 dias, depois a reação foi carregada a seco e purificada em sílica gel (coluna ISCO-Rf 120 g), eluindo-se com 0-40% de MeOH em DCM para se obter o composto do título (130 mg, 0,186 mmol, 11% de rendimento) como um
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310/507 sólido laranja brilhante. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 8,18 (d, J = 1,77 Hz, 2 H), 8,04 (br. s., 2 H), 7,76-7,85 (m, 2 H), 7,51 (d, J = 1,52 Hz, 2H), 7,35 (br. s., 2H), 5,63 (br. s., 2H), 4,13 (br. s., 4H), 4,01 (t, J = 6,34 Hz, 4H), 3,55 (t, J = 4,56 Hz, 8H), 2,27-2,42 (m, 12H), 1,86 (t, J = 6,72 Hz, 4H); LCMS (Método de LCMS D): Tr = 0,53 min, [M+H]+ = 701,4623.
[0622] Etapa 3: Dicloridrato de (E)-4,4’-(but-2-eno-1,4-diilbis(azanodiil))bis(3amino-5-(3-morfolinopropoxi) benzamida)
Figure BR122018070838A2_D0249
[0623] Ao cloreto de estanho (II) (40,6 mg, 0,214 mmol) em HCl aq. conc. (892 pL, 10,7 mmol) foi adicionado (E)-4,4’-(but-2-eno-1,4-diilbis(azanodiil))bis(3-(3morfolinopropoxi)-5-nitrobenzamida) (15 mg, 0,021 mmol). Após 20 min, a reação foi deixada em arrefecimento em um refrigerador e, após 15 min, o sólido resultante foi coletado por filtração para se obter o composto do título (12 mg, 0,017 mmol, 79% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 11,07 (br. s., 2 H), 7,99 (br. s., 2 H), 7,41 (br. s., 2 H), 7,05 (s, 2H), 6,91 (br. s., 2H), 5,94 (br. s., 2H), 3,97-4,08 (m, 8H), 3,78 -3,88 (m, 8H), 3,48 (d, J = 12,17 Hz, 4H), 3,35-3,43 (m, 4H), 3,05-3,19 (m, 4H), 2,21 (br. s., 4H); LCMS (Método de LCMS D): Tr = 0,34 min, [M/2+H]+ = 321,3990.
[0624] Etapa 4: Dibromidrato de (E)-1,1’-(but-2-eno-1,4-diil)bis(2-amino-7-(3morfolinopropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
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311/507
Figure BR122018070838A2_D0250
[0625] A uma solução de dicloridrato de (E)-4,4'-(but-2-eno-1,4-diilbis(azanodiil))bis(3-amino-5-(3-morfolinopropoxi) benzamida) (102 mg, 0,143 mmol) em água (1,4 mL) foi adicionado brometo de cianogênio (136 mg, 1,29 mmol). Após 2 dias à TA, a reação foi adicionada por gotejamento em acetonitrila (~ 100 mL) e o sólido branco resultante foi coletado por filtração para se obter o composto do título (76 mg, 0,09 mmol, 62% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-atej δ ppm 13,21 (br. s., 2 H), 11,16 (br. s., 2 H), 8,88 (br. s., 2 H), 8,13 (br, 2H), 7,55 (s, 2H), 7,50 (br. s., 2H), 7,42 (s, 2H), 5,71 (br. s., 2H), 4,91 (s lg. s., 4H), 4,13 (br. s., 4H), 3,97 (br. s., 4H), 3,82 (br. s., 4H), 3,29-3,40 (m, 4H), 3,17 (br. s., 4H), 2,99 -3,09 (m, 4H) 2,08 (br. s., 4H); LCMS (Método de LCMS D): Tr = 0,28 min, [M+H]+ = 691,6058.
[0626] Etapa 5: (E)-1,1’-(but-2-eno-1,4-diil)bis(2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-7-(3-morfolinopropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida)
Figure BR122018070838A2_D0251
[0627] A uma solução de ácido 1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico (133 mg, 0,862 mmol), HATU (328 mg, 0,862 mmol) e HOBt (66,0 mg, 0,431 mmol) em N,Ndimetilformamida (DMF) (1150 pL) foi adicionada uma suspensão de (E)-1,1'-(but-2
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312/507 eno-1,4-diil)bis(2-amino-7-(3-morfolinopropoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida), dibromidrato (209 mg, 0,245 mmol) e TEA (240 μL, 1,724 mmol) em N,Ndimetilformamida (DMF) (4598 pL). A reação foi agitada à TA durante a noite. A reação foi concentrada até a secagem completa sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol e carregado a seco em sílica gel para purificação via ISCO-Rf, 40 g, 0%-50% de metanol, DCM. As frações desejadas foram concentradas até a secagem completa para se obter (E)-1,1'-(but-2-eno-1,4-diil)bis(2(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3-morfolinopropoxi)-1 Hbenzo[d]imidazol-5-carboxamida) (112 mg, 0,115 mmol, 47% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 12,84 (br. s., 2 H), 7,98 (br. s., 2 H), 7,66 (d, J = 1,01 Hz, 2 H), 7,36 (br. s., 2H), 7,25 (s, 2H), 6,58 (s, 2H), 5,82 (br. s., 2H), 4,92 (br. s., 4H), 4,57 (q, J = 7,10 Hz, 4H), 3,85 (t, J = 5,96 Hz, 4H), 3,45 (t, J = 4,18 Hz, 8H), 2,09-2,24 (m, 18H), 1,54 (t, J = 6,72 Hz, 4H), 1,32 (t, J = 7,10 Hz, 6 H); LCMS (Método de LCMS D): Tr = 0,65 min, [M+H]+ = 963,938.
[0628] Exemplo 13 [0629] (E)-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3 morfolinopropoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0252
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313/507
Figure BR122018070838A2_D0253
[0630] Etapa 1: A (E)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -i l)but-2-en-1 -il)-2-(1 -eti l-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-7-(3-hidroxipropoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (17 mg, 0,023 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada trietilamina (9,5 pL, 0,068 mmol). Após 10 min à TA, adicionou-se cloreto de metanossulfonila (2,1 pL, 0,027 mmol). Após 2 h, a LCMS indicou a presen de metanossulfonato de (E)-3-((5-carbamoil-1-(4-(5-carbamoil-2-(1etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-7-il)oxi)propila e a mistura reacional foi utilizada diretamente na reação seguinte. LCMS (Método de LCMS D): Tr = 0,80 min, [M+H]+ = 751,6010.
[0631] Etapa 2: A uma solução de metanossulfonato de (E)-3-((5-carbamoil1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -eti l-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-1 i I) but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-meti I-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-7il)oxi)propila (18 mg, 0,022 mmol) em THF (5 mL) foram adicionados morfolina (9,5 pL, 0,11 mmol) e K2CO3 (9,0 mg, 0,065 mmol). Após 5 h à TA, a reação foi aquecida a 45°C durante 2 horas e depois concentrada. O resíduo foi purificado em sílica gel eluindo-se com 0-20% de MeOH em DCM para produzir 0 composto do título (7 mg, 9 pmol, 39% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, MeOH-d^ δ ppm 7,99 (d, J = 1,27 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J=8,36, 1,52 Hz, 1 H), 7,59 (d, J= 1,27 Hz, 1 H), 7,36 (d, J=8,62 Hz, 1H), 7,28 (d, J= 1,27 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,92 -6,05 (m, 1H), 5,73 -5,88 (m, 1H), 4,51 -4,71 (m, 4H), 4,00 (t, J= 6,21 Hz, 2H), 3,56 -3,67 (m, 8H), 2,27
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2,46 (m, 6H), 2,22 (d, J = 10,39 Hz, 6H), 1,83 (dt, J = 14,19, 6,84 Hz, 2H), 1,26-1,44 (m, 6H); LCMS (Método de LCMS D): Tr = 0,73 min, [M/2+H]+ = 410,9876.
[0632] O composto preparado pelo processo acima pode existir sob a forma tautomérica ou isomérica, por exemplo, como (E)-1-((E)-4-((E)-5-carbamoil-2-((1-etil3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1il)-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-7-(3-morfolinopropoxi)-2,3-di-hidro1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0254
ou (Z)-1 -((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carbonil)imino)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-((1 -etil-3-metil
H-pirazol-5-carbonil)imino)-7-(3-morfolinopropoxi)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0255
[0633] Exemplo 14 [0634] Cloridrato de tris (E)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5 carboxamido)-7-(3-morfolinopropoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil
3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-metoxi-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
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Figure BR122018070838A2_D0256
Figure BR122018070838A2_D0257
[0635] Etapa 1: (E)-4-((4-((4-carbamoil-2-(3-morfolinopropoxi)-6nitrofenil)amino)but-2-en-1-il)amino)-3-metoxi-5-nitrobenzamida
Figure BR122018070838A2_D0258
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316/507 [0636] (E)-4-((4-aminobut-2-en-1-il)amino)-3-metoxi-5-nitrobenzamida, cloridrato (1,7 g, 5,37 mmol), 4-cloro-3-(3-morfolinopropoxi))-5-nitrobenzamida (1,655 g, 4,81 mmol), /-PrOH (15 mL) e DIPEA (2,94 ml, 16,85 mmol) foram divididos em dois frascos de 24 mL, depois os frascos foram aquecidos a 120°C durante 42 horas. O sólido foi isolado por filtração, enxaguado com /-PrOH (2 x 3 mL) para produzir (E)-4((4-((4-carbamoil-2-(3-morfolinopropoxi)-6-nitrofenil)amino)but-2-en-1-il)amino)-3metoxi-5-nitrobenzamida (1,95 g, 2,79 mmol, 51,9% de rendimento) como um sólido vermelho tijolo. LCMS (Método de LCMS K): Tr = 0,60 min, [M+H]+ = 588,2.
[0637] Etapa 2: (E)-3-Amino-4-((4-((2-amino-4-carbamoil-6-(3morfolinopropoxi)fenil)amino)but-2-en-1-il)amino)-5-metoxibenzamida o
Figure BR122018070838A2_D0259
o [0638] A (E)-4-((4-((4-carbamoil-2-(3-morfolinopropoxi)-6-nitrofenil)amino)but2-en-1-il)amino)-3-metoxi-5-nitrobenzamida (4,6 g, 6,65 mmol) em MeOH (83,0 mL) à TA foi adicionado hidrosulfito de sódio (19,08 g, 93,0 mmol) em água (70 mL). Após 15 min, adicionou-se bicarbonato de sódio sólido (24 gramas). Após 10 min, a reação foi filtrada e o sólido foi lavado com MeOH (4 x 20 mL). Os filtrados combinados foram concentrados em Celite e foram purificados por carregamento a seco em sílica gel (coluna de ouro, 80 g), eluindo-se com 2 -40% (MeOH: NH4OH aq. a 10: 1) em DCM para se obter o composto do título (1,81 g, 3,26 mmol, 49% de rendimento) como um filme amarelo escuro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak/ δ ppm 7,64 (br. s., 2 H), 6,99 (br. s., 2 H), 6,85 (dd, J = 5,07, 1,77 Hz, 2 H) 6,78 (dd, J = 4,31, 1,77 Hz, 2H), 5,63 -5,72 (m, 2H), 4,66 (d, J = 8,11 Hz, 4H), 3,96 (t, J = 6,21 Hz, 2H).), 3,74 (s, 3H), 3,51 -3,60
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317/507 (m, 6H), 3,17 (br. s., 4H), 2,43 (t, J = 7,10 Hz, 2H), 2,35 (br. s.)., 4H), 1,87 (t, J = 6,72 Hz, 2H); LCMS (Método de LCMS K): Tr = 0,37 min, [M+H]+ = 528,4.
[0639] Etapa 3: Cloridrato de tris (E)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1Hpirazol-5-carboxamido)-7-(3-morfolinopropoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 il)-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0260
[0640] A (E)-3-amino-4-((4-((2-amino-4-carbamoil-6-(3morfolinopropoxi)fenil)amino)-but-2-en-1-il)amino)-5-metoxibenzamida (368 mg, 0,697 mmol) em DMF (6,97 mL) a 0°C foi adicionado isotiocianato de 1-etil-3-metil1H-pirazol-5-carbonila em dioxano (2,0 mL, 0,80 mmol) a 0,4 M. Após ~ 10 min, foi adicionada outra porção de isotiocianato de 1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonila a 0,4 M em dioxano (0,5 mL, 0,20 mmol), seguido por uma porção final (0,5 mL), 0,20 mmol, após ~ 15 min). Após o tempo de reação total de 35 min, adicionou-se EDC (334 mg, 1,74 mmol) seguido por trietilamina (0,486 mL, 3,49 mmol). Deixou-se a mistura em aquecimento até a TA e agitou-se durante a noite (~ 14 horas). A reação foi paralizada com água: solução aquosa saturada de NH4Cl a 3: 1 (40 mL) e extraída com clorofórmio: etanol a 3: 1 (2 x 40 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL), secas sobre MgSO4 e concentradas. O resíduo resultante foi purificado em sílica gel (coluna de ouro, 40 g), eluindo-se com 2-40% (MeOH: NH4OH aq. a 10: 1) em DCM para se obter o material puro como a base livre. Este produto foi parcialmente dissolvido em MeOH e tratado com HCl a 4M em dioxano (0,35 mL, 1,40
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318/507 mmol), e depois, concentrado. O resíduo foi coletado em MeCN-água e liofilizado para se obter o composto do título (403,6 mg, 0,421 mmol, 60% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, metanol-a4j δ 7,70 (dd, J = 2,66, 1,14 Hz, 2 H), 7,42 (d, J = 1,27 Hz, 2 H), 6,72 (d, J = 3,04 Hz, 2H), 5,79 -6,12 (m, 2H), 5,19 (dd, J = 11,03, 5,45 Hz, 4H), 4,61 -4,81 (m, 4H), 4,00 -4,25 (m, 4H), 3,79 -3,96 (m, 5H), 3,45 (d, J = 12,42 Hz, 2H), 3,28 -3,36 (m, 2H), 3,14 (td, J = 12,23, 3,68 Hz, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,07-2,25 (m, 2H), 1,46 (td, J = 7,10, 3,80 Hz, 6H); LCMS (Método de LCMS K): Tr = 0,68 min, [M+H]+ = 850,6. O composto preparado pelo processo acima pode existir sob a forma tautomérica ou isomérica, por exemplo, cloridrato de tris (E)-1-((E)-4-((E)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carbonil)imino)-7-(3-morfolinopropoxi)-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en1-il)-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-7-metoxi-2,3-di-hidro-1Hbenzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0261
ou cloridrato de tris (Z)-1-((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carbonil)imino)-7-(3-morfolinopropoxi)-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en1-il)-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-7-metoxi-2,3-di-hidro-1Hbenzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0262
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319/507 [0641] Exemplo 15 [0642] (E)-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -i l)but-2-en-1 -il)-2-(1 -eti l-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-((4metoxibenzil)oxi)-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0263
Figure BR122018070838A2_D0264
Figure BR122018070838A2_D0265
Figure BR122018070838A2_D0266
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320/507 [0643] Etapa 1: 4-cloro-3-((4-metoxibenzil)oxi)-5-nitrobenzamida
Figure BR122018070838A2_D0267
[0644] 4-cloro-3-hidroxi-5-nitrobenzamida (942 mg, 4,35 mmol) foi dissolvido em DMF (7 mL), adicionou-se CS2CO3 (1,559 g, 4,78 mmol) seguido de cloreto de 4metoxibenzila (0,622 ml, 4,57 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante 24 horas à TA. Com agitação vigorosa, adicionou-se água (15 mL) por gotejamento e o sólido resultante foi agitado durante 5 minutos, coletado por filtração e enxaguado com água para se obter o composto do título (1,26 g, 3,74 mmol, 82% de rendimento) como um sólido laranja claro. 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ (ppm) 7,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,13 (br. s., 1H), 5,82 (br. s., 1H), 5,25 (s, 2H), 3,87 (s, 3H); LCMS (Método de LCMS D): Tr = 1,03, [M+H]+ = 337,1.
[0645] Etapa 2: (E)-1-(4-((4-carbamoil-2-((4-metoxibenzil)oxi)-6nitrofenil)amino)but-2-en-1-il)-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0268
Figure BR122018070838A2_D0269
[0646] A uma mistura de (E)-1-(4-aminobut-2-en-1-il)-2-(1-etil-3-metil-1Hpirazol-5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida, cloridrato (1,543 g, 3,69 mmol, intermediário 6) e TEA (1,871 mL, 13,42 mmol) agitados em EtOH (7 mL) durante 5 minutos foi adicionada 4-cloro-3-((4-metoxibenzil)oxi)-5-nitrobenzamida
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321/507 (1,13 g, 3,36 mmol) e a mistura foi aquecida em um frasco de micro-ondas vedado a 120°C durante 18 horas. Após arrefecimento até a TA, a mistura foi diluída com DCM (50 mL) e água (50 mL) e um resíduo escuro apareceu. As camadas foram separadas e o resíduo foi combinado com os compostos orgânicos e concentrado. Adicionou-se MeOH a 10% em DCM à mistura bruta e o sólido resultante foi coletado por filtração e enxaguado com DCM. Ao filtrado concentrado, adicionou-se novamente MeOH a 10% em DCM e o sólido resultante foi coletado por filtração e enxaguado com DCM. Ambos os lotes de sólido foram combinados para se obter o composto do título (559 mg, 0,82 mmol, 22% de rendimento) como um sólido laranja. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ate) δ (ppm) 12,86 (br. s., 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,93-8,05 (m, 3H), 7,86 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,29-7,40 (m, 3H), 7,25 (d, J = 8,6 Hz, 2H). 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,62 (s, 1H), 5,65-5,75 (m, 1H), 5,49-5,58 (m, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,75 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,58 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,05 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LCMS (Método de LCMS D): Tr = 0,98, [M+H]+ = 682,5.
[0647] Etapa 3: (E)-1-(4-((2-amino-4-carbamoil-6-((4metoxibenzil)oxi)fenil)amino)but-2-en-1-il)-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5 carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0270
[0648] A (E)-1-(4-((4-carbamoil-2-((4-metoxibenzil)oxi)-6-nitrofenil)amino)but
2-en-1-il)-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-5carboxamida (557 mg, 0,817 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado hidróxido de
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322/507 amônio (1,136 mL, 8,17 mmol), seguido de uma adição por gotejamento de hidrosulfito de sódio (837 mg, 4,09 mmol) em água (5 mL). Após 1 hora à TA, a reação foi diluída com EtOAc e água. A fase aquosa foi extraída com EtOAc, as fases orgânicas combinadas foram lavadas com NH4Cl saturado e salmoura, e concentradas para se obter o composto do título (335 mg, 0,51 mmol, 57% de rendimento) como um sólido cor de laranja. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ (ppm) 12,85 (br. s., 1H), 8,00 (s, 2H), 7,75 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,66 (br s., 1H), 7,36 (br. s., 2H), 7,25-7,31 (m, 4H), 7,03 (br. s., 1H), 6,83-6,91 (m, 4H), 6,64 (s, 1H), 5,75-5,84 (m, 1H), 5,64-5,73 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,78 (d, J = 5, 1 Hz, 2H), 4,69 (br. s., 2H), 4,59 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,56 (br. m., 2H), 2,17 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LCMS (Método de LCMS D): Tr = 0,76, [M+H]+ = 652,5.
[0649] Etapa 4: dibromidrato de (E)-2-amino-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-7-((4metoxibenzil)oxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0271
[0650] A uma suspensão de (E)-1-(4-((2-amino-4-carbamoil-6-((4metoxibenzil)oxi)fenil)amino)but-2-en-1-il)-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (333 mg, 0,460 mmol) em MeOH (3 mL) foi adicionado brometo de cianogênio (97 mg, 0,920 mmol) e a reação foi agitada à TA durante 2 horas. O sólido resultante foi coletado por filtração e enxaguado com MeOH para se obter o composto do título (235 mg, 0,28 mmol, 58% de rendimento) como um sólido laranja claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ (ppm)
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13,07 (br. s., 1H), 12,90 (s, 1H), 8,70 (br. s., 1H), 8,09 (br. s., 1H), 7,98-8,04 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,46 (br. s., 1H), 7,32-7,40 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,83-5,92 (m, 1H), 5,53-5,62 (m, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,53 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LCMS (Método de LCMS D): Tr = 0,72, [M+H]+ = 677,5.
[0651] Etapa 5: (E)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-7-((4-metoxibenzil)oxi)-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0272
[0652] Uma solução de ácido 1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (51,4 mg, 0,333 mmol) e CDI (63,1 mg, 0,389 mmol) em DMF (3 mL) foi agitada a 60°C durante 10 minutos., então dibromidrato de (E)-1-(4-(2-amino-5-carbamoil-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-7-((4metoxibenzil)oxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (233 mg, 0,278 mmol) e DIPEA (0,194 mL, 1,111 mmol) foram adicionados. Após aquecimento a 90°C durante 4 horas, foram adicionados mais CDI (20 mg) e ácido 1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxilico (20 mg) e o aquecimento foi continuado durante 1,5 horas. Depois de arrefecer até a TA e adicionar pequenos pedaços de gelo durante a agitação, adicionou-se água (5 mL) por gotejamento. O sólido resultante foi coletado por filtração e enxaguado com água para se obter o composto do título (225 mg, 0,27 mmol, 95% de rendimento) como um sólido castanho claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ate/ δ (ppm) 12,88 (br. s., 2H), 8,00 (m, 2H), 7,64-7,72 (m, 2H), 7,46 (br. s., 1H),
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7,29-7,42 (m, 3H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,54 (s, 2H), 5,94 (m, 1H), 5,49 (m, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,85 (br. s., 2H), 4,78 (br. s., 2H), 4,53 (br. s., 4H),
3,65 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,22-1,33 (m, 6H); LCMS (Método de LCMS
F): Tr = 2,27 min, [M+H]+ = 813,9.
[0653] Exemplo 16
Dicloridrato de (E)-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-7-hidroxi-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0273
[0654] A (E)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7((4-metoxibenzil)oxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (210 mg, 0,258 mmol) em dioxano (2 mL) foi adicionado HCl a 4N em dioxano (0,258 mL, 1,03 mmol). Após 30 min à TA, a reação foi aquecida a 50°C durante 18 horas. Foi adicionado mais HCl a 4N em dioxano (0,2 mL) e após o aquecimento por mais 5 h, a reação foi arrefecida e o sólido resultante foi coletado por filtração e enxaguado com DCM para se obter o composto do título (168 mg, 0,219 mmol, 81% rendimento) como um sólido castanho claro. 1H RMN (400 MHz, MeOH-a4) δ ppm 8,01 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1 H), 7,49-7,55 (m, 2 H), 7,29 (d, J = l, 5 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,08-6,18 (m, 1H), 5,89-5,99 (m, 1H), 5,30 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,98-5,04 (m, 2H), 4,65 (dq, J = 14,6, 7,2 Hz, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,37-1,46 (m, 6H); LCMS (Método de LCMS F): Tr = 1,73 min, [M+H]+ = 693,4.
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325/507 [0655] Exemplo 17 [0656] 1,1 ’-(2,2,3,3-tetrafluorobutano-1,4-diil)bis(2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol5-carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida)
Figure BR122018070838A2_D0274
o o
Figure BR122018070838A2_D0275
Figure BR122018070838A2_D0276
Figure BR122018070838A2_D0277
[0657] Etapa 1: 4,4’-((2,2,3,3-tetrafluorobutano-1,4-diil)bis(azanodiil))bis(3nitrobenzamida)
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Figure BR122018070838A2_D0278
[0658] A 2,2,3,3-tetrafluorobutano-1,4-diamina (Intermediário 4) (1,25 g, 7,81 mmol) e carbonato de potássio (3,24 g, 23,4 mmol) em DMF (50 mL) à TA foi adicionada 4-fluoro-3-nitrobenzamida (3,59 g, 19,5 mmol) durante 5 min e a reação foi agitada durante a noite. A mistura foi paralizada com água e o sólido resultante foi coletado por filtração e triturado com MeOH para se obter o composto do título (600 mg, 1,23 mmol, 16% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (Método de LCMS A): Tr = 1,367 min, [M+H]+ = 489,0 [0659] Etapa 2: 4,4’-((2,2,3,3-tetrafluorobutano-1,4-diil)bis(azanodiil))bis(3 aminobenzamida)
Figure BR122018070838A2_D0279
[0660] 4,4’-((2,2,3,3-tetrafluorobutano-1,4-diil)bis(azanodiil))bis(3 nitrobenzamida) (1,15 g, 2,36 mmol) e Pd sobre carbono (0,251 g, 2,36 mmol) em MeOH (100 mL) foram agitados sob H2 a 30°C durante a noite. A reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para se obter o composto do título (250 mg, 0,584 mmol, 25% de rendimento). LCMS (Método de LCMS A): Tr = 1,165 min, [M+H]+ = 429,1.
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327/507 [0661 ] Etapa 3: 1,1 ’-(2,2,3,3-tetrafluorobutano-1,4-diil)bis(2-amino-1 Hbenzo[d]imidazol-5-carboxamida)
Figure BR122018070838A2_D0280
[0662] A 4,4'-((2,2,3,3-tetrafluorobutano-1,4-diil)bis(azanodiil))bis(3 aminobenzamida) (20 mg, 0,047 mmol) em MeOH (1 mL) e água (2 mL) foi adicionado brometo de cianogênio (29,7 mg, 0,280 mmol) e a reação foi agitada a 30 durante a noite. O MeOH foi removido sob vácuo e o sólido resultante foi coletado por filtração para se obter o composto do título (15 mg, 0,031 mmol, 67% de rendimento). LCMS (Método de LCMS A): Tr = 0,629 min, [M+H]+ = 479,0.
[0663] Etapa 4: 1,1’-(2,2,3,3-tetrafluorobutano-1,4-diil)bis(2-(1-etil-3-metil-1 H pirazol-5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida)
Figure BR122018070838A2_D0281
[0664] A HATU (763 mg, 2,01 mmol) e ácido 1-etil-3-metil-1H-pirazol-5 carboxílico (227 mg, 1,47 mmol) em DMF (20 mL) à TA foram adicionados EDC (385 mg, 2,01 mmol), 1,1’-(2,2,3,3-tetrafluorobutano-1,4-diil)bis(2-amino-1 H benzo[d]imidazol-5-carboxamida) (320 mg, 0,667 mmol) e DIEA (0,467 mL, 2,68 mmol) em uma carga. A reação foi aquecida a 70°C durante 12 h, concentrada e
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328/507 purificada para se obter o composto do título (8 mg, 0,01 mmol, 2% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-deJ δ ppm 13,05 (s, 2 H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 4 H), 7,81 (d, J= 8,2 Hz, 2 H), 7,53 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,38 (s, 2H), 6,73 (s, 2H), 5,32 (t, J= 16,0 Hz, 4H), 4,59 (dd, J= 14,0, 6,9 Hz, 4H), 2,06 (s, 6H), 1,33 (t, J= 7,1 Hz, 6H); LCMS (Método de LCMS A): Tr = 1,367 min, [M+H]+ = 751,1.
[0665] Exemplo 18 [0666] (3-(((Z)-6-carbamoil-3-((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1 -etil-3-metiI-1Hpirazol-5-carbonil)imino)-7-metoxi-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)2-((1 -etil-3-meti I-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-4il)oxi)propil) fosfato de di-terc-butila o
Figure BR122018070838A2_D0282
o
Figure BR122018070838A2_D0283
Figure BR122018070838A2_D0284
Exemplo 18
Figure BR122018070838A2_D0285
Exemplo 19
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329/507 [0667] (3-(((Z)-6-carbamoil-3-((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1 -etil-3-metil-1 Hpirazol-5-carbonil)imino)-7-metoxi-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)2-((1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-4il)oxi)propil) fosfato de di-terc-butila
Figure BR122018070838A2_D0286
[0668] Uma suspensão de (E)-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5 carboxamido)-7-(3-hidroxipropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-(1-etil-3 metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-metoxi-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (1,00 g, 1,28 mmol) e 2H-tetrazol a 0,45 M em acetonitrila (14,2 mL, 6,40 mmol) em DMF (5 mL) foi concentrada em um evaporador rotativo para remover a acetonitrila. A mistura heterogênea resultante em DMF foi arrefecida a 0°C e adicionou-se, em seguida, uma solução de diisopropilfosforamidito de di-terc-butila (1,617 mL, 5,12 mmol) em 5 mL de DMF. Logo após a adição, a solução torna-se homogênea, mas novamente se torna heterogênea à medida que a reação é agitada à TA por mais duas horas. A temperatura foi baixada para 0°C e H2O2 (30% em peso em água, 2,62 mL, 25,6 mmol) foi adicionado. Depois de se agitar durante 20 min, foi adicionado um adicional de 10 eq de H2O2 e a reação foi agitada até ficar homogênea (30 min). Uma porção de 2 mL de NaHCO3 e Na2S2O 3 aquosos (0,4 M em NaHCO3, 2 M de Na2S2O3) foram adicionados a 200 mL de água. Quando a mistura reacional foi vertida para esta solução, formou-se um precipitado. O precipitado foi então coletado sobre um filtro, dissolvido em 200 mL de THF, seco com MgSO4 e concentrado para se obter o composto do título como um sólido esbranquiçado (1,1 g, rendimento de 1,13 mmol,
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88%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak/ δ ppm 12,8 (s, 2 H), 10,2 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,65 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 7,34 (m, 4H), 6,51 (d,J = 2,5 Hz, 2H), 5,83 (m, 2H), 4,91 (m, 4H), 4,52 (m, 4H), 4,09 (m, 2H), 3,93 (m, 2H).), 3,74 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 2,11 (s, 6H), 1,90 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,4-1,3 (m, 18H, 1,27 (m, 6H) LCMS (Método de LCMS I): Tr = 1,09 min, [M+H]+ = 973,3.
[0669] Exemplo 19 [0670] 3-(((Z)-6-carbamoil-3-((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1Hpirazol-5-carbonil)imino)-7-metoxi-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-4il)oxi)propil di-hidrogênio fosfato
Figure BR122018070838A2_D0287
o [0671] A (3-(((Z)-6-carbamoil-3-((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1 -etil-3-metil-1 Hpirazol-5-carbonil)imino)-7-metoxi-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-4il)oxi)propil) fosfato de di-terc-butila (18 mg, 0,018 mmol) suspenso em dioxano (1 mL) TA foi adicionado HCl a 4N em dioxano (0,028 mL, 0,11 mmol). Algum precipitado formou imediatamente. A reação foi agitada durante 2 h e foi adicionado HCl a 4N adicional em dioxano (0,028 mL, 0,11 mmol). Após 2 h, a reação foi colocada no congelador e após 16 h, a reação foi diluída com éter dietílico. A mistura foi ajustada para um pH de 2 ~ 3 com hidróxido de amônio conc. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com éter para produzir o composto do título (15 mg, 0,017 mmol, 92% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (600 MHz, DMSO-ak) δ ppm 12,85 (br. s., 1H), 8,02 (br, d, J = 6,6 Hz, 2 H), 7,65 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 7,35 -7,41 (m,
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2H), 7,34 (br. d., J = 10,6 Hz, 2H), 6,51 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 5,74 -5,89 (m, 2H), 4,92 (dd, J = 12,0, 4,9 Hz, 4H), 4,50 (quin, J= 7,0 Hz, 4H), 4,10 (br. t., J = 6,1 Hz, 2H), 3,91
-3,94 (m, 2 H), 3,75 (s, 3H), 2,10 (d, J = 3,1 Hz, 6H), 1,84-1,93 (m, 2H), 1,22-1,28 (m,
6H); LCMS (Método de LCMS I): Tr = 0,68 min, [M+H]+ = 861,2.
[0672] O composto preparado pelo processo acima pode existir sob a forma tautomérica ou isomérica, por exemplo, como (E)-3-((5-carbamoil-1-(4-(5-carbamoil2-(1 -etil-3-meti l-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-metoxi-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-7il)oxi)propil di-hidrogênio fosfato
Figure BR122018070838A2_D0288
ou 3-(((E)-6-carbamoil-3-((E)-4-((E)-5-carbamoil-2-((1 -etil-3-metil-1 H-pirazol5-carbonil)imino)-7-metoxi-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-((1 etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-4il)oxi)propil di-hidrogênio fosfato
Figure BR122018070838A2_D0289
[0673] Exemplo 20
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Etapa 8: (E)-7-bromo-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-7-(3-metoxipropoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0290
[0674] Etapa 1: 4-Cloro-3-(3-metoxipropoxi)-5-nitrobenzamida
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Figure BR122018070838A2_D0291
[0675] A uma suspensão de 4-cloro-3-hidroxi-5-nitrobenzamida (1,00 g, 4,62 mmol) em DMF (15 mL) foi adicionado 1-bromo-3-metoxipropano (1,06 g, 6,93 mmol) e K2CO3 (1,91 mg, 13,9 mmol). A mistura reacional foi agitada a 60°C em um tubo vedado. Após 3 h, a reação foi arrefecida até a TA e vertida em água. O precipitado amarelo claro resultante foi coletado por filtração e lavado com éter dietílico para se obter 0 composto do título (1,1 g, 3,8 mmol, 83% de rendimento). LCMS (Método de LCMS D): Tr = 0,84 min, [M+H]+ = 289,0.
[0676] Etapa 2: (E)-terc-butil (4-((4-carbamoil-2-(3-metoxipropoxi)-6nitrofenil)amino)but-2-en-1-il)carbamato
BOC [0677] A uma suspensão de 4-cloro-3-metoxi-5-nitrobenzamida (1,50 g, 6,50 mmol) em EtOH (25 mL) foi adicionado (E)-terc-butil (4-aminobut-2-en-1-il)carbamato (1,45 g, 7,81 mmol) e DIEA (3,41 mL, 19,5 mmol). A reação foi aquecida a 120°C em um tubo vedado durante a noite e deixada em arrefecimento até a TA. O precipitado laranja resultante foi coletado por filtração e lavado com EtOH para se obter 0 composto do título (2,1 g, 5,5 mmol, 85% de rendimento). LCMS (Método de LCMS D): Tr = 0,96 min, [M+H]+ = 439,2.
[0678] Etapa 3: dicloridrato de (E)-4-((4-aminobut-2-en-1-il)amino)-3-(3metoxipropoxi)-5-nitrobenzamida
Figure BR122018070838A2_D0292
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334/507 [0679] A (E)-terc-butil (4-((4-carbamoil-2-(3-metoxipropoxi)-6nitrofenil)amino)but-2-en-1-il)carbamato (1,43 g, 3,26 mmol) em dioxano (10 mL) foi adicionado HCl a 4N em dioxano (12,2 mL, 48,9 mmol). Após 1 h à TA, a reação foi concentrada e o resíduo foi triturado com éter dietílico para se obter o composto do título (1,3 g, 3,1 mmol, 96% de rendimento). LCMS (Método de LCMS D): Tr = 0,52 min, [M+H]+ = 339,2 [0680] Etapa 4: (E)-3-bromo-4-((4-((4-carbamoil-2-(3-metoxipropoxi)-6nitrofenil)amino)but-2-en-1-il)amino)-5-nitrobenzamida
Figure BR122018070838A2_D0293
[0681] A uma solução de dicloridrato de (E)-4-((4-aminobut-2-en-1-il)amino)3-(3-metoxipropoxi)-5-nitrobenzamida (361 mg, 0,878 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados 3-bromo-4-fluoro-5-nitrobenzamida (220 mg, 0,836 mmol) e TEA (0,47 mL, 3,4 mmol). Após agitação à TA durante a noite, adcionou-se água (20 mL) e o sólido castanho claro resultante foi coletado por filtração para se obter o composto do título (475 mg, 0,719 mmol, 86% de rendimento). LCMS (Método de LCMS D): Tr = 0,91 min, [M+H]+ = 583,2.
[0682] Etapa 5: (E)-3-amino-4-((4-((2-amino-4-carbamoil-6-(3metoxipropoxi)fenil)amino)but-2-en-1-il)amino)-5-bromobenzamida
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335/507
Figure BR122018070838A2_D0294
[0683] A uma solução de (E)-3-bromo-4-((4-((4-carbamoil-2-(3metoxipropoxi)-6-nitrofenil)amino)but-2-en-1 -il)amino)-5-nitrobenzamida (400 mg, 0,585 mmol) em HCl conc. aq a 12M (5 mL, 60 mmol) foi adicionado cloreto de estanho (II) (665 mg, 3,51 mmol). Após 5 min à TA, foi adicionado NaOH a 6N aq para neutralizar a reação e o sólido resultante foi coletado por filtração para se obter o composto do título (150 mg, 0,288 mmol, 49% de rendimento). LCMS (Método de LCMS D): Tr = 0,55 min, [M+H]+ = 521,2.
[0684] Etapa 6: (E)-2-amino-1-(4-(2-amino-5-carbamoil-7-(3-metoxipropoxi)
H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-7-bromo-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
O
Figure BR122018070838A2_D0295
Figure BR122018070838A2_D0296
o [0685] A uma solução de (E)-3-amino-4-((4-((2-amino-4-carbamoil-6-(3metoxipropoxi)fenil)amino)but-2-en-1-il)amino)-5-bromobenzamida (150 mg, 0,288 mmol) em MeOH (3 mL) e DMSO (1 mL) foi adicionado brometo de cianogênio (183 mg, 1,73 mmol). A mistura reacional foi agitada à TA durante a noite, durante a qual um sólido precipitou. Este sólido foi coletado por filtração para se obter o composto do título bruto (120 mg, 0,210 mmol, 73% de rendimento). LCMS (Método de LCMS D): Tr = 0,47 min, [M+H]+= 573,2.
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336/507 [0686] Etapa 8: (E)-7-bromo-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-7-(3-metoxipropoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0297
[0687] Ao ácido 1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (97 mg, 0,63 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados HATU (240 mg, 0,630 mmol) e HOBt (48 mg, 0,32 mmol). Após 15 min à TA, adicionou-se TEA (0,18 mL, 1,3 mmol), seguido de (E)-2amino-1-(4-(2-amino-5-carbamoil-7-(3-metoxipropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2en-1-il)-7-bromo-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (120 mg, 0,210 mmol). Após agitação durante a noite, adicionou-se água (5 mL) e o precipitado amarelo claro resultante foi coletado por filtração. Este material bruto foi purificado em sílica gel (coluna Isco Rf, 25 g, eluição com 0-20% de MeOH em DCM) para se obter o composto do título (45 mg, 0,050 mmol, 24% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 13,06 (br. s., 1 H), 12,83 (br. s., 1 H), 8,07 (br. s., 1 H), 8,00 (d, J = 8,62 Hz, 2H), 7,88 -7,96 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,47 (br. s., 1 H), 7,28 -7,39 (m, 2H), 6,49 -6,59 (m, 2H), 5,70 -5,92 (m, 2H), 5,09 (br. s., 2H), 4,93 (br. s., 2H), 4,44 -4,60 (m, 4H), 4,03 (t, J = 6,46 Hz, 2H), 3,23-3,30 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,11 (d, J = 12,17 Hz, 6H), 1,71-1,83 (m 2H), 1,27 (q, J = 7,10 Hz, 6H); LCMS (Método de LCMS D): Tr = 0,96 min, [M/2 + H]+ = 422,1.
[0688] O composto preparado pelo processo acima pode existir sob a forma tautomérica ou isomérica, por exemplo, como (E)-7-bromo-1-((E)-4-((E)-5-carbamoil2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-7-(3-metoxipropoxi)-2,3-di-hidro-1H
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337/507 benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-((1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-2,3di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0298
ou (Z)-7-bromo-1 -((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carbonil)imino)-7-(3-metoxipropoxi)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 il)-2-((1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-5carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0299
[0689] Exemplo 21 [0690] Etapa 9: (E)-3-(5-carbamoil-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1 Hpirazol-5-carboxamido)-7-(3-(metoxipropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-7-il)propanoato de etila
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 352/529
338/507
Figure BR122018070838A2_D0300
[0691] Uma mistura de (E)-7-bromo-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1Hpirazol-5-carboxamido)-7-(3-metoxipropoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (50 mg, 0,059 mmol), Pd(amphos)Cl2 (20 mg, 0,028 mmol) e brometo de (3-etoxi-3oxopropil) zinco (II) (1,5 ml, 0,750 mmol) foi aquecida no micro-ondas a 100°C. Após 15 min, a reação foi arrefecida, concentrada e o material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (Gilson HPLC (CH3CN/H2O a 10-60%) para se obter o composto do título (20 mg, 0,023 mmol, 38,2% produção). 1H RMN (400 MHz, MeOH-a4) δ ppm 7,85 (d, J = 1,52 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 1,01 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 1,52 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 1,01 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 7,10 Hz, 2H), 5,92 (d, J = 15,72 Hz, 1H), 5,61 -5,77 (m, 1H), 4,99 -5,23 (m, 4H), 4,50 -4,69 (m, 4H), 4,08 (t, J = 6,34 Hz, 2H), 4,00 (q, J = 7,18 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 6,21 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,12 (t, J = 7,86 Hz, 2H), 2,532,65 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 1,85 (quin, J = 6,27 Hz, 2H), 1,24 -1,47 (m, 9H), 1,15 (t, J = 7,10 Hz, 3H); LCMS (Método de LCMS K): Tr = 0,87 min, [M+H]+ = 865,2.
