BG99656A - Средство за лечение на протозойни инфекции на база атовакуон с прогуанил - Google Patents

Средство за лечение на протозойни инфекции на база атовакуон с прогуанил Download PDF

Info

Publication number
BG99656A
BG99656A BG99656A BG9965695A BG99656A BG 99656 A BG99656 A BG 99656A BG 99656 A BG99656 A BG 99656A BG 9965695 A BG9965695 A BG 9965695A BG 99656 A BG99656 A BG 99656A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
cyclohexyl
proguanil
naphthoquinone
chlorophenyl
hydroxy
Prior art date
Application number
BG99656A
Other languages
English (en)
Other versions
BG62595B1 (bg
Inventor
Winston Gutteridge
David Hutchinson
Victoria Latter
Mary Pudney
Original Assignee
The Wellcome Foundation Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10725687&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG99656(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by The Wellcome Foundation Limited filed Critical The Wellcome Foundation Limited
Publication of BG99656A publication Critical patent/BG99656A/bg
Publication of BG62595B1 publication Critical patent/BG62595B1/bg

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13Amines
    • A61K31/155Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00Antiparasitic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00Antiparasitic agents
    • A61P33/02Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00Antiparasitic agents
    • A61P33/02Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06Antimalarials
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00Antiparasitic agents
    • A61P33/02Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/08Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis for Pneumocystis carinii
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02ATECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението намира приложение в медицината и сеотнася до средство и метод за лечение и/или профилактика на протозойна паразитна инфекция или инфекция, причинена от Р.carinii у млекопитаещи. Методът се състои в прилагане на комбинация от ефективниколичества от атовакуон и прогуанил в съотношениеот 1:1 до 3:1 или 5:2, при което двата компонентадействат в синергизъм. Изобретението се отнася също до посочената комбинация, както и до подходящи единични дозирани форми.

Description

КОМБИНАЦИЯ НА АТОВАКУОН С ПРОГУАНИЛ
ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ПРОТОЗОЙНИ ИНФЕКЦИИ
Настоящото изобретение се отнася до синергитични
комбинации от 2-[-4-(4-хлорофенил|циклохексил]-3-хидрокси1,4-нафтохинон (атовакуон) и прогуанил, които проявяват антипаразитна активност. По-специално, изобретението се отнася до фармацевтични състави съдържащи тези комбинации тяхното използване за лечение на протозойни паразитни инфекции като малария и токсоплазмоза и тяхното използване за лечение на инфекции причинени от Pneumocystis carinii.
Съединението 2 - [-4- (4-хлорофенил)циклохексил]-3хидрокси-1,4-нафтохинон |атовакуон) е описано например в
Европейски патент № 123,238, който се отнася до 2-заместени3-хидрокси-1,4-нафтохинони с формула (I)
R1
R2
ΌΗ (I) • · · · • ·
- 2 в която или R.1 означава водород и R.2 означава Cj.gaAKOKCH, аралкокси, Сj_^алкил-Сj.^алкокси, фенил заместен с една или две групи избрани от халоген и С^алкил, халоген и перхалоCj.gaAKHA, или R1 и и двата означават Cj.gaAKHA или фенил и η е нула или 1 и техни физиологичноприемливи соли. За тези съединения е казано, че имат антипротозойна активност. Поспециално за съединенията с формула (I), в която η е нула е казано, че са активни срещу маларийния паразит Plasmodium falciparum у човека и също срещу Eimeria видове като E.tenella и E.acervulina, които са организми причиняващи кокцидиози, а за съединенията с формула (I), в която η е 1 е казано, че са активни срещу
T.annulata или и илюстрирано протозои от вида Theileria и по-специално
T.parva. Сред съединенията с пример е съединението с η е нула, R^ означава атовакуон.
•Прогуанилът профилактика , но не конкретно назовано водород е добре и R^ означава 4-хлорофенил, известнс^лекарствено за лечение на малария. Това е най-сигурните лекарствени средства против малария
т.е.
срество едно от и може се дава на малки деца и бремени жени. Обаче, наблюдава се
Азия и това е един нарастващ проблем.
за да
За да се преодолее устойчивостта към лекарственото средство, са използвани стандартни начини на комбиниране на повече от едно лекарствени средства против малария едновремено или в последователност. Много такива комбинации, обаче, са антагонистични, което се изразява в лечение с по-малка ефективност, а режимите на дозиране са често усложнени . Съответно, задача на настоящото ·· ···· ·· ···· • · : · · · ···· · · · · · • · · · · ····« · • · · · · · · ···· ···· ·· ··· ·· ···
- 3 изобретение е да се създаде комбинация от лекарствени средства против малария, които да не са антагонистични и които не изискват усложнен режим на дозиране.
Сега е намерено неочаквано, че комбинация от атовакуон, представен в настоящото описание с формула (II)
(II)
и прогуанил,използвани едновремено или в последователност, води до потенциране на противопаразитната и по-специално на противомаларийната активност. Освен това, потенциращата комбинация от съединение с формула (II) и прогуанил може да бъде в отделна фармацевтична форма за приложение.
Настоящото изобретение преди всичко се отнася до метод за лечение и/или профилактика на протозойна паразитна инфекция, напр. малария или токсоплзмоза, или инфекция причинена от P.carinii у млекопитаещи, включително хора, който се състои в прилагане на ефективно количество атовакуон или негова физиологичноприемлива сол и едновремено или последователно прилагане на ефективно количество прогуанил.
Освен това настоящото изобретение се отнася и до атовакуон за използване при приготвяне на лекарствено средство за едновремено или последователно прилагане с прогуанил за лечение и/или профилактика на протозойна
• · • · · · · · · ··· • · · · · · · · ···· • · · · · ····· · • · · · · · · ···· ···· ·· ··· ·· ···
- 4 паразитна инфекция, напр. малария или токсоплазмоза или инфекция причинен от P.carinii у млекопитаещи, включително хора.
За предпочитане съединението с формула (II) и прогуанилът се прилагат едновремено. Най-много се предпочита съединението с формула (II) и прогуанилът да се прилагат в потенциращо съотношение.
Така, настоящото изобретение се отнася и до комбинацията атовакуон или негова физиологичноприемлива сол и прогуанил, в която атовакуон или негова сол и прогуанил са в потенциращо съотношение.
Терминът потенциращо съотношение тук се използва, за да се означи, че атовакуон и прогуанил са в такова съотношение, че противопаразитната активност на комбинацията е по-висока от тази само на атовакуон или само на прогуанил или от сумарната активност , която би трябвало ла се очаква за комбинацият-а въз основа на активностите на отделните компоненти. Така отделните компоненти дуйстват синергитично в комбинация, когато са в потенциращо съотношение.
Потенциращото съотношение, което може успешно да се използва за лечение на малария включва резистентни спрямо хироксинафтохинон щамове на малария в границите 1:0,1-1:100 прогуанил:атовакуон. Подходящо потенциращо съотношение е в границите 1:0,2-1:10.
Особено предпочитано потенциращо съотношение е в границите 1:1-1:3.
Настоящото изобретение се отнася също и до метод за лечение и/или профилактика на малария у млекопитаещи, • · · ·
- 5 включително хора, който се състои в приложение на ефективно количество от комбинация на атовакуон или негова физиологичноприемлива сол и прогуанил.
Хидроксилната група на атовакуона може да образува соли с подходящи основи, а физиологичноприемливите соли на атовакуона могат да бъдат неорганични основни соли като алкалнометални (напр. натриева или калиева) соли и алкалоземнометални соли (напр. калциеви соли), органични основни соли, напр. фенилетилбензиламиносоли, дибензилетилендиаминосоли, етаноламиносоли и диетаноламиносоли и соли с аминокиселини, напр. лизин и аргинин.
Съединението с формула (II) може да съществува като цис или като транс изомер, което означава, че циклохексиловият пръстен може да бъде цис или транс заместен от нафтохиноновото ядро и хлорофенилната група.
Както цис така и транс » използват във всякакво съотношение съгласно настоящото изобретение. Най-общо, когато съединението е във форма на смес от изомери, транс изомерът присъствува в количество от бъде преобладаващият изомер, но използването на смеси, в които преобладава цис изомерът, също влизат в обхвата на настоящото изобретение.
Конкретното съотношение на изомерите може да варира в зависимост от нуждата, като типични смеси са такива, които транс изомерът на съединение с формула (II) или смес от цис
95%, напр. 99% транс изомер.
съдържат цис/транс изомера в съотношение 1:1,40:60 и 5:95.
За използване съгласно настоящото изобретение се предпочита и транс изомерите на съединението, съдържаща най-малко • · · · · ·
Съединението с формула (II) може да съществува също така в тавтомерна форма, в която хидроксилната група отдава своя протон на една от оксогрупите и използването на такива тавтомерни форми също се включва в обхвата на настоящото изобретение. Смята се, обаче, че стабилната форма е тази показана на формула (II).