[0692] Exemplo 22 [0693] Etapa 10: Ácido etil (E)-3-(5-carbamoil-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3-(metoxipropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2en-1-il)-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-7il)propanoico
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Figure BR122018070838A2_D0301
[0694] A (E)-etil 3-(5-carbamoil-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol5-carboxamido)-7-(3-metoxipropoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-7-il)propanoato (15 mg, 0,014 mmol, Exemplo 21) em THF (0,3 mL) adicionou-se LiOH aq. a 1M (0,042 mL, 0,042 mmol) em água (0,3 mL). Após 1 h à TA, o THF foi removido sob vácuo e adicionou-se HCl aq. a 5N para neutralizar a reação. O sólido branco resultante foi coletado por filtração e este material bruto foi purificado por HPLC (Gilson, coluna Sunfire C18 OBD 30 x 100 mm com um gradiente de 10-60% de acetonitrila (0,1 % de TFA)/água (0,1% de TFA) e uma velocidade de fluxo de 30 mL/min, tempo de gradiente: 15 min.) para se obter o composto do título (2,4 mg, 3 pmol, 20% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, metanol-a4j δ ppm 7,86 (d, J = 1,52 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J = 3,55, 1,27 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 1,01 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 5,83 Hz, 2H), 5,92 (d, J = 15,46 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 15,46 Hz, 1H), 5,12 (br. s., 2H), 5,06 (d, J = 4,82 Hz, 2H), 4,60 (dq, J = 14,61, 7,21 Hz, 4H), 4,09 (t, J = 6,46 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 6,08 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,09-3,18 (m, 2H), 2,56-2,65 (m, 2H), 2,21 (d, J = 4,82 Hz, 6H), 1,86 (t, J = 6,21 Hz, 2H), 1,35 (dt, J = 12,42, 7,10 Hz, 6 H); LCMS (Método de LCMS D): Tr = 1,90 min, [M+H]+ = 838,0.
[0695] Exemplo 23
1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)butil)-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-5-carboxilato de metila, sal do ácido bis-trifluoroacético
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 354/529
340/507
Figure BR122018070838A2_D0302
Figure BR122018070838A2_D0303
ο
Figure BR122018070838A2_D0304
ο
Figure BR122018070838A2_D0305
do ácido [0696] Etapa 1:
Cloridrato
4-((4-((tercbutoxicarbonil)amino)butil)amino)-3-nitrobenzoico
Figure BR122018070838A2_D0306
[0697] A (4-aminobutil)carbamato de terc-butila (4,00 g, 21,3 mmol) e carbonato de potássio (8,81 g, 63,7 mmol) em DMSO (70,8 mL) à TA foi adicionado ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico (3,93 g, 21,3 mmol). A reação foi aquecida a 80°C
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 355/529
341/507 durante 18 h, arrefecida à TA e diluída com EtOAc e água. A mistura foi agitada vigorosamente e cuidadosamente levada a pH 5 com HCl. A camada orgânica foi isolada, lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para se obter o composto do título bruto (11,86 g, 21,3 mmol, rendimento quantitativo) como um sólido amarelo amorfo, que foi utilizado sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) δ ppm 12,89 (br. s., 1 H), 8,63 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 8,50 -8,60 (m, 1 H), 7,97 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 9,35 Hz, 1H), 6,88 (br. s., 1 H), 3,44 (q, J = 6,57 Hz, 2H), 3,38 (br. s.., 1H), 2,98 (d, J = 6,06 Hz, 2H), 1,61 (d, J = 6,57 Hz, 2H), 1,43 -1,54 (m, 2H), 1,39 (s, 9 H); LCMS (Método de LCMS C): Tr = 0,91 min, [M+H]+ = 354,1.
[0698] Etapa 2: (4-((4-carbamoil-2-nitrofenil)amino)butil)carbamato de terc-
butila ei HinJ*YVn°! H [0699] Ao cloridrato do ácido 4-((4-((terc-butoxicarbonil)amino)butil)amino)-3-
nitrobenzoico (10,7 g, 27,4 mmol) e HATU (12,5 g, 32,9 mmol) em DCM (91 mL) à TA foi adicionada DIEA (10,5 mL, 60,3 mmol) seguido por amônia a 7 M em MeOH (7,83 mL, 54,8 mmol). Após 3 h, o sólido amarelo resultante foi coletado por filtração e lavado com DCM para produzir o composto do título (8,52 g, 21,8 mmol, 79% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ate) δ ppm 8,41 (t, J = 5,68 Hz, 1 H), 8,34 (dd,
J = 4,04, 1,26 Hz, 1 H), 8,13 (dd, J = 8,34, 1,26 Hz, 1H), 7,31 (br. s., 2H), 7,07 -7,15 (m, 1H), 3,39 -3,46 (m, 2H), 3,36 (br. s., 1H), 2,97 (q, J = 6,57 Hz, 2H), 1,55-1,67 (m,
2H), 1,42-1,53 (m, 2H), 1,38 (s, 9H); LCMS (Método de LCMS C): Tr = 0,84 min, [M+H]+ = 353,1.
[0700] Etapa 3: dicloridrato de 4-((4-aminobutil)amino)-3-nitrobenzamida
Figure BR122018070838A2_D0307
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 356/529
342/507 [0701] A (4-((4-carbamoil-2-nitrofenil)amino)butil)carbamato de terc-butila (4,42 g, 12,6 mmol) em dioxano (126 mL) à TA foi adicionado HCl a 4 M em dioxano (62,8 ml, 251 mmol). Após 24 h, a reação foi concentrada para se obter o composto do título (4,08 g, 11,9 mmol, 95% de rendimento) como um sólido amarelo-laranja. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ate) δ ppm 8,78 (dd, J = 4,42, 1,39 Hz, 1 H), 8,68 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 8,55 (dd, J = 8,34, 1,52 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 9,09, 2,02 Hz, 2H), 7,90 (br. s., 3H), 7,09 -7,17 (m, 2H), 3,46 (d, J = 6,06 Hz, 2H), 2,78 -2,91 (m, 2H), 1,67 (br. s., 4H); LCMS (Método de LCMS C): Tr = 0,40 min, [M+H]+ = 253,0
[0702] Etapa 4: 4-((4-((4-carbamoil-2-nitrofenil)amino)butil)amino)-3-
nitrobenzoato de metila O Ά: 0
[0703] A uma suspensão de dicloridrato de 4-((4-aminobutil)amino)-3nitrobenzamida (1,84 g, 5,66 mmol) e K2CO3 (2,346 g, 16,97 mmol) em DMSO (11,32 mL) a 23°C foi adicionado 4-fluoro-3-nitrobenzoato de metila (1,13 g, 5,66 mmol). Após 30 min, formou-se um precipitado amarelo brilhante. A reação foi diluída com água (25 mL) e o sólido foi coletado por filtração e seco sob vácuo para produzir o composto do título (4,1 g, 5,6 mmol, 99% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm
8,64 (d, J = 2,28 Hz, 1 H), 8,61 (d, J = 2,28 Hz, 2 H), 8,42 (t, J = 5,70 Hz, 1 H), 7,93
8,03 (m, 3 H) 7,30 (br. s., 1H), 7,17 (d, J = 9,38 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,12 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,48 (d, J = 6,08 Hz, 4H), 1,73 (br. s., 4H); LCMS (Método de LCMS D): Tr =
0,97 min, [M+H]+ = 432,2.
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 357/529
343/507 [0704] Etapa 5: Dibromidrato de 2-amino-1-(4-(2-amino-5-carbamoil-1Hbenzo[d]imidazol-1 -il)butil)-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metila
Figure BR122018070838A2_D0308
Figure BR122018070838A2_D0309
[0705] A 4-((4-((4-carbamoil-2-nitrofenil)amino)butil)amino)-3-nitrobenzoato de metila (3,18 g, 7,37 mmol) e Pd/C a 10% (1,2 g, 1,128 mmol) à TA foi adicionado NMP (35 mL). O balão foi submetido a vácuo e carregado com nitrogênio, em seguida submetido a vácuo novamente e carregado com 1 atm de H2 distribuído através de um balão. A mistura foi agitada a 70°C durante 18 h, depois filtrada através de Celite quente. O filtrado foi arrefecido até a TA e tratado com brometo ciânico (2,95 mL, 14,7 mmol). Após 2 h, a reação foi aquecida a 70°C durante 2 h, arrefecida até a TA e diluída com EtOAc (120 mL) com agitação vigorosa. O sólido cinza resultante foi coletado por filtração para produzir o composto do título (4,91 g, 5,90 mmol, 80% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 12,85 (br. s., 2 H), 8,91 (br. s., 2 H), 8,78 (s, 2 H), 8,08 (br. s., 1 H), 7,82 -7,99 (m, 4H), 7,60 -7,75 (m, 2H), 7,47 (br. s., 1 H), 4,13 -4,28 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 1,74 -1,84 (m, 4H); LCMS (Método de LCMS C): Tr = 0,49 min, [M+H]+ = 422,2.
[0706] Exemplo 23 [0707] Etapa 6: 1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)butil)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-5-carboxilato de metila, sal do ácido bis-trifluoroacético
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Figure BR122018070838A2_D0310
[0708] Um frasco para micro-ondas de ácido 1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxílico (0,502 g, 3,26 mmol), HATU (1,27 g, 3,34 mmol) e DIEA (1,497 mL, 8,57 mmol) em NMP (5,71 mL) foi deixado em agitação à TA durante 10 min. Uma solução separada de dibromidrato de 2-amino-1-(4-(2-amino-5-carbamoil-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)butil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metila (1,0 g, 1,7 mmol), dissolvida em uma quantidade mínima de NMP, foi adicionada e o frasco foi vedado e submetido a micro-ondas a 140°C. Após 30 min, a reação foi arrefecida até a TA e diluída com água (~ 50 mL). O sólido cinza resultante foi coletado por filtração, dissolvido em uma quantidade mínima de DMSO e purificado por HPLC de fase reversa (coluna C18 50x30 mm Luna, 47 mL/min), eluindo-se com 10-40% de acetonitrila em água (0,1% de TFA) para produzir o composto do título (400 mg, 0,412 mmol, 24% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ateJ δ ppm 12,89 (s, 1 H), 12,83 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,93-8,01 (m, 2 H), 7,84 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 17,68, 8,34 Hz, 2H), 7,35 (br. s., 1H), 6,60 (d, J = 7,83 Hz, 2H), 4,58 (q, J = 6,74 Hz, 4H), 4,22-4,34 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 2,11 (s, 6H), 1,82-1,94 (m, 4H), 1,31 (t, J = 6,82 Hz, 6H); LCMS (Método de LCMS C): Tr = 0,86 min, [M+H]+ = 694,6.
[0709] Exemplo 24 (E)-1,1'-(but-2-eno-1,4-diil)bis(2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida)
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Figure BR122018070838A2_D0311
[0710] O Exemplo 24 pode ser preparado de acordo com o método 1 com modificações conhecidas por uma técnica no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
Uma solução de 1-alil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-7-metoxi1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (20 mg, 0,052 mmol) em 1,2-dicloroetano (2,1 mL) foi desgaseificada com N2 a 90°C (foi necessário calor para a dissolução) durante min, em seguida, o catalisador Zhan 1B (CAS 918870-76-5, 5,76 mg, 7,84 pmol) foi adicionado. Após o aquecimento por 18 h, a reação foi agitada à TA durante 2 dias. Adicionou-se mais 10 mg de catalisador Zhan 1B e a reação foi reaquecida a 90°C. Após 1 h, a mistura foi arrefecida e o sólido resultante foi coletado por filtração, para se obter o composto do título (4 mg, 5 pmol, 10% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 12,84 (s, 2 H), 7,91-8,24 (m, 2 H), 7,64 (s, 2 H), 7,33 (s, 4 H), 6,53 (s, 2H), 5,70 -6,16 (m, 2H), 4,91 (br. s., 4H), 4,29 -4,64 (m, 4H), 3,77 (s, 6H), 2,10 (s,
H), 1,27 (s, 6H); LCMS (Método de LCMS L): Tr = 0,85 min, [M+H]+ = 737,5.
[0711] Exemplo 25
1,1’-(butano-1,4-diil)bis(2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3 hidroxipropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida), dicloridrato
Figure BR122018070838A2_D0312
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 360/529
346/507 [0712] O Exemplo 25 pode ser preparado de acordo com o método 2 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
A 1,1’-(butano-1,4-diil)bis(7-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)propoxi)-2-(1 -etil-3metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida) (12 mg, 0,011 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 mL) foi adicionado HCl a 4N em dioxano (0,011 mL, 0,045 mmol). Após 60 min, a reação foi concentrada e triturada com EtOAc, em seguida, o sólido foi isolado por filtração e seco para se obter o composto do título (10 mg, 0,011 mmol, 98% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 12,77(br. s., 2 H), 8,02 (br. s., 2 H), 7,57 (s, 2 H), 7,29 -7,39 (m, 4H), 6,58 (s, 2H), 4,56 (d, J = 7,10 Hz, 4H), 4,36 (br. s., 4H), 4,15 (t, J = 6,21 Hz, 4H), 3,48 -3,54 (m, 6H), 2,10 (s, 6H), 1,86 (br. s., 4H), 1,74 -1,83 (m, 4H), 1,30 (t, J = 7,10 Hz, 6H); LCMS (Método de LCMS D): Tr = 0,78 min, [M+H]+ = 827,4.
[0713] Exemplo 26 (E)-8-etil-1,26-bis(3-hidroxipropoxi)-10,18-dimetil-7,20-dioxo6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,31 -dodecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p]dipirazol[5,1-e:4’,3'-l][1,3,6,15,17]pentaazaciclohenicosina-3,24-dicarboxamida, bis cloridrato
Figure BR122018070838A2_D0313
[0714] O Exemplo 26 pode ser preparado de acordo com o método 6 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 361/529
347/507
A (E)-4,26-bis(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)propoxi)-8-etil-10,18-dimetil-7,20dioxo-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,31-dodecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p]dipirazol[5,1-e:4’,3'-l][1,3,6,15,17]pentaazaciclohenicosina-2,24-dicarboxamida (269 mg, 0,246 mmol) em THF (20 mL) a 0°C foi adicionado, por gotejamento, HCl a 4N em dioxano (0,31 mL, 1,23 mmol). Após 2 h, o sólido branco resultante foi coletado por filtração e lavado com Et2O para se obter o composto do título (226 mg, 0,241 mmol, 98% de rendimento). 1H RMN (600 MHz, MeOH-a4; δ ppm 7,71-7,74 (m, 2 H), 7,38-7,41 (m, 2 H), 6,82 (s, 1 H), 5,72 (s, 2H), 5,00 -5,07 (m, 4H), 4,77 -4,83 (m, 2H), 4,67 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,88 -3,98 (m, 4H), 3,39 -3,44 (m, 4 H), 2,85-2,92 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,93-2,02 (m, 2H), 1,67 (br. t., J = 7,6 Hz, 2H), 1,49 (t, J = 7,2 Hz, 5H), 1,34-1,44 (m, 4H); LCMS (Método de LCMS L): Tr = 0,73 min, [M+H]+ = 865,7017.
[0715] Exemplo 27 (E)-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3hidroxipropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-7-(3-metoxipropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida, dicloridrato
Figure BR122018070838A2_D0314
[0716] O Exemplo 27 pode ser preparado de acordo com uma combinação dos métodos 2, 3 e 4 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
Agitou-se o ácido 1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (216 mg, 1,40 mmol) e CDI (227 mg, 1,40 mmol) em DMF (0,7 mL) a 100°C. Após 10 min, dibromidrato de
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 362/529
348/507 (E)-2-amino-1 -(4-(2-amino-5-carbamoil-7-(3-hidroxipropoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-1 il)but-2-en-1 -il)-7-(3-metoxipropoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (255 mg, 0,350 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 110°C. Após 18 h, uma solução de NaOH a 10M (350 pL, 3,50 mmol) foi adicionada e a mistura reacional foi aquecida durante 1 h a 75°C para hidrolisar uma pequena quantidade de éster como subproduto (~ 15%). A mistura foi vertida, em seguida, em NH4Cl aq. sat. (10 mL) e o sólido resultante foi coletado por filtração. O sólido foi suspenso em MeOH quente e filtrado para se obter um pó branco. Este sólido foi suspenso em dioxano (10 mL) e HCl a 4N em dioxano (74 pL, 0,30 mmol) foi adicionado. Após 10 min, o sólido foi coletado por filtração e lavado com éter dietílico para se obter o composto do título (110 mg, 0,121 mmol, 35% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, MeOH-a4) δ ppm 7,66 (dd, J = 5,32, 1,01 Hz, 2 H), 7,39 (dd, J = 13,18, 1,27 Hz, 2 H), 6,68 (d, J = 17,24 Hz, 2H), 5,93 (br. s., 2H), 5,17 (br. s., 4H), 4,61-4,75 (m, 4H), 4,06 -4,22 (m, 4H), 3,61 -3,72 (m, 2H), 3,45 (t, J = 6,08 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,28 (d, J = 4,06 Hz, 6H), 1,88 (td, J = 6,21,2,28 Hz, 4H), 1,35-1,50 (m, 6H);LCMS (Método de LCMS L): Tr = 0,78 min, [M+H]+ = 839,6204.
[0717] Exemplo 28 (E)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-7-(2metoxietoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0315
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 363/529
349/507 [0718] O Exemplo 28 pode ser preparado de acordo com uma combinação dos métodos 2 e 3 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
Uma mistura de HATU (894 mg, 2,35 mmol), DIEA (425 mg, 3,29 mmol), (E)-
2- amino-1 -(4-(2-amino-5-carbamoil-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-7-(2metoxietoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (450 mg, 0,940 mmol) e ácido 1 -etil-
3- metil-1H-pirazol-5-carboxílico (362 mg, 2,35 mmol) em DMF (8 mL) foi agitado a 65°C. Após 12 horas, a reação foi arrefecida e tratada com água. O sólido resultante foi coletado por filtração e purificado adicionalmente por HPLC para produzir o composto do título (350 mg, 0,466 mmol, 50% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ateJ δ ppm 12,85 (s, 2 H), 7,95-7,99 (m, 4 H), 7,65-7,67 (m, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,45 -7,48 (m, 1H), 7,28 -7,35 (m, 2H), 6,55 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 5,99 (dd, J = 13,2, 7,7 Hz, 1H), 5,85 (dd, J = 13,3, 7,5 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,83 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 4,58 -4,49 (m, 4H), 4,15 -4,12 (m, 2H), 3,58-3,49 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 1,26-1,35 (m, 6H); LCMS (Método de LCMS A): Tr = 1,353 min, [M+H]+ = 751,1.
[0719] Exemplo 29 (E)-1,1'-(but-2-eno-1,4-diil)bis(2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7isopropoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida)
Figure BR122018070838A2_D0316
[0720] O exemplo 29 pode ser preparado de acordo com o método 2 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 364/529
350/507
Ácido 1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (89 mg, 0,58 mmol) e CDI (107 mg, 0,659 mmol) em DMF (2 mL) foram agitados durante 10 minutos. Dibromidrato de (E)-1,1'-(but-2-eno-1,4-diil)bis(2-amino-7-isopropoxi-1 H-benzo[d]imidazol-5carboxamida) (180 mg, 0,264 mmol) e DIEA (0,18 mL, 1,1 mmol) foram adicionados e a reação foi aquecida a 90°C. Após 3 h, foi adicionado gelo e o sólido resultante foi coletado por filtração, agitado vigorosamente durante 3 h em EtOAc e isolado. Verificou-se por LCMS que o sólido contém ~ 5% de mono-amida e este foi tratado com CDI (14 mg, 0,086 mmol), ácido 1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (12 mg, 0,078 mmol) e DIEA (0,1 mL, 0,6 mmol) em DMF (1,5 mL). A reação foi aquecida a 90°C por 2 h e adicionou-se outra porção de reagentes. Após mais 4 h, a reação foi arrefecida até a TA, adicionou-se gelo e o sólido resultante foi coletado por filtração, para se obter o composto do título (122 mg, 0,154 mmol, 58% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-A) δ ppm 12,80 (s, 2 H), 7,94 (br. s., 2 H), 7,59 (s, 2 H), 7,32 (s, 2H), 7,28 (s, 2H), 6,55 (s, 2H), 5,85 (br. s., 2H), 4,94 (br. s., 4H), 4,74 (dt, J = 12,0, 5,8 Hz, 2H), 4,55 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 2,14 (s, 6H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 1,10 (d, J = 6,1 Hz, 12 H); LCMS (Método de LCMS D): Tr = 1,03 min, [M/2 + H]+ = 397,4557.
[0721] Exemplo 30 (E)-7-(benziloxi)-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-7-metoxi-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 Hpirazol-5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0317
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 365/529
351/507 [0722] O Exemplo 30 pode ser preparado de acordo com uma combinação dos métodos 2, 3 e 4 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
Ácido 1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (20,2 mg, 0,131 mmol) e CDI (23,1 mg, 0,142 mmol) em DMF (1 mL) foram agitados durante 10 minutos. Dibromidrato de (E)-2-amino-1-(4-(2-amino-5-carbamoil-7-metoxi-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-7-(benziloxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (40 mg, 0,057 mmol) e DIEA (0,07 mL, 0,4 mmol) foram adicionados e a reação foi aquecida a 90°C. Após 22 h, foi adicionado gelo com agitação vigorosa e o sólido resultante foi coletado por filtração, enxaguado com água e triturado sequencialmente com acetato de etila e metanol para produzir o composto do título (10 mg, 0,012 mmol, 21% de rendimento) como um sólido acastanhado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 12,86 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 7,99 (br. s., 2 H), 7,67 (d, J = 2,3 Hz, 2 H) 7,47 (s, 1H), 7,37 (br. s., 2H), 7,19 -7,30 (m, 6H), 6,53 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,74 -5,84 (m, 1H), 5,53 -5,62 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,86 (dd, J = 11,8, 4,9 Hz, 4H), 4,44 -4,58 (m, 4H), 3,64 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,19-1,31 (m, 6H); LCMS (Método de LCMS D): Tr = 1,02 min, [M/2+H]+ = 407,481.
[0723] Exemplo 31 (E)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-7metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0318
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 366/529
352/507 [0724] O Exemplo 31 pode ser preparado de acordo com uma combinação dos métodos 2 e 4 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
Uma mistura de HATU (568 mg, 1,49 mmol), DIEA (0,31 mL, 1,8 mmol) e ácido 1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico (203 mg, 1,31 mmol) em NMP (5 mL) foi agitada à TA. Após 1 h, (E)-2-amino-1-(4-(2-amino-5-carbamoil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but2-en-1-il)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (250 mg, 0,597 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 60°C durante a noite. A reação foi tratada com água e o sólido resultante foi coletado por filtração e purificado adicionalmente por HPLC (Gemini-C18, 150 x 21,2 mm, 5, 20-50% CH3CN em H2O, 0,1% de TFA) para produzir o composto do título (3 mg, 4 pmol, 0,7% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ate) δ ppm 13,08-12,70 (m, 2 H), 7,97 (d, J = 10,4 Hz, 2 H), 7,87 (d, J = 13,0 Hz, 2 H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 17,7 Hz, 2H), 6,54 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 5,96 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 4,53 (d, J = 4,7 Hz, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,12 (d, J = 2,8 Hz, 6H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 6H); LCMS (Método de LCMS A): Tr = 1,321 min, [M+H]+ = 691,3.
[0725] Exemplo 32 (E)-1,1’-(but-2-eno-1,4-diil)bis(7-butoxi-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida)
Figure BR122018070838A2_D0319
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 367/529
353/507 [0726] O Exemplo 32 pode ser preparado de acordo com o método 2 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
Ao ácido 1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (17,4 mg, 0,113 mmol) e CDI (18,3 mg, 0,113 mmol) em DMF (650 pL) a 60°C foram adicionados (E)-1,1’-(but-2eno-1,4-diil)bis(2-amino-7-(3-hidroxipropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida) (25 mg, 0,045 mmol) e TEA (38 pL, 0,27 mmol) e a reação foi aquecida a 120°C. Após 18 h, uma solução de CDI adicional (30 mg, 0,19 mmol) e ácido 1-etil-3-metil-1Hpirazol-5-carboxílico (30 mg, 0,19 mmol) (aquecida em DMF durante 10 min a 60°C) foi então adicionado à reação. A reação foi arrefecida, adicionou-se água e o precipitado resultante foi coletado por filtração e triturado com MeOH quente (1 mL) para produzir o composto do título (6,9 mg, 8,4 ol, 13% de rendimento) como um acastanhado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 12,87 (s, 2 H), 7,96 (br. s., 2 H), 7,65 (s, 2 H), 7,35 (br. s., 2 H), 7,26 (s, 2H), 6,56 (s, 2H), 5,81 (br. s., 2H), 4,91 (br. s., 4H), 4,49 -4,62 (m, 4H), 3,84 (t, J = 6,46 Hz, 4H), 2,14 (s, 6H), 1,37-1,48 (m, 5H), 1,30 (t, J = 6,97 Hz, 6H), 1,20 (dd, J = 14,95, 7,60 Hz, 4H), 0,74 (t, J = 7,48 Hz, 6H); LCMS (Método de LCMS L): Tr = 1,06 min, [M+H]+ = 821,7039.
[0727] Exemplo 33 (E)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7isopropoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0320
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 368/529
354/507 [0728] O Exemplo 33 pode ser preparado de acordo com uma combinação dos métodos 2 e 4 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
Uma mistura de HATU (190 mg, 0,500 mmol), DIEA (0,16 mL, 0,93 mmol) e ácido 1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (70 mg, 0,45 mmol) em NMP (3 mL) foi agitado à TA. Após 15 min, (E)-2-amino-1-(4-(2-amino-5-carbamoil-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-7-isopropoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (86 mg, 0,19 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a 60°C por 16 h. A reação foi tratada com água e o sólido resultante foi coletado por filtração e adicionalmente purificado por meio de HPLC (Gemini-C18, 150x21,2 mm, 5 pm, 30-50% CH3CN em H2O, TFA a 0,1%, 15 min) para produzir o composto do título (23 mg, 0,031 mmol, 17% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 12,82 (s, 2 H), 7,96 (d, J = 14,3 Hz, 3 H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 11,6 Hz, 3H), 6,55 (s, 2H), 5,96 (dd, J = 13,5, 7,7 Hz, 1 H), 5,80 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,94 (d, J= 5,4 Hz, 2H), 4,84 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 4,73 -4,79 (m, 1H), 4,54 (td, J = 14,3, 7,1 Hz, 4H), 2,13 (d, J = 5,8 Hz, 6H), 1,28 (dt, J = 12,1,7,1 Hz, 6H), 1,14 (d, J = 6,0 Hz, 6H); LCMS (Método de LCMS A): Tr = 1,413 min, [M+H]+ = 735,2.
[0729] Exemplo 34
Dicloridrato de (E)-1,1’-(but-2-eno-1,4-diil)bis(2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-7-(3-isopropoxipropropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida)
Figure BR122018070838A2_D0321
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355/507 [0730] O Exemplo 34 pode ser preparado de acordo com o método 2 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
A uma solução de ácido 1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico (110 mg, 0,711 mmol), HATU (271 mg, 0,711 mmol) e HOBt (54,5 mg, 0,356 mmol) em DMF (0,9 mL) foi adicionada uma suspensão de (E)-1,1’-(but-2-eno-1,4-diil)bis(2-amino-7-(3isopropoxipropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida) (151 mg, 0,237 mmol) e TEA (0,20 mL, 1,4 mmol) em DMF (3,8 mL). Após agitação à TA durante a noite, a reação foi diluída com água, extraída com EtOAc (2x) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e concentrados. O resíduo resultante foi purificado em sílica gel (coluna Isco Rf 40 g), eluindo-se com 0-20% de MeOH em DCM para produzir a base livre do composto do título (105 mg, 0,116 mmol, 49% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. Uma porção deste material (80 mg, 0,088 mmol) foi dissolvida em MeOH (2 mL) e DCM (2 mL) e tratada com HCl a 4N em dioxano (0,044 mL, 0,18 mmol). Após 5 min, a reação foi adicionada a MeCN (uma quantidade muito pequena de precipitado sólido) e a mistura foi concentrada. O resíduo resultante foi triturado com EtOAc para se obter o composto do título (68 mg, 0,069 mmol, 79% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-atej δ ppm 8,00 (br. s., 2 H), 7,65 (d, J = 1,01 Hz, 2 H), 7,35 (br. s., 2 H), 7,30 (d, J = 1,01 Hz, 2H), 6,55 (s, 2H), 5,83 (br. s., 2H), 4,94 (br. s., 4H), 4,54 (q, J = 7,10 Hz, 4H), 4,00 (t, J = 6,21 Hz, 4H), 3,32-3,41 (m, 2H), 3,21-3,31 (m, 4H), 2,13 (s, 6H), 1,69 (t, J = 6,21 Hz, 4H), 1,29 (t, J = 7,10 Hz, 6H), 0,98 (d, J = 6,08 Hz, 12 H); LCMS (Método de LCMS D): Tr = 1,10 min, [M/2+H]+ = 455,5857.
[0731] Exemplo 35 (E)-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1-(4-(2-(1-etil-3-metil-1Hpirazol-5-carboxamido)-7-(morfolinometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-1Hbenzo[d]imidazol-5-carboxamida, sal do ácido trifluoroacético
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Figure BR122018070838A2_D0322
[0732] O Exemplo 35 pode ser preparado de acordo com uma combinação dos métodos 2 e 3 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
Uma mistura de ácido 1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (117 mg, 0,760 mmol), HATU (347 mg, 0,912 mmol) e DIEA (0,319 mL, 1,824 mmol) em DMF (6 mL) foi agitada à TA. Após 30 min, (E)-2-amino-1-(4-(2-amino-7-(morfolinometil)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (140 mg, 0,304 mmol) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada a 50°C durante a noite. Adicionou-se água e o sólido resultante foi coletado por filtração e purificado por meio de HPLC preparativa para se obter o composto do título (10 mg, 12 pmol, rendimento de 3,9%) como um sólido cinza. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 12,98 (br. s., 2 H), 10,59 (br. s., 1 H), 7,91 -8,01 (m, 2 H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 -7,39 (m, 3H), 6,56 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,93 (d, J = 16Hz, 2H), 5,38-5,50 (m, 2H), 5,10 (br. s., 2H), 4,79 (br. s.,2 H), 4,48 -4,55 (m, 4H), 3,69 -3,85 (m, 4H), 3,03 -3,32 (m, 4H), 2,13 (s, 6H), 1,21 -1,40 (m, 6H); LCMS (Método de LCMS A): Tr = 1,328 min, [M+H]+ = 733,2.
[0733] Exemplo 36 (E)-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3(piperidin-4-il)propoxi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-(1-etil-3-metil-1Hpirazol-5-carboxamido)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida, cloridrato
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Figure BR122018070838A2_D0323
[0734] Etapa 1: 4-(3-(5-carbamoil-2-cloro-3-nitrofenoxi)propil) piperidina-1carboxilato de terc-butila
Figure BR122018070838A2_D0324
[0735] 4-cloro-3-hidroxi-5-nitrobenzamida (1 g, 4,62 mmol)), 4-(3hidroxipropil) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,348 g, 5,54 mmol) e trifenilfosfina (2,059 g, 7,85 mmol)) foram misturados em THF (20 mL) a 0°C e depois
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358/507 foi adicionado (E)-diazeno-1,2-dicarboxilato de diisopropila (1,545 mL, 7,85 mmol). A reação foi mantida à TA durante 16 horas, a solução amarela foi então concentrada e repartiu-se o resíduo entre NaHCO3 aq. sat. e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada a um resíduo amarelo. Este resíduo foi purificado por Isco Combiflash (10%-50% (EtOAc/EtOH)/hexano a 3: 1, com 2% de NH4OH; coluna RediSep 40 g). As frações coletadas contendo o produto foram combinadas e concentradas para se obter o composto do título como um sólido amarelo (2,83 g, 61% puro, 3,91 mmol, 85% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 8,29 (s, 1 H), 8,04 (d, J = 1,77 Hz, 1 H,) 7,87 (d, J = 1,52 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1H), 4,22 (t, J = 6,34 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 10,90 Hz, 2H), 2,68 (br. s., 2 H), 1,77 -1,88 (m, 2 H), 1,67 (d, J = 11,41 Hz, 2H), 1,47 (br. s., 1 H), 1,34-1,42 (m, 11H), 0,89-1,05 (m, 2H);LCMS (Método de LCMS K): Tr = 1,25 min, [M-100]+ = 342,0.
[0736] Etapa 2: (E)-4-(3-(5-carbamoil-2-((4-((4-carbamoil-2-metoxi-6nitrofenil)amino)but-2-en-1-il)amino)-3-nitrofenoxi)propil) piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Figure BR122018070838A2_D0325
[0737] (E)-4-((4-aminobut-2-en-1-il)amino)-3-metoxi-5-nitrobenzamida, sal de ácido trifluoroacético (1 g, 2,54 mmol) foram suspensos em n-butanol (10 mL) à TA, e, em seguida, foram adicionados DIPEA (2,66 mL, 15,22 mmol) e 4-(3-(5-carbamoil2-cloro-3-nitrofenoxi)propil) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,021 g, 2,79 mmol). A mistura reacional foi então mantida a 120°C durante 48 h, depois a mistura reacional foi arrefecida até a TA. O sólido castanho foi coletado por filtração e purificado por Isco Combiflash (20%-80% (3: 1 EtOAc/EtOH)/hexano, com 2% de NH4OH; coluna RediSep 40 g). As frações coletadas contendo o produto foram
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359/507 combinadas e concentradas para se obter o composto do título como um sólido vermelho (204 mg, 12% de rendimento). LCMS (Método de LCMS K): Tr = 1,25 min, [M-100]+ = 586,2.
[0738] Etapa 3: (E)-4-(3-(3-amino-2-((4-((2-amino-4-carbamoil-6metoxifenil)amino)but-2-en-1-il)amino)-5-carbamoilfenoxi)propil) piperidina-1carboxilato de terc-butila
Figure BR122018070838A2_D0326
[0739] Hidrossulfito de sódio (609 mg, 2,97 mmol) foi dissolvido em H2O (5 mL) à TA, e, em seguida, esta solução foi adicionada a uma solução em agitação de (E)-4-(3-(5-carbamoil-2-((4-((4-carbamoil-2-metoxi-6-nitrofenil)amino)but-2-en-1il)amino)-3-nitrofenoxi)propil) piperidina-1-carboxilato de terc-butila (204 mg, 0,297 mmol) e hidróxido de amônio (0,799 mL, 5,95 mmol) em 20 mL de MeOH. A mistura reacional foi então mantida à TA durante 2 h e depois a mistura foi filtrada e o filtrado foi parcialmente concentrado para remover o MeOH. A mistura aquosa amarela resultante foi dividida entre NaHCO3 aq. sat. e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, concentrada e purificada por Isco Combiflash (2%20% de MeOH/CH2Cl2,10% de TEA em MeOH; coluna RediSep 40 g). As frações coletadas contendo o produto foram combinadas e concentradas para se obter o composto do título como um óleo incolor (77 mg, 42% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, metanol-a4j δ ppm 6,94 (t, J = 2,15 Hz, 2 H), 6,89 (dd, J = 4,56, 1,77 Hz, 2 H), 5,74 (d, J = 4,56 Hz, 2H), 4,05 (d, J = 13,43 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 6,34 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,52-3,62 (m, 4H), 2,62 -2,83 (m, 2H), 1,77 -1,88 (m, 2H), 1,71 (d, J = 11,91 Hz,
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2H), 1,35 -1,52 (m, 12 H), 0,99 -1,16 (m, 2 H). LCMS (Método de LCMS K): Tr = 0,64 min, [M+H]+= 626,3.
[0740] Etapa 4: (E)-4-(3-((5-carbamoil-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1Hpirazol-5-carboxamido)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-(1-etil-3metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-7-il)oxi)propil) piperidina-1carboxilato de terc-butila
Figure BR122018070838A2_D0327
[0741] (E)-4-(3-(3-amino-2-((4-((2-amino-4-carbamoil-6metoxifenil)amino)but-2-en-1-il)amino)-5-carbamoilfenoxi)propil) piperidina-1carboxilato de terc-butila (77 mg, 0,123 mmol) foi dissolvido em DMF (3 mL) a 0°C e depois isotiocianato de 1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonila (0,308 mL, 0,123 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi então mantida a 0°C durante 15 min. Em seguida, EDC (28,3 mg, 0,148 mmol) e TEA (0,043 ml, 0,308 mmol) foram adicionados à mistura reacional. A mistura reacional foi então mantida à TA durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo amarelo foi purificado em sílica gel (20%50% de MeOH/CH2Cl2, 10% de TEA em MeOH; coluna RediSep 40 g). As frações coletadas contendo o produto foram combinadas e concentradas para se obter o composto do título como um sólido branco (87 mg, 52% de rendimento). LCMS (Método de LCMS K): Tr = 1,11 min, [M+H]+ = 948,3.
[0742] Exemplo 36
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361/507 (E)-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3(piperidin-4-il)propoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 Hpirazol-5-carboxamido)-7-metoxi-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida, cloridrato
Figure BR122018070838A2_D0328
[0743] Etapa 5: (E)-4-(3-((5-carbamoil-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1Hpirazol-5-carboxamido)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-(1-etil-3metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-7-il)oxi)propil) piperidina-1carboxilato de terc-butila (87 mg, 0,092 mmol) foi suspenso em MeOH (40 mL) e HCl (4N em 1,4-dioxano) (0,575 ml, 2,30 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi mantida à TA durante 48 horas, depois concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC (coluna XSELECT CSH C18, 150 mm x 30 mm, diâmetro de empacotamento de 5 pm, 15%-85% de bicarbonato de amônio a 10 mM em água com acetonitrila). As frações desejadas foram combinadas e parcialmente concentradas e o precipitado branco foi coletado para produzir o composto do título como um sólido branco (30 mg, 37% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, metanol-a4j δ ppm 8,57 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 1,01 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H) 7,20 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,85 (br. s., 2H), 5,03 (br. s., 4H), 4,54 -4,73 (m, 4H), 3,81 (t, J = 6,46 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,23 (d, J = 12,93 Hz, 2H), 2,72-2,85 (m, 2H). 2,24 (d, J = 12,17 Hz, 6H), 1,74 (d, J = 13,69 Hz, 2H), 1,12-1,54 (m, 13H). LCMS (Método de LCMS K): Tr = 0,72 min, [M+H]+ = 848,6.
[0744] Exemplo 37
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362/507 (E)-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-meti I-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3(piperazin-1 -i l)propoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -i l)but-2-en-1 -il)-2-(1 -eti l-3-meti I-1Hpirazol-5-carboxamido)-7-metoxi-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida o
Figure BR122018070838A2_D0329
o
Figure BR122018070838A2_D0330
Figure BR122018070838A2_D0331
Figure BR122018070838A2_D0332
Figure BR122018070838A2_D0333
Figure BR122018070838A2_D0334
[0745] Etapa 1: 4-(3-(5-carbamoil-2-cloro-3-nitrofenoxi)propil) piperazina-1carboxilato de terc-butila
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363/507 [0746] Trifenilfosfina (2,059 g, 7,85 mmol), 4-(3-hidroxipropil) piperazina-1carboxilato de terc-butila (1,692 g, 6,93 mmol) e (E)-diazeno-1,2-dicarboxilato de diisopropila (1,587 g, 7,85 mmol) foram misturados em THF (20 mL) a 0°C e, em seguida, adicionou-se 4-cloro-3-hidroxi-5-nitrobenzamida (1 g, 4,62 mmol). A solução reacional foi mantida à TA durante 16 horas e depois a solução reacional marrom foi dividida entre NaHCO3 aq. sat. e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, concentrada e purificada em sílica gel (20%-80% de (EtOAc/EtOH)/hexano a 3: 1, com NH4OH a 2%; 330 g de coluna RediSep). As frações desejadas foram combinadas e concentradas para se obter o composto do título como um sólido branco (970 mg, 47% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 8,30 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 1,77 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 1,77 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1H), 4,28 (t, J = 6,21 Hz, 2H), 3,31 (br. s., 4H), 2,48 (t, J = 7,10 Hz, 2H), 2,33 (t, J = 4,94 Hz, 4H), 1,96 (t, J = 6,59 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H). LCMS (Método de LCMS K): Tr = 0,69 min, [M+H]+ = 443,4.
[0747] Etapa 2: (E)-4-(3-(5-carbamoil-2-((4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1Hpirazol-5-carboxamido)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)amino)-3nitrofenoxi)propil) piperazina-1-carboxilato de terc-butila
Figure BR122018070838A2_D0335
[0748] (E)-1-(4-aminobut-2-en-1-il)-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida, 2 cloridrato (242 mg, 0,499 mmol) foi dissolvido em n-butanol (10 mL) à TA e, em seguida, DIPEA (0,476 mL, 2,72 mmol) foi adicionada, seguido por 4-(3-(5-carbamoil-2-cloro-3nitrofenoxi)propil) piperazina-1-carboxilato de terc-butila (201 mg, 0,454 mmol). A
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364/507 mistura reacional foi mantida a 120°C durante 16 h. A mistura reacional foi arrefecida até a TA e o sólido vermelho foi coletado por filtração (296 mg, 73% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ateJ δ ppm 8,14 (d, J = 1,77 Hz, 1 H), 8,00 (br. s., 2 H), 7,84 (t, J = 6,46 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,30 -7,41 (m, 3H), 6,59 (s, 1H), 5,61 5,87 (m, 2H), 4,89 (d, J = 5,58 Hz, 2H), 4,58 (q, J = 7,35 Hz, 2H), 4,14 (br. s., 2H), 3,89 (t, J = 6,34 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,25 (br. s., 4H), 2,27 (t, J = 6,72 Hz, 2H), 2,21 (br. s., 4H), 2,16 (s, 3H), 1,75 (d, J = 6,08 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H) 1,23-1,35 (m, 3H). LCMS (Método de LCMS K): Tr = 0,78 min, [M+H]+ = 818,4.