Количеството на комбинацията атовакуон и прогуанил, което е необходимо, за да бъде ефективно като противопаразитно средство ще варира, разбира се, и се
определя от предписанието на лекуващия хуманен или ветеринарен лекар. Факторите, които трябва да се имат предвид са начинът на прилагане и видът на формата за приложение, телесното тегло на млекопитаещото, възрастта и общото състояние и природата и тежестта на заболяването, което се лекува. Най-общо, походяща ефективна доза за прилагане на хора за лечение на малария е в границите от 2,0 гад до 30 mg прогуанил за килограм телесно тегло и 0,5 mg до 30 mg атовакуон за килограм телесно тегло на ден, например от 3 до 20 mg/kg/ден прогуанил и 1 до 20 mg/kg/ден атовакуон, по-специално 5 до 15 mg/kg/ден прогуанил и 3 до 15 mg/kg/ден атовакуон.
Подходяща ефективна доза за прилагане на хора за профилактика на малария е в границите от по 3 до 20 mg за килограм телесно тегло за седмица от прогуанил и от атовакуон, например от по 6 mg/kg/седмица до 10 mg/kg/' седмица от прогуанил и от атовакуон.
Ясно е, че споменатите по-горе дози се изчисляват от гледна точка на лекарствените средства per se.
За използване съгласно настоящото изобретение • · • · • · ·· ···· • · ···· ···· •· · • · · · · ···· •· ·· ··· комбинацията атовакуон и прогуанил за предпочитане се приготвя като фармацевтична форма за приложение.
Фармацевтичните форми за приложение съдържат активните компоненти (това е комбинацията атовакуон и прогуанил) заедно с един или повече фармацевтично приемливи носители и в даден случай други терапевтични и/или профилактични компоненти. Носителят(те) трябва да бъде приемлив в смисъл на съвместимост с другите компоненти на формата и да не вреди на получателя.
Съответно, настоящото изобретение се отнася до фармацевтични форми за приложение съдържащи комбинация от атовакуон и прогуанил, заедно с един или повече фармацевтичноприемливи носители.
Комбинацията от атовакуон и прогуанил може уобно да се приготви като фармацевтична форма за прилагане в единична доза. Подходяща форма на единична доза е такава съдържаща активните компоненти в количества от по « mg до 3 g всеки, т.е. 50 mg до 3 g всеки. Типични единични дози са съдържащите например 500 mg атовакуон и 200 mg прогуанил или 500 mg атовакуон и 500 mg прогуанил.
Фармацевтични форми за приложение са тези, подходящи за орално, локално (включително дермалнс, в устата и под езика), ректално и парентерално (вкл. подкожно, интрадермалнс·, мускулно и венозно) приложение както и приложение през назогастралния път. Формите за приложение, където е подходящо, могат да съществуват удобно в дискретни единични дози и могат да се получат по методи добре познати в областта на фармацията. Всички методи включват етап на свързване на активните компоненти с течни носители или фино
• · ·
• :· · · · • · · · • · • · · ·
• · · · - · · · · • · · • · • · • • · ·
• · • · ·
···· ···· ев· • • · · • • · • • · ·
раздробени твърди носители или и двата и след това, ако е необходимо, оформяне на продукта в желаната форма за приложение.
Най-предпочитаните фармацевтични форми за приложение подходящи за орално прилагане, където носителят е твърд, са единични дозирани форми като глобули, капсули или таблети, всяка съдържаща предварително определено количество от активните компоненти. Таблетите могат да се
приготвят чрез пресоване или формоване, в даден случай с един или повече свързващи компоненти. Пресовани таблети могат да се приготвят чрез пресоване в подходяща машина на активните съединения в свободнотечлива форма като прахове или гранули, в даден случай заедно със свързващи вещества, инертни разредители, смазващи средства, повърхностноакгивни средства или диспергиращи средства, формованите таблети могат да се приготвят чрез формоване в инертен течен разредител. Таблетите в даден .случай могат да се покрият, a v ако не са покрити могат в даден случай да се разделят с черта.
Капсулите могат да се получат чрез пълнене на активните компоненти, или самостоятелно или в смес с един или повече свързващи компоненти, в капсулни черупки и след това да се затворят по подходящ начин.Аналогични на капсулите са кашетите, в които активните компоненти заедно с някакъв свързващ компонент(и) са затворени в обвивка от оризова хартия.Комбинацията от съединение с формула (II) и прогуанил може също да се приготви във форма на диспергируеми гранули, които могат, например, да се суспенират във вода преди прилагане или да се впръскат върху храната. Гранулите могат да се пакетират напр. в сашети. Подходящи за орално
.··, ............
............... ..·../
- 9 приложение форми, в които носителят е течност, могат да бъдат разтвори или суспензии във водна течност или неводна течност или като течна емулсия масло във вода.
Приготвянето на формите за орално приложение включва контролирано освобождаване на дозираните форми, напр. таблети, където активните компоненти са приготвени във форма на подходящо освобождавана контролираща матрица, или са покрити с походящо осбовождаван контролиращ филм. Такива форми са особено подходящи за профилактично използване.