[0749] Etapa 3: (E)-4-(3-(3-amino-5-carbamoil-2-((4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1il)amino) fenoxi)propil) piperazina-1-carboxilato de terc-butila
Figure BR122018070838A2_D0336
[0750] Hidrossulfito de sódio (371 mg, 1,81 mmol) foi dissolvido em H2O (2 mL) à TA, e, em seguida, uma solução de (E)-4-(3-(5-carbamoil-2-((4-(5-carbamoil-2(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-metoxi-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en1-il)amino)-3-nitrofenoxi)propil) piperazina-1-carboxilato de terc-butila (296 mg, 0,362 mmol) e hidróxido de amônio (0,486 mL, 3,62 mmol) em 5 mL de MeOH foi adicionada. A mistura reacional foi mantida à TA durante 2 h, depois a mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi parcialmente concentrado para remover o MeOH. A mistura aquosa amarela resultante foi então extraída 3 vezes com EtOAc, os extratos orgânicos foram combinados e concentrados para se obter o composto do título como um sólido amarelo (114 mg, 40% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, metanol-a4j δ ppm 7,60 (d, J = 1,27 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 1,27 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H),
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365/507
6,59 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 5,74 -5,84 (m, 1H), 5,53 -5,65 (m, 1H), 4,12 (q, J = 7,18).
Hz, 2H), 3,84-3,91 (m, 3H), 3,61-3,71 (m, 4H), 3,38 (br. s., 4H), 2,31-2,36 (m, 6H), 2,26 (s, 3H), 2,03 (s, 2H), 1,68-1,78 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,42 (t, J = 7,10 Hz, 3H). LCMS (Método de LCMS K): Tr = 0,65 min, [M+H]+ = 788,5.
[0751] Etapa 4: (E)-4-(3-((5-carbamoil-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1Hpirazol-5-carboxamido)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-(1-etil-3metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-7-il)oxi)propil) piperazina-1carboxilato de terc-butila
Figure BR122018070838A2_D0337
[0752] (E)-4-(3-(3-amino-5-carbamoil-2-((4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1Hpirazol-5-carboxamido))-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)amino) fenoxi)propil) piperazina-1-carboxilato de terc-butila (114 mg, 0,145 mmol) foi dissolvido em DMF (10 mL) a 0°C e, em seguida, adicionou-se isotiocianato de 1-etil3-metil-1 H-pirazol-5-carbonila (0,362 mL, 0,145 mmol). A mistura reacional foi mantida a 0°C durante 15 min, depois foram adicionados TEA (0,050 ml, 0,362 mmol) e EDC (33,3 mg, 0,174 mmol) à mistura reacional. A mistura reacional foi mantida à TA durante 16 horas. A mistura reacional foi adicionada, em seguida, a uma solução agitada de NaHCO3 aq. sat. O precipitado branco resultante foi coletado por filtração para se obter o composto do título (103 mg, 75% de rendimento). LCMS (Método de LCMS K): Tr = 0,82 min, [M+H]+ = 950,5.
[0753] Exemplo 37
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366/507 (E)-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3(piperazin-1 -il)propoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 Hpirazol-5-carboxamido)-7-metoxi-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0338
[0754] Etapa 5: (E)-4-(3-((5-carbamoil-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1Hpirazol-5-carboxamido)-7-metoxi-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1-il)-2-(1 -etil-3metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-7-il)oxi)propil) piperazina-1carboxilato de terc-butila (103 mg, 0,109 mmol) foi dissolvido em MeOH (2 mL) e DCM (2 mL) e, em seguida, HCl (4N em 1,4-dioxano) (0,271 mL, 1,085 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi mantida à TA durante 16 horas. DMSO (2 mL) foi então adicionado à mistura reacional e esta mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado e purificado por HPLC (coluna XSELECT CSH C18, 150 mm x 30 mm, i.d. 5 pm diâmetro de empacotamento, 30%-85% de bicarbonato de amônio a 10 mM em água com acetonitrila). As frações limpas depois da HPLC foram combinadas e parcialmente concentradas para se obter o composto do título como um precipitado branco (25 mg, 27% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, metanol-a4/ δ ppm 7,57 (d, J = 16,48 Hz, 2 H), 7,14-7,30 (m, 2 H), 6,50-6,70 (m, 2 H), 5,81 (d, J = 3,04 Hz, 2H), 4,99 (br. s., 4H) 4,50 -4,69 (m, 4H) 3,86 (t, J = 5,70 Hz, 2H) 3,69 (s, 3H) 2,81 (t, J = 4,69 Hz, 4H) 2,322,36 (m, 6H) 2,20 (d, J = 12,93 Hz, 6 H), 1,70 (br. s., 2 H), 1,25-1,45 (m, 6 H) LCMS (Método de LCMS K): Tr = 0,67 min, [M+H]+ = 849,8.
[0755] Exemplo 38
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367/507 (E)-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3morfolinopropoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-7-etoxi-2-(1 -etil-3-metil-1 Hpirazol-5-carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0339
[0756] O Exemplo 38 pode ser preparado de acordo com o método 20 com com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
(E)-1-(4-((2-amino-4-carbamoil-6-(3-morfolinopropoxi)fenil)amino)but-2-en-1il)-7-etoxi-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-5carboxamida (46 mg, 0,065 mmol) foi dissolvida em DMF (655 pL) a 0°C e, em seguida, foi adicionado isotiocianato de 1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonila (196 pL, 0,079 mmol). A solução reacional foi mantida a 0°C durante 15 min, depois foram adicionados EDC (15,06 mg, 0,079 mmol) e TEA (22,81, 0,164 mmol) e a solução reacional foi mantida à TA. Após 16 h, a reação foi concentrada e o resíduo amarelo foi purificado por HPLC (coluna XSELECT CSH C18, 150 mm x 30 mm, i.d. 5 pm diâmetro de de empacotamento, 15%-55% de bicarbonato de amônio a 10 mM em água com acetonitrila). As frações desejadas foram combinadas e concentradas para se obter o composto do título como um sólido branco (19,2 mg, 34% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, metanol-a4j δ ppm 7,62 (d, J = 1,27 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 1,27 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 1,27 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 1,27 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,78 (d, J = 3,30 Hz, 2H), 5,01 (d, J = 2,79 Hz, 4H), 4,63 (q, J = 7,10 Hz, 4H), 3,86 Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 382/529
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4,08 (m, 6H), 3,69 -3,81 (m, 2H), 3,37 (br. s., 2 H), 3,16-3,23 (m, 2H), 2,97-3,13 (m,
2H), 2,23 (s, 6H), 1,96-2,04 (m, 2H), 1,39 (t, J = 7,10 Hz, 6 H), 1,15 (t, J = 6,97 Hz,
3H). LCMS (Método de LCMS K): Tr = 0,76 min, [M+H]+ = 864,5.
[0757] Exemplo 39 (E)-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-metoxi1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-7-(3-(dimetilamino)propoxi)-2-(1 -etil-3-metil1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida, 2 cloridrato
Figure BR122018070838A2_D0340
[0758] A uma solução de (E)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-7-(3-hidroxipropoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-metoxi-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida, cloridrato (150 mg, 0,184 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionada TEA (0,20 mL, 1,435 mmol). A solução foi arrefecida até 0°C. Cloreto de metanossulfonila (42,0 mg, 0,367 mmol) foi adicionado a esta temperatura. A mistura reacional foi agitada a esta temperatura durante 1 h e depois mais 1 eq. de cloreto de metanossulfonila (21,0 mg, 0,183 mmol) foi adicionado, e a reação continuou a 0°C durante 1 h. K2CO3 (127 mg, 0,918 mmol) foi então adicionado à mistura reacional seguido por 1 mL de dimetilamina (2 M em THF, 2,0 mmol). A mistura reacional foi agitada a 80°C em um tubo vedado durante 2 horas e depois deixada em arrefecimento até a TA e o material bruto foi purificado por HPLC massa-dirigida. A análise por HPLC foi realizada em uma coluna XSELECT SCH C18. Condição do solvente: A = Bicarbonato de Amônio 10 mM em H2O ajustado para pH 10 com Amônia, B = MeCN B%: 15-55. Os picos de PM
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369/507 desejados foram coletados. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em 1 mL de MeOH. HCl a 4N em dioxano (1 mL) foi adicionado. A solução foi agitada à TA durante 10 min. O solvente foi removido e o sólido, lavado com éter etílico (5 mL x 2) para se obter o composto do título (76 mg, 0,082 mmol, 44,7% de rendimento). 1H RMN (DMSO-ate, 600MHz): δ (ppm) 12,89 (br. s., 2H), 10,18-10,41 (m, 1H), 7,96-8,04 (m, 2H), 7,66 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 7,35-7,41 (m, 2H), 7,28-7,35 (m, 2H), 6,53 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 5,82 (dt, J = 15,5, 5,3 Hz, 1H), 5,71 (dt, J = 15,4, 5,6 Hz, 1H), 4,85-4,98 (m, 4H), 4,52 (quin, J = 6,5 Hz, 4H), 3,96-4,04 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,00-3,09 (m, 2H), 2,66 (d, J = 4,8 Hz, 6H), 2,11 (d, J = 4,4 Hz, 6H), 1,85-2,03 (m, 2H), 1,20-1,32 (m, 6H); Método de LCMS K: Tr = 0,67 min, [M+H]+ = 808,5 [0759] Exemplo 40 (E)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3(metilamino)propoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 Hpirazol-5-carboxamido)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida, 2 cloridrato
Figure BR122018070838A2_D0341
[0760] A uma solução de (E)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-7-(3-hidroxipropoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-metoxi-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida, cloridrato (100 mg, 0,122 mmol) foi adicionada TEA (0,102 mL, 0,734 mmol). A solução foi arrefecida a 0°C. Cloreto de metanossulfonila (28,0 mg, 0,245 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 1 h, em seguida, um outro 1 eq. de MsCl foi adicionado em seguida, e a reação continuou a 0°C durante 2 h. K2CO3 (85 mg,
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0,612 mmol) foi então adicionado à mistura reacional seguido por 1 mL de metanamina (2 M em THF, 2,0 mmol). A mistura reacional foi agitada a 80°C em um tubo vedado durante 2 h, em seguida, a mistura reacional foi deixada em arrefecimento até a TA e filtrada. O filtrado bruto foi purificado por HPLC massa-dirigida. A análise por HPLC foi realizada em uma coluna XSELECT SCH C18. Condição do solvente: A = Bicarbonato de Amônio 10 mM em H2O ajustado para pH 10 com Amônia, B = MeCN B%: 15-55. Os picos de PM desejados foram coletados e o solvente foi removido. O material foi dissolvido em 2 mL de MeOH e adicionou-se 1 mL de HCl a 4N em dioxano. A mistura foi agitada à TA durante 15 min e depois concentrada para se obter o composto do título (33 mg, 0,037 mmol, 30,2% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 12,90 (br. s., 1 H), 8,79 (br. s., 2 H), 8,03 (br. s., 2 H), 7,66 (d, J = 7,10 Hz, 2H), 7,26 -7,48 (m, 4H), 6,52 (s, 2H), 5,68-5,90 (m, 2H), 4,92 (dd, J = 17,24, 4,06 Hz, 4H), 4,52 (q, J = 6,76 Hz, 4H), 4,09 (t, J = 5,58 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,90 (d, J = 5,58 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 5,32 Hz, 3 H), 2,11 (s, 6H), 1,88-2,01 (m, 2H), 1,27 (t, J = 6,97 Hz, 6 H); Método de LCMS K: Tr = 0,66 min, [M+H]+ = 794,4.
[0761] Exemplo 41 (E)-7-(3-aminopropoxi)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-(1-etil-3-metil-1Hpirazol-5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida, 2 sal do ácido trifluoroacético
Figure BR122018070838A2_D0342
[0762] A uma solução de (E)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-7-(3-hidroxipropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-(1-etil-3
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371/507 metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-metoxi-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida, 2 cloridrato (100 mg, 0,117 mmol) foi adicionada TEA (0,049 mL, 0,351 mmol). A solução foi arrefecida a 0°C. Cloreto de metanossulfonila (0,014 mL, 0,176 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi deixada em aquecimento até a TA e agitou-se à TA durante 1 h. Adicionou-se então 0,5 eq de MsCl e agitou-se à TA durante 2 h, depois foram adicionados mais 0,5 eq. de MsCl e a reação foi agitada por mais 1 h. K2CO3 (81 mg, 0,586 mmol) foi então adicionado à mistura reacional, seguido por amônia a 7M em MeOH (0,167 mL, 1,171 mmol). A mistura reacional foi agitada a 50°C em um tubo vedado durante a noite. A reação foi então filtrada e o filtrado bruto foi purificado por HPLC massa-dirigida para se obter o composto do título (15,6 mg, 13,2%). A análise por HPLC foi realizada em uma coluna XSELECT SCH C18. Condição de solvente: A = H2O (0,1% de TFA), B = MeCN (0.1% de TFA), B%: 15-55. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 12,86 (br. s., 1 H), 7,99 (br. s., 2 H), 7,76 (br. s., 2 H), 7,65 (dd, J = 6,21,0,89 Hz, 2H), 7,40 (br. s., 2H), 7,28 -7,36 (m, 2H), 6,51 (d, J = 8,87 Hz, 2H), 5,72 -5,88 (m, 4H), 4,91 (dd, J = 9,50, 4,44 Hz, 4H), 4,43 -4,59 (m, 4H), 4,10 (t, J = 5,96 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,83-2,97 (m, 2H), 2,11 (d, J = 5,07 Hz, 6H), 1,90 (quin, J = 6,40 Hz, 2H), 1,26 (td, J = 7,10, 4,82 Hz, 6H); Método de LCMS K: Tr = 0,65 min, [M+H]+ = 780,5.
[0763] Exemplo 42 (E)-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3-(3hidroxipirrolidin-1-il)propoxi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-(1-etil-3-metil1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-metoxi-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
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Figure BR122018070838A2_D0343
[0764] A uma solução de (E)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-7-(3-hidroxipropoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-metoxi-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida, 2 cloridrato (100 mg, 0,117 mmol) em DMF (2 mL) adicionou-se TEA (71,1 mg, 0,703 mmol). A solução foi arrefecida até 0°C. Cloreto de metanossulfonila (26,8 mg, 0,234 mmol) foi adicionado a esta temperatura. A mistura reacional foi agitada a esta temperatura durante 45 min. Mais 1 eq. de MsCl (13,5 mg) foi adicionado em seguida, e a agitação continuou a 0°C durante 2 h. K2CO3 (97 mg, 0,703 mmol) foi então adicionado à mistura reacional seguido de pirrolidin-3-ol (102 mg, 1,17 mmol). A mistura reacional foi agitada a 80°C em um tubo vedado durante 1 hora, em seguida, a mistura reacional foi deixada em arrefecimento até a TA e a mistura reacional foi filtrada. O filtrado bruto foi purificado por HPLC massa-dirigida para para se obter o composto do título (56,6 mg, 0,063 mmol, 54,0% de rendimento). A análise por HPLC foi realizada em uma coluna XSELECT SCH C18. Condição do solvente: A = Bicarbonato de Amônio 10 mM em H2O ajustado para pH 10 com Amônia, B = MeCN B%: 15-55. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ate) δ ppm 12,84 (br. s., 2H), 7,92 -8,06 (m, 2H),
7,61 -7,69 (m, 2H), 7,23 -7,44 (m, 4H), 6,46 -6,61 (m, 2H), 5,72 -5,96 (m, 2H), 4,91 (dd, J = 13,05, 4,18 Hz, 4H), 4,67 (br. s., 1 H), 4,52 (q, J = 7,18 Hz, 4H), 4,12 (br. s., 1 H), 3,97 (t, J = 5,96 Hz, 2H), 3,35 (br. s., 2H), 2,54-2,65 (m, 1H), 2,33-2,47 (m, 4H), 2,26 (br. s., 2 H), 2,12 (d, J = 8,36 Hz, 6H), 1,81-1,96 (m, 1H), 1,60-1,76 (m, 2H), 1,46
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 387/529
373/507 (dd, J = 8,24, 4,69 Hz, 1H), 1,19-1,37 (m, 6H); Método de LCMS K: Tr = 0,72 min, [M+H]+ = 850,9.
[0765] Exemplo 43 (E)-1 -((E)-4-((E)-5-carbamoil-2-((1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-7(3-(4-(2-hidroxietil) piperazin-1 -il)propoxi)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2en-1 -il)-2-((1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-7-metoxi-2,3-di-hidro-1 Hbenzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0344
[0766] A uma solução de (E)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-7-(3-hidroxipropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-(1-etil-3metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida, cloridrato (80 mg, 0,098 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionada TEA (0,136 mL, 0,979 mmol) à TA. A solução foi agitada à TA durante 15 min, em seguida, foi adicionado anidrido metanossulfônico (51,1 mg, 0,294 mmol) a esta temperatura. A mistura reacional foi agitada a esta temperatura durante 45 min. K2CO3 (200 mg, 1,447 mmol) foi então adicionado à mistura reacional seguido por 2-(piperazin-1-il)etan-1-ol (127 mg, 0,979 mmol). A mistura reacional foi agitada a 80°C em um tubo vedado, durante 1 h e a 50°C durante a noite, em seguida, a mistura reacional foi deixada em arrefecimento até a TA e filtrada. O filtrado bruto foi purificado por HPLC massadirigida. Os picos de PM desejados foram coletados. O solvente foi removido para se obter o composto do título (45,1 mg, 0,051 mmol, 51,6% de rendimento). A análise por HPLC foi realizada em uma coluna XSELECT SCH C18. Condição do solvente: A =
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Bicarbonato de Amônio 10 mM em H2O ajustado para pH 10 com Amônia, B = MeCN B%: 15-55. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ate) δ ppm 12,85 (br. s., 2 H), 7,98 (br. s., 2 H),
7,61 -7,71 (m, 2 H), 7,21 -7,45 (m, 4 H), 6,47 -6,65 (m, 2H), 5,75-5,92 (m, 2H), 4,855,01 (m, 4H), 4,48-4,65 (m, 4H), 4,34 (br. s., 1 H), 3,91 (t, J = 5,96 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,44 (q, J = 6,08 Hz, 2 H), 2,18 -2,39 (m, 10 H), 2,14 (s, 3 H), 2,11 (s, 3 H), 1,571,70 (m, 2H), 1,29 (q, J = 7,10 Hz, 6 H); Método de LCMS K: Tr = 0,66 min, [M+H]+ = 893,4.
[0767] Exemplo 44 (E)-1-((E)-4-((E)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-7(3-(3-(hidroximetil) morfolino)propoxi)-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en1-il)-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-7-metoxi-2,3-di-hidro-1Hbenzo[d]imidazol-5-carboxamida, 2 sal do ácido trifluoroacético
Figure BR122018070838A2_D0345
[0768] A uma solução de (E)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-7-(3-hidroxipropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-(1-etil-3metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida, cloridrato (100 mg, 0,122 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionada TEA (0,20 mL, 1,435 mmol). A solução foi arrefecida até 0°C e cloreto de metanossulfonila (28,0 mg, 0,245 mmol) foi adicionado a esta temperatura. A mistura reacional foi agitada a esta temperatura durante 1 h. Mais 1 eq. de MsCl foi adicionado em seguida, e a agitação continuou a 0°C durante mais 3 h. K2CO3 (85 mg, 0,612 mmol) foi então adicionado à mistura reacional seguido por morfolin-3-ilmetanol (86 mg, 0,734 mmol). A mistura
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375/507 reacional foi agitada a 50°C em um tubo vedado durante a noite, em seguida, a mistura reacional foi deixada em arrefecimento até a TA e filtrada. O filtrado bruto foi purificado por HPLC massa-dirigida para se obter o composto do título (13,1 mg, 9,66%). A análise por HPLC foi realizada em uma coluna XSELECT SCH C18. Condição de solvente: A = H2O (0,1% de TFA), B = MeCN (0,1% de TFA), B%: 15-55. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 12,49 -13,47 (m, 1H), 9,64 (br. s., 1H), 7,99 (d, J = 9,89 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 7,60 Hz, 2H), 7,40 (br. s., 2H), 7,31 (d, J = 8,11 Hz, 2H), 6,54 (d, J = 1,77 Hz, 2H), 5,70-5,85 (m, 2H), 4,80-5,01 (m, 6H), 4,54 (dd, J = 6,72, 3,68 Hz, 4H), 3,84 -4,13 (m, 5H), 3,73 -3,81 (m, 1H), 3,54-3,66 (m, 2H), 3,43 (d, J = 11,91 Hz, 2H), 2,91 -3,32 (m, 5H), 2,12 (d, J = 4,82 Hz, 6H), 1,89 (br. s., 2H), 1,21-1,33 (m, 6 H); Método de LCMS K: Tr = 0,72 min, [M+H]+ = 880,5.
[0769] Exemplo 45 (E)-1-((E)-4-((E)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-7metoxi-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-7-(3-(etil (2metoxietil)amino)propoxi)-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-2,3-di-hidro1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0346
[0770] A uma solução de (E)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-7-(3-hidroxipropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-(1-etil-3metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida, cloridrato (100 mg, 0,122 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionada TEA (0,171 mL, 1,224 mmol) à TA. Anidrido metanossulfônico (42,6 mg, 0,245 mmol) foi adicionado a esta
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376/507 temperatura. A mistura reacional foi agitada a esta temperatura durante 1 h. Mais 1 eq. de anidrido metanossulfônico foi adicionado em seguida, e a agitação continuou à TA durante 30 min. K2CO3 (169 mg, 1,224 mmol) foi então adicionado à mistura reacional, seguido por N-etil-2-metoxietan-1-amina (126 mg, 1,224 mmol). A mistura reacional foi agitada a 80°C em um tubo vedado durante 2 horas, em seguida, a mistura reacional foi deixada em arrefecimento até a TA e filtrada. O filtrado bruto foi purificado por HPLC massa-dirigida (2 injeções). Os picos de PM desejados foram coletados e o solvente foi removido para se obter o composto do título (21,1 mg, 0,024 mmol, 19,52% de rendimento). A análise por HPLC foi realizada em uma coluna XSELECT SCH C18. Condição do solvente: A = Bicarbonato de Amônio 10 mM em H2O ajustado para pH 10 com Amônia, B = MeCN B%: 15-55. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 12,81 (br. s., 2H), 7,98 (br. s., 2H), 7,59 -7,71 (m, 2H), 7,24 -7,42 (m, 4H), 6,46 -6,61 (m, 2H), 5,75 -5,94 (m, 2H), 4,92 (dd, J = 16,73, 4,06 Hz, 4H), 4,47 -
4,62 (m, 4H), 3,96 (t, J = 5,83 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,24 (t, J = 6,08 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,41 (t, J = 5,96 Hz, 4H), 2,34 (q, J = 7,10 Hz, 2H), 2,12 (d, J = 10,39 Hz 6H), 1,55-1,66 (m, 2H), 1,29 (q, J = 7,10 Hz, 6H), 0,82 (t, J = 6,97 Hz, 3H); Método de LCMS K: Tr = 0,69min, [M+H]+ = 866,4.
[0771] Exemplo 46 (E)-1-((E)-4-((E)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-7(3-(4-(2-metoxietil) piperazin-1 -il)propoxi)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2en-1 -il)-2-((1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-7-metoxi-2,3-di-hidro-1 Hbenzo[d]imidazol-5-carboxamida, 3 sal de ácido trifluoroacético
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Figure BR122018070838A2_D0347
[0772] A uma solução de (E)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-7-(3-hidroxipropoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-metoxi-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida, cloridrato (100 mg, 0,122 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionada TEA (0,171 mL, 1,224 mmol). A solução foi arrefecida até 0°C. Anidrido metanossulfônico (42,6 mg, 0,245 mmol) foi adicionado a esta temperatura. A mistura reacional foi agitada a esta temperatura durante 1 h. Mais 1 eq. de MsCl foi adicionado em seguida, e a agitação continuou a 0°C durante 2 h. K2CO3 (85 mg, 0,612 mmol) foi então adicionado, seguido por 1-(2-metoxietil) piperazina (176 mg, 1,224 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 50° C em um tubo vedado durante a noite. A reação foi então deixada em arrefecimento até a TA e filtrada. O filtrado bruto foi purificado por HPLC massadirigida. Os picos de PM desejados foram coletados e o solvente foi removido para se obter o composto do título (39,6 mg, 0,032 mmol, rendimento de 25,9%). A análise por HPLC foi realizada em uma coluna XSELECT SCH C18. Condição de solvente: A = H2O (0,1% de TFA), B = MeCN (0,1% de TFA), B%: 15-55. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 12,90 (br. s., 2H), 8,00 (d, J = 9,89 Hz, 2H), 7,66 (s, 2H), 7,40 (d, J = 4,06 Hz, 2H), 7,22 -7,35 (m, 2H), 6,53 (d, J = 4,06 Hz, 2H), 5,70-5,89 (m, 2H), 4,91 (dd, J = 9,63, 4,56 Hz, 4H), 4,53 (dd, J = 7,10, 3,55 Hz, 6H), 3,94 -4,04 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,60 (d, J = 4,06 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,09 -3,25 (m, 5H), 2,86 (br. s., 4H), 2,12 (d, J
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378/507 = 5,07 Hz, 6H), 1,74-1,88 (m, 2H), 1,28 (td, J=7,10, 3,30 Hz, 6 H); Método de LCMS K: Tr = 0,66 min, [M+H]+ = 907,4 [0773] Exemplo 47
8-etil-23-((4-metoxibenzil) (metil)amino)-10,18-dimetil-7,20-dioxo6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31 -tetradecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2a]benzo[4,5]imidazo[2,1 -p]dipirazol[5,1 -e:4’,3'-l][1,3,6,15,17]penta-aziciclohenicosina3-carboxamida
PMB
Figure BR122018070838A2_D0348
Figure BR122018070838A2_D0349
Figure BR122018070838A2_D0350
[0774] Etapa 1: 3-fluoro-N-(4-metoxibenzil)-N-metil-2-nitroanilina
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379/507
Figure BR122018070838A2_D0351
' PMB [0775] Uma solução de 1-(4-metoxifenil)-N-metilmetanamina (5,23 g, 34,6 mmol) em CHCl3 (20 mL) foi adicionada a uma solução em agitação de 1,3-difluoro-2 nitrobenzeno (5,5 g, 34,6 mmol) e TEA (5,78 mL, 41,5 mmol) em CHCl3 (250 mL) à
TA sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada à TA durante 30 min e depois aquecida a 50°C durante a noite. NaHCO3 saturado foi adicionado, a camada orgânica foi separada, a camada aquosa foi extraída com DCM e os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0-12% de EtOAc em hexanos) para se obter o composto do título (8,5 g, 29,3 mmol, 85% de rendimento) como um óleo laranja. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,29-7,34 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 6,86-6,93 (m, 3H), 6,78 (t, J = 8,78 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,80 (s, 3H); LCMS (Método de LCMS D): Tr = 1,28, [M+H]+= 120,5.
[0776] Etapa 2: (4-((3-((4-metoxibenzil) (metil)amino)-2-nitrofenil)amino)butil)carbamato de terc-butila
Figure BR122018070838A2_D0352
[0777] A uma solução de 3-fluoro-N-(4-metoxibenzil)-N-metil-2-nitroanilina (8,5 g, 29,3 mmol) em Μ,Μ-dimetilformamida (DMF) (60 mL) foi adicionado (4aminobutil)carbamato de terc-butila (8,27 g, 43,9 mmol) à TA e a mistura foi agitada durante 10 min; K2CO3 (8,09 g, 58,6 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada a 80°C durante a noite. A reação foi arrefecida até a TA, diluída com EtOAc (200 mL) e lavada sucessivamente com água (300 mL), LiCl a 5% e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0-30% de EtOAc em hexano) para se obter o composto do título (10,68 g, 23,29 mmol, 80% de rendimento) como um
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380/507 óleo vermelho. 1H RMN (400 MHz, clorofórmio-d) δ ppm 7,09-7,28 (m, 3 H), 6,87 (d, J = 7,53 Hz, 2 H), 6,40 (br. s., 1 H), 6,29 (d, J = 7,03 Hz, 1H), 4,57 (br. s., 1 H), 4,32 (br. s., 2H), 3,81 (s, 3H), 3,11 -3,30 (m, 4H), 2,77 (br. s., 3 H), 1,67-1,79 (m, 2H), 1,55-1,67 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). LCMS (Método de LCMS D): Tr = 1,37, [M+H]+ = 459,2.
[0778] Etapa 3: (4-((2-amino-3-((4-metoxibenzil) (metil)amino)fenil)amino)butil)carbamato de terc-butila
Figure BR122018070838A2_D0353
[0779] Zinco (4,66 g, 71,3 mmol) foi adicionado em porções a uma solução em agitação de (4-((3-((4-metoxibenzil) (metil)amino)-2nitrofenil)amino)butil)carbamato de terc-butila (10,9 g, 23,77 mmol) em ácido acético (200 mL). A mistura foi agitada durante 3 h e adicionou-se outra porção de zinco (4,66 g, 71,3 mmol). A mistura foi agitada durante mais 30 min. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi coletado em DCM (200 mL), lavado com 15% de K2CO3 e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e, em seguida, concentrada sob vácuo para se obter o composto do título (9,95 g, 23,22 mmol, 98% de rendimento) como uma espuma castanha que foi usada na etapa seguinte sem purificação. 1H RMN (400 MHz, metanol-a4) δ ppm 7,24 (d, J = 8,53 Hz,
H), 6,85 (d, J = 8,28 Hz, 2 H), 6,66-6,73 (m, 1 H), 6,57-6,63 (m, 1H), 6,47 (d, J = 7,78
Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,13 (dt, J = 13,30, 6,65 Hz, 4H), 2,53 (s, 3 H), 1,581,76 (m, 4H), 1,45 (s, 9H). LCMS (Método de LCMS D): Tr = 1,00, [M+H]+ = 429,2.
[0780] Etapa 4: (4-(2-amino-4-((4-metoxibenzil) (metil)amino)-1H benzo[d]imidazol-1-il)butil)carbamato de terc-butila, bromidrato
BocHN
Figure BR122018070838A2_D0354
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381/507 [0781 ] (4-((2-amino-3-((4-metoxibenzil) (metil)amino)fenil)amino)butil)carbamato de terc-butila (9,95 g, 23,22 mmol) foi dissolvido em metanol (80 mL), e brometo de cianogênio (4,64 mL, 23,22 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 18 horas à TA, concentrada sob vácuo até ~ 1/4 do volume original e adicionou-se MeCN (50 mL) e tolueno (50 mL). A mistura foi concentrada até a secagem completa e seca sob vácuo durante 16 h para se obter o composto do título (12,54 g, rendimento quantitativo) como um sólido castanhoescuro. LCMS (Método de LCMS D): Tr = 1,04,[M+H]+ = 454,2.
[0782] Etapa 5: 4-(5-(5-((1-(4-((terc-butoxicarbonil)amino)butil)-4-((4metoxibenzil) (metil)amino)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)carbamoil)-3-metil-1 H-pirazol-1 il)pentil)-1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etila
Figure BR122018070838A2_D0355
[0783] Uma mistura de ácido 1-(5-(5-(etoxicarbonil)-1-etil-3-metil-1H-pirazol4-il)pentil)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (1g, 2.66 mmol), (4-(2-amino-4-((4-metoxibenzil) (metil)amino)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)butil)carbamato de terc-butila, bromidrato (1,704 g, 3,19 mmol), TEA (1,111 mL, 7,97 mmol), EDC (0,662 g, 3,45 mmol) e HOBt (0,610 g, 3,98 mmol) em NMP (25 mL) foram agitados durante a noite à TA sob nitrogênio. A reação foi diluída com EtOAc (100 mL), lavada com NaHCO3 saturado, LiCl a 5% e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (0-45% de EtOAc em DCM) para se obter etila do composto do título (1,3 g, 1,601 mmol, 60,3% de rendimento) como um sólido rosa. LCMS (Método de LCMS E): Tr = 1,56, [M+H]+ = 812,6.
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382/507 [0784] Etapa 6: 4-(5-(5-((1-(4-aminobutil)-4-((4-metoxibenzil) (metil)amino)1 H-benzo[d]imidazol-2-il)carbamoil)-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)pentil)-1 -etil-3-metil-1 Hpirazol-5-carboxilato de etila, 2 cloridrato
Figure BR122018070838A2_D0356
[0785] Adicionou-se HCl a 4N (2,232 mL, 8,93 mmol) a uma solução agitada de 4-(5-(5-((1-(4-((terc-butoxicarbonil)amino)butil)-4-((4-metoxibenzil) (metil)amino)1 H-benzo[d]imidazol-2-il)carbamoil)-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)pentil)-1 -etil-3-metil-1 Hpirazol-5-carboxilato de etila (1,45 g, 1,786 mmol) em metanol (15 mL). A mistura foi agitada durante a noite à TA sob nitrogênio. A reação foi concentrada sob vácuo até ~ 1/5 do volume original e foram adicionados MeCN (10 mL) e tolueno (10 mL). A mistura foi concentrada até a secagem completa e seca sob vácuo para se obter o composto do título (1,45 g, 1,792 mmol, 100% de rendimento) como um sólido vermelho alaranjado que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação. Rendimento quantitativo assumido. LCMS (Método de LCMS E): Tr = 1,19, [M+H]+ = 712,6.
[0786] Etapa 7: 4-(5-(5-((1-(4-((4-carbamoil-2-nitrofenil)amino)butil)-4-((4metoxibenzil) (metil)amino)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)carbamoil)-3-metil-1H-pirazol-1il)pentil)-1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etila.
Figure BR122018070838A2_D0357
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383/507 [0787] A uma solução de 4-(5-(5-((1-(4-aminobutil)-4-((4-metoxibenzil) (metil)amino)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)carbamoil)-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)pentil)-1 -etil3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etila, 2 cloridrato (100 mg, 0,124 mmol) em DMSO (1 mL) foi adicionada TEA (0,086 mL, 0,618 mmol) seguido por 4-fluoro-3nitrobenzamida (22,76 mg, 0,124 mmol) e a mistura foi agitada a 70°C durante a noite. A reação foi diluída com água, extraída três vezes com EtOAc, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica (EtOH/EtOAc 0-5%) para se obter o composto do título (74 mg, 0,084 mmol, 68,3% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, metanold4) δ ppm 8,69 (s, 1 H), 7,91 (d, J = 9,03 Hz, 1 H), 7,18-7,31 (m, 3 H), 7,09 (d, J = 8,03 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 6,82-6,92 (m, 3H), 6,66 (s, 1H), 4,65 (t, J = 6,53 Hz, 2H), 4,20-4,43 (m, 8H), 3,76 (s, 3H), 3,48 (t, J = 6,27 Hz, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,59 (t, J = 7,40 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,03-2,08 (m, 2H), 1,72-1,90 (m, 4H), 1,41 -1,55 (m, 2H), 1,22-1,35 (m, 9 H). LCMS (Método de LCMS E): Tr = 1,41, [M+H]+ = 877,5.
[0788] Etapa 8: 4-(5-(5-((1-(4-((2-amino-4-carbamoilfenil)amino)butil)-4-((4metoxibenzil) (metil)amino)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)carbamoil)-3-metil-1H-pirazol-1il)pentil)-1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etila
Figure BR122018070838A2_D0358
[0789] Zinco (0,240 g, 3,66 mmol) foi adicionado em porções a uma solução agitada de 4-(5-(5-((1 -(4-((4-carbamoil-2-nitrofenil)amino)butil)-4-((4-metoxibenzil) (metil)amino)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)carbamoil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pentil)-1-etil
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 398/529
384/507
3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (1,07 g, 1,221 mmol) em ácido acético (10 mL). A mistura foi agitada durante 30 min e outra porção de zinco foi adicionada (0,240 g, 3,66 mmol). A mistura foi agitada por mais 30 min, e o sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo foi coletado em DCM (50 mL) e lavado com K2CO3 a 15% e com salmoura em seguida. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e, em seguida, concentrada sob vácuo para se obter o composto do título (1,16 g, 1,234 mmol) na forma de espuma castanha, que foi utilizada na etapa seguinte sem purificação. Rendimento quantitativo assumido. LCMS (Método de LCMS E): Tr = 1,29, [M+H]+ = 847,6.
[0790] Etapa 9: 4-(5-(5-((1-(4-(2-amino-5-carbamoil-1H-benzo[d]imidazol-1il)butil)-4-((4-metoxibenzil)) (metil)amino)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)carbamoil)-3-metil1 H-pirazol-1 -il)pentil)-1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etila
Figure BR122018070838A2_D0359
[0791] 4-(5-(5-((1-(4-((2-amino-4-carbamoilfenil)amino)butil)-4-((4metoxibenzil) (metil)amino)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)carbamoil)-3-metil-1H-pirazol-1il)pentil)-1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (1,03 g, 1,217 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL) e brometo de cianogênio (0,243 mL, 1,217 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 18 horas à TA. A reação foi concentrada, o resíduo foi coletado em 10% de MeOH em DCM (100 mL) e lavado com K2CO3 a 10% e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica (NH3 a 2M em MeOH/DCM 010%) para se obter o composto do título (870 mg, 0,999 mmol, 82% de rendimento)
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 399/529
385/507 como uma espuma roxa clara. 1H RMN (400 MHz, metanol-d 4) δ ppm 7,75 (s, 1 H), 7,55 (d, J = 8,28 Hz, 1 H), 7,18-7,29 (m, 3 H), 7,15 (d, J = 8,28 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 6,81 -6,93 (m, 3H), 6,65 (s, 1H), 4,62 (t, J = 6,65 Hz, 2H), 4,19 -4,41 (m, 8H), 4,03 -4,13 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,37 (s, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,58 (t, J = 7,40 Hz, 2H), 2,24 (s, 3 H), 2,10 (s, 3H), 1,77 -2,00 (m, 6H), 1,42-1,54 (m, 2H), 1,27 (t,J = 7,03 Hz, 9 H). LCMS (Método de LCMS E): Tr = 1,20, [M+H]+ = 872,5.
[0792] Etapa 10: Ácido 4-(5-(5-((1-(4-(2-amino-5-carbamoil-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)butil)-4-((4-metoxibenzil) (metil)amino)-1H-benzo[d]imidazol-2il)carbamoil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pentil)-1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico
Figure BR122018070838A2_D0360
[0793] A uma suspensão de 4-(5-(5-((1-(4-(2-amino-5-carbamoil-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)butil)-4-((4-metoxibenzil) (metil)amino)-1H-benzo[d]imidazol-2il)carbamoil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)pentil)-1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (870 mg, 0,999 mmol) em metanol (8 mL) foi adicionado NaOH (4,99 mL, 4,99 mmol) e a solução homogênea clara resultante foi agitada durante a noite à TA. Adicionou-se metanol (8 mL) seguido da adição por gotejamento de HCl a 1M (5 mL). A mistura foi concentrada para remover a maior parte do metanol e adicionou-se água. Os precipitados foram filtrados, lavados com água, secos ao ar e depois secos sob vácuo para se obter o composto do título (782 mg, 0,928 mmol, rendimento de 93%) como um sólido rosa claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 7,83 (br. s., 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,53 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,01 -7,22 (m, 7 H), 6,84 (d, J = 8,31 Hz, 2H), 6,67 (br. s., 1 H), 4,42 (br. s., 2H), 4,34 (q, J = 7,09 Hz, 2H), 4,12 (br. s., 2H), 3,97Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 400/529
386/507
4,06 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,52-2,56 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,81 (s 2H),
1,70 (d, J = 6,36 Hz, 4H), 1,34-1,46 (m, 2H), 1,14-1,27 (m, 6H). LCMS (Método de
LCMS E): Tr = 1,02, [M+H]+ = 843,5.