Активните компоненти могат също така да се приготвят във форма на разтвор или суспензия подходящи за прилагане през назогастралния път.
Фармацевтичните форми за приложение подходящи за ректално прилагане, където носителят е твърд, най-често са приготвени като супозитории в единична доза. Походящи носители са какаово масло и други материали обичайно използвани в тази област. Супозиториите могат удобно да се приготвят чрез смесване на активната комбинация с омекотен или стопен носител(и), след което се замразява и оформя в калъпи.
Фармацевтичните форми за парентерално прилагяне могат да бъдат стерилни разтвори или суспензии на активната комбинация във воден или маслен пълнител. Инжекционите препарати могат да бъдат пригодени като инжекции за вкарване на ударна доза или за непрекъсната инфузия. Такива препарати е удобно да се държат в контейнери за единична доза или за многократни дози, които се затварят след вкарване на формата докато е необходимо използване. В даден случай, • · · · • · • · • · ········ л·· · ··· • ·· • · · · · ··· ·· ···· • · · • |· ··· • · ·· ··· активните компоненти могат да бъдат във форма на прах, който се композира преди употреба с подходящ пълнител като стерилна свободна от пироген вода.
Комбинацията от атовакуон и прогуанил може също така да се приготви във форма на дългодействащ депо препарат, който може да се прилага посредством мускулни инжекции или посредством имплантиране напр. подкожно или мускулно. Депо препаратите могат да включват, например, подходящи полимерни или хидрофобни материали или йонообмени смоли. Такива форми с продължително действие са особено удобни за профилактично използване.
Ясно е, че освен горецитираните носители, фармацевтичните форми за приложение за различните начини на прилагане описани по-горе, могат да включват ако е необходимо един или повече носещи компоненти като разредители, буфери, ароматизиращи средства свързващи средства, повърхностноактивни средства, сгъстители, смазващи средства, консерванти (вкл.антиоксиданти) и подобни и субстанции включени с цел изотонично превръщане на формите в кръвта на получателя.
Съставите подходящи за ветеринарно използване включват форми за орално, парентерално и интраруменално пр илагане.
Методи за получаване на атовакуон са описани в
ЕР 123,238, а един конкретен метод е посочен в пример 1.
ПРИМЕР 1
2- [транс-4-(4-хлорофенил) циклохексил]-3-хидрокси1,4-нафтохинон
- (4-хлорофенил) циклохексан -1 -карбоксилна киселина
• · · ·
• · · ···· · ···· • ···· ····· · • · · · · · · ········ ·· ··· ·· ···
- 1 1 Ацетилхлорид (30 g) и фино разпратен алуминиев хлорид (60 д) се разбъркват заедно във въглероден дисулфид (120 ml) и след това се охлажда до -50°С в баня от СО2/окситол. Предварително охладен до -50°С циклохексен (30 g)r се прибавя на капки в продължение на 10 минути като температурата на реакционата смес се поддържа под -20°С. Сместа се разбърква при -50°С в продължение на още 60 минути и разтворителят след това се декантира като остава лепкав оранжев комплекс. Прибавя се малко хлорбензен като продуктът се затопля до стайна температура, след това се прибавя останалото количество хлорбензен (общо 300 mil, така полученият разтвор се нагрява при 40°С в продължение на 3 часа при разбъркване, излива се в смес от лед и концентрирана солна киселина и органичният слой се отделя, промива се с 2М солна киселина, 2М натриев хидроксид и вода, суши се над безводен натриев сулфат и се изпарява до сухо. Продуктът се дестилира под вакуум, фракцията кипяща при 140-154°С (0,1 mm Hg) се събира, разрежда се с равен обем петролев етер (40-60сС), охлажда се до -6°С и се пропуска непрекъсната струя газ азот, а отделеният безцветен твърд продукт се извлича.
Към разтвор на натриев хидроксид (6,2 д) във вода
142 ml) при 0сС се прибавя бром (2,8 ml). Гореполученият заместен хексахидроацетофенон (3,1 д) се разтваря в диоксан (15 ml) и след това се прибавя студен разтвор на хипобромит, като температурата на реакционата смес се поддържа под
20°С. Реакционата смес се разбърква при стайна температура в продължение на 6 часа и след това се оставя да стои една нощ.
Прибавя се натриев метабисулфит, за да се разруши • · • · • · · · · · • · · · · ·
• · · · · ····· · • · · · · · · ···· ···· ·· ··· ·· ···
- 12 излишният хипобромит, сместа е охлажда и след това се подкислява като се получава безцветно твърдо вещество. Твърдото вещество се филтрира, промива се с вода, суши се и се прекристализира из етанол като се получава 4-(4хлорофенил) циклохексан-1-карбоксилна киселина, т.на топене 254-256°С.
б) 2-[4-(4-хлорофенил)циклохексил]-3-хлоро-1,4нафтохинон
Смес от 2-хлоро-1,4-нафтохинон (3,95 д, 0,02 mol), 4(4-хлорофенил) циклохексан-1 -карбоксилна киселина (4,9 д, 0,02 molj и прахообразен сребърен нитрат (1,05 д, 0,0062 mol) се нагрява под обратен хладник при енергично разбъркване в 40 ml ацетонитрил. На капки, за период от един час се прибавя разтвор на амониев персулфат (12,0 g, 0,0525 mol) в 50 ml вода. Сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 часа, след това се охлажда в лед в продължение на 30 минути, след което се филтрира, а полученият лепкав твърд продукт се екстрахира двукратно с кипящ хлороформ,за да се отстранят неорганичните продукти. Хлороформът се отстранява чрез изпаряване като се получава жълто-кафяв твърд продукт (около 2,7 д). Той се разтваря в 40 ml кипящ ацетонитрил, малкото количество неразтвсфим продукт се отстранява чрез филтриране. При охлаждане като жълти кристали се отделя продуктът съгласно заглавието, (550 mg),
т. на топене 172-175°С.
ЯМР, dH(56-DMSO) 8,05 (2Н, т, β-нафт.), 7,85 (2Н, т, а-нафт.), 7,30 (4Н, s, PhH), 3,30 (1Н, широк t, CH), 2,67 (1H, широк t, CH), 1,2-2,4 (8H, m, 4xCH2).
в) 2 - [4 - (4-хлорофенил) циклохекс ил ]-3-хидрокси -1,4I
- 13 • · ·· ·· ···· •· · • · · · · • · · ·· •· ·· ··· нафтохинон
Продуктът от етап б) се суспендира в 10 ml кипящ метанол и на капки за период от 15 минути се прибавя 0,55 g калиев хидроксид в 5,5 ml вода. Сместа се нагрява под обратен
хладник докато се образува тъмночервен разтвор, (след около часа), когато на капки непрекъснато се прибавя 2 ml концентрирана солна киселина. Сместа се охлажда и филтрира и твърдият остатък се промива изчерпателно с вода. Водните промивки се подкисляват повторно и се филтрират.
Обединените твърди остатъци (500 mg), т. на топене 200-209°С се прекристализират из ацетонитрил като се получава продуктът съгласно заглавието като транс изомер (300 mg), т. на топене 216-219°С.
ПРИМЕР 2
Следващите примери илюстрират обичайни фармацевтични форми на приложение, които могат да се употребят съгласно настоящото изобретение:'
А. Филм-таблет а
Ядро:
Съединение от пример 1 500 mg
Π ρ огу а нилхид ρ о хл ο ρ и д 200 mg
Микрокристална целулоза (Avicel РН10 1) 130 mg
Хидроксипропилцелулозa, Lo-sub, ILHPC.LHI 1 ) 99 mg
Натриевонишестен гликолат (Expl otab) 30 mg
Povidone КЗО 36 mg
Магнезиев стеарат 5 mg
Тегло след пресоване 1000 mg
Покритие:
Полимерна дисперсия (Хидроксипропилметилцелулоза и титанов диоксид и полиетиленгликол 400 и оцветители)
Полиране:
Полиетиленгликол 8000
Общо тегло mg mg
1022 mg
Б. Диспергируема филм-таблета
Ядро:
Съединение от пример 1
Прогуанилхидрохлорид
Микрокристална целулоза (Dvicel HP 101)
Хидроксипропилцелулоза iLo-sub,LHPPC,LHl 1)
Натриевснишестен гликолат (Explotab)
Povidone K30
Магнезиев стеар ат
Натриев докузат
Магнезиевоалуминиев силикат (Veegum F)
Натриев захарин
Тегло след пресоване
0 0
200
100 mg mg mg mg mg mg mg mg mg mg
1000 гад
Покритие:
Полимерна дисперсия (Хидроксипропилметилцелулоза и титанов диоксид и полиетиленгликол 400 и оцветител) mg
- 15 • · · · · · •· · • · · · · ···· •· • · · · ·
Полиране:
Полиетиленгликол 8000
Общо тегло
mg
1012 mg
Резултати от биологични опити
ПРИМЕР 3
Сравнение на лекарствени взаимодействия при комбинации на съединение от пример 1 с други средства против малария
Изследвания на чувствителността към лекарствените срества се превеждат in vitro като се използва полуавтоматичната техника на Desjardins (Desjardins et al., Antimalarial Agents and Chemotherapy, 1979, 16(6), 7 10-7 18). Антималарийната активност по тази система се изпитва чрез инхибиране на радиобелязан хипоксантин вкаран в паразити посредством степени концентрации на лекарственото средство.