[0794] Exemplo 47
8-etil-23-((4-metoxibenzil) (metil)amino)-10,18-dimetil-7,20-dioxo6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31 -tetradecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p]dipirazol[5,1-e:4’,3'-l][1,3,6,15,17]penta-aziciclohenicosina3-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0361
[0795] Uma solução de ácido 4-(5-(5-((1-(4-(2-amino-5-carbamoil-1Hbenzo[d]imidazol-1 -il)butil)-4-((4-metoxibenzil) (metil)amino)-1 H-benzo[d]imidazol-2il)carbamoil)-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)pentil)-1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico (200 mg, 0,237 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado lentamente (8 horas) por meio de uma bomba de seringa a uma mistura de 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (64,1 mg, 0,475 mmol), DMAP (2,90 mg, 0,024 mmol) e EDC (68,2 mg, 0,356 mmol) em DMF (5 mL) a 60°C sob nitrogênio. A reação foi agitada durante mais 24 h, concentrada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em MeOH a 10% em DCM. NaHCO3 aquoso saturado foi adicionado e a mistura foi extraída com MeOH a 10% em DCM. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados, concentrados e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica (NH3 a 2M em MeOH/DCM 0-10%) para se obter o composto do título (40 mg; 0,048 mmol, 20,44% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 12,88 (s, 2 H), 8,02 (d, J = 1,47 Hz, 2 H), 7,82 (d, J = 8,56 Hz, 1 H), 7,49Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 401/529
387/507
7,65 (m, 1 Η), 7,38 (br. s„ 1 H), 7,20 (br. s„ 3H), 6,85 (br. s„ 3H), 6,50 -6,64 (m, 1H),
4,54 -5,18 (m, 3 H), 4,48 (d, J= 7,09 Hz, 2H), 4,20 (br. s„ 5 H), 3,71 (s, 3H), 2,72-2,91 (m, 5H), 2,18 (br. s„ 3H), 2,09 (s, 3H), 1,77 -1,97 (m, 6H), 1,49 (br. s„ 2H), 1,30 (t, J = 7,09 Hz, 5H). LCMS (Método de LCMS D): Tr = 1,18, [M+H]+ = 825,8.
[0796] Exemplos 48 -50
Figure BR122018070838A2_D0362
Figure BR122018070838A2_D0363
[0797] Exemplo 48
8-etil-10,18-dimetil-23-(metilamino)-7,20-dioxo6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31 -tetradecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p]dipirazol [5,1 -e:4’,3'-l][1,3,6,15,17]pentaazaciclohenicosina-3-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0364
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 402/529
388/507 [0798] Pd-C (0,258 g, 0,242 mmol) foi adicionado a uma solução de 8-etil-23((4-metoxibenzil) (metil)amino)-10,18-dimetil-7,20-dioxo-
6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-tetradecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p]dipirazol[5,1-e:4’,3'-l][1,3,6,15,17]penta-aziciclohenicosina3-carboxamida (2,0 g, 2,424 mmol) em MeOH (20 mL) e DCM (20 mL). O balão foi purgado com nitrogênio, em seguida com hidrogênio e a mistura foi agitada sob H2. Após 8 h, Pd/C foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob vácuo para se obter um sólido branco que foi lavado com MeOH para se obter o composto do título (1,25 g, 1,773 mmol, 73,2% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 12,86 (br. s., 1 H), 12,53 (br. s., 1 H), 8,02 (br. s., 1 H), 7,99 (br. s., 1 H), 7,81 (d, J = 8,07 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,07 Hz, 1H), 7,34 (br. s., 1H), 7,13 (t, J = 7,70 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 4,16 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,41 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 4,75 (br. s., 2H), 4,48 (d, J = 6,85 Hz, 2H), 4,22 (br. s., 4H), 2,82 (d, J = 3,91 Hz, 5 H), 2,16 (br. s., 3H), 2,09 (br. s., 3H), 1,90 (br. s., 4H), 1,81 (br. s., 2 H) 1,49 (br. s., 2 H), 1,38 (br. s., 2H) ,1,30 (t, J = 6,85 Hz, 3H); LCMS (Método de LCMS D): Tr = 1,01, [M+H]+ = 705,5.
[0799] Exemplo 49
Acetato de 2-((3-carbamoil-8-etil-10,18-dimetil-7,20-dioxo-
6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-tetradecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p]dipirazol[5,1-e:4’,3'-l][1,3,6,15,17]pentaazaciclohenicosina-23-il)(metil)amino)-2-oxoetila
Figure BR122018070838A2_D0365
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 403/529
389/507 [0800] Adicionou-se acetato de 2-cloro-2-oxoetila (0,069 mL, 0,638 mmol) a uma suspensão de 8-etil-10,18-dimetil-23-(metilamino)-7,20-dioxo-
6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-tetradecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p]dipirazol[5,1-e:4’,3'-l][1,3,6,15,17]pentaazaciclohenicosina-3-carboxamida (300 mg, 0,426 mmol) em piridina (5 mL) à TA. A mistura foi agitada durante a noite e concentrada em seguida e o resíduo foi coletado em MeOH a 10% em DCM (100 mL) e lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica (NH3 a 2M em MeOH/DCM 0-10%) para se obter o composto do título (198 mg, 0,246 mmol, 57,8% de rendimento) como um sólido rosa claro. 1H RMN (400 MHz, metanol-a4) δ ppm 7,97 (s, 1 H), 7,86 (d, J = 8,28 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 6,78 Hz, 1 H), 7,38-7,53 (m 2H), 7,34 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 6,60-6,75 (m, 1H), 4,76 (br. s., 2H), 4,48 -4,60 (m, 3H), 4,31 (br. s., 5H), 3,54 (br. s., 1 H), 3,36 (s, 2H), 2,89 (br. s., 2H), 2.26 (br. s., 3H), 2,18 (s, 3H), 2,04 (br. s., 6H), 1,96 (s, 1H), 1,88 (d, J = 6,53 Hz, 2H), 1,60 (br. s., 2H) 1,33-1,49 (m, 5H); LCMS (Método de LCMS D): Tr = 0,94, [M+H]+ = 805,6.
[0801] Exemplo 50
8-etil-23-(2-hidroxi-N-metilacetamido)-10,18-dimetil-7,20-dioxo-
6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-tetradecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p]dipirazol[5,1-e:4’,3’-l][1,3,6,15,17]pentaazaciclohenicosina-3-carboxamida
HO'
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 404/529
390/507 [0802] A uma solução de acetato de 2-((3-carbamoil-8-etil-10,18-dimetil-7,20dioxo-6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31 -tetradecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p]dipirazol[5,1-e:4’,3'-l][1,3,6,15,17]pentaazaciclohenicosina-23-il)(metil)amino)-2-oxoetila (132 mg, 0,164 mmol) em MeOH (4 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (1,640 mL, 1,640 mmol) e a mistura foi agitada à TA. Após 3 horas, 1,64 mL de HCl a 1M foram adicionados à suspensão para se obter uma solução límpida. A maior parte do MeOH foi removida sob vácuo, adicionou-se água e o sólido foi isolado por filtração, lavado com água, seco ao ar e depois seco sob vácuo para se obter o composto do título (119 mg, 0,156 mmol, 95% de rendimento) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 12,87 (s, 2 H), 7,93-8,06 (m, 2 H), 7,83 (d, J = 7,58 Hz, 1 H), 7,50-7,71 (m, 2 H), 7,35 (br. s., 2H), 7,25 (d, J = 7,09 Hz, 1H), 6,56 (br. s., 1 H), 4,54-4,88 (m, 3H), 4,49 (q, J = 7,01 Hz 2H), 4,24 (br. s., 5H), 3,49-3,88 (m, 2H), 3,22 (br. s., 2H), 2,82 (br. s., 2H), 2,16 (br. s., 3H), 2,10 (s, 3H), 1,69-2,02 (m, 6H), 1,50 (br. s., 2H), 1,31 (t, J = 7,09 Hz, 5 H); Método de LCMS D: Tr = 0,88 min, [M+H]+ = 763,6.
[0803] Exemplo 51 (E)-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-(2(tetrahidro-2H-piran-4-il)etoxi)-1H-benzo [d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0366
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 405/529
391/507 [0804] O Exemplo 51 pode ser preparado de acordo com o método 14 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
Uma mistura de 4-(2-bromoetil) tetrahidro-2H-pirano (12,54 mg, 0,065 mmol), (E)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7hidroxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (45 mg, 0,065 mmol) e carbonato de potássio (22,44 mg, 0,162 mmol) foi aquecida durante 3 h a 85°C em DMSO (650 pL) e NMP (650 pL), e depois arrefecida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa ácida (5% a 50% em 0,1% de TFA em MeCN e 0,1% de TFA em água; 50x30mm Phenomenex Eclipse, coluna 5 pm C18, gradiente de 20 min). As frações puras foram divididas entre EtOAc e bicarbonato de sódio aquoso saturado, a camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob vácuo para se obter o composto do título (8 mg, 15,3% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (DMSO-ak, 600MHz): δ (ppm) 12,83 (br. s., 2H), 7,97-8,00 (m, 1 H), 7,93 (br. s., 2 H), 7,69 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,33 (br. d., J = 11,4 Hz, 2 H), 7,29 (s, 1 H), 6,55 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,96-6,02 (m, 1H), 5,70-5,79 (m, 1H), 4,93 (br. d., J = 5,0 Hz, 2 H);), 4,82 (br. d., J = 5,3 Hz, 2H), 4,49-4,58 (m, 4H), 3,96 (br. t., J = 6,7 Hz, 2H), 3,75 (br. dd., J = 11,2, 2,9 Hz, 2H), 3,16-3,23 (m, 2H), 2,12 (d, J = 12,7 Hz, 6H), 1,50-1,53 (m, 1H), 1,45-1,49 (m, 2H), 1,43 (br. d., J = 11,9 Hz, 2H), 1,28 (m, 6H), 1,08 (br. dd., J = 12,0, 3,6 Hz, 2 H); LCMS (Método de LCMS K): Tr = 0,90 min, [M+H]+ = 805,5.
[0805] Exemplo 52
Ácido (E)-4-((5-carbamoil-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-7-il)oxi)butanoico
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Figure BR122018070838A2_D0367
[0806] O Exemplo 52 pode ser preparado de acordo com uma combinação do método 14 e 16 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
(E)-4-((5-carbamoil-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-7-il)oxi)butanoato de metila (40 mg, 0,050 mmol) foi dissolvido em MeOH e THF (1 mL cada) e hidróxido de sódio (101 pL, 0,505 mmol, 5 N) foi adicionado e a mistura agitada a 25°C por 18 h. A reação foi então dividida entre EtOAc e hidrogenossulfato de potássio aquoso a 10%. A mistura de gel gomoso resultante foi evaporada quase à secagem completa, dissolvida em 2 mL de MeOH com hidróxido de sódio aquoso (5 N) para dissolver. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de fase reversa básica (10% a 55% em 0,1% de NH4OH em água a MeCN; 50x30mm Phenomenex Gemini, coluna 5 pm C18 110A, gradiente de 10 min). As frações puras foram coletadas e o produto foi isolado por concentração sob vácuo e depois seco sob alto vácuo para se obter o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, Metanol-a4) δ ppm 8,45-8,76 (m, 1 H), 7,85-8,12 (m, 1 H), 7,49-7,78 (m, 2 H), 6,92-7,30 (m, 2H), 6,31 -6,58 (m, 2H), 5,83 -6,02 (m, 1H), 5,56 5,75 (m, 1H), 4,45 -4,66 (m, 5H), 3,91 -4,16 (m, 4H), 3,6 (q, J = 6,3 Hz, 4H), 2,31 (m, 2H), 2,18 (s, 6H), 1,29 (q, J = 6,1 Hz, 4H), 1,13 (t, J = 6,1 Hz, 6H); Método de LCMS K: Tr = 0,75 min, [M+H]+ = 779,4.
[0807] Exemplo 53
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393/507
3-(((Z)-6-carbamoil-3-((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1 H-pirazol-5carbonil)imino)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-((1 -etil-3-metil1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-4-il)oxi)propil dihidrogênio fosfato, 2 cloridrato
Figure BR122018070838A2_D0368
[0808] Etapa 1: (3-(((Z)-6-carbamoil-3-((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1-etil-3metil)-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1il)-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-4 il)oxi)propil) fosfato de di-terc-butila
Figure BR122018070838A2_D0369
[0809] (E)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1H benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3 hidroxi-propoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboximida (100 mg, 0,133 mmol) foi suspenso em DMF (1 mL), foi adicionado 2H-tetrazol em MeCN (1,480 mL, 0,666 mmol) e a mistura foi concentrada em rotavap para remover MeCN. Arrefeceu-se a mistura reacional em um banho de água gelada e depois uma solução de diisopropilfosforamidito de di-terc-butil (148 mg, 0,533 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 1 h, aquecida lentamente até a TA e deixada
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394/507 durante a noite durante 16 h, depois arrefecida com um banho de água gelada e mais 2 eq. de 2H-tetrazol em MeCN e 2eq. de diisopropilfosforamidito de di-terc-butil foram adicionados e a reação foi agitada durante 2 horas. 2 eq. de 2H-tetrazol em MeCN e 2 eq de diisopropilfosforamidito de di-terc-butil adicionais foram então adicionados e a reação foi agitada durante 2 h. A reação foi então arrefecida em um banho de água gelada, H2O2 (0,272 mL, 2,66 mmol, 30%) foi adicionado e a agitação continuou durante 30 min. A mistura reacional foi vertida em água (50 mL) contendo uma mistura de NaHCO3 e Na2S2O3 (1: 1,2M, 1 mL). A pasta pegajosa foi filtrada, lavada com água e seca no filtro durante 2 dias. O resíduo foi dissolvido em THF, combinado com os extratos do filtrado utilizando CHCh: EtOH a 3:1, os produtos orgânicos foram secos com MgSO4, concentrados, carregados a seco em sílica gel (coluna de 12 g) e purificados por cromatografia em sílica gel utilizando 1 -10% de MeOH em DCM (+ 1 % de NH4OH), durante 5 min, em seguida 10% durante 15 min para o composto do título (23 mg, 0,024 mmol, 18,31 % de rendimento) como um sólido branco. O composto foi utilizado na etapa seguinte diretamente sem purificação. LCMS (Método de LCMS I): Tr = 1,03 min, [M+H]+ = 943,3.
[0810] Exemplo 53 3-(((Z)-6-carbamoil-3-((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carbonil)imino)-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-((1-etil-3-metil1H-pirazol-5-carbonil)imino)-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-4-il)oxi)propil dihidrogênio fosfato, 2 cloridrato
Figure BR122018070838A2_D0370
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395/507 [0811 ] (3-(((Z)-6-carbamoil-3-((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1 -etil-3-metil-1 Hpirazol-5-carbonil)imino)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-((1 -etil3-metil-(1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-4-il)oxi)propil) fosfato de di-terc-butila (22 mg, 0,023 mmol) foi suspenso em dioxano (1 mL), foi adicionado HCl a 3M em CPME (0,156 mL, 0,467 mmol) à TA. Após 2 h, foi adicionado éter dietílico (50 mL), e o precipitado foi filtrado sob atmosfera de N2, lavado com éter, seco em forno a vácuo a 40°C durante 2 h para se obter o composto do título (18 mg, 0,020 mmol, 85% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (700 MHz, DMSOd6) δ (ppm) 12,83 (br. s., 2H), 7,92-8,05 (m, 4H), 7,73 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,647,67 (m, 1H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,30-7,39 (m, 4H), 6,55 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,02 (dt, J = 15,4, 5,5 Hz, 1H), 5,62-5,77 (m, 1H), 4,95 (br. d., J = 4,8 Hz, 3H), 4,83 (br. d., J = 5,4 Hz, 3H), 4,44-4,59 (m, 9H), 4,15 (br. t., J = 6,1 Hz, 5H), 3,94-3,99 (m, 4H), 2,11 (s, 4H), 2,09 (s, 3H), 1,96 (quin, J = 6,0 Hz, 3H), 1,25 (q, J = 7,3 Hz, 8H); LCMS (Método de LCMS I): Tr = 0,64 min, [M+H]+ = 831,2.
[0812] Exemplo 54 ácido 3-carbamoil-8-etil-10,18-dimetil-7,20-dioxo-
6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-tetradecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p]dipirazol[5,1-e:4’,3'-l][1,3,6,15,17]penta-aziciclohenicosina24-carboxílico
Figure BR122018070838A2_D0371
[0813] Etapa 1: 3-carbamoil-8-etil-10,18-dimetil-7,20-dioxo-
6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 410/529
396/507 tetradecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p]dipirazol[5,1-e:4’,3'-
l][1,3, 6,15,17]penta-azaciclohenicosina-24-carboxilato de metila
Figure BR122018070838A2_D0372
[0814] O Exemplo 55 pode ser preparado de acordo com o método 13 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. As duas últimas etapas da preparação são apresentadas abaixo:
A uma suspensão de 24-ciano-8-etil-10,18-dimetil-7,20-dioxo-
6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-tetradecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p]dipirazol[5,1-e:4’,3'-l][1,3,6,15,17]penta-azaciclohenicosina-3-carboxamida (900 mg, 1,284 mmol) em MeOH (40 mL) adicionou-se eterato de trifluoreto de boro (0,814 mL, 6,42 mmol). A mistura reacional foi agitada a 80°C durante 48 h e depois concentrada sob vácuo e vertida em água gelada. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco para se obter o composto do título (600 mg, 0,818 mmol, 63,7% de rendimento) como um sólido cinza. LCMS (Método de LCMS A): Tr = 1,406 min, [M+H]+ = 733,7.
[0815] Exemplo 54
Ácido 3-carbamoil-8-etil-10,18-dimetil-7,20-dioxo6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31 -tetradecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p]dipirazol[5,1-e:4’,3'-l][1,3,6,15,17]penta-aziciclohenicosina24-carboxílico
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Figure BR122018070838A2_D0373
[0816] A uma suspensão de 3-carbamoil-8-etil-10,18-dimetil-7,20-dioxo-
6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31- tetradecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p]dipirazol[5,1-e:4’,3'l][1,3, 6,15,17]penta-azaciclohenicosina-24-carboxilato de metila (420 mg, 0,572 mmol) em MeOH (15 mL) e água (15 mL) foi adicionado NaOH (229 mg, 5,72 mmol). A mistura reacional foi agitada a 25°C durante 16 h. A mistura foi diluída com água (20 mL), acidificada a pH = 3 com HCl a 2N e o precipitado foi coletado por filtração para proporcionar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna Gemini Prep C18 OBD, sílica 5 pm, 21,2 mm de diâmetro, 150 mm de comprimento), utilizando misturas polares decrescentes de água (contendo 0,1% de TFA) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas até a secagem completa para se obter o composto do título (190 mg, 0,264 mmol, 46,1% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ate) δ (ppm) 12,89 (s, 1H), 8,13 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71-7,52 (m, 3H), 7,45 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,51 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,36 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,10 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,10 (t, J = 9,2 Hz, 6H), 1,87-1,61 (m, 6H). 1,46 (s, 2H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,19 (s, 2H); Método de LCMS A: Tr = 1,295 min, [M+H]+ = 720,2.
[0817] Exemplo 55
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398/507
-(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)butil)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-hidroxi-1 Hbenzo[d]imidazol-5-carboxilato de metila, 2 sal do ácido trifluoroacético
Figure BR122018070838A2_D0374
[0818] O Exemplo 55 pode ser preparado de acordo com o método 11 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
Em um frasco RB de 50 mL, 1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)butil)-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxilato de metila (35 mg, 0,048 mmol) foi agitado em DCM. Tribrometo de boro (58,0 pL, 0,058 mmol) foi então adicionado em porções. A mistura reacional foi agitada à TA durante a noite (aproximadamente 18 h), tempo após o qual a reação foi paralizada com MeOH e concentrada sob vácuo. O produto bruto contendo ambos os compostos metoxi e fenol purificados em HPLC de fase reversa (manipulador de líquido Gilson 115, bomba Gilson 333 Aquious, bomba Gilson 334 Organic, detector Gilson UV/VIS-155, executando o software Trilution v1.4. Coluna Lunar: acetonitrila, eluente 0,1% de TFA/água, gradiente de 0-20%. As frações desejadas foram combinadas e secas sob vácuo para se obter o composto do título (5 mg, 5,07 umol, 10,47% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-afc) δ ppm 12,62 -13,04 (m, 2H) 10,69 (s, 1H) 7,99 (s, 2H) 7,72 -7,82 (m, 1H) 7,65 (s, 1H) 7,54 (d, J = 8,34 Hz, 1H) 7,34 (d, J = 2,27 Hz, 2H) 6,59 (s, 2H) 4,57 (dd, J = 6,82, 4,04 Hz, 5H) 4,44 (br. s., 3H) 3,80-3,90 (m, 3H) 2,10 (d, J =
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4,55 Hz, 6H) 1,89 (br. s., 4H) 1,31 (t, J = 7,07 Hz, 6 H); LCMS (Método de LCMS C): Tr = 0,87 min, [M+H]+ = 710,6.
[0819] Exemplo 56 (E)-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-4-fluoro-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-7-(3-morfolinopropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0375
[0820] O Exemplo 56 pode ser preparado de acordo com o método 20 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
[0821] A uma suspensão de (E)-2-amino-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-7-(3morfolinopropoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (50 mg, 0,073 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionada uma solução de ácido 1-etil-3-fluoro-4-metil-1H-pirazol-5carboxílico (31,5 mg, 0,183 mmol), HOBt (16,8 mg, 0,110 mmol), HATU (69,5 mg, 0,183 mmol) e trietilamina (0,04 mL, 0,3 mmol) em DMF (2 mL) à TA. A mistura foi agitada durante a noite, depois aquecida a 50°C durante 30 min. Adicionou-se água e a solução turva foi arrefecida no refrigerador até formar um precipitado. O sólido foi coletado por filtração e purificado em sílica gel (coluna de sílica Isco, 4 g), eluindo-se com 0-20% de MeOH em DCM para se obter o composto do título (4 mg, 4,77 mmol, 6,5% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 12,81 (br. s., 2 H), 7,99-8,03 (m, 2 H), 7,92-7,97 (m, 1 H), 7,67-7,73 (m 1H), 7,64 (s,
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1H), 7,30 -7,44 (m, 4H), 6,53 (br. s., 1 H), 5,93 -6,04 (m, 1H), 5,68 -5,82 (m, 1H), 4,90
-4,97 (m, 2H), 4,76 -4,84 (m, 2H), 4,45 -4,57 (m, 4H), 3,98 (br. s., 2H), 3,44 -3,49 (m,
4H), 2,21-2,29 (m, 2H), 2,17-2,21 (m, 4H), 2,07-2,15 (m, 6H), 1,63-1,74 (m, 2H), 1,131,21 (m 6 H); LCMS (Método de LCMS J): Tr = 0,65 min, [M+H]+ = 838,3.
[0822] Exemplo 57
-(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)butil)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-hidroxi-1 Hbenzo[d]imidazol-5-carboxamida, sal do ácido trifluoroacético
Figure BR122018070838A2_D0376
[0823] O Exemplo 57 pode ser preparado de acordo com o método 20 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
A 1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)butil)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-metoxi-1 Hbenzo[d]imidazol-5-carboxamida, sal do ácido bis-trifluoroacético (17 mg, 0,018 mmol) em DCM (2 mL) a -78°C foi adicionado BBr3 a 1M em DCM (50 pL, 0,050 mmol). Após 1 h, a reação foi aquecida até a TA e a análise por LC/MS não mostrou progressão da reação. A reação foi arrefecida a 0°C e mais 100 mL de BBr3 a 1M em DCM foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida lentamente até a TA durante 72 h, voltou-se a 0°C e depois adicionou-se mais 100mL de BBr3 a 1M em DCM. Após mais 24 hr, foi adicionado MeOH (~ 2 mL) e a reação foi concentrada. O resíduo foi purificado através de HPLC de fase reversa, eluindo-se com 20 -45% de MeCN em H2O (com 0,1% de TFA) para se obter o composto do título (8 mg, 0,01 mmol, 55% de
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401/507 rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 12,80 (br. s., 1H), 10,48 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 1,27 Hz, 2 H), 7,83 (br. s., 1 H), 7,75 (dd, J = 8,36, 1,52 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,36 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,27 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,34 (br. s.,1H), 7,14 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,58 (d, J = 9,63 Hz, 2H), 4,49 -4,65 (m, 4H), 4,43 (t, J = 6,40 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 7,00 Hz, 2H), 2,10 (d, J = 6,34 Hz, 6H), 1,82-1,95 (m, 4H), 1,30 (td, J = 7,03, 3,68 Hz, 6H); LCMS (Método de LCMS D): Tr = 0,78 min, [M+H]+ = 695,4.
[0824] Exemplo 58 (E)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-7-(2hidroxietoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0377
[0825] O Exemplo 58 pode ser preparado de acordo com o método 9 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
A (E)-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-7-(2metoxietoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (300 mg, 0,400 mmol) em DCM (5 mL) a 0°C adicionou-se BBR3 (501 mg, 2,00 mmol). Após 3 h, a reação foi paralizada com água (5 mL) e o sólido resultante foi coletado por filtração. Este sólido foi purificado via HPLC preparativa para se obter o composto do título (21 mg, 0,029 mmol, 7% de rendimento) como um sólido cinza. 1H RMN (400 MHz, DMSO-akj δ ppm 12,83 (s, 2 H), 7,97 (d, J= 12,2 Hz, 3 H), 7,62-7,78 (m, 2 H), 7,29-7,50 (m, 4H), 6,54
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402/507 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 5,99 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,99 (s, 3H), 4,82 (s, 2H), 4,53 (d, J =
6,8 Hz, 4H), 4,07 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,11 (s, 6H), 1,27 (s, 6H); LCMS (Método de
LCMS A): Tr = 1,333 min, [M+H]+ = 737,1.
[0826] Exemplo 59 (E)-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-7-etoxi-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0378
[0827] O Exemplo 59 pode ser preparado de acordo com o método 9 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
Ao ácido 1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (58 mg, 0,38 mmol) em NMP (3 mL) à TA foram adicionados HATU (171 mg, 0,450 mmol)) e DIEA (0,14 mL, 0,77 mmol). Após 15 min, (E)-2-amino-1-(4-(2-amino-5-carbamoil-1H-benzo[d]imidazol-1il)but-2-en-1-il)-7-etoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (65 mg, 0,15 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 60°C. Após 16 h, adicionou-se água e o sólido resultante foi coletado por filtração. Este material foi purificado por HPLC preparativa para se obter o composto do título (35 mg, 0,047 mmol, 33% de rendimento) como um sólido amarelo.1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 12,85 (s, 2 H), 7,97 (d, J = 11,7 Hz, 3 H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 12,3 Hz, 3H), 6,55 (s, 2H), 5,91-6,02 (m, 1H), 5,78 (dd, J = 13,3, 7,7 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 4,83 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 4,50-4,57 (m, 4H), 3,99 -4,06 (s, 2H), 2,12 (d,
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403/507
J = 3,8 Hz, 6H), 1,28 (dd, J = 12,7, 6,9 Hz, 6H), 1,18 (t, J = 6,9 Hz, 3H).); LCMS (Método de LCMS A): Tr = 1,382 min, [M+H]+ = 721,2.
[0828] Exemplo 60 (E)-7-bromo-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0379
[0829] O Exemplo 60 pode ser preparado de acordo com o método 9 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
Ácido 1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (1,12 g, 7,28 mmol), (E)-2-amino1-(4-(2-amino)-5-carbamoil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-7-bromo-1Hbenzo[d]imidazol-5-carboxamida (1,6 g, 3,3 mmol), HATU (3,14 g, 8,28 mmol) e trietilamina (1,01 g, 9,93 mmol) foram aquecidos a 60°C em DMF (30 mL). Após 12 h, adicionou-se água (5 mL) e o sólido resultante foi coletado por filtração. Este material foi purificado por HPLC preparativa para se obter o composto do título (700 mg, 0,926 mmol, 28% de rendimento) como um sólido castanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 13,05 (br. s., 1 H), 12,80 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,91-8,00 (m, 4 H) 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,43 -7,47 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,54 (d, J = 4 Hz, 2H), 5,95 -6,05 (m, 1 H), 5,60 -5,70 (m, 1H), 5,06 -5,13 (m, 2H), 4,75 -4,81 (m, 2H), 4,45 -4,61 (m, 4H), 2,12 (d, J = 4 Hz, 6H), 1,18-1,35 (m, 6H); LCMS (Método de LCMS A): Tr = 1,367 min, [M+H]+ = 755,1.
[0830] Exemplo 61
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 418/529
404/507 (E)-7-(aminometil)-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)butil-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida, sal de ácido trifluoroacético
Figure BR122018070838A2_D0380
[0831] O Exemplo 61 pode ser preparado de acordo com o método 9 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
A (E)-terc-butil ((5-carbamoil-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1H-benzo[d](imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-7-il)metil)carbamato (410 mg, 0,509 mmol) em MeOH (10 mL) à TA adicionou-se HCl a 36,5% (0,5 mL, 0,51 mmol). A reação foi aquecida a 40°C e concentrada após 3 h. O resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa para se obter o composto do título (9 mg, 11 pmol, rendimento de 2%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-aÇ) δ ppm 13,07-12,88 (m, 1 H), 8,34 (s, 3 H), 8,00 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 7,95 (s, 1 H), 7,88 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (s, 1H), 6,56 (d, J = 15,5 Hz, 2 H), 5,92 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 5,23 -5,29 (m, 2 H), 5,00 (s, 2 H), 4,82 (s, 2H), 4,53 (dd, J = 13,6, 6,6 Hz, 4H), 4,15 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 2,12 (d, J = 3,9 Hz, 6H). 1,28 (d, J = 4,2 Hz, 6H); LCMS (Método de LCMS A): Tr = 1,183 min, [M+H]+ = 706,3 [0832] Exemplo 62 (E)-8-etil-1,26-dimetoxi-10,18-dimetil-7,20-dioxo6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,31-dodecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 419/529
405/507
a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p]dipirazol[5,1-e:4’,3'-l][1,3,6,15,17]pentaazaciclohenicosina-3,24-dicarboxamida, sal do ácido bis-trifluoroacético
Figure BR122018070838A2_D0381
[0833] O Exemplo 62 pode ser preparado de acordo com os métodos 6 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
A uma solução de ácido 4-(5-(5-carboxi-3-metil-1H-pirazol-1-il)pentil)-1-etil-3metil-1H-pirazol-5-carboxílico (37,5 mg, 0,108 mmol), HATU (101 mg, 0,267 mmol) e TEA (86 pL, 0,62 mmol) em DMF (4,1 mL) foi adicionado dicloridrato de (E)-4,4’-(but2-eno-1,4-diilbis(azanodiil))bis(3-amino-5-metoxibenzamida) (50 mg, 0,10 mmol). A reação foi aquecida a 100°C e após 3 h adicionou-se água. O sólido resultante foi coletado por filtração e purificado por HPLC para se obter o composto do título (1 mg, 1 pmol, 1% de rendimento; baixo rendimento parcialmente devido a um mau funcionamento da porta de injeção durante a purificação por HPLC). 1H RMN (400 MHz, MeOH-d^ δ ppm 7,68 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,37 (d, J = 4,56 Hz, 2 H), 6,63 (s, 1 H), 5,76 (d, J = 12,67 Hz, 2H), 5,05 (d, J = 12,93 Hz, 4H), 4,70 (br. s., 2H), 4,46-4,57 (m, 2H), 3,72 (d, J = 8,36 Hz, 6H), 2,81 (d, J = 6,59 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,86 (br. s., 2H) 1,58 (br. s., 2H), 0,89-0,96 (m, 5H); LCMS (Método de LCMS D): Tr = 0,91 min, [M/2+H]+ = 389,5.
[0834] Exemplo 63
Dicloridrato de 8-etil-1,26-bis(3-hidroxipropoxi)-10,18-dimetil-7,20-dioxo6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-tetradecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 420/529
406/507
a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p]dipirazol[5,1-e:4’,3'-l][1,3,6,15,17]pentaazaciclohenicosina-3,24-dicarboxamida
Figure BR122018070838A2_D0382
[0835] O Exemplo 63 pode ser preparado de acordo com o método 6 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
A 1,26-bis(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)propoxi)-8-etil-10,18-dimetil-7,20-dioxo-
6.7.8.11.12.13.14.15.20.21.28.29.30.31 -tetradecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p]dipirazol[5,1-e:4’,3’-l][1,3,6,15,17]pentaazaciclohenicosina-3,24-dicarboxamida (18 mg, 0,016 mmol) em THF (0,5 mL) a 0°C Adicionou-se HCl a 4N (0,025 mL, 0,099 mmol). Após 60 min, o precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com EtOAc para se obter o composto do título (15 mg, 0,016 mmol, 97% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak/ δ ppm 7,95-8,08 (m, 2 H), 7,64-7,70 (m, 2 H), 7,29-7,42 (m, 4 H), 6,51-6,58 (m, 1H), 4,63 -4,72 (m, 2H),
4.31 -4,50 (m, 6H), 4,11 -4,20 (m, 4H), 3,42 -3,48 (m, 4H), 2,74 -2,85 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,78-1,91 (m, 6H), 1,64-1,74 (m, 4H), 1,48-1,58 (m, 2H), 1,37-1,47 (m, 2H), 1,26-1,32 (m, 3H); LCMS (Método de LCMS D): Tr = 0,82 min, [M+H]+ = 867,5.
[0836] Exemplo 64 (29R,30R/-8-etil-29,30-di-hidroxi-10,18-dimetil-7,20-dioxo-
6.7.8.11.12.13.14.15.20.21.28.29.30.31 -tetradecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p]dipirazol[5,1-e:4’,3’-l][1,3,6,15,17]pentaazaciclohenicosina-3,24-dicarboxamida
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407/507
Figure BR122018070838A2_D0383
[0837] O Exemplo 64 pode ser preparado de acordo com o método 19 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
(28aR,31 aR)-8-etil-10,18,30,30-tetrametil-7,20-dioxo6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,28a,31a,32-tetradecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p][1,3]dioxol[4,5-s]dipirazol[5,1-e:4’,3’l][1,3,6,15,17]-pentaazaciclohenicosina-3,24-dicarboxamida (500 mg, 0,632 mmol), ácido fórmico (15 mL, 391 mmol) e água (1,5 mL) foram agitados a 25°C. Após 48 h, a mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna Gemini-C18, sílica 5 μ, 21 mm de diâmetro, 150 mm de comprimento), eluindo-se com 10-30% de água em MeCN (com 0,1% de ácido fórmico) para produzir o composto do título (7,5 mg, 9,5 pmol, 1,5% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, MeOH-ak/ δ ppm 8,01 (d, J = 13,1 Hz, 2 H), 7,81-7,93 (m, 2 H), 7,63-7,76 (m, 2 H), 6,66 (s, 1 H), 4,83 (s, 1H), 4,62 -4,74 (m, 1H), 4,42 -4,63 (m, 6H), 4,12 -4,33 (m, 2H), 2,90 -3,00 (m, 1 H), 2,71-2,82 (m, 1H), 2,23 (d, J = 18,2 Hz, 6H), 1,84-2,00 (m, 2H), 1,61 -1,73 (m, 2H), 1,37-1,47 (m 2H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LCMS (Método de LCMS A): Tr = 1,295 min, [M+H]+ = 751,2.
[0838] Exemplo 65
8-etil-10,13,13,18-tetrametil-7,20-dioxo6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-tetradecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 422/529
408/507
a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p]dipirazol[5,1-e:4’,3’-l][1,3,6,15,17]pentaaziciclohenicosina-3,24-dicarboxamida
Figure BR122018070838A2_D0384
[0839] O Exemplo 65 pode ser preparado de acordo com o método 19 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
[0840] Ao ácido 4-(5-(5-carboxi-3-metil-1H-pirazol-1-il)-3,3-dimetilpentil)-1etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (192 mg, 0,510 mmol) em NMP (10 mL) foi adicionado HATU (194 mg, 0,510 mmol). A reação foi aquecida a 40°C e 1,1’(propano-1,3-diil)bis(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida) (200 mg, 0,510 mmol) foi adicionado. Após aquecimento durante a noite, a reação foi purificada por HPLC preparativa para se obter o composto do título (13 mg, 0,017 mmol, rendimento de 3,4%). 1H RMN (400 MHz, MeOH-o4J δ ppm 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz), 7,51 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,65 (s, 1H), 4,73 -4,77 (m, 2H), 4,45 -4,53 (m, 2H), 4,28 -4,33 (m, 4H), 2,78 -2,87 (m, 2H), 2,29 (d, J = 11,6 Hz, 6H), 1,98 (br. s., 4H), 1,88 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,45-1,54 (m, 2H), 1,27-1,39 (m 5H), 1,07 (s, 6H); LCMS (Método de LCMS A): Tr = 1,397 min, [M+H]+ = 747,3.
[0841] Exemplo 66
8-etil-12,13-di-hidroxi-10,18-dimetil-7,20-dioxo6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-tetradecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p]dipirazol[5,1-e:4’,3'-l][1,3,6,15,17]penta-aziciclohenicosina3,24-dicarboxamida
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 423/529
409/507 <
Figure BR122018070838A2_D0385
[0842] O Exemplo 66 pode ser preparado de acordo com o método 19 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
A 8-etil-10,18-dimetil-7,20-dioxo-6,7,8,11,14,15,20,21,28,29,30,31 dodecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p]dipirazol[5,1-e:4’,3'l][1,3,6,15,17]penta-azaciclohenicosina-3,24-dicarboxamida (350 mg, 0,488 mmol) e NMO (114 mg, 0,977 mmol) em terc-BuOH (9 mL) e água (3 mL) foi adicionado tetróxido de ósmio (7,7 L 0,024 mmol). Após 4 h a 25°C, a reação foi paralizada com Na2SO3 e diluída com DCM (50 mL). A mistura foi lavada com água (30 mL) e salmoura (30 mL) e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna Gemini-C18, sílica 5μ, 21 mm de diâmetro, 150 mm de comprimento), eluindo-se com 20-40% MeCN em água (com 0,1% de TFA) para se obter o composto do título (11 mg, 0,015 mmol, 3,0% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, MeOH-a4) δ ppm 8,14 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,94 (dd, J = 27,0, 8,4 Hz, 2 H), 7,68 (dd, J = 37,9, 8,5 Hz, 2H), 6,68 (s, 1H), 5,29 -5,41 (m, 1H), 4,38 -4,61 (m, 6H), 4,20 -4,29 (m, 1H), 3,74 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 3,16 (dd, J = 14,1, 10,2 Hz, 1H), 2,95 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,38-2,49 (m, 1H), 2,29 (s, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,04-2,15 (m, 3H), 1,92-1,99 (m, 1H), 1,45 (t, J = 8 Hz, 3H); LCMS (Método de LCMS A): Tr = 1,270 min, [M+H]+ = 750,9.
[0843] Exemplo 67
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 424/529
410/507 (1 r,39r)-14-etil-16,25-dimetil-12,28-dioxo-2,9,11,14,15,23,24,29,31,38-decaazaoctaciclo [37.2.2.02,1°.03,8.013,l7.023,27.03°,38.032,37]tritetraconta3,5,7,9,13(17),15,24,26,30,32,34,36-dodecaeno-6,34-dicarboxamida
Figure BR122018070838A2_D0386
[0844] O Exemplo 67 pode ser preparado de acordo com o método 19 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
Ao ácido 4-(5-(5-carboxi-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)pentil)-1 -etil-3-metil-1 Hpirazol-5-carboxílico (483 mg, 1,39 mmol) em DMF (10 mL) a 25°C foram adicionados HATU (1,10 g, 2,89 mmol) e DIEA (1,01 mL, 5,78 mmol). Após 4 h, R,4R)-ciclohexano-1,4-diil)bis(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida) (500 mg, 1,16 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 80°C durante 16 h. Adicionou-se água, e um sólido castanho apareceu e foi coletado. O sólido foi submetido a purificação por duas vezes para se obter o produto (3 mg, 4 pmol, 0,3% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ate) δ ppm 13,04 (s, 2 H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 6 H), 7,88 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,39 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 4,95 (br. s., 2H), 4,69 (br. s., 2H), 4,48 (br. s., 2H), 2,60 -2,85 (m, 6H), 1,99 -2,24 (m, 10H), 1,80-2,01 (m, 3H), 1,49-1,65 (m, 4H), 1,34 (br. s., 4H); LCMS (Método de LCMS A): Tr = 1,413 min, [M+H]+ = 745,3.
[0845] Exemplo 68
-(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-1-il)butil)-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-7-isopropoxi1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 425/529
411/507
Figure BR122018070838A2_D0387
[0846] O Exemplo 68 pode ser preparado de acordo com o método 9 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
Ao ácido 1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (215 mg, 1,40 mmol) em DMF (5 mL) a 25°C foram adicionados DIEA (0,489 mL, 2,80 mmol) e HATU (638 mg, 1,68 mmol). Após 30 min, 2-amino-1-(4-(2-amino-5-carbamoil-1H-benzo[d]imidazol-1il)butil)-7-isopropoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (260 mg, 0,560 mmol) foi adicionada. Após 16 h, adicionou-se água e o precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com MeOH para se obter o composto do título (55 mg, 0,075 mmol, 13% de rendimento) como um sólido castanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 12,80 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 7,88-8,01 (m, 3 H), 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,55 -7,60 (m, 2H), 7,30 (br. s., 3H), 6,59 (s, 2H), 4,74 -4,84 (m, 1H), 4,52 -4,63 (m, 4H), 4,29 4,36 (m, 4H), 2,11 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 1,77 -1,94 (m, 4H), 0,98 -1,44 (m, 12H); LCMS (Método de LCMS A): Tr = 1,428 min, [M+H]+ = 737,2.