Ле.карствените средства против ^алария, които се изпитват се разтварят във вода, 95%-ен етанол или диметплсулфоксид |ДМСО), като лекарствените средства разтворени във вода се разреждат 1:1 с 95%-ен етанол, лекарствените средства разтворени в етанол се разреждат 1:1 с Бода. РазтЕориите на лекарствените срества след това се разрежат с културална среда съдържаща 10% човешки серум до начални концентрации 20-50 пъти определената IC5Q. Изследваните лекарствени средства и техните разтворители са изредени по-долу:
Лекарствено
Начален разтворител Среда ·· ·· • · · • · ·· ···· • · • · · · ···· • ♦· • ·· · · • · ·· •· ·· ···
- 16 средство
Съед.от пример 1 ДМСО 1640
Quinine Етанол-вода 1640
Chloroquine Вода-етанол 1640
Mefloquine Етанол-вода 1640
Primaquine Етанол-вода 1640
Artesunate Етанол-вода 1640
Ρ M 4 4 3 ДМСО 1640
Tetracycline ДМСО 1640
N orfloxacin ДМСО 1640
Ciproflxacin ДМСО 1640
Prguanil Етанол-вода L о-folate
Cycloguanil Етанол-вода Lo-folate
Pyrimethamine ДМСО Lo-folate
Trimethoprim ДМСО. V Lo-folate
Sulfamethxazole ДМСО Lo-folate
D a p s o h e ДМСО Lo-folate
C1 ο ρ ι d o 1 ДМСО Lo-folate
Allopurinol Етанол-вода Lo-folate
PS- 1 5 ДМСО Lo-folate
WR992 10 ДМСО Lo-folate
С оглед да се изследват комбинации от лекарствени средства, разтвори на лекарственото средство в изходните концентрации се комбинират в различни съотношения (1:5, 1:2,
2:1 и 5:1). Разтворите от лекарствените средства и • ··· ····
комбинациите след това се поставят в микротитърни плаки с 96 ямки, като се получават двойни редици от съединението от пример 1, лекарственото срество, което се комбинира и четири комбинации от двете лекарствени средства. Приготвят се серийни разреждания 1:3 на лекарствените срества със среди, за да се допълнят 96-те ямки на микротитърната плака, като се използва 12 канална пипета. За да се оценят лекарствените средства класифицирани като инхибитори на редуктазата на дихидрофолиевата киселина (DHFR), се използва модифицирана културална среда, която съдържа само физиологични концентрации на фслиева киселина и РАВА.
Останалите биологични процедури се извършват съгласно техниката на Desjardins, с изключение на това, че се използват три щама от Р.falciparum (резистентният на много лекарствени средства W-2 клон, чувствителният към лекарственото средство, но резистентен към Mefloquine D-6 клон и С2В изолат, резистентен към^съединението от пример 11 и след това се инкубира в продължение на 72 часа.
Отделните IC50 се изчисляват като се използва програмата MINSQ” от Micromath Scientific Software. Всяка установена двойка данни съответства на хиперболичната тангентна функция използвана от Desjardins.
IC50 стойностите се нормализират чрез даване стойности от 1 до IC50 за съединението от пример 1 и за другото лекарствено средство, с което се комбинира с пропорционално нормализираните стойности за всяко съотношение от двете изследвани лекарствени средства. Построява се изоболограма като се попълват даните от уравнението:
• · · · : · ··· · ···· ···· ., ...· · · ··· ·· ·· ·
- 18 Y,= 1-|Х,/(Х| + eb( 1-Xj)) I където Y| = IC5Q за съединението от пример 1, когато се комбинира с друго лекарствено средство
Xj = ICyg за друго лекарствено средство, когато се комбинира със съединение от пример 1
I = параметър на взаимодействие показващ степента на реверсиране
Стойностите на I се изчисляват за всяка комбинация.
Положителните стойности на I показват синергична комбинация, отрицателните стойности сочат антагонизъм, а 1=0 показва адитивно взаимодействие.
Резултатите са дадени в таблица 1.
Лекарствено средство комбинирано със съед. ТАБЛИЦА 1 I
от пример 1 W-2 D-6 C2B
Quinine -1,36
Chloroquine -1,84 -1,40
Mefloquine -1,19
Tetracycline 1,27 1,11 0,02, -0,08
Primaquine -0,79
Артесунова
киселина -0,18
PM443 -1,28
N orfloxacin 1,02
Ciprofloxacin -1,22
Pyrimethamine 0,36 -0,48
Trimethoprim 1,27 0,58
·· ·· • · · ·· ···· ········ ·· ···· ··· ·· ···
ТАБЛИЦА 1
Лекарствено средство комби-
нирано със съед. от пример 1 W-2 D-6 C2B
Quinine -1,36
Chloroquine -1,84 -1,40
Mefloquine -1,19
Tetracycline 1,27 1.11 0,02, -0,08
Primaquine -0,79
Артесунова
киселина -0,18
PM443 -1,28
Norfloxacin 1,02
Ciprofloxacin -1,22
Pyrimethamine 0,36 -0,48
Trimethoprim 1,27 0,58
Pr oguanil 2,43, 2,88 2,56 2,56
Cycloguanil 2,21 1,66 0,13, -0,73
Allop urinol 1,14 0,43
PS-15 1,77, 0,65, 1,97 -0,74
WR99210 0,02
Sulfamethhoxazol 2,75
Dapsone -0,39
Clopidol 2,38, 2,65 0,73
Резултатите показват, че комбинацията от 2-(4-(4хлорофенил)циклохексил]-3-хидрокси- 1,4-нафтохинон и прогуанил проявява най-устойчиво потенциране в сравнение с
- 20 другите изпитвани комбинации от лекарствени средства, особено срещу резистентния на хидроксинафтохинон С2В щам.
Оптималното съотношение на комбинацията с прогуанил се оценява за всеки от трите щама малариен паразит, чрез определяне на съотношението от ICsq на прогуанил към IC50 на съединението с формула (II).
Резултатите са показани на таблица 2 по-долу:
ТАБЛИЦА 2
Прогуанил : W-2 D-6 С2В
Съед. с формула (II) ПРИМЕР 4 920:1 2473:1 4038:1 0,2:1
Сравнение на антитоксоплазмената активност на съединение от пример 1, прогуанил и тяхна комбинация
Активността на съединенията и комбинациите се изпитват на миши модел Т.gondii като се използва увеличението на времето до смъртта и процента на оживелите мишки като мярка за активността на лекарственото средство.
Групи от 10, 20 gm СВА/СА мишки се инфектират орално чрез вкарване със сонда на 6 цисти с щам С55 от
Т.gondii и 3 дни по-късно започва третирането с лекарственото средство, което продължава 10 дни. Всички лекарствени срества се прилагат орално чрез сонда. Изпитвани са следните групи:
Контроли
Atovaquone @ 10 mg/kg
Atovaquone @ 25 mg/kg
A
ММ1ММММ1ШЙм4к|М
Proguanil @ 25 mg/kg
Atovaquone @ 10 mg/kg +
Proguanil @ 25 mg/kg
Atovaquone @ 25 mg/kg +
Proguanil @ 25 mg/kg
Всички животни се изпитват два пъти на ден в продължение на 30 дни и всички умрели се регистрират.
Резултатите са показани на таблици 3 и 4:
ТАБЛИЦА 3
Средно време до смъртта (дни)
0 Атовакуон 10 mg/kg 2 0 mg/ kg
Прогуанил 0 140 20,1 24,1
(mg/kg) 25 9,0 18,4 29,3
ТАБЛИЦА 4 % оживяли
0 Атовакуон 10 mg/kg 25 mg/kg
Пр огуанил 0 10,0 10, 1 10,0
(mg/kg) . 25 0,0 0,0 80,0
Средното време до смъртта на контролните мишки е дни, като само едно животно преживява (10%). (Това животно може да не е било инфектирано с използваната ниска концентрация). Атовакуонът сам го увеличава до 20,1 дни при 10 mg/kg и 24,1 дни при 25 mg/kg като в двата случая има по едно преживяло животно (10%). Прогуанилът, въпреки неговата отлична безредност регистрирана при хора е токсичен за мишките. При 25 mg/kg прогуанилът показва признаци на ·· ·· • · · ···· ···· ·« ···· • ·· • ·· · · • ·· • ·· ·· ··· ·· ···· •· · • · · ·· ··· · • · ·· ··· токсичност като намалява средното време до смъртта на 9 дни, без преживели. Комбинацията от 10 mg/kg атовакуон с 25 mg/kg прогуанил показва средно време до смъртта от
18,4 дни.
Комбинацията от 25 mg/kg атовакуон и 25 mg/kg прогуанил
показва увеличено време до смъртта въпреки токсичността на прогуанила и преживяват 80% от мишките в сравнение с минималното преживяване от 10% при мишки получено само от атовакуон.
ПРИМЕР 5
Сравнение на антитоксоплазмената активност in vitro на съединение от пример 1, прогуанил и техни комбинации
In vitro изследването на чувствителността към лекарственото средство се провежда като се използва
полуавтоматизирана техника на основата на тази използвана за малария (Desjardins et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1979, 16 (6) 710-7 18), но като се използва селективно поглъщане на °[Н]-урацил от Т.gondii.