[0847] Exemplo 69
-(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-1-il)butil)-7-etoxi-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-5-carboxamida
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Figure BR122018070838A2_D0388
[0848] O Exemplo 69 pode ser preparado de acordo com o método 9 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
Ao ácido 1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (191 mg, 1,24 mmol) em DMF (10 mL) a 25°C foram adicionados DIEA (0,550 mL, 3,15 mmol) e HATU (600 mg, 1,58 mmol). Após 30 min, 2-amino-1-(4-(2-amino-5-carbamoil-1H-benzo[d]imidazol-1il)butil)-7-etoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (270 mg, 0,599 mmol) foi adicionada. Após 16 h, adicionou-se água e o precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com MeOH para se obter o composto do título (28 mg, 0,039 mmol, 6% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 8,00 (s, 2 H), 7,94 (s, 1 H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 (s, 2H), 7,30 (s, 1H), 6,59 (s, 2H), 4,50 -4,64 (m, 4H), 4,31 (d, J = 36,9 Hz, 4H), 4,12 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,10 (d, J = 1,7 Hz, 6H), 1,86 (s, 4H), 1,29 (dd, J = 7,7, 6,6 Hz, 6H), 1,24 (d, J = 7,0 Hz, 3H); LCMS (Método de LCMS A): Tr = 1,426 min, [M+H]+ = 723,2.
[0849] Exemplo 70
-(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-1-il)butil)-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-7-metil-1Hbenzo[d]imidazol-5-carboxamida
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Figure BR122018070838A2_D0389
[0850] O Exemplo 70 pode ser preparado de acordo com o método 9 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
Ao ácido 1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (331 mg, 2,15 mmol) em NMP (10 mL) à TA, foram adicionados DIEA (0,900 mL, 5,15 mmol) e HATU (979 mg, 2,58 mmol). Após 30 min, dibromidrato de 2-amino-1-(4-(2-amino-5-carbamoil-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)butil)-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (500 mg, 0,859 mmol) foi adicionada e a reação foi aquecida a 60°C durante a noite. Adicionouse água e o precipitado resultante foi coletado por filtração e purificado por HPLC preparativa para se obter o composto do título (45 mg, 0,065 mmol, rendimento de 7,6%) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 12,85 (s, 2 H), 7,98 (s, 2 H), 7,91 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 -7,64 (m, 2H), 7,32 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 15,5 Hz, 2H), 4,56 (dd, J = 10,8, 7,1 Hz, 4H), 4,39 (s, 2H), 4,29 (s, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,09 (d, J = 13,4 Hz, 6H), 1,89 (d, J = 22,1 Hz, 4H), 1,30 (q, J = 7,3 Hz, 6H); LCMS (Método de LCMS A): Tr = 1,341 min, [M+H]+ = 693,3.
[0851] Exemplo 71 1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)butil)-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-7(morfolinometil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
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Figure BR122018070838A2_D0390
[0852] O Exemplo 71 pode ser preparado de acordo com o método 9 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
Ao ácido 1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (302 mg, 1,96 mmol) em NMP (3 mL) à TA, foram adicionados DIEA (0,777 mL, 4,45 mmol) e HATU (846 mg, 2,23 mmol). Após 1 h, 2-amino-1-(4-(2-amino-5-carbamoil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)butil)7-(morfolinometil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (450 mg, 0,890 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 60°C durante a noite. Adicionou-se água e o precipitado resultante foi coletado por filtração para se obter o composto do título (70 mg, 0,090 mmol, 10% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 12,99 (br. s., 2 H), 9,89 (br. s., 2 H), 7,99 -8,11 (m, 5 H), 7,87 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,62 (s, 1 H), 4,53 -4,61 (m, 5H), 4,47 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,92 (br. s., 2H), 3,60 (br. s., 2H), 3,36 (br. s., 2H), 2,10 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,83 (d, J = 22,7 Hz, 4H), 1,23 -1,45 (m, 6H); LCMS (Método de LCMS A): Tr = 1,255 min, [M+H]+ = 778,3.
[0853] Exemplo 72
4-(2-(dimetilamino)acetamido)-8-etil-10,18-dimetil-7,20-dioxo-
6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31 -tetradecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p]dipirazol[5,1-e:4’,3'-l][1,3,6,15,17]pentaazaciclohenicosina-24-carboxamida
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Figure BR122018070838A2_D0391
[0854] O Exemplo 72 pode ser preparado de acordo com o método 13 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
A 4-amino-8-etil-10,18-dimetil-7,20-dioxo-
6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31 -tetradecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p]dipirazol[5,1-e:4’,3'-l][1,3,6,15,17]pentaazaciclohenicosina-24-carboxamida (200 mg, 0,290 mmol), ácido 2-(dimetilamino) acético (119 mg, 1,158 mmol), HOBt (44,3 mg, 0,290 mmol), DIEA (0,405 mL, 2,32 mmol) e DMAP (17,7 mg, 0,145 mmol) em DMF (5 mL) a 60°C adicionou-se HATU (661 mg, 1,74 mmol) em 10 porções em intervalos de 30 min. A reação foi arrefecida até a TA, diluída com água e o sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com água e seco ao ar. O sólido foi então purificado em sílica gel (coluna Combiflash Rf, 120 g, 85 mL/min), eluindo-se com 0-20% de MeOH em DCM para se obter o composto do título (205 mg, 0,251 mmol, 87% de rendimento) como um esbranquiçado sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 12,90 (br. s., 1 H), 12,55 (br. s., 1 H), 10,37 (br. s., 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,99 (br. s., 1 H), 7,83 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,22-7,29 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,69-4,80 (m, 2H), 4,47 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 4,14-4,34 (m, 4H), 3,25 (s, 2H), 2,81 (br. s., 2H), 2,33 (s, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,91 (br. s., 4H), 1,76-1,86 (m, 2H), 1,48 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 1,38 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LCMS (Método de LCMS D): Tr = 0,82 min, [M+H]+ = 776,7.
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416/507 [0855] Exemplo 73
7-(aminometil)-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)butil)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0392
[0856] O Exemplo 73 pode ser preparado de acordo com o método 9 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
A ((5-carbamoil-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)butil)-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-7-il)metil)carbamato de terc-butila (200 mg, 0,248 mmol) em MeOH (10 mL) à TA, foi adicionado HCl a 12 M (0,5 mL, 16,5 mmol). Após agitação durante a noite, a mistura foi concentrada e purificada por HPLC preparativa para se obter o composto do título (50 mg, 0,071 mmol, 29% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-atej δ ppm 8,21 (s, 1 H), 7,89-8,01 (m, 5 H), 7,76 (d, J = 6,5 Hz, 2 H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (s, 2H), 6,59 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 4,47-4,62 (m, 6H), 4,28 (s, 2H), 4,07 (s, 2H), 2,08 (d, J = 10,8 Hz, 6H), 1,89 (d, J = 17,6 Hz, 4H), 1,29 (q, J= 6,9 Hz, 6H); LCMS (Método de LCMS A): Tr = 1,176 min, [M+H]+ = 708,3.
[0857] Exemplo 74 (E)-1,26-dibromo-8-etil-10,18-dimetil-7,20-dioxo6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,31-dodecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 431/529
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a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p]dipirazol[5,1-e:4’,3'-l][1,3,6,15,17]penta-aziciclohenicosina3,24-dicarboxamida
Figure BR122018070838A2_D0393
[0858] O Exemplo 74 pode ser preparado de acordo com o método 6 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
A (E)-1,1’-(but-2-eno-1,4-diil)bis(2-amino-7-bromo-1 H-benzo[d]imidazol-5carboxamida) (500 mg, 0,889 mmol), ácido 4-(5-(5-carboxi-3-metil-1H-pirazol-1il)pentil)-1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (310 mg, 0,889 mmol) e HATU (1,01 g, 2,67 mmol) em DMF (15 mL) foi adicionada DIEA (0,466 mL, 2,67 mmol) e a reação foi aquecida a 90°C. Após 1,5 h, a mistura foi vertida em água e o sólido resultante foi coletado por filtração. O material bruto foi purificado em sílica gel, eluindo-se com DCM: MeOH a 5: 1 com 0,1% de NH3 aq., para se obter o composto do título (250 mg, 0,215 mmol, 24% de rendimento) como um sólido castanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ateJ δ ppm 13,04 (br. s., 2 H), 8,02-8,10 (m, 4 H), 7,92 (s, 2 H), 7,47 (s, 2 H) 6,51 (s, 1H), 5,72 -5,78 (m, 2H), 5,01-5,25 (m, 4H), 4,52-4,66 (m, 2H), 4,39-4,50 (m, 2H), 2,71 -2,76 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,62-1,76 (m, 2H), 1,45-1,54 (m, 2H), 1,24-1,40 (m, 5 H); LCMS (Método de LCMS A): Tr = 1,448 min, [M+H]+ = 873,2.
[0859] Exemplo 75 [0860] Exemplo 75 é mistura de dois isômeros
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28-etil-17,26-dimetil-14,30-dioxo-4,11,13,18,19,27,28,31,33,40-decaazaoctaciclo [42.3.1.04,12.05,1°.0l5,l9.025,29.032,40.034,39]octatetraconta1 (48),5,7,9,11,15,17,25(29),26,32,34,36,38,44,46-pentadecaeno-8,36-dicarboxamida e
16-etil-18,27-dimetil-14,30-dioxo-4,11,13,16,17,25,26,31,33,40-decaazaoctaciclo [42.3.1.04,i2.05,i°.0i5,i9.025,29.032,40.034,39]octatetraconta-1 (48),5,7,9,11,15(19),17,26,28,32,34,36,38,44,46-pentadecaeno-8,36-dicarboxamida
Figure BR122018070838A2_D0394
[0861] O Exemplo 75 pode ser preparado de acordo com o método 19 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
Ao ácido 4-(5-(5-carboxi-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)pentil)-1 -etil-3-metil-1 Hpirazol-5-carboxílico (140 mg, 0,403 mmol) em NMP (10 mL) a 40°C foram adicionados HATU (153 mg, 0,403 mmol) e 2-amino-1-(3-(3-(2-(2-amino-5-carbamoil1H-benzo[d]imidazol-1-il)etil)fenil)propil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (200 mg, 0,403 mmol). Após agitação durante a noite, a reação foi purificada por HPLC preparativa para se obter os compostos do título como uma mistura (2 mg, 2 pmol, 0,6% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, MeOH-a4) δ ppm 7,97 (s, 1 H), 7,84-7,91 (m, 2 H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 -6,98 (m, 2H), 6,81 -6,89 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 4,66 -4,72 (m, 2H), 4,49 -4,57 (m,
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2H), 4,40 -4,47 (m, 2H), 4,25 -4,31 (m, 2H), 2,96 -3,02 (m, 2H), 2,78 -2,84 (m, 2H),
2,60 -2,66 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,83-1,92 (m, 2H), 1,56-1,64 (m, 2H),
1,29-1,39 (m, 7 H); LCMS (Método de LCMS A): Tr = 1,428 min, [M+H]+ = 809,3.
[0862] Exemplo 76
4-amino-8-etil-10,18-dimetil-7,20-dioxo-
6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-tetradecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p]dipirazol[5,1-e:4’,3'-l][1,3,6,15,17]pentaazaciclohenicosina-24-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0395
[0863] O Exemplo 76 pode ser preparado de acordo com o método 13 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
A (24-carbamoil-8-etil-10,18-dimetil-7,20-dioxo-
6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31 -tetradecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p]dipirazol[5,1-e:4’,3'-l][1,3,6,15,17]penta-azaciclohenicosin4-il)carbamato de terc-butila puro (2,85 g, 3,60 mmol) foi adicionada TFA lentamente (10 mL, 130 mmol). Após 30 min, a reação foi concentrada. O resíduo foi suspenso em água, tratado com NaHCO3 até ficar básico, filtrado e lavado com água. Este material foi purificado em sílica gel (coluna de 120 g), eluindo-se com 0-20% de MeOH em DCM para se obter o composto do título (2,35 g, 3,23 mmol, 90% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 12,90 (s, 1 H), 12,36 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,99 (br. s., 1H), 7,83 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H),
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7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,34 (br. s., 1H), 6,91 -7,03 (m, 1 H), 6,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 4,74 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,48 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,26 (br. s., 2 H), 4,14 (br. s., 2 H), 2,74 -2,88 (m, 2 H), 2,16 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,72-1,96 (m, 6H), 1,48 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 1,38 (d, J = 5,6 Hz). 2 H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LCMS (Método de LCMS D): Tr = 0,91 min, [M+H]+ = 691,5.
[0864] Exemplo 77
-(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)butil)-2-(1 -(3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-(2-hidroxietoxi)1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0396
[0865] O Exemplo 77 pode ser preparado de acordo com o método 4 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
A uma suspensão de 1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)butil)-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-7-(2-metoxietoxi)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (100 mg, 0,133 mmol) em DCM (5 mL) à TA foi adicionado, por gotejamento, BBr3 (0,126 mL, 1,33 mmol). Após 2 h a reação foi paralizada com MeOH, concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para se obter o composto do título (15 mg, 0,020 mmol, 15% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 12,81 (br. s., 2 H), 7,93-8,01 (m, 3 H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,63 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 -7,38 (m, 3H), 6,59 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 4,94 (br. s., 1 H),
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4,54 -4,61 (m, 4H), 4,40 -4,49 (m, 2H), 4,21 -4,32 (m, 2H), 4,12 -4,20 (m, 2H), 3,703,76 (m, 2H), 2,08 (d, J = 5,6 Hz, 6H), 1,77-1,91 (m, 4H), 1,22-1,35 (m, 6 H); LCMS (Método de LCMS A): Tr = 1,290 min, [M+H]+ = 739,2.
[0866] Exemplo 78 (E)-2-f1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 -(4-(2-(1 -etil-3-metil-1 Hpirazol-5-carboxamido)-7-metoxi-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1-il)-7-metoxi-1 Hbenzo[d]imidazol-5-carboxamida, sal do ácido bis trifluoroacético
Figure BR122018070838A2_D0397
[0867] O Exemplo 78 pode ser preparado de acordo com o método 11 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
A (E)-2-amino-1 -(4-(2-amino-7-metoxi-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (250 mg, 0,178 mmol), HATU (203 mg, 0,534 mmol), HOBt (40,9 mg, 0,267 mmol) e ácido 1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxílico (82 mg, 0,53 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionada TEA (0,149 mL, 1,07 mmol). Após agitação durante o fim de semana, a reação foi passada através de um filtro de seringa e purificada via HPLC de fase reversa (coluna Gilson, Sunfire Prep C18 OBD 5 pm 30x100 mm), eluindo-se com 20 -90% de MeCN em água (0,1% de TFA) para se obter o composto do título (18 mg, 0,020 mmol, 11 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, MeOH-dú δ ppm 7,60 (d, J = 1,27 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 1,27 Hz, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,13 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,54-6,57 (m, 1H), 5,85-5,93 (m, 2H)., 5,14 (br. s., 2H), 5,06 (d, J = 3,80 Hz, 2H), 4,59
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422/507 (dd, J = 13,81,6,97 Hz, 4H), 3,79 (s, 6H), 2,20 (d, J = 1,77 Hz, 6H), 1,36 (td, J = 7,16, 2,91 Hz, 6 H); LCMS (Método de LCMS D): Tr = 1,02 min, [M+H]+ = 694,5.
[0868] Exemplo 79
8-4-(2-aminoacetamido)-8-etil-10,18-dimetil-7,20-dioxo-
6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-tetradecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p]dipirazol[5,1-e:4’,3'-l][1,3,6,15,17]pentaazaciclohenicosina-24-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0398
[0869] O Exemplo 79 pode ser preparado de acordo com o método 13 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
A (2-((24-carbamoil-8-etil-10,18-dimetil-7,20-dioxo-
6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-tetradecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p]dipirazol[5,1-e:4’,3'-l][1,3,6,15,17]penta-azaciclohenicosin4-il)amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butila (350 mg, 0,413 mmol) foi lentamente adicionada TFA (3,00 mL, 38,9 mmol). Após 30 min a reação foi concentrada. O resíduo resultante foi suspenso em água e tratado com NaHCO3 até ficar básico. O sólido foi coletado por filtração e lavado com água. Este material foi purificado em sílica gel (coluna de 80 g), eluindo-se com 0 -20% (NH3 a 2N em MeOH) em DCM para se obter o composto do título (270 mg, 0,343 mmol, 83% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-akj δ ppm 8,03 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,99 (br. s., 1 H), 7,83 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1 H), 7,58 -7,69 (m, 2H), 7,34 (d, J = 7,3
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Hz, 2H), 7,20 -7,31 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,74 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,47 (q, J = 7,1 Hz,
2H), 4,14-4,34 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 2,76-2,85 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,91 (br. s., 4H), 1,82 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,48 (d, J = 5,6 Hz, 2H)., 1,38 (d, J = 4,9 Hz, 2H),
1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LCMS (Método de LCMS D): Tr = 0,78 min, [M+H]+ = 748,6.
[0870] Exemplo 80 8-etil-10,17-dimetil-7,19-dioxo-7,8,11,12,13,14,19,20,27,28,29,30dodecahidro-6H-benzo[4,5]imidazo[1,2-a]benzo[4,5]imidazo[2,1-o]dipirazol[5,1e:4',3'-k][1,3,6,14,16]penta-azacicloicosina-3,23-dicarboxamida
Figure BR122018070838A2_D0399
[0871] O Exemplo 80 pode ser preparado de acordo com o método 19 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
Uma mistura de ácido 4-(4-(5-carboxi-3-metil-1H-pirazol-1 -il)butil)-1-etil-3metil-1 H-pirazol-5-carboxílico (165 mg, 0,492 mmol), 1,1'-(butano-1,4-diil)bis(2-amino1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida) (200 mg, 0,492 mmol), HATU (561 mg, 1,48 mmol) e DIEA (382 mg, 2,95 mmol) em NMP (8 mL) foram agitados a 120°C durante 18 h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado em sílica gel, eluindo-se com 80: 20: 1 DCM: MeOH: NH4OH (aq). O produto parcialmente puro foi purificado ainda por HPLC preparativa para se obter o composto do título (7 mg, 10 pmol, rendimento de 2%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 12,83 (br. s., 2 H), 7,90 -8,01 (m, 4 H), 7,79 (t, J = 6 Hz, 2 H), 7,52 -7,62 (m, 2 H), 7,35 (br. s., 2H), 6,56 (s, 1H), 4,80 (br. s., 2H), 4,46-4,54 (m, 2H), 4,25 (br. s., 4H), 2,90-3,01 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,08 (s, 3H),
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1,78-1,89 (br. m., 6H), 1,53 -1,57 (m, 2H), 1,30 (t, J = 6 Hz, 3H); LCMS (Método de LCMS A): Tr = 1,316 min, [M+H]+ = 704,7.
[0872] Exemplo 81
8-etil-10,18-dimetil-7,20-dioxo-6,7,8,11,14,15,20,21,28,29,30,31 dodecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p]dipirazol[5,1-e:4’,3'l][1,3,6,15,17]penta-azaciclohenicosina-3,24-dicarboxamida
Figure BR122018070838A2_D0400
[0873] O Exemplo 81 pode ser preparado de acordo com o método 19 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
Ao ácido 4-(5-(5-carboxi-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)pent-2-en-1 -il)-1 -etil-3-metil1H-pirazol-5-carboxílico (320 mg, 0,924 mmol), 1,1’-(butano-1,4-diil)bis(2-amino-1Hbenzo[d]imidazol-5-carboxamida) (488 mg, 1,20 mmol) e DIEA (0,484 mL, 2,77 mmol) em NMP (10 mL) foi adicionado HATU (878 mg, 2,31 mmol). A reação foi agitada a 80°C durante 16 h, em seguida vertida em Et2O (50 mL). O precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado com Et2O e água. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna Gemini-C18, sílica 5μ, 21 mm de diâmetro, 150 mm de comprimento), eluindo-se com 20-40% de MeCN em água (contendo 0,1% de TFA) para se obter o composto do título (11 mg, 15 pmol, 1,7% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, MeOH-a4j δ ppm 8,00 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,81 (t, J = 9,7 Hz, 2 H), 7,56-7,40 (m, 2 H), 6,66 (s, 1H), 5,77 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 4,78-4,85 (m, 1H), 4,68 -4,52. (m, 2H), 4,37-4,22 (m, 4H), 3,62 (d, J
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425/507 = 5,8 Hz, 2H), 2,82-2,49 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,09 -1,93 (m, 5H), 1,41 (t, J = 8,0 Hz, 3H); LCMS (Método de LCMS A): Tr = 1,376 min, [M+H]+ = 716,9.
[0874] Exemplo 82
35-etil-5,37-dimetil-8,33-dioxo-3,4,9,11,18,23,30,32,35,36-deca-azaoctaciclo [38.1.1.03,7.01°,l8.012,l7.023,31.024,29.034,38]dotetraconta4,6,10,12,14,16,24,26,28,30,34(38),36-dodecaeno-14,27-dicarboxamida
Figure BR122018070838A2_D0401
[0875] O Exemplo 82 pode ser preparado de acordo com o método 19 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
Ao ácido 4-((3-((5-carboxi-3-metil-1H-pirazol-1-il)metil) ciclobutil) metil)-1-etil3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (175 mg, 0,486 mmol), 1,1’-(butano-1,4-diil)bis(2amino-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida) (220 mg, 0,541 mmol) e HATU (559 mg, 1,47 mmol) em NMP (2 mL) à TA foi adicionada DIEA lentamente (0,514 mL, 2,94 mmol). A mistura foi aquecida a 70°C durante 4 h e vertida em água. O produto bruto foi coletado por filtração e o filtrado foi concentrado para produzir um segundo lote de produto bruto, o qual foi lavado com água. O produto bruto combinado foi purificado por HPLC preparativa (coluna Gemini-C18, sílica 5μ, 21 mm de diâmetro, 150 mm de comprimento), eluindo-se com 30-60% de MeCN em água (contendo 0,1% de TFA) para se obter o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, MeOHd4) δ ppm 12,87 (s, 2 H), 8,02 (t, J = 9,0 Hz, 4 H), 7,83 (dd, J = 19,9, 8,4 Hz, 2 H), 7,65 (dd, J = 23,0, 8,2 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 6,52 (s, 1H), 4,64 (d, J = 5,3 Hz,
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2H), 4,44 (m, 2H), 4,28 (s, 4H), 2,91 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,14 (s, 3H),
2,08 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,53 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LCMS (Método de
LCMS A): Tr = 1,351 min, [M+H]+ = 731,3.
[0876] Exemplo 83
Ácido (E)-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-5-carboxílico
Figure BR122018070838A2_D0402
[0877] O Exemplo 83 pode ser preparado de acordo com o método 11 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
A (E)-metil 1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-5-carboxilato (1,26 g, 1,82 mmol) em MeOH (10 mL), DMF (10 mL) e água (10 mL) à TA foi adicionado NaOH (0,729 g, 18,2 mmol). Após 3 h, foi adicionada outra porção de NaOH (0,729 g, 18,2 mmol) e a reação foi agitada durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi diluído com água (100 mL) e acidificado com HCl a 3N até pH = 3. O precipitado resultante foi coletado por filtração para se obter o composto do título (1,06 g, 1,56 mmol, 86% de rendimento) como um sólido amarelo-branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 12,80-12,87 (m, 2 H), 7,93-7,98 (m, 3 H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,54 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 5,90 -5,98 (m,
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2H), 4,86 (d, J = 20,0 Hz, 4H), 4,52 (d, J = 6,7 Hz)., 4H), 2,12 (s, 6H), 1,27 (m, J = 6,8, 4,6 Hz, 6H); LCMS (Método de LCMS A): Tr = 1,376 min, [M+H]+ = 677,9.
[0878] Exemplo 84
23-(aminometil)-8-etil-10,18-dimetil-7,20-dioxo-
6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31 -tetradecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p]dipirazol[5,1-e:4’,3'-l][1,3,6,15,17]penta-aziciclohenicosina3-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0403
[0879] O Exemplo 84 pode ser preparado de acordo com o método 13 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
A ((3-carbamoil-8-etil-10,18-dimetil-7,20-dioxo-
6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31 -tetradecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p]dipirazol[5,1-e:4’,3'-l][1,3,6,15,17]penta-azaciclohenicosin23-il)metil)carbamato de terc-butila (410 mg, 0,509 mmol) foi adicionado TFA lentamente (3 mL, 38,9 mmol). Após 30 min a reação foi concentrada. O resíduo resultante foi suspenso em água e tratado com NaHCO3 até ficar básico. O sólido foi coletado por filtração e lavado com água. Este material foi purificado em sílica gel (coluna de 80 g), eluindo-se com 0-20% (NH3 a 2N em MeOH) em DCM para se obter o composto do título (340 mg, 0,458 mmol, 90% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 8,02 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,98 (br. s., 1 H), 7,82 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,1
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Hz, 1H), 7,34 (br. s., 1 H), 7,24 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,74 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,18-4,32 (m, 4H), 4,12 (s, 2H), 2,77-2,88 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,05-2,11 (m, 3H), 1,91 (br. s., 4H), 1,77-1,86 (m, 2H), 1,43-1,56 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LCMS (Método de LCMS D): Tr = 0,77 min, [M+H]+ = 705,6.
[0880] Exemplo 85 (E)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 -(4-(2-(1 -etil-3-metil-1 Hpirazol-5-carboxamido)-4-metil-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-1 Hbenzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0404
[0881] O Exemplo 85 pode ser preparado de acordo com o método 11 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
Ao ácido 1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (208 mg, 1,35 mmol) em NMP (8 mL) foi adicionado HATU (616 mg, 1,62 mmol) e DIEA (0,57 mL, 3,2 mmol). Após 30 min, dibromidrato de (E)-2-amino-1-(4-(2-amino-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1il)but-2-en-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (290 mg, 0,540 mmol) foi adicionado e aqueceu-se a mistura reacional a 60°C. Após agitação durante a noite, adicionou-se água e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada e purificada por meio de HPLC preparativa para se obter o composto do título (45 mg, 0,069 mmol, 13% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ateJ ppm 12,79 (br. s., 1 H), 12,19 (br. s., 1 H), 7,97 (s, 1H),
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7,96 (s, 1H), 7,72 -7,75 (m, 1H), 7,44 -7,47 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,24 -7,27 (m, 1H),
7,00 -7,12 (m, 2H), 6,56 (s, 2H), 5,78 -5.89 (m, 2H), 4.75 -4.85 (m, 4H), 4.49 -4.56 (m,
4H), 2.48 -2.52 (m, 3H), 2.13 (s, 6H), 1.21 -1,29 (m, 6H); LCMS (Método de LCMS A):
Tr = 1,507 min, [M+H]+ = 648,2.
[0882] Exemplo 86 (E)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 -(4-(2-(1 -etil-3-metil-1 Hpirazol-5-carboxamido)-7-metoxi-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1-il)-1 Hbenzo[d]imidazol-5-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0405
[0883] O Exemplo 86 pode ser preparado de acordo com o método 11 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
Ao ácido 1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (295 mg, 1,92 mmol) em NMP (8 mL) à TA, foram adicionados HATU (874 mg, 2,30 mmol).) e DIPEA (0,803 mL, 4,60 mmol). Após 30 min, (E)-2-amino-1-(4-(2-amino-7-metoxi-1H-benzo[d]imidazol-1il)but-2-en-1-il)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida (300 mg, 0,766 mmol) e a reação foi aquecida a 60°C durante a noite. Foi adicionada água e o sólido resultante foi coletado por filtração e purificado por meio de HPLC preparativa para se obter o composto do título (78 mg, 0,12 mmol, 15% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ate) δ ppm 12,75 (s, 2H), 7,95 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,17 -7,09 (m, 2H), 6,80 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 17,1 Hz, 2H), 5,92 -5,96 (m, 1H), 5,71-5,75 (m, 1H), 4,91 (d, J = 4,9 Hz,
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2H), 4,81 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,52 (q, J = 7,1 Hz, 4 H), 3,69 (s, 3H), 2,11 (d, J = 4,0
Hz, 6H), 1,26 (td, J = 7,1, 2,0 Hz, 6H); LCMS (Método de LCMS A): Tr = 1,494 min, [M+H]+ = 664,2.
[0884] Exemplo 87
4-((dimetilamino)metil)-8-etil-10,18-dimetil-7,20-dioxo6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-tetradecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p]dipirazol[5,1-e:4’,3'-l][1,3,6,15,17]pentaazaciclohenicosina-24-carboxamida
Figure BR122018070838A2_D0406
[0885] O Exemplo 87 pode ser preparado de acordo com o método 13 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
Uma mistura de 4-(aminometil)-8-etil-10,18-dimetil-7,20-dioxo6,7,8,11,12,13,14,-15,20,21,28,29,30,31 -tetradecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p]dipirazol[5,1-e:4’,3'-l][1,3,6,15,17]pentaazaciclohenicosina-24-carboxamida (100 mg, 0,142 mmol) e formaldeído (37% em água) (0,106 mL, 1,42 mmol) em ácido acético (5 mL) foi agitada à TA durante 20 min e depois arrefecida a 0°C. Adicionou-se triacetoxiborohidreto de sódio (301 mg, 1,42 mmol), a reação foi agitada a 0°C durante 1 hora e depois à TA durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo foi suspenso em água e tratado com NaHCO3 até ficar básico. A mistura foi extraída com EtOAc (3x) e os camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2x), secas sobre Na2SO4, filtradas e
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431/507 concentradas. O resíduo foi purificado em sílica gel (coluna de 40 g), eluindo-se com 0-20% de MeOH em DCM para se obter o composto do título (30 mg, 0,039 mmol, 27% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ak) δ ppm 12,89 (br. s., 1 H), 12,24 (br. s., 1 H), 7,96 -8,09 (m, 2 H), 7,84 (dd, J = 8,44, 1,59 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,31 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 7,35 (br. s., 1 H), 7,26 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,74 (t, J = 7,09 Hz, 2H), 4,47 (q, J = 7,01 Hz)., 2H), 4,13-4,34 (m, 4H), 3,73 (s, 2H), 2,74-2,88 (m, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,92 (br. s., 4H), 1,81 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,09 Hz). 3H); LCMS (Método de LCMS D): Tr = 0,80 min, [M+H]+ = 733,6.
[0886] Exemplo 88 ((3-carbamoil-8-etil-10,18-dimetil-7,20-dioxo-
6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31 -tetradecahidrobenzo[4,5]imidazo[1,2a]benzo[4,5]imidazo[2,1-p]dipirazol[5,1-e:4’,3'-l][1,3,6,15,17]penta-azaciclohenicosin23-il)metil)carbamato de terc-butila
Figure BR122018070838A2_D0407
[0887] O Exemplo 88 pode ser preparado de acordo com o método 13 com modificações conhecidas por um técnico no assunto. A última etapa da preparação é apresentada abaixo:
Ao ácido 4-(5-(5-((1 -(4-(2-amino-5-carbamoil-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)butil)4-(((terc-butoxicarbonil)amino) metil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)carbamoil)-3-metil-1Hpirazol-1-il)pentil)-1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (1,50 g, 1,82 mmol), HOBt (0,335 g, 2,19 mmol) e EDC (0,524 g, 2,73 mmol) em DMF (100 mL) foram adicionados
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DIEA (1,27 mL, 7,29 mmol) e DMAP (22 mg, 0,18 mmol). A reação foi aquecida a 60°C. Após 6 h, a mistura foi arrefecida até a TA, diluída com água e extraída com EtOAc (3x). Os orgânicos combinados foram lavados com NH4Cl saturado (2x) e salmoura (2x), secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. Este resíduo foi purificado em sílica gel (coluna de 120 g), eluindo-se com 0-20% de MeOH em DCM para se obter o composto do título (860 mg, 1,0 mmol, 56% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 12,85 (s, 1 H), 12,41 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,98 (br. s., 1H), 7,82 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,57 (br. s., 1 H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,34 (br. s., 1H), 7,27 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,74 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,48 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,37 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,25 (m, 4H), 2,75-2,87 (m, 2H), 2,15 (s, 3H),
2,08 (s, 3H), 1,91 (br. s., 4H), 1,75-1,86 (m, 2H), 1,49 (br. s., 2H), 1,39 (m, 11H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LCMS (Método de LCMS D): Tr = 1,11 min, [M+H]+ = 805,7.
[0888] A Tabela 1 fornece o Exemplo 89 ao Exemplo 197. Os compostos
podem ser preparados utilizando métodos d e síntese d escritos acima.
Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
Exemplo 89 1 -(((4R,5R)-5-((5-carbamoil- 2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)metil)2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4il)metil)-2-(1-etil-3-metil-1Hpirazol-5-carboxamido)-7-(3hidroxipropoxi)-1 Hbenzo[d]imidazol-5carboxamida Método 9 1H RMN (400 MHz, Metanold4) δ 7,58 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,58 (s, 2H), 5,11 -4,99 (m, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,61 (m, 5H), 4,46 4,36 (m, 1H), 4,31 (dd, J = 13,4, 3,2 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 14,0, 3,4 Hz, 1H), 4,03 (dd, J Método de LCMS A: Tr = 1,338 min, [M+H]+ = 824,8
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
0H NH, \ H,N AÁÇ NH HN XjSN NSs/ = 15,1,6,4 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 14,9, 6,4 Hz, 1H), 3,83 -3,72 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,05 (dd, J = 11,5, 5,9 Hz, 2H), 1,64 (d, J = 10,3 Hz, 6H), 1,50 -1,28 (m, 6H)
Exemplo 90 1 -(4-(4-((dimetilamino) metil)-2-(1 -etil-3-metil-1 Hpirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)butil)-2(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-5carboxamida, sal do ácido trifluoroacético HNX^O HN o Método 11 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 12,86 (s, 2H), 9.55 (s, 1H), 7,99 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 6,7, 2,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 3H), 6,61 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 4,68 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 4.56 (dd, J = 13,9, 6,8 Hz, 4H), 4,28 (s, 4H), 2,77 (d, J = 4,5 Hz, 6H), 2,11 (s, 6H), 1,87 (s, 4H), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 6H) Método de LCMS A: Tr = 1,275min , [M+H]+ = 693,3
Exemplo 91 (E)-1,1'-(but-2-eno-1,4diil)bis(2-(1-etil-3-metil-1Hpirazol-5-carboxamido)-7-(3metoxipropoxi)-1Hbenzo[d]imidazol-5- Método 2 1H RMN (400 MHz, Metanold4) δ ppm 7,52 -7,65 (m, 2 H), 7,23 -7,37 (m, 2 H), 6,55 -6,69 (m, 2 H), 5,78 5,93 (m, 2 H), Método de LCMS F: Tr = 0,87min, [M+H]+ =853,7
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
carboxamida) ° •ΐχΚζΓ' __: yxú < •rO'+,-0 o ° 5,03 -5,10 (m, 4 H), 4,49 -4,70 (m, 4 H), 3,98 - 4,10 (m, 4 H), 3,36 -3,46 (m, 6 H), 2,24 (s, 6 H), 1,71 -1,90 (m, 4 H), 1,35 - 1,47 (m, 6 H),
Exemplo 92 1,1'-(ciclopentano-1,3diil)bis(2-(1 -etil-3-metil-1 Hpirazol-5-carboxamido)-7-(3hidroxipropoxi)-1Hbenzo[d]imidazol-5carboxamida) > ° X H ^N-N H2N^/ ' O 15 1H RMN (400 MHz, Metanold4) δ ppm 7,59 -7,78 (m, 2 H), 7,46 -7,55 (m, 2 H), 6,57 -6,72 (m, 2 H), 5,78 6,04 (m, 2 H), 4,48 -4,71 (m, 4 H), 4,32 -4,45 (m, 4 H), 3,74 3,89 (m, 4 H), 2,92 -3,02 (m, 2 H), 2,29 -2,44 (m, 2 H), 2,15 2,26 (m, 4 H), 2,09 (s, 6 H), 1,32 (m, 6 H), 0,84 -0,99 (m, 2 H) Método de LCMS F: Tr = 0,80min, [M+H]+ =839,7
Exemplo 93 (E)-3-(5-carbamoil-1 -(4-(5carbamoil-2-(1-etil-3-metil1 H-pirazol-5-carboxamido)1H-benzo[d]imidazol-1-il)but2-en-1-il)-2-(1-etil-3-metil1 H-pirazol-5-carboxamido)1 H-benzo[d]imidazol-7il)propanoato de etila Método 10 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 12,66 -13,00 (m, 2 H), 7,89 8,05 (m, 2 H), 7,88 (s, 1 H), 7,71 (d, J=8,11 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,42 (d, J=8,36 Hz, 1 H), 7,34 (d, J=9,38 Hz, 2 H), 6,53 (d, Método de LCMS F: Tr = 0,86min, [M+H]+ =777,5
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
k oA nh2 N<sZ N-/ ^=n T HN °<s^NH \=O jCín-\ 2=n \ J=3,55 Hz, 2 H), 5,95 -6,07 (m, 1 H), 5,49 5,65 (m, 1 H), 4.96 -5,08 (m, 2 H), 4,79 -4,88 (m, 2 H), 4,37 - 4.63 (m, 4 H), 3.97 (q, J=7,10 Hz, 2 H), 3,03 3,15 (m, 2 H), 2.63 (t, J=7,73 Hz, 3 H), 2,12 (d, J=6,08 Hz, 6 H), 1,28 (d, J=3,80 Hz, 6 H), 1,09 (t, J=7,10 Hz, 3 H)
Exemplo 94 (E)-4-((5-carbamoil-1 -(4-(5carbamoil-2-(1 -etil-3-metil- 1 H-pirazol-5-carboxamido)- 1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but2-en-1-il)-2-(1-etil-3-metil- 1 H-pirazol-5-carboxamido)- 1 H-benzo[d]imidazol-7il)oxi)butanoato de metila xo •7 nh2 L o=( 1 ΝΛ T HN ΟγΝΗ \so v ih^ XA 2=n \ Método 10 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 12,71 -12,97 (m, 2 H), 7,98 (d, J=1,27 Hz, 2 H), 7,91 -7,96 (m, 1 H), 7,67 7,76 (m, 1 H), 7,59 -7,66 (m, 1 H), 7,42 (d, J=7,60 Hz, 1 H), 7,33 -7,39 (m, 2 H), 7,28 7,32 (m, 1 H), 6,47 -6,58 (m, 2 H), 5,92 -6,05 (m, 1 H), 5,67 5,80 (m, 1 H), 4,91 -4,99 (m, 2 H), 4,78 -4,87 (m, 2 H), 4,46 4,58 (m, 4 H), 4,03 (s, 2 H), 3,55 (s, 3 H), 2,29 -2,39 (m, 2 H), 2,12 (d, Método de LCMS K: Tr = 0,85 min, [M+H]+ = 793,5
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
J=3,80 Hz, 6 H), 1,71 -1,93 (m, 2 H), 1,22 1,32 (m, 6 H)
Exemplo 95 (E)-1-((E)-4-((E)-5carbamoil-2-((1 -etil-3-metil- 1 H-pirazol-5-carbonil)imino)- 2.3- di-hidro-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)but-2en-1-il)-2-((1-etil-3-metil-1Hpirazol-5-carbonil)imino)-7(3-hidroxi-2-metilpropoxi)- 2.3- di-hidro-1Hbenzo[d]imidazol-5carboxamida NH, OssZ λ? NH L HN V 1 >=» /=N 0A>Y° XyJ H2N hct Método 14 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 12,62 -12,93 (m, 1 H), 7,91 8,05 (m, 3 H), 7,71 (d, J=8,11 Hz, 1 H), 7,58 7,68 (m, 1 H), 7,41 (d, J=7,86 Hz, 1 H), 7,28 7,37 (m, 3 H), 6,47 -6,55 (m, 2 H), 5,93 -6,08 (m, 1 H), 5,70 - 5.84 (m, 1 H), 4,90 -5,00 (m, 2 H), 4,77 -4,87 (m, 2 H), 4,62 (t, J=5,80 Hz, 1 H), 4,45 -4,58 (m, 4 H), 3,99 4,08 (m, 2 H), 3.84 -3,93 (m, 1 H), 2,11 (s, 6 H), 1,87 (m, 1H), 1,27 (d, J=6,84 Hz, 6 H), 0,80 -0,89 (m, 3 H) Método de LCMS K: Tr = 0,81 min, [M+H]+ = 765,5
Exemplo 96 (E)-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)but-2en-1-il)-2-(1-etil-3-metil-1Hpirazol-5-carboxamido)-7-(3hidroxi-3-metilbutoxi)-1 Hbenzo[d]imidazol-5carboxamida Método 14 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ 12,64 13,10 (m, 2 H), 7,97 -8,13 (m, 1 H), 7,86 -7,97 (m, 1 H), 7,66 7,76 (m, 1 H), 7,58 -7,66 (m, 1 H), 7,37 -7,47 (m, 1 H), 7,21 - Método de LCMS K: Tr = 0,85 min, [M+H]+ = 779,5
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
_voh H2i hn a. n=\ A HN1 nh V X h2n 7,37 (m, 3 H), 6,53 (s, 2 H), 5,87 -6,09 (m, 1 H), 5,60 -5,87 (m, 1 H), 4,98 (d, 7=4,82 Hz, 2 H), 4,81 (d, 7=4,80 Hz, 2 H), 4,44 -4,67 (m, 5 H), 4,40 (s, 1 H), 3,98 4,19 (m, 2 H), 2,11 (s, 6 H), 1,70 (t, 7=7,10 Hz, 2 H), 1,28 (m, 6 H), 1,07 (s, 6 H)
Exemplo 97 (E)-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-7-(3metoxipropoxi)-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)but-2en-1-il)-2-(1-etil-3-metil-1Hpirazol-5-carboxamido)-7isobutil-1 H-benzo[d]imidazol5-carboxamida, sal do ácido trifluoroacético Γ o 0 XN P li Λ7 ηνΛXI v-^ií g o^V 0 _J Método 9 1H RMN (400 MHz, DMSOdè) δ ppm 12,91 (br, 1H), 7,89 -8,16 (m, 4 H) 7,64 (s, 1 H) 7,47 (br. s., 1 H) 7,25 -7,40 (m, 2 H) 6,47 6,60 (m, 2 H) 5,82 (d, 7=15,72 Hz, 1 H) 5,54 (d, 7=15,72 Hz, 1 H), 4,91 (br. s., 4 H) 4,41 -4,65 (m, 4 H) 4,03 (t, 7=6,46 Hz, 2 H) 3,29 (t, 7=6,08 Hz, 2 H) 3,14 (s, 3 H), 2,55(br, 2H), 2,11 (d, 7=12,17 Hz, 6 H) 1,69 -1,84 (m, 2 H), 1,36(m, 1H), 1,27 (q, 7=7,10 Método de LCMS F: Tr = 2,33 min, [M+H]+ = 822,1
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
Hz, 6 H), 0,69(s, J=6,3 Hz, 6 H)
Exemplo (E)-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 - Método 1H RMN (400 Método
98 etil-3-metil-1 H-pirazol-5- 9 MHz, DMSO) δ de LCMS
carboxamido)-1 H- 12,98 (s, 1H), A: Tr =
benzo[d]imidazol-1 -il)but-2- 7,98 (m, 4H), 1,30
en-1-il)-2-(1-etil-3-metil-1H- 7,77 -7,65 (m, min,
pirazol-5-carboxamido)-7- 2H), 7,44 (d, J [M+H]+ =
(metoximetil)-1 Hbenzo[d]imidazol-5carboxamida P jj NH· = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (s, 2H), 6,53 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 5,95 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 4,52 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 3,15 721,4
(s, 3H), 2,11 (s, 6H), 1,26 (td, J
T <?v' = 7,1,3,7 Hz,
O __1 6H)
Exemplo Ácido (E)-2-(5-carbamoil-1- Método 1H RMN (400 Método
99 (4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3- 9 MHz, DMSO) δ A: Tr =
metil-1H-pirazol-5- 12,87 (s, 3H), 1,30
carboxamido)-1H- 8,02 -7,87 (m, min,
benzo[d]imidazol-1-il)but-2- 4H), 7,71 (d, J [M+H]+ =
en-1-il)-2-(1-etil-3-metil-1H- pirazol-5-carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-7-il)acético HN—1 I] = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (s, 2H), 6,52 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 5,95 (d, J 735,4
Z I Q = 15,0 Hz, 1H),
5,48 (d, J =
ç' OH 15,5 Hz, 1H),
/ 4,97 (s, 2H),
Η N I I 4,79 (s, 2H),
4,59 -4,46 (m,
5 n-n 0 1 4H), 3,71 (s,
2H), 2,08 (t, J =
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
12,1 Hz, 6H), 1,25 (td, J = 7,1,2,6 Hz, 6H)
Exemplo 1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3- Método 1H RMN (400 Método
100 metil-1 H-pirazol-5- 16 MHz, DMSO-de de LCMS
carboxamido)-1 H- + D2O) δ ppm A:
benzo[d]imidazol-1 -il)-2,3- 7,76 (d, J = 9,6 Tr =
dimetilbutil)-2-(1-etil-3-metil- Hz, 1H), 7,55 - 1,335 &
1 H-pirazol-5-carboxamido)- 7,47 (m, 2H), 1,362
7-(3-hidroxipropoxi)-1H- 7,14 (s, 1H), min, [M]+
benzo[d]imidazol-5- 7,03 (d, J = 9,7 = 780,7
carboxamida Hz, 2H), 6,62
/—*NZ (s, 1H), 6,56 (s,
/ _J θ 1H), 4,62 -4,50
(m, 4H), 4,35 -
hn-(/ Yj NHz 4,17 (m, 3H),
4,05 -3,97 (m,
/ 1 1H), 3,78 -3,70
(m, 2H), 3,38 -
Ai hhcA S 3,32 (m, 2H),
2,68 (s, 1H),
2,34 (s, 1H), 2,16 (s, 3H),
2,14 (s, 3H),
#-nh2 2,08 -1,96 (m,
0 2H), 1,66 -1,48 (m, 2H), 1,38 1,28 (m, 4H), 1,22 (s, 2H), 1,04 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,91 -0,80 (m, 2H) (A análise de
RMN baseia-se
nos principais picos do principal diastereoisôme
ro)
Exemplo (E)-7-(2-aminoetil)-1 -(4-(5- Similar 1H RMN (400 Método
101 carbamoil-2-(1-etil-3-metil- ao MHz, DMSO- de LCMS
1 H-pirazol-5-carboxamido)- Método de) δ ppm 8,41 A:
1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but- 15 (br. s., 3H),
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil- 1 H-pirazol-5-carboxamido)- 1 H-benzo[d]imidazol-5carboxamida, sal do ácido fórmico í' / / nh2 / 8,00 (br d, J = 14,1 Hz, 3H), 7,90 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,41 7,34 (m, 3H), 6,53 (br. s., 2H), 5,98 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,99 (br. s., 2H), 4,81 (br. s., 2H), 4,51 (d, J = 5,7 Hz, 4H), 3,03 (br. s., 4H), 2,11 (s, 6H), 2,05 (br t, 2H), 1,32 -1,13 (m, 6H) Tr = 1,168 min, [M]+= 719,9
Exemplo 102 8-etil-10,18-dimetil-7,20dioxo-7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31,32tetradecahidro-6H-benzo [4,5]imidazo[2,1b]benzo[4,5]imidazo[1,2i]dipirazol[5,1-m:4’,3’t][1,3,6,9,11,14]hexaazaciclodocosina-3carboxamida O W HN-C J|l / NH \—( H //U ,N-(\ 1 1 N^^yNH2 0 o Método 13 1H RMN (400 MHz, Metanoldh) δ ppm 8,02 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,97 -7,93 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56 (td, J = 6,6, 3,4 Hz, 2H), 7,42 -7,34 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,73 (t, J = 5,8 Hz, 4H), 4,52 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,34 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,68 3,63 (m, 2H), 2,84 -2,78 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,89 -1,82 (m, 2H), 1,42 (dd, J = 13,9, Método de LCMS A: Tr = 1,274 min, [M+H]+ = 691,3
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
6,4 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,27 - 1,19 (m, 2H)
Exemplo 103 8-etil-10,18-dimetil-7,20dioxo-7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31,32tetradecahidro-6H-benzo [4,5]imidazo[2,1b]benzo[4,5]imidazo[1,2i]dipirazol[5,1-m:4’,3’t][1,3,6,9,11,14]hexaazaciclodocosina-24carboxamida o 0 / NH ΟγΗΧ) k0 Método 13 1H RMN (400 MHz, Metanold4) 8,08 -8,06 (m, 1H), 7,94 7,90 (m, 1H), 7,63 -7,59 (m, 2H), 7,55 -7,51 (m, 1H), 7,42 7,34 (m, 2H), 6,85 -6,82 (m, 1H), 4,75 -4,69 (m, 4H), 4,53 - 4.46 (m, 3H), 4,36 -4,30 (m, 2H), 3,82 -3,77 (m, 2H), 3,69 3,65 (m, 2H), 2,83 -2,76 (m, 2H), 2,25 -2,21 (m, 3H), 2,19 2,17 (m, 3H), 1,87 (s, 2H), 1.46 -1,41 (m, 2H), 1,33 -1,32 (m, 3H), 1,25 1,19 (m, 2H) Método de LCMS A: Tr = 1,297 min, [M+H]+ = 691,3
Exemplo 104 8-etil-10,18,30-trimetil-7,20dioxo-7,8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31,32tetradecahidro-6H-benzo [4,5]imidazo[2,1b]benzo[4,5]imidazo[1,2i]dipirazol[5,1-m:4’,3’t][1,3,6,9,11,14]hexaazaciclodocosina-3carboxamida Método 19 1H RMN (400 MHz, Metanold4) δ 8,00 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 15,9, 7,1 Hz, 3H), 7,39 -7,35 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,53 (dd, J = 14,3, 7,2 Hz, 4H), 4,00 (s, 2H), 3,78 (s, Método de LCMS A: Tr = 1,32 min, [M+H]+ = 705,3
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
p n-n hn-<z JIJ X > OyHXjÇnh, ι^θ S 2H), 3,15 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,35 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 2,17 (s, 6H), 1,77 (s, 2H), 1,36 (dd, J = 15,7, 8,6 Hz, 6H), 1,14 (s, 2H)
Exemplo 105 35-etil-5,37-dimetil-8,33dioxo-3,4,9,11,18,23,30,32,35,36-decaazaoctaciclo[38.3.1.03,7.01°,1 8.012,l7.023,31.024,29.034,38]tetra conta-1 (44),4,6,10,12(17),13,15,24(29),25,27,3 0,34(38),36,40,42pentadecaeno-14,27dicarboxamida Am N H nh2 Método 19 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 12,86 (br. s., 2H) 8,00-8,01 (m, 4H) 7,777,81 (m, 2H) 7,52-7,58 (m, 2H) 7,36 (s, 2H) 7,14 (t, J= 8,0 Hz, 2H) 6,98-7,00 (m, 1H) 6,61-6,65 (m, 2H) 5,99 (s, 2H) 4,56 (q, J= 6,7 Hz, 2H) 4,28 (s, 2H) 3,85-3,96 (m, 4H) 2,15 (s, 3H) 1,93 (m, 3H) 1,40-1,56 (m, 4H) 1,35 (t, J= 6,0 Hz, 3H) Método de LCMS A: Tr = 1,386 min, [M+H]+ = 753,2
Exemplo 106 1,1'-((2R,3R)-2,3dietoxibutano-1,4-diil)bis(2(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-5carboxamida) Método 15 11H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 12,93 (br. s.,2H) 8,02 (s, 4H) 7,81 (dd, J= 8,0, 1,2 Hz, 2H) 7,56 (d, J= 8,4 Hz, 2H) 7,35 (s, 2H) Método de LCMS A: Tr = 1,372 min, [M+H]+ = 766,8
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
NH2 O o > ' z h2n O 6,68 (s, 2H) 4,55-4,69 (m, 6H) 4,43-4,48 (m, 2 H) 4,054,07 (m, 2H) 3,49-3,57 (m, 2H) 3,13-3,20 (m, 2H) 2,11 (s, 6H) 1,36 (t, J=7,2 Hz, 6H) 0,77 (t, J=7,0 Hz, 6H)
Exemplo 107 1,1'-(butano-1,4-diil)bis(2-(1 etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-5carboxamida), 2 sal do ácido trifluoroacético ο θ 0 \ Método 2 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 12,85 (br. s., 2 H) 7,99 (s, 4 H) 7,77 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,56 (d, J=8,34 Hz, 2 H) 7,36 (br. s., 2 H) 6,61 (s, 2 H) 4,51 -4,69 (m, 4 H) 4,28 (br. s., 4 H) 2,04 -2,21 (m, 6 H) 1,88 (br. s., 4 H) 1,31 (t, J=7,07 Hz, 6 H) Método de LCMS C: Tr = 0,76 min, [M+H]+ = 679,6
Exemplo 108 1 -(4-(5-carbamoil-2-(1,3dimetil-1H-pirazol-5carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)butil)-2(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-5carboxamida, 2 sal do ácido trifluoroacético Método 20 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 12,82 (br. s., 2 H) 7,98 (s, 4 H) 7,76 (dd, J=8,31, 1,47 Hz, 2 H) 7,55 (d, J=8,31 Hz, 2 H) 7,35 (br. s., 2 H) 6,60 (s, 2 H) 4,57 (q, J=7,01 Hz, 2 H) 4,28 (d, J=5,87 Hz, 4 H) 4,09 (s, 3 H) 2,10 (d, Método de LCMS D: Tr = 0,77 min, [M+H]+ = 665,6
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
o \ J=4,65 Hz, 6 H) 1,87 (br. s., 4 H) 1,30 (t, J=7,09 Hz, 3 H)
Exemplo 109 1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)butil)-2(3-ciclopropil-1 -metil-1 Hpirazol-5-carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-5carboxamida, 2 sal do ácido trifluoroacético O \ Método 20 1H RMN (400 MHz, DMSOdè) δ ppm 12,84 (br. s., 2 H) 7,99 (s, 4 H) 7,76 (dd, J=8,56, 1,47 Hz, 2 H) 7,54 (d, J=8,31 Hz, 2 H) 7,35 (br. s., 2 H) 6,66 (s, 1 H) 6,60 (s, 1 H) 4,57 (q, J=7,01 Hz, 2 H) 4,26 4,39 (m, 4 H) 4,09 (s, 3 H) 2,09 (s, 3 H) 1,70 -1,90 (m, 5 H) 1,31 (t, J=7,09 Hz, 3 H) 0,72 -0,83 (m, 2 H) 0,46 -0,57 (m, 2 H) Método de LCMS D: Tr = 0,84 min, [M+H]+ = 691,6
Exemplo 110 (11Z,29E)-8-etil-1,26-bis(3hidroxipropoxi)-10,18-dimetil7,20-dioxo- 6,7,8,13,14,15,20,21,28,31decahidrobenzo[4,5]imidazo[ 1,2-a]benzo[4,5]imidazo[2,1p]dipirazol[5,1e:4’,3’l][1,3,6,15,17]pentaazaciclohenicosina-3,24dicarboxamida, 2 cloridrato Método 19 1H RMN (400 MHz, Metanold4) δ ppm 7,71 (dd, J=5,32, 1,01 Hz, 2 H), 7,44 (dd, J=8,74, 1,14 Hz, 2 H), 6,82 (s, 1 H), 6,46 (d, J=11,15 Hz, 1 H), 5,84 -5,96 Método de LCMS L: Tr = 0,75 min, [M+H]+ = 863,7
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
0 •Ά a HO Ά A-N \\ // V—x Γ N H \ (m, 1 H), 5,58 (s, 2 H), 5,09 (br. s., 4 H), 4,62 -4,75 (m, 2 H), 4,07 -4,23 (m, 4 H), 3,72 3,79 (m, 4 H), 3,53 -3,58 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 1,93 -2,11 (m, 4 H), 1,54 1,71 (m, 4 H), 1,49 (t, J=7,10 Hz, 3 H);
Exemplo 111 (E)-1,1'-(but-2-eno-1,4diil)bis(2-(1 -etil-4-fluoro-3metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-7-(3hidroxipropoxi)-1Hbenzo[d]imidazol-5carboxamida), F ) /-V X °^xz\x'0H ho o \ Η N Jl JL V Νχ /N oF-Çy F Método 2 1H RMN (400 MHz, DMSOdè) δ ppm 12,90 (s, 2H), 7,99 (br. s., 2 H), 7,64 (d, J=1,27 Hz, 2 H), 7,29 -7,38 (m, 4 H), 5,87 (br. s., 2 H), 4,91 (br. s., 4 H), 4,40 -4,62 (m, 6 H),4,04 (t, J=6,08 Hz, 4 H), 3,43 (d, J=5,07 Hz, 4 H), 2,10 (s, 6H), 1,67 (t, J=6,08 Hz, 4 H), 1,24 (t, J=7,10 Hz, 6H); Método de LCMS D: Tr = 0,89 min, [M+2]+/2 = 431,5
Exemplo 112 2- (1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1-(4-(2-(1-etil- 3- metil-1H-pirazol-5carboxamido)-4(morfolinometil)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)butil)- 1 H-benzo[d]imidazol-5carboxamida Método 16 1H RMN (400 MHz, DMSOdè) δ ppm 12,80 (s, 1H), 12,57 (s, 1H), 7,98 (s, 2H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, Método de LCMS A: Tr = 1,275 min, [M+H]+ = 735,3
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
1H), 7,30 -7,48 (m, 2H), 7,14 (d, J = 27,8 Hz, 2H), 6,59 (s, 2H), 4,48 -4,67 (m, 4H), 4,27 (s, 4H), 3,81 (s,
/ z
3 (
Χ'Κκ. u 2H), 3,70 (s, 4H), 2,42 (s, 4H), 2,11 (s, 6H), 1,88 (s, 4H), 1,30 (td, J = 7,0, 3,4 Hz, 6H)
Exemplo ((1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil- Método 1H RMN (400 Método
113 3-metil-1 H-pirazol-5- 16 MHz, DMSO- de LCMS
carboxamido)-1 H- de) δ ppm A: Tr =
benzo[d]imidazol-1 -il)butil)-2- 12,81 (s, 2H), 1,646
(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5- 7,99 (t, J = 5,1 min,
carboxamido)-1H- Hz, 2H), 7,78 [M+H]+ =
benzo[d]imidazol-4-il)metil)(metil)carbamato de tercbutila (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz,2H), 7.48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,21 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,60 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 4.48 -4,77 (m, 779,3
/ /
s
^3 7
ΓΧ ZbN -N AV Ma 1 6H), 4,27 (d, J = 5,9 Hz, 4H), 2,72 (s, 3H), 2,09 (t, J = 4,3 Hz, 6H), 1,87 (s, 4H), 1,44 (s, 9H), 1,28 (td, J = 7,0, 2,4 Hz, 6H)
Exemplo 2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5- Método 1H RMN (400 Método
114 carboxamido)-1-(4-(2-(1-etil- 16 MHz, DMSO- de LCMS
3-metil-1H-pirazol-5- de) δ ppm A: Tr =
carboxamido)-4-isopropil-1 H- 12,83 (s, 1H), 1,601
benzo[d]imidazol-1-il)butil)- 12,21 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 min,
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
1 H-benzo[d]imidazol-5carboxamida v o 0 3 / Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 -7,41 (m, 2H), 7,07 -7,28 (m, 2H), 6,60 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 4,57 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 4,28 (s, 4H), 3,40 -3,54 (m, 1H), 2,11 (s, 6H), 1,87 (s, 4H), 1,05 -1,47 (m, 12H) [M+H]+ = 678,5
Exemplo 115 1,1'-((2R,3R)-2,3dimetoxibutano-1,4-diil)bis(2(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-5carboxamida) nh2 h2n o tf N^N Ο^,ΝΗ ΗΝχ^° Método 15 1H RMN (400 MHz, DMSOdè) δ (ppm) 12,99 (br. s., 2 H) 8,01 (s, 4 H), 7,81 (d, J=8,56 Hz, 2 H), 7,55 (d, J =8,80 Hz, 2 H), 7,36 (br. s., 2 H), 6,64 (s, 2 H), 4,53 -4,70 (m, 6 H), 4,46 (dd, J =14,06, 8,68 Hz, 2 H), 4,04 (br. s., 2 H), 3,21 (s, 6 H), 2,11 (s, 6 H), 1,35 (t, J =7,09 Hz, 6H), Método de LCMS A: Tr = 1,29 min, [M+H]+ = 739,8
Exemplo 116 (E)-1 -(4-(6-carbamoil-2-(1,3dietil-1H-pirazol-5carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-1 -il)but-2en-1-il)-2-(1,3-dietil-1Hpirazol-5-carboxamido)-7-(3hidroxipropoxi)-1 Hbenzo[d]imidazol-5carboxamida Método 16 1H RMN (400 MHz, DMSOdè) δ ppm 12,56 -13,10 (m, 1 H), 7,99 (s, 2 H), 7,94 (br. s., 1 H), 7,71 (d, J =8,56 Hz, 1 H), 7,64 Método A: Tr = 1,339 min, [M+H]+ = 779,8
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
NH2 „ 0^/ 7—OH ^x-nh2 Q/ÍA hn^o / HNV rj—/ γ (s, 1 H), 7,41 (d, J =8,31 Hz, 1 H), 7,34 (br. s., 3 H), 6,57 (d, J =13,20 Hz, 2 H), 5,98 (s, 1 H), 5,71 -5,82 (m, 1 H), 4,95 (d, J =4,65 Hz, 2 H), 4,84 (d, J =4,89 Hz, 2 H), 4,49 -4,62 (m, 5 H), 4,11 (t, J =6,36 Hz, 2 H), 3.48 (q, J =5,71 Hz, 2 H), 2,43 - 2.49 (m, 2 H), 1,75 (t, J =6,24 Hz, 2 H), 1,28 (t, J =7,09 Hz, 6 H), 1,13 (td, J =7,64, 3,06 Hz, 6 H)
Exemplo 117 2- (1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1 -(4-(2-(1 -etil- 3- metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-7-metoxi-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)butil)- 1 H-benzo[d]imidazol-5carboxamida o J '0 νΆ^/ Método 16 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 12,82 (s, 2H), 7,98 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 7,73 7,81 (m, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,11 7,18 (m, 2H), 6,86 (dd, J = 6,0, 3,2 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 14,3 Hz, 2H), 4,57 (dt, J = 13,6, 6,8 Hz, 4H), 4,38 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,11 (d, J = 5,9 Hz, 6H), Método A: Tr = 1,468 min, [M+H]+ = 666,3
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
1,85 (s, 4H), 1,30 (q, J = 7,0 Hz, 6H)
Exemplo 118 2- (1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1 -(4-(2-(1 -etil- 3- metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-4((metilamino) metil)-1Hbenzo[d]imidazol-1 -il)butil)- 1 H-benzo[d]imidazol-5carboxamida / j—NH Οχ kX r / o ° Método 16 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 12,84 (s, 2H), 8,67 (s, 2H), 7,98 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (dt, J = 15,2, 6,7 Hz, 3H), 6,62 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 4,54 (ddd, J = 30,5, 10,8, 6,4 Hz, 6H), 4,28 (s, 4H), 2,62 (t, J = 5,3 Hz, 3H), 2,11 (s, 6H), 1,86 (s, 4H), 1,30 (td, J = 7,1,3,6 Hz, 6H), Método A: Tr = 1,259 min, [M+H]+ = 679,3
Exemplo 119 1,1'-(2,2-difluorobutano-1,4diil)bis(2-(1 -etil-3-metil-1 Hpirazol-5-carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-5carboxamida) NH2 h2n. XX O^/NH F HNX^O nSn Método 15 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 12,91 (d, J = 31,5 Hz, 2H), 7,99 (s, 3H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51 (dd, J = 14,0, 8,4 Hz, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,67 (d, J = 17,3 Hz, 2H), Método A: Tr = 1,298 min, [M+H]+ = 715,7
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
4,89 (t, J = 14,3 Hz, 2H), 4,35 - 4,68 (m, 6H), 2,61 -2,82 (m, 2H), 1,92 -2,14 (m, 6H), 1,16 - 1,39 (m, 6H)
Exemplo 120 1 -(4-(4-(benziloxi)-2-(1 -etil-3metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)butil)-2(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-5carboxamida ° Anh, 0 Método 11 1H RMN (DMSO-ote) δ 12,80 (s, 1H), 12,07 (s, 1H), 7,98 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,94 (br. s., 1H), 7,75 (dd, J=8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,47-7,59 (m, 3H), 7,39-7,45 (m, 2H), 7,337,39 (m, 1H), 7,26-7,32 (m, 1H), 7,14 (br. s., 2H), 6,927,02 (m, 1H), 6,59 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 4,43-4,62 (m, 4H), 4,15-4,31 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,85 (br. s., 4H), 1,28 (dt, J=14,5, 7,2 Hz, 6H) Método de LCMS D: Tr = 1,18 min, [M+H]+ = 742,5
Exemplo 121 ((24-carbamoil-8-etil-10,18dimetil-7,20-dioxo6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,2 8,29,30,31tetradecahidrobenzo[4,5]imid azo[1,2a]benzo[4,5]imidazo[2,1p]dipirazol[5,1e:4’,3’l][1,3,6,15,17]pentaazaciclohenicosin-4il)metil)carbamato de 13 1H RMN (DMSO-ote) δ 12,90 (br. s., 1H), 12,36 (br. s., 1H), 8,02 (br. s., 2H), 7,84 (dd, J=8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,62 (t, J=6,3 Hz, 1H), Método de LCMS D: Tr = 1,10 min, [M+H]+ = 805,6
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
terc-butila BocHN N H 0 7,50 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,36 (br. s., 1H), 7,25 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,74 (t, J=6,8 Hz, 2H), 4,47 (q, J=7,0 Hz, 2H), 4,38 (d, J=6,0 Hz, 2H), 4,15-4,33 (m, 4H), 2,742,87 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,90 (br. s., 4H), 1,80 (br. s., 2H), 1,321,54 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,28 (t, J=7,0 Hz, 3H)
Exemplo 122 2- (1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1 -(4-(2-(1 -etil- 3- metil-1H-pirazol-5carboxamido)-4-hidroxi-1 Hbenzo[d]imidazol-1-il)butil)- 1 H-benzo[d]imidazol-5carboxamida Οχι ΛΛ_ 6 1 .y-NH Nm Η2Ν/^ ΜΛ Método 11 1H RMN (DMSO-ote) δ 12,73 (br. s., 1H), 7,99 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,81-7,92 (m, 1H), 7,61-7,74 (m, 1H), 7,367,50 (m, 1H), 7,14-7,28 (m, 1H), 6,95-7,06 (m, 1H), 6,796,90 (m, 1H), 6,58-6,64 (m, 1H), 6,49-6,58 (m, 2H), 4,494,64 (m, 4H), 4,13-4,30 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,84 (br. Método de LCMS D: Tr = 0,91 min, [M+H]+ = 652,2
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
s., 4H), 1,18- 1,37 (m, 6H)
Exemplo 123 2- (1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1 -(4-(2-(1 -etil- 3- metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-4-isopropoxi- 1 H-benzo[d]imidazol-1 il)butil)-1 H-benzo[d]imidazol5-carboxamida Método 11 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 12,81 (br. s., 1 H), 11,96 (br. s., 1 H), 7,98 (d, J=1,0 Hz, 1 H), 7,96 (br. s., 1 H), 7,76 (dd, J=8,6, 1,5 Hz, 1 H), 7,53 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,33 (br. s., 1 H), 7,08 -7,21 (m, 2 H), 6,91 (d, J=7,1 Hz, 1 H), 6,51 -6,63 (m, 2 H), 4,81 (br. s., 1 H), 4,45 -4,62 (m, 4 H), 4,24 (m, 4 H), 2,11 (s, 6 H), 1,85 (br. s., 4 H), 1,20 -1,41 (m, 12H) Método de LCMS C: Tr = 1,05 min, [M+H]+ = 694,7
Exemplo 124 2- (1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1-(4-(2-(1-etil- 3- metil-1H-pirazol-5carboxamido)-4(metilamino)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)butil)1H-benzo[d]imidazol-5- Método 11 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 12,83 (s, 1 H), 12,38 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,96 (br. s., 1 H), 7,75 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,53 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,33 (br. s., 1 H), 7,04 (t, J=8,1 Hz, 1 H), 6,71 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 6,60 (s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 6,35 (d, Método de LCMS C: Tr = 0,92 min, [M+H]+ = 665,6
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
carboxamida VW «A ηνΛΧ) J=8,1 Hz, 1 H), 4,57 (q, J=6,9 Hz, 4 H), 4,27 (br. s., 2 H), 4,19 (br. s., 2 H), 2,79 (d, J=4,5 Hz, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 1,84 (br. s., 4 H), 1,29 (q, J=6,8 Hz, 6 H)
Exemplo 125 1 -(4-(4-amino-2-(1 -etil-3metil-1H-pirazol-5carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)butil)-2(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-5carboxamida, sal do ácido tris trifluoroacético ηνΛΧ) Método 11 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 12,90 (br. s., 1H), 12,30 (br. s., 1H), 7,98 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 7,96 (br. s., 1 H), 7,76 (dd, J=8,4, 1,6 Hz, 1 H), 7,54 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,33 (br. s., 1 H), 6,95 (t, J=8,0 Hz, 1 H), 6,71 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 6,49 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 4,56 (q, J=7,2 Hz, 4 H), 4,27 (br. s., 2 H), 4,14 -4,23 (m, 2 H), 2,10 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 1,84 Método de LCMS D: Tr = 0,88 min, [M+H]+ = 651,6
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
(br. s., 4 H), 1,22 -1,36 (m, 6 H)
Exemplo 2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5- Método 1H RMN (400 Método
126 carboxamido)-1 -(4-(2-(1 -etil- 11 MHz, DMSO- de LCMS
3-metil-1 H-pirazol-5- de) δ ppm D: Tr =
carboxamido)-4-(N- 12,83 (br. s., 1 0,98 min,
metilmetilsulfonamido)-1 H- H), 12,05 (br. [M+H]+ =
benzo[d]imidazol-1 -il)butil)- s., 1 H), 7,98 743,7
1 H-benzo[d]imidazol-5- (s, 1 H), 7,96
carboxamida, sal do ácido (br. s., 1 H),
bis trifluoroacético 7,76 (d, J=8,5
o4 ,o V Hz, 1 H), 7,55
Vyf H JL n'-n'4n—(/ Yj (d, J=7,5 Hz, 2 H), 7,41 (br. s., 1 H), 7,27 -7,37
(m, 2 H), 6,62 (s, 2 H), 4,46 4,62 (m, 4 H), 4,27 (br. s., 4
H), 3,31 (s, 3 H), 3,05 (s, 3
Ή Ha H), 2,11 (s, 6 H), 1,86 (br. s., 4 H), 1,20 -1,34 (m, 6 H)
Exemplo 1 -(4-(4-(2-aminoetil)-2-(1 -etil- Método 1H RMN (400 Método
127 3-metil-1H-pirazol-5- 11 MHz, DMSO- de LCMS
carboxamido)-1 H- de) δ ppm 7,98 D: Tr =
benzo[d]imidazol-1 -il)butil)-2- (d, J=1,3 Hz, 2 0,78 min,
(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5- H), 7,73 -7,85 [M+H]+ =
carboxamido)-1 H- (m, 4 H), 7,54 679,6
benzo[d]imidazol-5- (d, J=8,3 Hz, 1
carboxamida, sal do ácido H), 7,44 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,35 (br. s., 1 H), 7,17 -7,24 (m, 1 H), 7,09 7,15 (m, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 4,48 -4,61 (m, 4 H), 4,20 -4,31 (m, 4 H), 3,05 3,19 (m, 4 H),
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
tris trifluoroacético 2,11 (s, 6 H),
NH, J 1,86 (br. s., 4
N n. hn-(/ Vj H), 1,29 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 1,28 (t, J=7,0
Hz, 3 H)
II 1 n^m
Exemplo 2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5- Método 1H RMN (400 Método
128 carboxamido)-1 -(4-(2-(1 -etil- 11 MHz, DMSO- de LCMS
3-metil-1H-pirazol-5- de) δ ppm N: Tr =
carboxamido)-4-(M- 12,81 (br. s., 6,584
metilacetamido)-1 H- 1H), 7,98 (s, 1 min,
benzo[d]imidazol-1 -il)butil)- H), 7,97 (br. s., [M+H]+ =
1 H-benzo[d]imidazol-5- 1 H), 7,76 (dd, 707,2
carboxamida J=8,3, 1,5 Hz, 1
o . ο Ά H), 7,52 (d, J=8,3 Hz, 2 H),
NN IHN—jy 7,34 (br. s., 1 H), 7,24 (t,
J=7,9 Hz, 1 H), 7,16 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 6,59 (s, 2 H), 4,43 -
Η N N\ 4,59 (m, 4 H), 4,24 (br. s., 4
H!NyFAn H), 3,14 (s, 3 H), 2,11 (br. s., 3 H), 2,10 (s, 3 H), 1,85 (br. s., 4 H), 1,66 (s, 3 H), 1,27 (m, 6 H)
Exemplo 2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5- Método 1H RMN (400 Método
129 carboxamido)-1 -(4-(2-(1 -etil- 11 MHz, DMSO- de LCMS
3-metil-1H-pirazol-5- de) δ ppm D: Tr =
carboxamido)-4-(1- 12,83 (s, 1 H), 0,95 min,
hidroxietil)-1 H- 12,23 (s, 1 H), [M+H]+ =
benzo[d]imidazol-1 -il)butil)- 7,92 -8,02 (m, 2 680,6
1 H-benzo[d]imidazol-5- H), 7,76 (dd,
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
carboxamida 7=8,3, 1,3 Hz, 1
v°h H), 7,54 (d,
N'N HN-Ύ 1] 7=8,5 Hz, 1 H), 7,40 (d, 7=8,0
Hz, 1 H), 7,34 (br. s., 1 H), 7,17 (t, 7=7,8 Hz, 1 H), 7,07
(d, 7=7,5 Hz, 1 H), 6,61 (s, 1
A H), 6,58 (s, 1 H), 5,88 (d, 7=3,3 Hz, 1 H), 5,11 (d, 7=4,3 Hz, 1 H), 4,56 (m, 4 H), 4,27 (m, 4 H), 2,10 (d, 7=1,3 Hz, 6 H), 1,86 (br. s., 4 H), 1,42 (d, 7=6,5 Hz, 3 H), 1,29 (q, 7=7,3 Hz, 6 H)
Exemplo 1-(4-(4-(2-amino-M- Método 1H RMN (400 Método
130 metilacetamido)-2-(1 -etil-3- 11 MHz, DMSO- de LCMS
metil-1 H-pirazol-5- de) δ ppm D: Tr =
carboxamido)-1 H- 12,81 (br. s., 0,78 min,
benzo[d]imidazol-1 -il)butil)-2- 1H), 8,16 (br. [M+H]+ =
(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5- s., 1 H), 7,99 722,6
carboxamido)-1 H- (s, 2 H), 7,92
benzo[d]imidazol-5- (br. s., 2 H),
carboxamida, sal do ácido 7,77 (dd, 7=8,4,
tris trifluoroacético 1,4 Hz, 1 H),
O 7,64 (d, 7=7,8 Hz, 1 H), 7,48 -
yv? A n'n) 7,59 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,31 (d, 7=8,0 Hz, 1 H), 7,23 7,29 (m, 1 H), 6,68 (br. s., 1
H), 6,61 (s, 1 H), 4,56 (q, 7=6,9 Hz, 4 H),
4,46 (br. s., 2
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
H), 4,26 (br. s., 4 H), 3,24 (s, 3 H), 2,08 -2,15 (m, 6 H), 1,86 (br. s., 4 H), 1,19 -1,35 (m, 6 H)
Exemplo 2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5- Método 1H RMN (400 Método
131 carboxamido)-1 -(4-(2-(1 -etil- 11 MHz, DMSO- de LCMS
3-metil-1 H-pirazol-5- de) δ ppm D: Tr =
carboxamido)-4- 10,37 (s, 1 H), 0,90 min,
(metilsulfonamido)-1 H- 7,98 (d, J=1,3 [M+H]+ =
benzo[d]imidazol-1 -il)butil)- Hz, 1 H), 7,96 729,6
1 H-benzo[d]imidazol-5- (br. s., 1 H),
carboxamida, sal do ácido 7,76 (dd, J=8,5,
bis trifluoroacético 1,5 Hz, 1 H),
ov,o 7,55 (d, J=8,5
n HNX VW A (HN— Hz, 1 H), 7,34 (br. s., 1 H), 7,31 (dd, J=7,3,
) Ν'-O 1,5 Hz, 1 H), 7,17 -7,27 (m, 2 H), 6,61 (s, 1 H), 6,59 (s, 1
HN Prt-A H), 4,51 -4,61 (m, 4 H), 4,16 -
4,34 (m, 4 H), 3,04 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 1,86 (br. s., 4 H), 1,30 (td, J=7,2, 2,8 Hz, 6 H)
Exemplo 1 -(4-(4-(2-(dimetilamino)-N- Método 1H RMN (400 Método
132 metilacetamido)-2-(1 -etil-3- 11 MHz, DMSO- de LCMS
metil-1H-pirazol-5- de) δ ppm 12,8 D: Tr =
carboxamido)-1 H- (br. s., 1H), 0,79 min,
benzo[d]imidazol-1 -il)butil)-2- 9,50 (br. s., 1 [M+H]+ =
(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5- H), 7,99 (s, 2 750,7
carboxamido)-1 H- H), 7,78 (dd,
benzo[d]imidazol-5- J=8,4, 1,4 Hz, 1
carboxamida, sal do ácido H), 7,62 (d,
tris trifluoroacético J=7,8 Hz, 1 H), 7,55 (d, J=8,5
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458/507
Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
0 1 Hz, 1 H), 7,35 (br. s., 1 H),
. O vw N ± N'N IHN— 7,21 -7,33 (m, 2 H), 6,62 (s, 2
H), 4,52 -4,63 (m, 6 H), 4,28 (m, 4 H), 3,23 (s, 3 H), 2,70
HN rTy-Ã-N (d, J=4,0 Hz, 6 H), 2,11 (d,
J=1,5 Hz, 6 H), 1,87 (br. s., 4 H), 1,28 (dt, J=14,1,7,0 Hz, 6 H)
Exemplo 1 -(4-(4-(2-(dimetilamino) Método 1H RMN (400 Método
133 acetamido)-2-(1 -etil-3-metil- 11 MHz, DMSO- de LCMS
1 H-pirazol-5-carboxamido)- de) δ ppm D: Tr =
1 H-benzo[d]imidazol-1 - 12,82 (br. s., 0,80 min,
il)butil)-2-(1 -etil-3-metil-1 H- 1H), 12,7 (br. [M+2H]+/
pirazol-5-carboxamido)-1 H- s., 1H), 10,91 2= 369,0
benzo[d]imidazol-5- (s, 1 H), 9,94
carboxamida, sal do ácido (br. s., 1 H),
tris trifluoroacético 7,97 (s, 2 H),
0 1 7,76 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,72
. o ν'ν ην-(/ Ύ| (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,52 (d,
J=8,5 Hz, 1 H), 7,34 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,18 - 7,28 (m, 1 H),
HN rTy-Ã-N 6,60 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H),
4,55 (q, J=6,8 Hz, 4 H), 4,27 (br. s., 6 H), 2,92 (s, 6 H), 2,10 (s, 6 H), 1,87 (br. s., 4 H), 1,29 (t, J=7,0 Hz, 6 H)
Exemplo 2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5- Método 1H RMN (400 Método
134 carboxamido)-1-(4-(2-(1-etil- 11 MHz, DMSO- de LCMS
3-metil-1 H-pirazol-5- de) δ ppm D: Tr =
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 473/529
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
carboxamido)-4-(2- 12,83 (br. s., 1 0,86 min,
hidroxiacetamido)-1 H- H), 12,52 (br. [M+2H]+/
benzo[d]imidazol-1 -il)butil)- s., 1 H), 10,32 2= 355,4
1 H-benzo[d]imidazol-5- (br. s., 1 H),
carboxamida, sal do ácido 7,99 (s, 1 H),
bis trifluoroacético 7,97 (br. s., 1
0 J3H H), 7,76 (d, J=8,3 Hz, 1 H),
N'NltN—ç 7,54 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,34
(br. s., 1 H), 7,30 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,16 - 7,23 (m, 1 H),
6,61 (s, 2 H), 4,50 -4,62 (m, 4
H), 4,27 (br. s., 4 H), 4,14 (s, 2 H), 2,68 (br. s., 1 H), 2,11 (s, 6 H), 1,87 (br. s., 4 H), 1,30 (q, J=7,0 Hz, 6H)
Exemplo 2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5- Método 1H RMN (400 Método
135 carboxamido)-1 -(4-(2-(1 -etil- 11 MHz, DMSO- de LCMS
3-metil-1H-pirazol-5- de) δ ppm D: Tr =
carboxamido)-4-(N-metil-2- 12,83 (br. s., 1 0,79 min,
(metilamino) acetamido)-1H- H), 8,61 (br. s., [M+2H]+/
benzo[d]imidazol-1 -il)butil)- 1 H), 7,91 -8,04 2= 369,0
1 H-benzo[d]imidazol-5- (m, 2 H), 7,77
carboxamida, sal do ácido (d, J=8,5 Hz, 1
tris trifluoroacético H), 7,63 (br. s.,
0 , o ΆΛ 1 H), 7,44 -7,59 (m, 2 H), 7,19 -
YW N'NltN—ç 7,40 (m, 3 H), 6,55 -6,64 (m, 2
H), 4,48 -4,63 (m, 4 H), 4,26 (br. s., 6 H), 3,33 (s, 1 H),
HN rry-Y..» 3,24 (s, 2 H), 2,63 -2,71 (m, 1
H), 2,44 (t, J=5,1 Hz, 2 H), 2,05 -2,19 (m, 6
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
H), 1,76 -1,95 (m, 4 H), 1,28 (q, J=6,7 Hz, 6 H)
Exemplo 136 1 -(4-(4-(aminometil)-2-(1 -etil3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)butil)-2(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-5carboxamida, sal do ácido tris trifluoroacético nh2 %· A Método 11 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 12,82 (br. s., 1 H), 12,53 (br. s., 1 H), 8,05 (br. s., 3 H), 7,97 (s, 2 H), 7,76 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,55 (t, J=8,5 Hz, 2 H), 7,25 -7,39 (m, 3 H), 6,61 (s, 2 H), 4,56 (d, J=7,0 Hz, 4 H), 4,38 (m, 2 H), 4,27 (br. s., 4 H), 2,10 (s, 6 H), 1,84 (br. s., 4 H), 1,21 -1,36 (m, 6 H) Método de LCMS D: Tr = 0,76 min, [M+2H]+/ 2= 333,4
Exemplo 137 2- (1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1 -(4-(2-(1 -etil- 3- metil-1H-pirazol-5carboxamido)-4-(2(metilamino) acetamido)-1Hbenzo[d]imidazol-1 -il)butil)- 1 H-benzo[d]imidazol-5carboxamida, sal do ácido tris trifluoroacético Método 11 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 12,80 (br. s., 1 H), 12,54 (br. s., 1 H), 10,86 (br. s., 1 H), 8,88 (br. s., 2 H), 7,97 (s, 2 H), 7,76 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,69 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,53 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,33 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,19 -7,27 (m, 1 H), 6,59 (s, 2 H), 4,55 (q, J=7,0 Hz, 4 H), Método de LCMS D: Tr = 0,79 min, [M+2H]+/ 2= 362,0
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 475/529
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
0 4,26 (m, 4 H), 4,08 (t, J=5,5
. o vy/ N ± n'n hn-(/ Ύ| Hz, 2 H), 2,63 2,72 (m, 3 H),
2,10 (s, 6 H), 1,87 (br. s., 4 H), 1,29 (t, J=7,0 Hz, 6 H)
ií^W
Exemplo 2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5- Método 1H RMN (400 Método
138 carboxamido)-1 -(4-(2-(1 -etil- 11 MHz, DMSO- de LCMS
3-metil-1H-pirazol-5- de) δ ppm D: Tr =
carboxamido)-4-(2-hidroxi-M- 12,83 (br. s., 2 0,86 min,
metilacetamido)-1 H- H), 7,99 (d, [M+2H]+/
benzo[d]imidazol-1 -il)butil)- J=1,3 Hz, 1 H), 2= 362,4
1 H-benzo[d]imidazol-5- 7,96 (br. s., 1
carboxamida, sal do ácido H), 7,76 (dd,
bis trifluoroacético J=8,3, 1,5 Hz, 1
0 H), 7,54 (br. s., 2 H), 7,33 (br.
N') s., 1 H), 7,26 (t, J=7,9 Hz, 1 H), 7,19 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 6,61 (br. s., 2 H), 4,45 -4,63 (m, 4
H), 4,25 (br. s., 4 H), 3,44 -3,86 (br. s., 2 H),
3,29 (br. s., 1 H), 3,18 (br. s., 3 H), 2,11 (br. s., 3 H), 2,10 (br. s., 3 H), 1,86 (br. s., 4 H), 1,21 -1,35 (m, 6 H)
Exemplo 1 -(4-(4-(2-aminoacetamido)- Método 1H RMN (400 Método
139 2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5- 11 MHz, DMSO- de LCMS
carboxamido)-1 H- de) δ ppm D: Tr =
benzo[d]imidazol-1 -il)butil)-2- 12,82 (br. s., 0,79 min,
(1-etil-3-metil-1 H-pirazol-5- 1H), 12,6 (br.
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 476/529
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
carboxamido)-1 H- s., 1H), 10,81 [M+H]+ =
benzo[d]imidazol-5- (s, 1 H), 8,20 708,6
carboxamida (br. s., 3 H),
o 7,97 (d, J=1,3 Hz, 2 H), 7,76
Vy/ n-nhn— (dd, J=8,5, 1,5 Hz, 1 H), 7,69
(d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,53 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,33 (d, J=8,0
Η N N\ Hz, 2 H), 7,19 7,28 (m, 1 H),
h=n^AAn 6,59 (s, 2 H), 4,55 (q, J=7,0 Hz, 4 H), 4,26 (d, J=6,3 Hz, 4 H), 3,85 -4,02 (m, 2 H), 2,10 (s, 6 H), 1,87 (br. s., 4 H), 1,29 (t, J=7,2 Hz, 6 H)
Exemplo 2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5- Método 1H RMN (400 Método
140 carboxamido)-1 -(4-(2-(1 -etil- 11 MHz, DMSO- de LCMS
3-metil-1H-pirazol-5- de) δ ppm 12,7 E: Tr =
carboxamido)-4-(5- (br. s., 1H), 0,73 min,
oxoimidazolidin-1 -il)-1 H- 12,4 (br. s., [M+H]+ =
benzo[d]imidazol-1 -il)butil)- 1H), 7,96 (s, 2 720,9
1 H-benzo[d]imidazol-5- H), 7,74 (dd,
carboxamida J=8,4, 1,3 Hz, 1
HN—i H), 7,51 (d, J=8,6 Hz, 1 H),
Vy/ Λ n*n' hn—ά' Ύ ]] 7,38 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,35
(br. s., 1 H), 7,23 (t, J=8,1 Hz, 1 H), 6,98 (d, J=7,8 Hz, 1
Η N ΓΪ NH '^)NN H), 6,61 (s, 1 H), 6,59 (s, 1
H), 4,86 (br. s., 2 H), 4,46 -4,64 (m, 4 H), 4,26 (br. s., 4 H),
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 477/529
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
3,73 (br. s., 1 H), 3,55 (br. s., 2 H), 2,10 (s, 6 H), 1,87 (br. s., 4 H), 1,21 -1,38 (m, 6 H)
Exemplo 141 2- (1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1 -(4-(2-(1 -etil- 3- metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-4-(3-metil-5oxoimidazolidin-1 -il)-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)butil)- 1 H-benzo[d]imidazol-5carboxamida o Método 11 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 12,81 (br. s., 1 H), 12,24 (br. s., 1 H), 7,97 (s, 2 H), 7,75 (dd, J=8,4, 1,3 Hz, 1 H), 7,53 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,41 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,34 (br. s., 1 H), 7,25 (t, J=8,1 Hz, 1 H), 7,00 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,59 (br. s., 1 H), 4,66 (br. s., 2 H), 4,48 -4,61 (m, 4 H), 4,27 (br. s., 4 H), 3,51 (br. s., 2 H), 2,46 (s, 3 H), 2,10 (s, 6 H), 1,80 -1,93 (m, 4 H), 1,22 1,36 (m, 6 H) Método de LCMS D: Tr = 0,82 min, [M+H]+ = 734,6
Exemplo 142 2- (1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1 -(4-(2-(1 -etil- 3- metil-1H-pirazol-5carboxamido)-4-(3metilbutanamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)butil)- 1 H-benzo[d]imidazol-5- Método 11 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 12,82 (br. s., 1 H), 12,53 (s, 1 H), 10,36 (s, 1 H), 7,91 -8,01 (m, 2 H), 7,76 (dd, J=8,4, 1,3 Hz, 1 H), 7,65 Método de LCMS E: Tr = 0,99 min, [M+H]+ = 736,1
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 478/529
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
carboxamida . 0 YW A /γχ. Ά (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,54 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,34 (br. s., 1 H), 7,22 -7,30 (m, 1 H), 7,12 7,21 (m, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 4,56 (q, J=7,0 Hz, 4 H), 4,18 - 4.32 (m, 4 H), 2.33 (d, J=7,1 Hz, 2 H), 2,15 (m, 1 H), 2,09 (s, 6 H), 1,86 (br. s., 4 H), 1,29 (td, J=7,0, 4,6 Hz, 6 H), 0,98 (d, J=6,6 Hz, 6 H)
Exemplo 143 8-etil-10,18-dimetil-7,20dioxo-23-(5-oxoimidazolidin1-il)- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,2 8,29,30,31tetradecahidrobenzo[4,5]imid azo[1,2- a]benzo[4,5]imidazo[2,1p]dipirazol[5,1-e:4’,3’l][1,3,6,15,17]pentaazaciclohenicosina-3- Método 13 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 8,02 (s, 1 H), 7,98 (br. s., 1 H), 7,82 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,60 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,52 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,28 -7,40 (m, 2 H), 7,06 (br. s., 1 H), 6,55 (br. s., 1 H), 4,87 (br. s., 2 H), 4,74 (br. s., 2 H), 4,47 (q, J=7,3 Hz, 2 H), 4,24 (br. s., 4 H), 3,55 (br. s., 2 H), 2,82 (br. s., 2 H), 2,16 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 1,92 Método de LCMS C: Tr = 0,83 min, [M+H]+ = 760,4
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 479/529
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
carboxamida Άχ-ο*' (br. s., 4 H), 1,81 (br. s., 2 H), 1,49 (br. s., 2 H), 1,38 (br. s., 2 H), 1,30 (t, J=6,9 Hz, 3 H)
Oc '—NH
Exemplo 144 2- (1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1 -(4-(2-(1 -etil- 3- metil-1H-pirazol-5carboxamido)-4-(2(metilamino) etoxi)-1Hbenzo[d]imidazol-1 -il)butil)- 1 H-benzo[d]imidazol-6carboxamida H -Λ N') II 1 nh Método 11 1H RMN (400 MHz, DMSOdè) δ ppm 12,81 (br. s., 1 H), 11,98 (br. s., 1 H), 8,90 (br. s., 2 H), 7,97 (s, 2 H), 7,76 (dd, J=8,3, 1,5 Hz, 1 H), 7,53 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,35 (br. s., 1 H), 7,14 -7,22 (m, 2 H), 6,91 (dd, J=6,1,2,9 Hz, 1 H), 6,59 (s, 2 H), 4,55 (q, J=6,7 Hz, 4 H), 4,37 (t, J=4,4 Hz, 2 H), 4,25 (d, J=7,6 Hz, 4 H), 3,39 (s, 3 H), 2,71 (t, J=5,1 Hz, 3 H), 2,10 (s, 6 H), 1,85 (br. s., 4 H), 1,28 (td, J=7,1,5,1 Hz, 6 _ Método de LCMS C: Tr = 0,79 min, [M+H]+ = 709,4
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 480/529
466/507
Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
Exemplo 145 8-etil-10,18-dimetil-4(metilamino)-7,20-dioxo6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,2 8,29,30,31tetradecahidrobenzo[4,5]imid azo[1,2a]benzo[4,5]imidazo[2,1p]dipirazol[5,1-e:4’,3’l][1,3,6,15,17]pentaazaciclohenicosina-24carboxamida HN— Método 13 1H RMN (400 MHz, DMSOdè) δ ppm 12,92 (br. s., 1 H) 12,45 (s, 1 H) 8,02 (br. s., 2 H) 7,84 (d, J=8,56 Hz, 1 H) 7,66 (d, J=8,31 Hz, 1 H) 7,39 (br. s., 1 H) 7,12 (t, J=8,07 Hz, 1 H) 6,72 6,86 (m, 2 H) 6,58 (s, 1 H) 6,39 (d, J=8,07 Hz, 1 H) 4,75 (br. s., 2 H) 4,48 (q, J=7,01 Hz, 2 H) 4,27 (br. s., 2 H) 4,16 (br. s., 2 H) 2,82 (d, J=4,65 Hz, 4 H) 2,74 -2,79 (m, 1 H) 2,16 (s, 3 H) 2,08 (s, 3 H) 1,89 (br. s., 4 H) 1,80 (br. s., 2 H) 1,48 (br. s., 2 H) 1,37 (br. s., 2 H) 1,30 (t, J=6,97 Hz, 3 H) Método de LCMS D: Tr = 1,01 01 min, [M+H]+ = 705,4
Exemplo 146 2- (1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1 -(4-(2-(1 -etil- 3- metil-1H-pirazol-5carboxamido)-4-metil-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)butil)- 1 H-benzo[d]imidazol-5carboxamida, 2 sal do ácido trifluoroacético Método 11 1H RMN (400 MHz, DMSOdè) δ ppm 1,29 (m, 6 H) 1,85 (br. s., 4 H) 2,07 -2,19 (m, 6 H) 4,25 (d, J=7,83 Hz, 4 H) 4,55 (quin, J=6,69 Hz, 4 H) 6,59 (s, 2 H) Método de LCMS C: Tr = 0,98 min, [M+H]+ = 650,5
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
íW ά 7,01 -7,19 (m, 2 H) 7,30 -7,41 (m, 2 H) 7,53 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 7,75 (dd, J=8,46, 1,39 Hz, 1 H) 7,92 8,05 (m, 2 H) 12,83 (br. s., 2 H)
Exemplo 147 2-((1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)butil)-2(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-4-il)oxi) acetato de metila, 2 sal do ácido trifluoroacético χυΑ Método 11 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 1,22 -1,34 (m, 6 H) 1,85 (br. s., 4 H) 2,11 (d, J=1,00 Hz, 6 H) 3,94 (s, 3 H) 4,24 (d, J=9,29 Hz, 4 H) 4,45 4,60 (m, 4 H) 6,56 -6,64 (m, 2 H) 6,90 (d, J=7,78 Hz, 1 H) 7,12 -7,23 (m, 2 H) 7,33 (br. s., 1 H) 7,51 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 7,75 (dd, J=8,53, 1,51 Hz, 1 H) 7,97 (d, J=1,51 Hz, 2 H) 12,80 (br. s., 2 H) Método de LCMS D: Tr = 1,03 min, [M+H]+ = 666,5
Exemplo 148 2- (1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1-(4-(2-(1-etil- 3- metil-1H-pirazol-5carboxamido)-4-metoxi-1 Hbenzo[d]imidazol-1-il)butil)- 1 H-benzo[d]imidazol-5carboxamida, 2 sal do ácido trifluoroacético Método 16 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 1,29 (m, 6 H) 1,86 (br. s., 4 H) 2,11 (s, 6 H) 3,71 (s, 3 H) 4,25 (br. s., 4 H) 4,56 (q, J=7,01 Hz, 4 H) Método de LCMS D: Tr = 0,97 min, [M+H]+ = 724,5
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
Y ηνΛΧ) 6.58 -6,65 (m, 2 H) 5,00 (s, 2 H) 6,88 (br. s., 1 H) 7,12 -7,22 (m, 2 H) 7,30 (br. s., 1 H) 7,51 (d, J=8,31 Hz, 1 H) 7,75 (dd, J=8,44, 1.59 Hz, 1 H) 7,90 -8,00 (m, 2 H) 12,79 (br. s., 2 H)
Exemplo 149 2- (1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1 -(4-(2-(1 -etil- 3- metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-4-(2hidroxietoxi)-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)butil)- 1 H-benzo[d]imidazol-5carboxamida, 2 sal do ácido trifluoroacético yw -Λ ηνΛΧ) Método 16 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 1,20 -1,39 (m, 6 H) 1,85 (br. s., 4 H) 2,10 (d, J=1,96 Hz, 6 H) 3.74 -3,82 (m, 3 H) 4,13 (t, J=4,52 Hz, 2 H) 4,20 -4,31 (m, 4 H) 4,48 -4,61 (m, 4 H) 6,60 (s, 2 H) 6,87 (d, J=7,58 Hz, 1 H) 7,10 -7,20 (m, 2 H) 7,34 (br. s., 1 H) 7,53 (d, J=8,31 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=8,56, 1,47 Hz, 1 H) 7,97 (d, J=1,47 Hz, 2 H) 12,11 (br. s., 1 H) 12,83 (br. s., 2 H) Método de LCMS D: Tr = 0,90 min, [M+H]+ = 696,4
Exemplo 150 2- (1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1-(4-(2-(1-etil- 3- metil-1H-pirazol-5carboxamido)-4(hidroximetil)-1Hbenzo[d]imidazol-1 -il)butil)- Método 11 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 1,24 -1,35 (m, 6 H) 1,87 (br. s., 4 H) 2,00 -2,14 Método de LCMS D: Tr = 0,89 min, [M+H]+ = 666,5
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
1 H-benzo[d]imidazol-5- (m, 6 H) 4,27
carboxamida, 2 sal do ácido (d, J=4,65 Hz, 4
trifluoroacético H) 4,56 (quin,
oh J=7,21 Hz, 4 H)
Vy-f nUÍ N-n' HN—Ç ΊΓ Ϊ 4,83 (s, 2 H) 6,60 (d, J=8,56
Hz, 2 H) 7,06 7,12 (m, 1 H) 7,14 -7,23 (m, 1 H) 7,31 (br. s.,
1 H) 7,41 (d, J=7,83 Hz, 1 H)
7,53 (d, J=8,31 Hz, 1 H) 7,75 (dd, J=8,56, 1,47 Hz, 1 H) 7,89 -8,01 (m, 2 H) 12,17 (br. s., 1 H) 12,80 (br. s., 2 H)
Exemplo 1 -(4-(4-(2-(dimetilamino)-2- Método 1H RMN (400 Método
151 oxoetoxi)-2-(1 -etil-3-metil- 16 MHz, DMSO- de LCMS
1 H-pirazol-5-carboxamido)- de) δ ppm 1,18 E: Tr =
1 H-benzo[d]imidazol-1 - -1,38 (m, 6 H)) 0,88 min,
il)butil)-2-(1-etil-3-metil-1H- 1,80 -1,94 (m, 4 [M+H]+ =
pirazol-5-carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-5carboxamida T' H) 2,11 (s, 6 H) 2,85 (s, 3 H) 3,00 (s, 3 H) 4,26 (d, J=10,27 Hz, 4 H) 4,49 -4,64 (m, 4 H) 5,02 (s, 2 H) 6,60 (d, J=9,29 Hz, 2 H) 6,81 -6,92 (m, 1 H) 7,10 -7,20 (m, 2 H) 7,30 (br. s., 1 H) 737,5
) ηνλΧ)
7Z-NH N,*m Η2ΝίΑΛν MÃ 7,52 (d, J=8,31 Hz, 1 H) 7,75 (dd, J=8,44,
O 1,35 Hz, 1 H) 7,87 -8,03 (m, 2 H) 12,09 (br. s.,
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
1 H) 12,80 (s, 1 H)
Exemplo 152 1 -(4-(4-(2-amino-2-oxoetoxi)2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)butil)-2(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-5carboxamida, 2 sal do ácido trifluoroacético o^nh2 ym -A íV\_ 2 υΛΛν 0MÃ Método 16 1H RMN (400 MHz, DMSOde) d ppm 1,26 -1,33 (m, 6 H) 1,86 (br. s., 4 H) 2,07 -2,14 (m, 6 H) 4,25 (d, J=9,54 Hz, 6 H) 4,51 -4,60 (m, 4 H) 6,59 (d, J=7,09 Hz, 1 H) 6,86 (dd, J=5,62, 3,42 Hz, 1 H) 7,13 7,16 (m, 2 H) 7,30 (br. s., 1 H) 7,50 -7,59 (m, 2 H) 7,76 (dd, J=8,31, 1,47 Hz, 1 H) 7,89 -8,01 (m, 2 H) 8,44 (br. s., 1 H) 12,77 (br. s., 2 H) Método de LCMS D: Tr = 0,86 min, [M+H]+ = 709,4
Exemplo 153 2- (1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1 -(4-(2-(1 -etil- 3- metil-1H-pirazol-5carboxamido)-4-(2(metilamino)-2-oxoetoxi)-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)butil)- 1 H-benzo[d]imidazol-5- Método 16 1H RMN (400 MHz, DMSOde) d ppm 1,25 -1,35 (m, 6 H) 1,86 (br. s., 4 H) 2,04 -2,18 (m, 6 H) 2,75 (d, J=4,40 Hz, 3 H) 4,25 (br. s., 4 H) 4,52 -4,63 (m, 7 H) 6,54 6,63 (m, 2 H) 6,84 -6,90 (m, 1 H) 7,16 (d, J=4,65 Hz, 2 H) 7,31 (br. s., 1 H) 7,53 (d, J=8,31 Hz, 1 H) 7,76 (d, J=8,31 Método de LCMS D: Tr = 0,89 min, [M+H]+ = 723,5
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 485/529
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
carboxamida 1 O^NH Yy/ «-A Hz, 1 H) 7,90 8,01 (m, 2 H) 8,64 (d, J=4,40 Hz, 1 H) 12,31 (br. s., 1 H) 12,80 (br. s., 1 H)
ií^W ò— NH N^..
Exemplo 154 1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)butil)-2(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-N-(2morfolinoetil)-1 Hbenzo[d]imidazol-5carboxamida, 3 sal do ácido trifluoroacético o η2ν~4' w Va NH íp Método 11 1H RMN (400 MHz, DMSOdè) δ ppm 9,66 (br. s., 1 H) 8,70 -8,77 (m, 1 H) 7,98 (s, 3 H) 7,68 -7,81 (m, 2 H) 7,57 (dd, J = 19,20, 8,34 Hz, 2 H) 7,38 (br. s., 1 H) 6,61 (d, J=9,60 Hz, 2 H) 4,51 -4,66 (m, 4 H) 4,29 (br. s., 4 H) 4,03 (d, J=11,87 Hz, 2 H) 3,54 -3,75 (m, 6 H) 3,35 (br. s., 2 H) 3,16 (d, J=9,60 Hz, 2 H) 2,07 2,13 (m, 1 H) 2,11 (s, 6 H) 1,88 (br. s., 4 H) 1,31 (m, J=7,07 Hz, 6 H), Método de LCMS C: Tr = 0,75 min, [M+H]+ = 792,7
Exemplo 155 1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3metil-1H-pirazol-5carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)butil)-2(1-etil-3-metil-1 H-pirazol-5- Método 11 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 12,73 -12,87 (m, 2 H) 7,97 Método de LCMS C: Tr = 0,86 min,
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
carboxamido)-M,N-dimetil- 1 H-benzo[d]imidazol-5carboxamida .0 h2n— Qa 1 > (s, 1 H) 7,75 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 7,48 -7,58 (m, 3 H) 7,34 (br. s., 1 H) 7,24 (dd, J=8,34, 1,26 Hz, 1 H) 6,60 (d, J=9,60 Hz, 2 H) 4,56 (d, J=7,07 Hz, 4 H) 4,27 (d, J=6,32 Hz, 4 H) 2,95 (br. s., J=15,66 Hz, 6 H) 2,09 (d, J=1,77 Hz, 6 H) 1,87 (br. s., 4 H) 1,30 (m, J=7,07 Hz, 6 H) 1,23 (s, 1 H) [M+H]+ = 707,7
Exemplo 156 1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3metil-1H-pirazol-5carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)butil)-2(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-N-metil-1 Hbenzo[d]imidazol-5carboxamida, 2 sal do ácido trifluoroacético 0 H2N— χΝΗ Método 11 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 12,84 (br. s., 2 H) 8,41 (d, J=4,55 Hz, 1 H) 7,95 (d, J=14,15 Hz, 3 H) 7,75 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 7,69 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 7,54 (dd, J=8,46, 2,65 Hz, 2 H) 7,34 (br. s., 1 H) 6,59 (s, 2 H) 4,56 (q, J=6,99 Hz, 4 H) 4,27 (br. s., 4 H) 2,79 (d, J=4,29 Hz, 3 H) 2,09 (s, 6 H) 1,86 (br. s., 4 H) 1,29 (t, J=6,95 Hz, 6 H) Método de LCMS C: Tr = 0,80 min, [M+H]+ = 693,6
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
Exemplo 157 2- (1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1 -(4-(2-(1 -etil- 3- metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-7-isopropoxi- 1 H-benzo[d]imidazol-1 il)butil)-1 H-benzo[d]imidazol5-carboxamida x Pa kX Método 11 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 12,78 (br. s., 2H), 8,02 7,92 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (br. s., 1H), 7,14 -7,03 (m, 2H), 6,85 - 6.75 (m, 1H), 6,59 (s, 2H), 4,74 -4,63 (m, 1H), 4,62 -4,51 (m, 4H), 4,43 4,22 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,97 -1,69 (m, 4H), 1,35 -1,23 (m, 6H), 1,15 (d, J = 6,0 Hz, 6H) Método de LCMS A: Tr = 1,518 min, [M+H]+ = 694,5
Exemplo 158 23-(2-(dimetilamino)-Nmetilacetamido)-8-etil-10,18dimetil-7,20-dioxo6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,2 8,29,30,31tetradecahidrobenzo[4,5]imid azo[1,2a]benzo[4,5]imidazo[2,1p]dipirazol[5,1-e:4’,3’l][1,3,6,15,17]pentaazaciclohenicosina-3carboxamida, sal do ácido trifluoroacético Método 13 1H RMN (Metanol-d4) δ 8,35 (s, 1H), 7,99 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,46 (br. s., 2H), 7,35 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,47-4,62 (m, 3H), 4,35 (br. s., 6H), 3,71 (br. s., 2H), 3,43 (s, 2H), 3,12 (s, 1H), 2,79-2,92 (m, 6H), 2,29 (d, J=6,3 Hz, 2H), 2,20 (br. s., 4H), 2,05 Método de LCMS A: Tr = 0,82 min, [M+H]+ = 790,6
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
0 Ά O < Qa Kl VT (br. s., 4H), 1,90 (br. s., 6H), 1,62 (br. s., 2H), 1,321,45 (m, 6H)
Χ^·Ν Λ—(f N T o z M 1 0
Exemplo 159 23-(2-amino-Nmetilacetamido)-8-etil-10,18dimetil-7,20-dioxo- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,2 8,29,30,31- tetradecahidrobenzo[4,5]imid azo[1,2- a]benzo[4,5]imidazo[2,1p]dipirazol[5,1-e:4’,3’l][1,3,6,15,17]pentaazaciclohenicosina-3carboxamida 0 Η2ΝΆ 0 < τ N O Método 13 1H RMN (DMSO-ote) δ 7,95-8,07 (m, 2H), 7,88 -7,15 (m, 5H), 6,75 (br. s., 1H), 4,69 (br. s., 2H), 4,35 (br. s., 6H), 4,49 (d, J=7,1 Hz, 2H), 4,22 (br. s., 6H), 3,34 (s, 3H), 2,75-2,89 (m, 2H), 2,21 (s, 2H), 2,17 (s, 2H), 1,91 (br. s., 3H), 1,721,85 (m, 3H), 1,50 (br. s., 2H), 1,24-1,41 (m, 6H) Método de LCMS A: Tr = 0,81 min, [M+H]+ = 762,7
Exemplo 160 8-etil-10,18-dimetil-23-(Nmetil-2-(metilamino) acetamido)-7,20-dioxo6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,2 8,29,30,31- tetradecahidrobenzo[4,5]imid azo[1,2- Método 13 1H RMN (Metanol-ak) δ 7,99 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,46 (br. s., 2H), 7,35 (d, Método de LCMS A: Tr = 0,80 min, [M+H]+ = 776,6
Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 489/529
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
a]benzo[4,5]imidazo[2,1p]dipirazol[5,1-e:4’,3’l][1,3,6,15,17]pentaazaciclohenicosina-3carboxamida, sal do ácido trifluoroacético O HzN y-x ( t N o^“GN 1 0 1H), 6,75 (s, 1H), 4,47-4,62 (m, 3H), 4,35 (br. s., 6H), 3,71 (br. s., 2H), 3,43 (s, 2H), 3,12 (s, 1H), 2,79-2,92 (m, 3H), 2,29 (d, J=6,3 Hz, 2H), 2,20 (br. s., 4H), 2,05 (br. s., 6H), 1,90 (br. s., 6H), 1,62 (br. s., 2H), 1,321,45 (m, 6H)
Exemplo 161 (E)-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)but-2en-1-il)-7-(cianometil)-2-(1etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-5carboxamida .0 H2N-y O ---' Método 9 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ 12,90 (br. s., 2H), 8,12 7,80 (m, 4H), 7,73 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 7,48 7,30 (m, 3H), 6,55 (s, 2H), 6,01 -5,94 (m, 1H), 5,62 -5,54 (m, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,56 -4,46 (m, 4H), 4,34 (s, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,29 -1,23 (m, 6H) Método de LCMS A: Tr = 1,29 min, [M+H]+ = 716,4
Exemplo 162 (E)-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-1 -il)but-2en-1 -il)-2-(1 -etil-3-metil-1 H- Método 9 1HRMN (400 MHz, DMSOde) δ 12,92 (br. s., 2H), 8,02 - 7,91 (m, 4H), Método de LCMS A: Tr = 1,234 min,
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
pirazol-5-carboxamido)-7(hidroximetil)-l Hbenzo[d]imidazol-5carboxamida .0 H2N«y Qi- · <Y-V M · O ---' 7,72 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 7,71 (s, 1H) 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 (br. s., 2H), 6,52 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 5,98 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 5,51 (dd, J = 13,2, 8,0 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,81 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,55 -4,48 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,29 -1,25 (m, 6H) [M+H]+ = 707,9
Exemplo 163 (E)-2-(1 -etil-3-metil-1 Hpirazol-5-carboxamido)-1-(4(2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol5-carboxamido)-4(morfolinometil)-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)but-2en-1-il)-1H-benzo[d]imidazol5-carboxamida N 1 y—nh / Y-Λ vç/ ^0 Ί Método 11 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ 12,90 (br. s., 2H), 9,81 (s, 1H), 7,97 (s, 2H), 7,72 -7,23 (m, 6H), 6,56 (d, J = 15,7 Hz, 2H), 5,93 -5,85 (m, 2H), 4,85 (br. s., 4H), 4,72 (br. s., 2H), 4,54 -4,50 (m, 4H), 3,8 (br. s., 2H), 3,5 (br. s., 2H), 3,26 (br. s., 4H), 2,13 (s, 6H), 1,30 -1,22 (m, 6H) Método de LCMS A: Tr = 1,308 min, [M+H]+ = 733
Exemplo 164 2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1 -(4-(2-(1 -etil- Método 11 1H RMN (400 MHz, DMSO- Método de LCMS
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-7(morfolinometil)-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)butil)1 H-benzo[d]imidazol-5carboxamida, sal do ácido trifluoroacético ? -vy v° 1 1 /}—NH de) δ ppm 12,84 (s, 2), 10,03 (s, 1), 7,97 (t, J = 4,4 Hz, 2), 7,75 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1), 7,66 (d, J = 7,6 Hz, 1), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1), 7,32 (d, J = 12,3 Hz, 3), 6,60 (t, J = 11,2 Hz, 2), 4,52 (dd, J = 18,6, 13.6 Hz, 8H), 4,25 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,89 (s, 2), 3,61 (s, 2H, 3,25 (s, 4H, 2,08 (d, J = 15.6 Hz, 6H), 1,81 (d, J = 22,1 Hz, 4H), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 6H) A: Tr = 1,329 min, [M+H]+ = 735,3
Exemplo 165 2- (1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1 -(4-(2-(1 -etil- 3- metil-1H-pirazol-5carboxamido)-7-metil-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)butil)- 1 H-benzo[d]imidazol-5carboxamida N*N HN—& | |^ Método 11 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 12,77 (s, 2H), 7,97 (t, J = 4,1 Hz, 2H), 7,76 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,09 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 21,8 Hz, 2H), 4,56 (dq, J = 14,2, 7,0 Hz, 4H), 4,39 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4,28 (d, J = 6,9 Método de LCMS A: Tr = 1,470 min, [M+H]+ = 650,3
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
Hz, 2H), 2,61 (d, J = 8,6 Hz, 3H), 2,09 (d, J = 14,8 Hz, 6H), 1,88 (dd, J = 29,7, 5,6 Hz, 4H), 1,29 (dt, J = 9,8, 7,1 Hz, 6H)
Exemplo 166 (E)-2-(1 -etil-3-metil-1 Hpirazol-5-carboxamido)-1 -(4(2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol5-carboxamido)-4-metoxi1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but2-en-1-il)-1Hbenzo[d]imidazol-5carboxamida YW N JC Método 11 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 7,97 (m, 2 H), 7,72 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,43 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,14 (t, J=8,1 Hz, 1 H), 7,06 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 6,58 (m, 2 H), 5,90 (s, 2 H), 4,82 (m, 4H), 4,52 (m, 4 H), 3,94 (s, 3 H), 2,14 (s, 6 H), 1,30 -1,24 (m, 6 H) Método de LCMS A: Tr = 1,496 min, [M+H]+ = 664,2
Exemplo 167 (E)-2-(1 -etil-3-metil-1 Hpirazol-5-carboxamido)-1-(4(2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol5-carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)but-2en-1-il)-1H-benzo[d]imidazol5-carboxamida Método 11 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 12,76 (br. m., 2 H), 7,96 (m, 2 H), 7,71 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,43 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,38 (s, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,16 (m, 2H), 6,55 (d, J=7,4 Hz, 2 H), 5,91 (s, 2 H), 4,83 (s, 4 Método de LCMS A: Tr =1,447 min, [M+H]+ = 634,2
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
> hnãX) H), 4,53 (q, J =7,1 Hz, 4 H), 2,13 (s, 6 H), 1,28 (m, 6 H)
Exemplo 168 (E)-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)but-2en-1-il)-2-(1-etil-3-metil-1Hpirazol-5-carboxamido)-7(morfolinometil)-1 Hbenzo[d]imidazol-5carboxamida X. 0 0 fM-eYY*··.. > Ύχ \ O Método 16 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 13,10 (br. s., 2 H), 8,01 (m, 4 H), 7,75 (m, 2 H), 7,43 (m, 2 H), 7,36 (s, 1 H), 6,58 (s, 2 H), 5,92 (d, J=16,3 Hz, 1 H), 5,46 (d, J=15,6 Hz, 1 H), 5,11 (s, 2 H), 4,80 (s, 2 H), 4,54 (br. s., 6 H), 2,14 (s, 6 H), 1,31 -1,26 (m, 6 H) Método de LCMS A: Tr =1,255 min, [M+H]+ = 776,8
Exemplo 169 Estrutura não determinada Uma das duas estruturas possíveis 8-etil-10,18-dimetil-7,20dioxo- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,2 8,29,30,31tetradecahidrobenzo[4,5]imid azo[1,2- a]benzo[4,5]imidazo[2,1p]dipirazol[5,1-e:4’,3’l][1,3,6,9,15,17]hexaazaciclohenicosina-24carboxamida Método 13 1H RMN (400 MHz, MeODd4) δ ppm 8,07 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J=8,6, 1,4 Hz, 1 H), 7,60 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,52 (d, J=7,4 Hz, 1 H), 7,317,44 (m, 3 H), 6,06 (s, 1 H), 4,87 (br. s., 2 H), 4,26 (br. s., 2 H), 4,20 (br. s., 2 H), 4,08- Método de LCMS A: Tr =1,270 min, [M+H]+ = 677,3
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
,-->0 ? X | NH 0 HN___ /_i '0 8-etil-10,18-dimetil-7,20dioxo- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,2 8,29,30,31tetradecahidrobenzo[4,5]imid azo[1,2- a]benzo[4,5]imidazo[2,1p]dipirazol[5,1-e:4’,3’l][1,3,6,9,15,17]hexaazaciclohenicosina-3carboxamida nA __ HN ( NH A /¾ ___1 cthn y—d V-n F 0^νη2 4,16 (m, 2 H), 3,59 (t, J=4,9 Hz, 2 H), 3,36- 3,42 (m, 2 H), 3,08-3,14 (m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,04 (br. s., 4 H), 1,09 (t, J=7,1 Hz, 3 H)
Exemplo 170 Estrutura não determinada Uma das duas estruturas possíveis 8-etil-10,18-dimetil-7,20dioxo6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,2 8,29,30,31tetradecahidrobenzo[4,5]imid azo[1,2a]benzo[4,5]imidazo[2,1p]dipirazol[5,1-e:4’,3’l][1,3,6,9,15,17]hexa- Método 13 1H RMN (MeOD-o4) δ ppm 7,89-7,96 (m, 2 H), 7,527,61 (m, 3H), 7,34-7,43 (m, 2H), 6,07 (s, 1H), 4,85-4,94 (br. m., 2H), 4,19-4,26 (m, 1H), 4,13 (d, J=7,3 Hz, 1H), 3,57 (t, J=4,9 Método de LCMS A: Tr =1,289 min, [M+H]+ = 677,2
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
azaciclohenicosina-24carboxamida ,--,° ? X | NH 0 HN___ /--1 ir» '0 8-etil-10,18-dimetil-7,20dioxo- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,2 8,29,30,31tetradecahidrobenzo[4,5]imid azo[1,2- a]benzo[4,5]imidazo[2,1p]dipirazol[5,1-e:4’,3’l][1,3,6,9,15,17]hexaazaciclohenicosina-3carboxamida 7 X $ 0^nh2 Hz, 2H), 3,39 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,05 (br. s., 4H), 1,08 (t, J=7,1 Hz, 3H)
Exemplo 171 1,1'-(2,3-difluorobutano-1,4diil)bis(2-(1 -etil-3-metil-1 Hpirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-5carboxamida) Método 15 1H RMN (DMSO-ote) δ ppm 12,95 (s, 2 H), 8,03 (s, 2 H), 8,00 (br. s., 2 H), 7,82 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,59 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,36 (br. s., 2 H), Método de LCMS A: Tr =1,268 min, [M+H]+ = 715,2
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
\ o ° yv^ N\ hnAXJ lí^W ' 6,67 (s, 2 H), 4,80 -4,92 (m, 2 H), 4,59 (q, J=7,2 Hz, 4 H), 2,06 (s, 6 H), 1,33 (t, J=7,1 Hz, 6 H)
Exemplo 172 N,N'-(4-carbamoil- 8,9,16,17,18,19-hexahidro7H-6,10-dioxa-2,14,15a,19atetra- azaciclopentadeca[1,2,3cd:11,10,9-c'd]diindeno1,15-diil)bis(1 -etil-3-metil-1 Hpirazol-5-carboxamida), 2 sal do ácido trifluoroacético nh2 0 N\ Y 0=^c Método 21 1H RMN (400 MHz, DMSOdè) δ ppm 12,62 -13,07 (m, 1 H), 8,02 (br. s., 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,38 (br. s., 1 H), 7,13 -7,21 (m, 2 H), 6,96 (dd, J=6,24, 3,06 Hz, 1 H), 6,59 (d, J=10,51 Hz, 2 H), 4,54 -4,67 (m, 6 H), 4,32 4,53 (m, 10 H), 2,30 -2,36 (m, 1 H), 2,14 -2,25 (m, 1 H), 2,08 2,14 (m, 6 H), 2,05 (br. s., 3 H), 1,26 -1,39 (m, 6 H) Método de LCMS D: Tr = 1,05 min, [M+H]+ = 708,9
Exemplo 173 2,2,2-trifluoroacetato de 1(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3metil-1H-pirazol-5carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)butil)-2(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-4-hidroxi-1Hbenzo[d]imidazol-5carboxamida Método 9 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7,88 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Método de LCMS A: Tr = 1,362 min, [M+H]+ = 695,6
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
XV-f z.n'i=sísAh· O OH ü X Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 4,68-4,59 (m, 4H), 4,29-4,26 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,05 (s, 4H), 1,42-1,38 (m, 6H)
Exemplo 174 1,1'-(etano-1,2-diil)bis(2-(1 etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-5carboxamida) ) / / Método 15 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 12,53 (s, 2H), 8,01 (s, 2H), 7,9 (s, 2H), 7,89 (s, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,35 (s, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,43 (q, J = 6,7 Hz, 4H), 1,95 (s, 6H), 1,24 (t, J = 8,0 Hz, 6H) Método de LCMS A: Tr = 1,25 min, [M+H]+ = 651,2
Exemplo 175 1 -(2-(M-(2-(5-carbamoil-2-(1 etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-1-il)etil)-2hidroxiacetamido) etil)-2-(1etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-5carboxamida Método 16 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 12,86 (s, 1H), 12,77 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,517,547,48 (m, 2H), 7,35-7,32 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,59-4,51 (m, 4H), 4,414,38 (m, 4H), 3,85 -4,82 (m, Método de LCMS A: Tr = 1,23 min, [M+H]+ = 751,9
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
nh2 X r γ 0^nh ύ h2n 2H), 3,70 -3,64 (m, 4H), 2,092,08 (m, 5H), 1,33 -1,30 (m, 5H)
Exemplo 176 1-(2-(2-amino-N-(2-(5carbamoil-2-(1 -etil-3-metil- 1 H-pirazol-5-carboxamido)- 1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)etil) acetamido) etil)-2-(1-etil-3metil-1H-pirazol-5carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-5carboxamida nh2 X ... /\ / N^Z Νχ \ Μ7 1 θ^ζΝΗ N. l JL Λ J ° h2n 0 Método 15 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 12,91 (s, 2H), 8,03-7,99 (m, 6H), 7,81-7,78 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,60-4,50 (m, 6H), 4,42 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,56 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 2,06 (d, J = 8,0 Hz, 5H), 1,34-1,30 (m, 5H) Método de LCMS A: Tr = 1,16 min, [M+H]+ = 750,7
Exemplo 177 8-etil-10,18-dimetil-7,20dioxo- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,2 8,29- dodecahidrobenzo[4,5]imida zo[2,1b]benzo[4,5]imidazo[1,2f|dipirazol[5,1-/:4',3'- Método 19 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 12,74 (s, 2H), 8,06-7,90 (m, 4H), 7,61 (s, 2H), 7,34 (s, 2H), 6,90 (s, Método de LCMS A: Tr = 1,299 min, [M+H]+ = 691,2
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
q][1,3,6,8,11]pentaazaciclononadecina-3,24dicarboxamida NH, H,N íL_xT N^N Ν·γ-Ν θ^ΝΗ /”N .. Me Me Me 2H), 6,28 (s, 1H), 4,69 (s, 4H), 4,56 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 2,69 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 2,11 (d, J = 22,2 Hz, 6H), 1,87 (s, 2H), 1,58 (s, 2H), 1,34 (s, 2H), 1,21 (dd, J = 15,2, 8,2 Hz, 3H)
Exemplo 178 3,24-dicarbamoil-8-etil- 10,18-dimetil-7,20-dioxo8,11,12,13,14,15,20,21,28,2 9,31,32-dodecahidro-1 Hbenzo[4,5]imidazo[2,1b]benzo[4,5]imidazo[1,2i]dipirazol[5,1-m:4’,3’t][1,3,6,9,11,14]hexaazaciclodocosina-30carboxilato h2n /\ ,ν'ζ,ν N,V ------- Y o 1 Boc °YH Método 19 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,017,95 (m, 2H), 7,86-7,80 (m, 2H), 7,50-7,36 (m, 2H), 6,726,59 (m, 1H), 4,76 (t, J= 6 Hz, 1H), 4,65 (t, J= 6Hz, 1H), 4,454,42 (m, 4H), 4,32 (s, 1H), 3,78-3,65 (m, 4H), 2,84 (d, J = 8 Hz, 2H), 2,71 (d, J= 8Hz, 2H), 2,27 (s, 1H), 2,72-2,20 (m, 2H), 2,16 (s, 1H), 1,881,78 (m, 2H), 1,52-1,43 (m, 2H), 1,37-1,32 (m, 3H), 1,231,16 (m, 2H), 0,80 (s, 4H), 0,72 (s, 3H) Método de LCMS A: Tr = 1,356 min, [M+H]+ = 834,7
Exemplo 179 8-etil-10,18-dimetil-7,20dioxo- 7,8,11,12,13,14,15,20,21,28, Método 19 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,06-8,06 (m, Método de LCMS A: Tr =
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
29,30,31,32-tetradecahidro- 1 H-benzo[4,5]imidazo[2,1b]benzo[4,5]imidazo[1,2i]dipirazol[5,1-m:4’,3’t][1,3,6,9,11,14]hexaazaciclodocosina-3,24dicarboxamida, sal do ácido trifluoroacético h2n NH, \=O vh H Y 1H), 8,01 (s, 1H), 7,95-7,90 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,74-4,71 (m, 3H), 4,51 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,803,77 (m, 2H), 3,67 (t, J= 4 Hz, 2H), 2,80 (t, J= 8 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,90-1,83 (m, 2H), 1,461,39 (m, 2H), 1,33 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 1,261,18 (s, 2H) 1,23 min, [M+H]+ = 734,0
Exemplo 180 8-etil-30-glicil-10,18-dimetil7,20-dioxo- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,2 9,30,31,32-tetradecahidro28H-benzo[4,5]imidazo[2,1b]benzo[4,5]imidazo[1,2i]dipirazol[5,1-m:4’,3’t][1,3,6,9,11,14]hexaazaciclodocosina-3,24dicarboxamida, sal do ácido trifluoroacético NH, O. NH n 1 HN Método 19 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,01-7,98 (m, 2H), 7,95-7,88 (m, 2H), 7,657,50 (m, 2H), 6,67-6,53 (m, 1H), 4,76 (t, J= 6 Hz, 3H), 4,65 -4,60 (m, 1H), 4,54-4,50 (m, 2H), 4,44-4,41 (m, 1H), 3,913,88 (m, 1H), 3,80-3,72 (m, 1H), 3,45-3,45 (m, 3H), 3,403,37 (m, 3H), 2,19 (t, J = 14 Hz, 3H), 2,05 (s, 1H), 1,851,76 (m, 2H), Método de LCMS A: Tr = 1,21 min, [M+H]+ = 791,6
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
1,36 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 1,29 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 1,19 -1,12 (m, 2H)
Exemplo 181 Estrutura não determinada, é um dos seguintes compostos: 8-etil-10,18-dimetil-7,20dioxo- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,2 8,29,30,31tetradecahidrobenzo[4,5]imid azo[1,2- a]benzo[4,5]imidazo[2,1p]dipirazol[5,1-e:4',3'l][1,3,6,15,17]pentaazaciclohenicosina-24carboxamida nh2 θ nh ΗΝκ θ \ssii /N_'\ 8-etil-10,18-dimetil-7,20dioxo- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,2 8,29,30,31tetradecahidrobenzo[4,5]imid azo[1,2- a]benzo[4,5]imidazo[2,1p]dipirazol[5,1-e:4',3'- /][1,3,6,15,17]pentaazaciclohenicosina-3carboxamida Método 19 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 8,03 (s, 3H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,577,55 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7.28- 7,22 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 4,75 (t, 2H), 4,47 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 4.28- 4,22 (m, 4H), 2,82 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,68-2,66 (m, 1H), 2,34-2,33 (m, 1H), 2,16 (s, 2H), 2,09(s, 2H), 1,91 (s, 2H), 1,81 (s, 2H), 1,51-1,47 (m, 4H), 1,29 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,23 (s, 2H) Método de LCMS A: Tr = 1,489 min, [M+H]+ = 676,9
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
h2n Ny yj O^NH HN' / N*
Exemplo 182 Estrutura não determinada, é um dos seguintes compostos: 8-etil-10,18-dimetil-7,20dioxo- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,2 8,29,30,31tetradecahidrobenzo[4,5]imid azo[1,2- a]benzo[4,5]imidazo[2,1p]dipirazol[5,1-e:4',3'l][1,3,6,15,17]pentaazaciclohenicosina-24carboxamida nh2 ο .nh hn θ y./1 'N_\ 8-etil-10,18-dimetil-7,20dioxo- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,2 8,29,30,31tetradecahidrobenzo[4,5]imid azo[1,2- a]benzo[4,5]imidazo[2,1p]dipirazol[5,1-e:4',3'/][1,3,6,15,17]pentaazaciclohenicosina-3carboxamida Método 19 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 8,037,99 (m, 2H), 7,84-7,80 (m, 1H), 7,62-7,54 (m, 3H), 7,387,35 (m, 1H), 7,61-7,54 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,57-6,55 (m, 1H), 4,774,72 (m, 2H), 4.50- 4,45 (m, 2H), 4,27-4,22 (m, 3H), 2,852,80 (m, 2H), 2,69-2,67 (m, 1H), 2,34-2,32 (m, 1H), 2,172,13 (m, 3H), 2,10-2,07 (m, 3H), 1,93-1,89 (m, 3H), 1,831,79 (m, 2H), 1.51- 1,46 (m, 2H), 1,40-1,35 (m, 2H), 1,29 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,24-1,22 (m, 1H) Método de LCMS A: Tr = 1,489 min, [M+H]+ = 677,0
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
h2n Q.__A Ny /
Exemplo 183 10,18-dimetil-7,20-dioxo- 6,7,8,11,12,13,14,- 15,20,21,28,29,30,31tetradecahidrobenzo[4,5]imid azo[1,2- a]benzo[4,5]imidazo[2,1p]dipirazol[5,1-e:4',3'l][1,3,6,15,17]pentaazaciclohenicosina-3,24dicarboxamida ο NH2 —N hn\xP hn θ Método 19 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,91 (s, 1H), 12,76 (s, 1H), 8,03 (s, 4H), 7,83 (m, 2H), 7,69-7,62 (m, 2H), 7,37 (br. s., 2H), 6,57 (s, 1H), 4,75 (br. s., 2H), 4,26 (br. s., 4H), 2,87 (br, S, 2H), 2,16-1,24 (m, 17H) Método de LCMS A: Tr = 1,283 min, [M+H]+ = 691,2
Exemplo 184 (E)-7-(aminometil)-1 -(4-(5carbamoil-2-(1-etil-3-metil- 1 H-pirazol-5-carboxamido)7-metoxi-1 H- benzo[d]imidazol-1 -il)but-2en-1-il)-2-(1-etil-3-metil-1Hpirazol-5-carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-5carboxamida Método 9 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 8,15 (s, 1H), 7,95 (t, J = 14,8 Hz, 3H), 7,68 (d, J = 25,8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 18,1 Hz, 3H), 6,52 (d, J = 18,5 Hz, 2H), 5,76 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 15,8 Hz, 1H), Método de LCMS A: Tr = 1,205 min, [M+H]+ = 735,8
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
z \—l 0 o=CLNV^r NHz ~vU ÇJ H?ry ( 5,08 (s, 2H), 4,88 (s, 2H), 4,51 (d, J = 6,7 Hz, 4H), 3,95 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,10 (d, J = 1,8 Hz, 6H), 1,26 (td, J = 7,1,4,5 Hz, 6H)
Exemplo 185 (E)-7-(aminometil)-1 -(4-(5carbamoil-2-(1 -etil-3-metil1 H-pirazol-5-carboxamido)7-(3-hidroxipropoxi)-1Hbenzo[d]imidazol-1 -il)but-2en-1-il)-2-(1-etil-3-metil-1Hpirazol-5-carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-5carboxamida HN N\ 0H Método 9 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 8,15 (s, 1H), 7,95 (t, J = 17,8 Hz, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,34 (m, 3H), 6,52 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 5,78 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 4,52 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 4,04 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,10 (s, 6H), 1,62 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 6H) Método de LCMS A: Tr = 1,186min , [M+H]+ = 779,8
Exemplo 186 1,1'-(butano-1,4-diil)bis(2-(1 allil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-5carboxamida) Método 11 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 12,81 (s, 2 H), 7,97 (s, 4 H), 7,76 (d, J=8,34 Hz, 2 H), 7,53 (d, J=8,34 Hz, 2 H), 7,33 (br. s., 2 H), 6,64 (s, 2 Método de LCMS C: Tr = 0,83 min, [M+H]+ = 703,6
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
X. O 0 // V^r^NH 2 H), 5,93 -6,05 (m, 2 H), 5,21
\ HN_CXJ (d, J=4,80 Hz, 4
$ > H), 5,02 (dd, J=10,36, 1,01 Hz, 2 H), 4,89 (dd, J=17,18,
1,01 Hz, 2 H), 4,27 (br. s., 4 H), 2,10 (s, 6
H), 1,86 (br. s., 4 H)
Exemplo 1,1'-(butano-1,4-diil)bis(2-(1 - Método 1H RMN (400 Método
187 etil-4-iodo-3-metil-1 H-pirazol- 11 MHz, DMSO- de LCMS
5-carboxamido)-1 H- de) δ ppm C: Tr =
benzo[d]imidazol-5- 12,92 (s, 2 H), 1,01 min,
carboxamida) 8,00 (d, J=1,01 [M+H]+ =
I Me / o O N. HNÃ.^ Hz, 2 H), 7,98 (br. s., 2 H), 7,78 (dd, J=8,46, 1,39 931,5,
Me / Hz, 2 H), 7,57 (d, J = 8,34 Hz,
N Me l<W ( O O f Me I 2 H), 7,35 (br. s., 2 H), 4,52 (q, J=7,07 Hz, 4 H), 4,35 (br. s., 4 H), 2,14 (s, 6 H), 1,91 (br. s., 4 H), 1,28 (t, J=7,07 Hz, 6 H)
Exemplo 1-alil-2-(1-(5-(5-((1-alil-5- Método 1H RMN (400 Método
188 carbamoil-1H- 7 MHz, DMSO- de LCMS
benzo[d]imidazol-2- de) δ ppm C: Tr =
il)carbamoil)-1-etil-3-metil- 12,88 (s, 1 H), 0,93 min,
1H-pirazol-4-il)pentil)-3-metil- 12,81 (s, 1 H), [M+H]+ =
1H-pirazol-5-carboxamido)- 7,99 -8,02 (m, 2 745,7
1H-benzo[d]imidazol-5- H), 7,97 (br. s.,
carboxamida 2 H), 7,77 (ddd, J=8,34, 3,66, 1,39 Hz, 2 H), 7,41 (dd, J=16,93, 8,34 Hz, 2 H), 7,34 (br. s., 2 H),
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
# Me NH v 1 γΜθ 0 / 0 / 6,65 (s, 1 H), 5,87 -6,02 (m, 2 H), 4,99 -5,22 (m, 4 H), 4,82 (dd, J=11,62, 4,80 Hz, 4 H), 4,50 -4,61 (m, 4 H), 2,73 (t, J=7,45 Hz, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 1,71 -1,85 (m, 2 H), 1,45 1,55 (m, 2 H), 1,27 -1,34 (m, 5 H)
Exemplo 189 8-etil-10,18-dimetil-7,20dioxo- 6,7,8,11,12,13,14,15,20,21,2 8,31- dodecahidrobenzo[4,5]imida zo[1,2a]benzo[4,5]imidazo[2,1p]dipirazol[5,1-e:4',3'1][1,3,6,15,17]pentaazaciclohenicosina-3,24dicarboxamida mistura trans:cis de 7:1 O Jl Me O \ N H 'Μθ S 0 Método 7 Dados apresentados para o isômero trans 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 12,87 (s, 1 H), 12,84 (s, 1 H), 7,98 (br. s., 4 H), 7,77 (dd, J=7,71,3,16 Hz, 2 H), 7,33 7,48 (m, 4 H), 6,55 (s, 1 H), 5,89 -5,98 (m, 1 H), 5,66 -5,75 (m, 1 H), 4,90 (d, J=7,83 Hz, 4 H), 4,73 (t, J=6,95 Hz, 2 H), 4,47 (q, J=6,99 Hz, 2 H), 2,72 -2,80 (m, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 1,72 (br. s., 2 H), 1,44 (br. s., 2 Dados apresent ados para o isômero trans Método de LCMS C: Tr = 0,82 min, [M+H]+ = 717,6,
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
H), 1,30 (t, J=7,07 Hz, 5 H)
Exemplo 2-(1 -(5-(5-((5-carbamoil-1 - Método 1H RMN (400 Método
190 propil-1 H-benzo[d]imidazol- 22 MHz, DMSO- de LCMS
2-il)carbamoil)-1 -etil-3-metil- de) δ ppm C: Tr =
1 H-pirazol-4-il)pentil)-3-metil- 12,84 (s, 1 H), 0,97 min,
1 H-pirazol-5-carboxamido)- 12,78 (s, 1 H), [M+H]+ =
1-propil-1 H- 8,00 (d, J=2,27 749,7
benzo[d]imidazol-5- Hz, 2 H), 7,97
carboxamida (br. s., 2 H),
Me / Me 7,78 (d, J=7,07
S O < Hz, 2 H), 7,49 -
° / 7,58 (m, 2 H), 7,33 (br. s., 2 H), 6,63 (s, 1 H), 4,51 -4,65
0 / (m, 4 H), 4,07 -
'To/KAí. i 4,20 (m, 4 H), 2,76 (t, J=7,07 Hz, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 2,08
Me (s, 3 H), 1,69 1,83 (m, 6 H), 1,48 -1,59 (m, 2 H), 1,28 -1,36 (m, 5 H), 0,83 0,91 (m, 6 H)
Exemplo 4-(2-(1-(5-(5-((1-allil-5- Método 1H RMN (400 Método
191 carbamoil-1H- 23 MHz, de LCMS
benzo[d]imidazol-2- CDCl3:Metanol- D: Tr =
il)carbamoil)-1-etil-3-metil- d4, 1:1) δ ppm 1,01 min,
1H-pirazol-4-il)pentil)-3-metil- 7,89 (s, 1 H), [M+H]+ =
1H-pirazol-5-carboxamido)- 7,87 (s, 1 H), 819,7
5-carbamoil-1H- 7,82 (d, J=8,28
benzo[d]imidazol-1- Hz, 1 H), 7,78
il)butanoato de etila (d, J=8,28 Hz, 1 H), 7,37 (d, J=8,53 Hz, 1 H), 7,24 (d, J=8,53 Hz, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 5,83 -5,95 (m, 1 H), 5,20 (d, J=10,29 Hz, 1 H), 5,07 (d,
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
[/ Me J=17,32 Hz, 1
S o. < H), 4,77 (d,
uNH v 11 J=4,27 Hz, 2 H), 4,59 -4,65 (m, 2 H), 4,54
(q, J=6,94 Hz, 2
o ) H), 4,23 (t,
H NN UÓHk J=6,65 Hz, 2 H), 4,03 (q, J=7,19 Hz, 2
k 0 H), 2,79 (t,
Uo J=7,40 Hz, 2
r H), 2,38 (t,
OEt J=6,90 Hz, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 2,08 -2,14 (m, 2 H), 1,80 1,92 (m, 2 H), 1,51 -1,63 (m, 2 H), 1,36 (t, J=7,03 Hz, 5 H), 1,15 (t, J=7,03 Hz, 3 H)
Exemplo 4-(5-carbamoil-2-(1 -(5-(5-((5- Método 1H RMN (400 Método
192 carbamoil-1 H- 23 MHz, DMSO- de LCMS
benzo[d]imidazol-2- de) δ ppm 7,11 D: Tr =
il)carbamoil)-1 -etil-3-metil- (s, 1 H), 7,07 0,88 min,
1 H-pirazol-4-il)pentil)-3-metil- (s, 1 H), 6,99 [M+H]+ =
1 H-pirazol-5-carboxamido)- 1 H-benzo[d]imidazol-1 il)butanoato de etila Me H ° ' Π t\ kl (dd, J=8,44, 1,34 Hz, 1 H), 6,91 (dd, J=8,31, 1,47 Hz, 1 H), 6,58 (d, J=8,56 Hz, 1 H), 6,54 (d, 779,6
O / J=8,56 Hz, 1 H), 5,78 (s, 1
o 2 Η2ΝΧ^ίΖ^ιζ'\ η N-N w-w. H), 4,04 (br. s., 5 H), 3,75 (t, J=6,85 Hz, 2
k ° H), 3,54 (q,
Y J=6,85 Hz, 2 H), 3,37 (t,
OEt J=6,72 Hz, 2
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
H), 3,14 (q, J=7,09 Hz, 2 H), 1,84 (t, J=7,09 Hz, 2 H), 1,50 -1,57 (m, 2 H), 1,33 (s, 3 H), 1,32 (s, 3 H), 1,19 1,28 (m, 2 H), 0,92 -1,02 (m, 2 H), 0,64 -0,73 (m, 2 H), 0,52 (t, J=7,09 Hz, 3 H), 0,40 -0,49 (m, 2 H), 0,28 (t, J=7,21 Hz, 3 H)
Exemplo 193 Ácido 3-(2-(1-(5-(5-((1-(2(((benziloxi) carbonil)amino) etil)-5-carbamoil-1 Hbenzo[d]imidazol-2il)carbamoil)-1-etil-3-metil- 1 H-pirazol-4-il)pentil)-3-metil- 1 H-pirazol-5-carboxamido)5-carbamoil-1Hbenzo[d]imidazol-1il)propanoico NHCbz r1 o r /a 0 / ^CO2H / H N~n NyAAMe o ° Método 23 1H RMN (400 MHz, Metanold4) δ ppm 7,91 (s, 1 H), 7,77 7,82 (m, 2 H), 7,70 (dd, J=8,56, 1,47 Hz, 1 H), 7,44 (d, J=8,31 Hz, 1 H), 7,33 (d, J=8,56 Hz, 1 H), 7,12 -7,30 (m, 5 H), 6,69 (s, 1 H), 4,93 (s, 2 H), 4,49 4,65 (m, 4 H), 4,41 (t, J=6,85 Hz, 2 H), 4,30 (t, J=5,75 Hz, 2 H), 3,55 (t, J=5,75 Hz, 2 H), 2,88 (t, J=6,72 Hz, 2 H), 2,75 -2,82 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 1,81 1,91 (m, 2 H), Método de LCMS E: Tr = 0,81 min, [M+H]+ = 914,5
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
1,53 -1,63 (m, 2 H), 1,36 (t, 7=7,09 Hz, 5 H)
Exemplo 1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3- Método 1H RMN (400 Método
194 metil-1 H-pirazol-5- 11 MHz, DMSO- de LCMS
carboxamido)-1 H- de) δ ppm C: Tr =
benzo[d]imidazol-1 -il)butil)-2- 12,66 -13,03 0,93 min,
(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5- (m, 2 H) 7,97 [M+H]+ =
carboxamido)-7-metoxi-1 H- (s, 2 H) 7,78 (s, 724,6
benzo[d]imidazol-5- 2 H) 7,50 -7,57
carboxilato de metila (m, 1 H) 7,37
> I VNH (d, 7=1,01 Hz, 2
H) 6,59 (s, 2 H)
Ψ'ν'Χ W 4,57 (br. s., 4
\ / X—x i\ N==< NH l Qx.nh H) 4,34 -4,44 (m, 2 H) 4,20 -
4,31 (m, 2 H)
Çn 3,88 (d, 7=3,79
1 A Hz, 6 H) 2,11 (s, 6 H) 1,86 (br. s., 4 H) 1,27 -1,37 (m, 6 H)
Exemplo 2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5- Método 1H RMN (400 Método
195 carboxamido)-1-(4-(2-(1-etil- 11 MHz, DMSO- de LCMS
3-metil-1H-pirazol-5- de) δ ppm 1,25 C: Tr =
carboxamido)-1H- (t, J=6,95 Hz, 6 0,88 min,
benzo[d]imidazol-1-il)butil)- H) 1,76 (br. s., [M+H]+ =
1 H-benzo[d]imidazol-5carboxamida CX 0 4 H) 2,10 (s, 6 H) 4,11 (br. s., 4 H) 4,50 -4,68 (m, 4 H) 6,35 636,5
H JLr (s, 2 H) 6,84 -
\ .N 7,03 (m, 4 H)
/ Lj' 7,12 (d, J=7,07 Hz, 2 H) 7,36 -
/ 2 /— ^z^ II < 7,52 (m, 2 H)
O ' 7,68 (br. s., 1 H) 8,00 (s, 1 H)
Exemplo bis(2-(5-carbamoil-2-(1 -etil- Método 1H RMN (400 Método
196 3-metil-1H-pirazol-5- 15 MHz, Metanol- de LCMS
carboxamido)-1H- d4) δ ppm 0,96 C: Tr =
benzo[d]imidazol-1- -1,17 (m, 9 H) 0,83 min,
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Exemplo Estrutura/Nome Método de síntese RMN LCMS
il)etil)carbamato de tercbutila 0 υ-νη2 > í jrP T 0 Ç 1,25 -1,49 (m, 6 H) 2,08 -2,37 (m, 6 H) 3,58 (br. s., 4 H) 4,05 -4,39 (m, 4 H) 4,62 (br. s., 4 H) 6,38 -6,63 (m, 2 H) 7,06 7,30 (m, 2 H) 7,63 (br. s., 2 H) 7,96 (br. s., 2 H) [M+H]+ = 794,7
Exemplo 197 7,7'-(propano-1,3diilbis(oxi))bis(1-allil-2-(1-etil3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-5carboxamida), 2 sal do ácido trifluoroacético o H2N—y f? 9 S ° < Método 21 1H RMN (400 MHz, DMSOde) δ ppm 1,34 (t, J=7,07 Hz, 6 H) 2,18 (s, 6 H) 2,33 -2,46 (m, 2 H) 4,41 (t, J=5,81 Hz, 4 H) 4,60 (q, J=7,07 Hz, 4 H) 4,85 5,11 (m, 8 H) 5,97 -6,11 (m, 2 H) 6,64 (s, 2 H) 7,39 (br. s., 2 H) 7,45 (s, 2 H) 7,69 (s, 2 H) 8,02 (br. s., 2 H) Método de LCMS C: Tr = 0,94 min, [M+H]+ = 777,7
[0658] Ligante do ensaio FRET com AlexaFluor-488 [0659] Ácido 3’,6'-diamino-5-((2-(1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 Hpirazol-5-carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)butil)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamido) etil) carbamoil)-3-oxo-3H-espiro [isobenzofuran-1,9'-xanteno]-4’,5'-dissulfônico
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Figure BR122018070838A2_D0408
Figure BR122018070838A2_D0409
4-Me-piperidina
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499/507 [0660] Dicloridrato do ácido 1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)butil)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico
Figure BR122018070838A2_D0410
[0661] Ao 1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamido)-1Hbenzo[d]imidazol-1 -il)butil)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-5-carboxilato de metila, sal do ácido bis trifluoroacético (400 mg, 0,434 mmol, Exemplo 23) em THF (3,47 mL), MeOH (3,47 mL) e água (1,74 mL) à TA adicionou-se hidróxido de potássio a 8M (1,09 mL, 8,68 mmol). Após agitação durante a noite, a reação foi concentrada e adicionou-se água. A mistura foi acidificada a pH 4-5 com HCl a 7N e o sólido cinza resultante foi coletado por filtração para se obter o composto do título (335 mg, 0,423 mmol, 97% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 12,82-12,95 (m, 3 H), 8,08 (s, 1 H), 7,99 (br. s., 2 H), 7,83 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,33 Hz, 2H), 7,36 (br. s., 1 H), 6,60 (d, J = 4,80 Hz, 2H), 4,58 (d, J = 6,57 Hz, 4H), 4,29 (br. s., 4H,) 2,10 (s, 6H), 1,88 (br. s., 4H), 1,31 (t, J = 6,95 Hz, 6 H); LCMS (Método de LCMS C): Tr = 0,83 min, [M+H]+ = 680,5 [0662] Etapa 1: N-(2-aminoetil)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1Hpirazol-5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)butil)-2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida, sal do ácido trifluoroacético
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500/507
Figure BR122018070838A2_D0411
[0663] Ácido 1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)butil)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-5-carboxílico (10 mg, 0,015 mmol) foi dissolvido (com sonicação) em DMSO (300 pL) a 37°C. A este, foi adicionada uma solução de cloridrato de (9Hfluoren-9-il)metil (2-aminoetil)carbamato (6,9 mg, 0,022 mmol) e HATU (7,6 mg, 0,020 mmol) em DMSO (100 pL) seguido por DIEA (10 pL, 0,057 mmol). Após agitação durante a noite, a reação foi diluída com DMF (600 pL), adicionou-se 4-metilpiperidina (400 pL) e a reação foi agitada à TA por 1 h. A mistura foi concentrada e o resíduo resultante foi diluído com DMSO: MeOH 1: 1 (<1 mL) e purificado por cromatografia de fase reversa (coluna preparativa Jupiter C18, 10 mL/min), eluindo-se com 30 -100% (ACN: água, 9: 1) em água (0,1% de aditivo TFA) para produzir o composto do título (8,45 mg, 10,1 pmol, 69% de rendimento). LCMS (Método de LCMS G): Tr = 0,62 min, [M+H]+ = 722,4 [0664] Etapa 2: Ácido 3’,6'-diamino-5-((2-(1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metil1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)butil)-2-(1 -etil-3-metil-1 H-pirazol5-carboxamido)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxamido) etil) carbamoil)-3-oxo-3Hespiro [isobenzofuran-1,9'-xanteno]-4’,5'-dissulfônico
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501/507 ο
Figure BR122018070838A2_D0412
[0665] Ν-(2-aminoetiI)-1 -(4-(5-carbamoil-2-(1 -etil-3-metiI-1 H-pirazol-5carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -i l)buti 1)-2-( 1 -etil-3-meti I-1 H-pirazol-5carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida, sal do ácido trifluoroacético (8,45 mg, 10,1 mmol) foi dissolvido em DMF (200 μΙ_) e adicionou-se ao sólido (5,6-) Alexa Fluor 488-ONSu (5,00 mg, 7,92 pmol). O reagente comercial Alexa Fluor 488-ONSu foi uma mistura dos isômeros posicionais 5-e 6-.
5-isômero
6-isômero [0666] Quando a solução foi realizada, adicionou-se DIPEA (2 μΙ_, 0,01 mmol) e a mistura foi agitada (por ação de vortex) durante a noite, na ausência de luz. A LCMS revelou a formação de picos de produtos de eluição precoces e tardios com o peso molecular previsto foi concentrada e o resíduo MeOH 1:1 (<1 mL) e cromatografia de fase preparativa Júpiter C18,10
Figure BR122018070838A2_D0413
([M+H]1238,6). A reação foi dissolvido em DMSO: purificado por reversa (coluna mL/min), eluindo-se com
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-100% (ACN: água, 9: 1) em água (0,1% de aditivo TFA). O isômero posicionai de eluição precoce foi obtido com alta pureza. Em contrapartida, as frações do isômero de eluição tardia também continham material de partida que não reagiu. Estas frações contendo o isômero de eluição tardia impuro foram reunidas e concentradas. Este resíduo foi dissolvido em 1: 1 DMSO: MeOH (<1 mL) e purificado por cromatografia de fase reversa (coluna preparativa Waters SymmetryPrep, 10 mL/min), eluindo-se com 15 -100% (ACN: água, 9: 1) em água (0,1% de aditivo TFA) para produzir o composto do título (isômero de eluição tardia, 1,94 mg, 1,49 pmol, 19% de rendimento). LCMS (Método de LCMS H): Tr = 0,69 min, [M+H]+ = 1238,6. Observase que a estrutura putativa do composto do título (5-isômero) não se baseia em determinação estrutural rigorosa, mas se baseia, no entanto, em observações anteriores de que o isômero posicional 5 é normalmente o isômero de eluição mais tardia por métodos de HPLC de fase reversa.
[0667] Dados e Ensaios Biológicos [0668] Como afirmado acima, os compostos da presente invenção são moduladores de STING e são úteis no tratamento de doenças mediadas por STING. As atividades biológicas dos compostos da presente invenção podem ser determinadas utilizando-se qualquer ensaio adequado para determinar a atividade de um composto como modulador de STING, bem como modelos de tecidos e in vivo.
[0669] O valor de pIC50 para cada composto foi relatado em pelo menos um experimento ou na média de múltiplos experimentos. Entende-se que os dados descritos neste documento podem apresentar variações razoáveis dependendo das condições e procedimentos específicos utilizados pela pessoa que realiza os experimentos.
[0670] Ensaios de Ligação [0671] (1) SPA
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503/507 [0672] Um ensaio de ligação de radioligantes foi desenvolvido para medir interações quantitativas dos compostos de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I) e o domínio carboxi-terminal (CTD) de STING por competição com 3H-cGAMP (monofosfato de guanina (2’,5’) -monofosfato de adenina (3',5’) cíclica marcada com trítio). Vide também Li etal., (Nature Chemical Biology, 10, 1043-1048, (2014)). Uma proteína que codifica a sequência de STING que abrange os resíduos 149 a 379 humanos (ID Gene 340061) foi expressa em bactérias, com um peptídeo Flag® carboxi-terminal fundido com AviTag™ para biotinilação e o tag de hexahistidina para purificação por afinidade. A proteína STING-Flag-AviTag-6Xhis purificada foi biotinilada até o fim utilizando a enzima BirA (Beckett D. et al., Protein Science, 1999, 8: 921-929). A potência relativa dos compostos de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I) foi determinada por competição em reações de ligação de equilíbrio contendo 50 nM de STING biotinilado, 50 nM de 3HcGAMP e 1,25 mg/mL de esferas de ensaio de cintilação por proximidade revestidas de estreptavidina (Perkin Elmer) em tampão fosfato salino. As reações de ligação foram incubadas à temperatura ambiente durante 30 minutos e lidas por meio de um leitor de placas de luminescência. As curvas de dose-resposta foram normalizadas por um controle que reflete a inibição completa da ligação 3H-cGAMP por 10 μΜ de cGAMP não marcado e nenhum composto controle. A pIC 50 aparente foi determinada utilizando um modelo de ligação de dois estados convencional. Sob estas condições, a constante de inibição aparente para o composto de controle positivo cGAMP é de 40-50 nM que é aproximadamente dez vezes superior à sua afinidade real de 4-5 nM (Zhang X. et al., Molecular Cell, 2013, 51: 1 10).
[0673] (2) Ensaio FRET [0674] A potência de ligação das moléculas ao domínio C-terminal (CTD) do STING humano foi determinada utilizando-se um ensaio de ligação por competição. Neste ensaio, empregou-se a proteína recombinante STING (149-379) com um tag Avi biotinilado em C-terminal. Quando ligada a STING, uma sonda de sítio ativo
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504/507 marcada com Alexa488 (vide as páginas 295-298 para a síntese do ligante do ensaio FRET) aceita a emissão de 490 nm da Tb-Estreptavidina-Avi-STING e um aumento na fluorescência é medido em 520 nm. As moléculas que competem pelo sítio de ligação da sonda resultarão em um sinal baixo de 520 nm. O ensaio foi realizado em placas pretas de 384 poços da Greiner (Catalog # 784076) contendo 100 nL de compostos em DMSO puro. Uma solução de 500 pM de STING, 500 pM de Streptavidin-Lumi4-Tb e 100 nM de sonda Alexa488 em tampão fosfato salino contendo 0,02% (p/v) de F127 plurônico e 0,02% (p/v) de albumina de soro bovino foi adicionada à placa utilizando um manipulador de líquidos Combi (ThermoFisher). As placas foram centrifugadas por 1 min a 500rpm, incubadas por 15 min à temperatura ambiente e, em seguida, a emissão de fluorescência a 520 nm seguida da excitação a laser a 337 nm em um leitor de placas Envision (Perkin-Elmer) foi medida. Os valores de pIC 50 foram determinadas utilizando-se um ajuste de curva de quatro parâmetros padrão em ABASE XE.
[0675] Utilizando o ensaio SPA descrito acima, os compostos dos Exemplos 1-9, 11, 13, 15, 16, 23, 25-30, 33-35, 47, 49, 50, 54, 55, 57-61, 63-66, 68-74, 76-79, 81-83, 85-88, 90, 92, 102, 1 04, 105, 107-110, 112-114, 117, 118, 120, 122-144, 146149, 151-160, 1 63-167, 169, 170, 172-183 e 186-197 exibiram valores de pIC50 na faixa de 3,6 a 7,7. Por exemplo, os compostos do Exemplo 1 e Exemplo 5 acima, inibiram a ligação de 3H-cGAMP a STING no método acima com pICõü média de 7,5 (# 1, n = 4; # 5, n = 2).
[0676] Utilizando o ensaio FRET descrito acima, os Exemplos 1-106, 110, 112-125, 129, 131, 133, 134, 138, 142-144, 146-153, 155-186, 188-193 e 196 exibiram valores de pIC50 na faixa de 4,1 a além do limite superior do ensaio em 9,9. Por exemplo, pIC 50 do ensaio FRET para os seguintes exemplos são:
Exemplo No: Ensaio FRET (pIC50)
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505/507
10 9,5
11 9,8
13 9,7
14 9,6
16 9,3
18 9,6
19 9,1
21 9,4
27 9,9
31 9,5
[0677] Ensaios Funcionais Celulares [0678] A função dos compostos de Fórmula (I) pode ser determinada em ensaios celulares que detectam a ativação e/ou inibição específica de STING da secreção da proteína IFNp.
[0679] Ensaio Funcional I (ensaio antagonista em PBMC): A inibição de STING pelos compostos de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I) pode ser determinada medindose a perda de interferon β secretado pelas PBMCs estimuladas com o vírus Bacmam, um vírus de DNA de fita dupla, após o tratamento com diferentes doses dos compostos de Fórmula (I-N), (I-P) ou (I). Células PBMC congeladas foram descongeladas e diluídas em meio (RPMI-1640 com 1,5 g/L de NaHCO3, 4,5 g/L de glicose, Hepes 10 mM e Piruvato de Na 1 mM, 10% de SFB) a uma concentração final de 5x105 células/mL seguido por infecção com vírus Bacmam a uma MOI final de 43. A suspensão de PBMC-vírus Bacmam foi dispensada em uma placa de cultura de tecidos de 384 poços (Griener 781073) a uma densidade de 25.000 células por poço contendo 250 nL de composto diluído em DMSO. O nível de proteína IFN β secretada para o meio de crescimento foi medido após 24 horas de incubação a 37°C usando um kit de eletroquimioluminescência de IFNe humano (Meso Scale Diagnostics) de acordo com as instruções do fabricante. O percentual de inibição foi determinado em
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506/507 relação aos controles que não possuem tratamento com composto ou infecção por vírus BacMam e representado graficamente como uma função da concentração do composto para determinar a pIC50 usando um modelo de dois estados padrão de inibição receptor-ligante.
[0680] Ensaio Funcional II (ensaio agonista em PBMC): A ativação de STING pelos compostos de Fórmula I foi determinada pela medição dos níveis de IFNp secretados pelas células mononucleares de sangue periférico humano (PBMC) tratadas com diferentes doses dos compostos de Fórmula I. As células PBMC congeladas foram descongeladas, ressuspensas em meio (RPMI-1640 com 1,5 g/L de NaHCO3, 4,5 g/L de glicose, Hepes 10 mM e Piruvato de Na 1 mM, 10% de SFB, 10 ng/mL de lipopolissacarídeos) a uma concentração final de células de 5x105/mL e dispensadas em uma placa de cultura de tecidos de 384 poços (Griener 781073) a uma densidade de 15.000 células por poço contendo 250 nL do composto diluído em DMSO. O nível de proteína IFNp secretada para o meio de crescimento foi medido ao fim de três horas de incubação a 37°C usando um kit de eletroquimioluminescência de IFNp humano (Meso Scale Diagnostics) de acordo com as instruções do fabricante. O percentual de ativação foi determinado em relação ao tratamento controle com DMSO e representado graficamente como função da concentração do composto para determinar o pEC50 utilizando um modelo padrão de ativação de receptor.
[0681] Ensaio Funcional III (ensaio agonista em HEK WT): A ativação de STING em células pode ser determinada utilizando-se um ensaio com repórter luciferase em células embrionárias de rim humano (HEK293T) co-transfectadas com plasmídeos que expressam STING e a enzima luciferase (de vagalume) ativada pelo elemento de resposta estimulado por interferon em promotor (pISRE-Luc) (Agilent Technologies). O STING humano completo (Gene ID 340061) e a adenina guanina sintase cíclica humana completa (cGAS) (sequência de referência NM_138441.2) foi clonada em vetores de expressão de células de mamífero contendo um promotor de
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507/507 citomegalovírus. As transfecções foram preparadas utilizando-se uma suspensão de células com Fugene® 6 de acordo com as instruções do fabricante (Fugene®: DNA, 3: 1). Cinquenta microlitros da suspensão de transfecção foram dispensados em poços de uma placa de 384 poços contendo 250 nL de um composto de Fórmula(I-N), (I-P) ou (I). A composição final do poço continha 20.000 células/poço, 1 ng de STING, 20 ng de pISRE-Luc e vetor pcDNA3.1 vazio (Invitrogen) para levar a concentração total de DNA a 125 ng. Os poços de controle que se esperava a geração de ativação máxima de STING foram cotransfectados com um plasmídeo de expressão cGAS. As placas foram seladas e incubadas durante 24 horas a 37°C. A expressão de luciferase (de vagalume) foi processada usando sistema de ensaio com luciferase Steady-Glo® (Promega) e foi analisada utilizando um leitor de placa de luminescência de laboratório padrão. Os dados foram normalizados para resposta de luminescência na presença de cGAS, representados graficamente como uma função da concentração do composto e ajustados usando um modelo padrão de ativação de receptor para derivar o pEC 50.
[0682] Utilizando o ensaio funcional III (ensaio agonista em HEK WT) descrito acima, os Exemplos 1-23, 25-42, 44, 47-55, 57-61,63-94, e 97-197 exibiram valores de pEC50 na faixa de 4,4 a além do limite superior do ensaio em 9.1. Os Exemplos 1, 3, 8, 100, 116 e 194 exibiram pEC50 inferior a 4,3. Por exemplo, o pEC 50 dos seguintes exemplos são:
Exemplo No, Ensaio agonista em HEK WT (pEC50)
10 7,5
11 7,8
13 7,4
14 7,5
16 7,6
18 7,5
19 7,5
21 7,3
27 7,6
31 7,8
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1/4

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é (E)-1-(4-(5-carbamoil-2(1 -etil-3-meti I-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3-morfolinopropoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-5carboxamida tendo a estrutura de, ou um tautômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
  2. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é um sal farmaceuticamente aceitável de (E)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -etil-3metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3-morfolinopropoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-5carboxamida, ou um tautômero do mesmo.
  3. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é (E)-1-(4-(5-carbamoil-2-(1-etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-1 Hbenzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-(1 -eti l-3-metil-1 H-pirazol-5-carboxamido)-7-(3morfolinopropoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida, ou um tautômero do mesmo.
  4. 4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por ser (E)-1 -((E)-4-((E)-5-carbamoil-2-((1 -etil-3-meti 1-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2-en-1 -il)-2-((1 -etil-3-meti I-1 H-pirazol-5carbonil)imino)-7-(3-morfolinopropoxi)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-5Petição 870180139656, de 09/10/2018, pág. 523/529
    2/4 carboxamida tendo a estrutura de ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
  5. 5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que é um sal farmaceuticamente aceitável de (E)-1-((E)-4-((E)-5-carbamoil-2-((1etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2en-1 -il)-2-((1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-7-(3-morfolinopropoxi)-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida.
  6. 6. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que é (E)-1-((E)-4-((E)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carbonil)imino)-7-(3-morfolinopropoxi)-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-5carboxamida.
  7. 7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por ser (Z)-1-((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carbonil)imino)-7-(3-morfolinopropoxi)-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-5carboxamida tendo a estrutura de
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    3/4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo.
  8. 8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que é um sal farmaceuticamente aceitável de (Z)-1-((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-2,3-di-hidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)but-2en-1 -il)-2-((1 -etil-3-metil-1 H-pirazol-5-carbonil)imino)-7-(3-morfolinopropoxi)-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-carboxamida.
  9. 9. Composto, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que é (Z)-1-((E)-4-((Z)-5-carbamoil-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5-carbonil)imino)2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)but-2-en-1-il)-2-((1-etil-3-metil-1H-pirazol-5carbonil)imino)-7-(3-morfolinopropoxi)-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-5carboxamida.
  10. 10. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto, um tautômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  11. 11. Composto, um tautômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso em terapia.
  12. 12. Composto, um tautômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações
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    4/4
    1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento de uma doença mediada por STING.
  13. 13. Uso do composto, um tautômero do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um hidrato do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença mediada por STING.
  14. 14. Composto ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a
    13, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou distúrbio é uma doença infecciosa.
  15. 15. Composto ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a
    14, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença ou distúrbio é HIV.
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