Антитоксоплазмената активност в тази система се определя по инхибирането на поглъщането на радиобелязан урапил от паразити, посредством степени концентрации на лекарственото с р е д с т е о.
Лекарствените срества се разтварят в ДМСО и се приготвят разреждания, като се използва културална среда съдържаща 3% серум от телешки зародиш. За да се изслдват комбинации на лекарствените срества, разтвори на лекарствените срества в начални концентрации се комбинират в различни съотношения 1:1, 1:3, 3:1. Приготвят се серийни разрежания 1:2 на разтворите от лекарствени срества и комбинациите и се използват в двойни ямки на 96-ямкови • ·
·· ·· ···· ·· ···· • · · · · · · • · ···· · ···· • ·· · ·· ··· · • · · · · · ··· ·· ··· ·· ···
- 23 плаки, с предварителна посявка от HeLa клетки и RH щам от Т.gondii. Лекарствените средства се прибавят 2 часа след като паразитът и плаките се инкубират при 37°С в продължение на 24 часа, след което се прибавя 3 [ Н ]-урацилът и инкубирането продължава още 8 часа. Определянето се извършва като се отстрани течността над утайката, разкъсват се в SDS клетките съдържащи Т.gondii и белязаните протеини се утаяват с ТСА върху филтърни мати. Поглъщането на маркера се измерва на сцинтилационен брояч Beta plate scintilatin counter. Процентът на инхибиране на поглъщането на урацил се изчислява за съединенията и за комбинациите и се пресмятат IC като се използва GS1 програма. IC50 се нормализират като се дават стойности от 1 до IC50 за съединението от пример 1 и прогуанил с нормализирани стойности за всяко съотношение от двете изследвани лекарствени средства. Построява се изиболограма чрез начертаване на тези нормализирани IC50 една спрямо друг-а. Стойностите намиращи се под линията на изоболограмата сочат потенциране, стойностите върху линията сочат адитивен ефект и стойностите над линията сочат антагонизъм.
Плаките се изпълняват трикратно и всички стойности се начертават.
Резултатите са показани на таблица 5:
• · • · • · · ·
ТАБЛИЦА 5
Нормализирани IC5Q Потенциране
Атовакуон Прогуанил
0,559278 0,583893 не
0,196689 0,614094 да
0,729381 0,253691 да
0,345238 0,527273 да
0,130952 0,6 Да
0,233333 0,118182 да
0,404959 0,45 1538 да
0,229201 0,768462 да
0,244904 0,091538 да
Резултатите показват, че комбинацията от атовакуон и прогуанил проявава потенцир.ане in vitro срещу Т.gondii.
ПРИМЕР 6
Сравнение на анти-Pneumocystis активностите in vivo на съединение от пример 1, прогуанил и техни комбинации
Актие н стите на съединенията и комбинациите се изпитват върху Pneumocystis pneumonia у мишки.
Степента на инфекция еъе всяка група мишки се измерва като се използват стандартни белодробни намазки и имунофлуоресцентни тестова. Резултатът при всяка мишка се означава с 0 = липса на инфекция + 4 = много тежка инфекция. Резултатите са показани на таблица 6.
• · • · • · • · ·· ···· ·· ···· • · · · · ·
• · · · · · · • · ·
• · • · · · · · ·
• · · ·
- 25 -
ТАБЛИЦА 6
Третиране Резутат Брой Среден % от
инфектирани/
0 + 1 +3 + 4 + 4 Брой не- резултат контро-
инфектир ани + SE лата
Нагретирана 0 0 0 3 7 10/10 3,70+0,14 100
контрола
Атовакуон 0 0 5 5 0 10/10 2,50+0,16 68
50 mg/kg
р.о. дневно
Атовакуон 0 0 1 7 2 10/10 3,10+0,17 84
25 mg/kg
р.о. дневно
Прогуанил 0 0 0 2 8 10/10 3,80+0,13 85
25 mg/kg
р.о. дневно
Атовакуон и 5 4 1 0 0 5/10 0,50+0,21 14
прогуанил
50 + 25 mg/kg
р.о. дневно
Атовакуон и 1 0 4 4 0 8/9 2,22+0,31 60
прогуанил
25 + 25 mg/kg
р.о. дневно
синергизъм.
Когато се дозира самостоятелно, атовакуонът показва намаляване на инфектирането. Прогуанилът при 25 mg/kg на ден е неефективен за профилактика на РСР у изследваните мишки. Прогуанилът в комбинация с атовакуон показва

Claims (15)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Метод за лечение и/или профилактика на протозойна паразитна инфекция или инфекция причинена от P.carinii у млекопитаещи, характеризирщ се с това, че се прилага 2- (4 - (4-хлорофенил) циклохексил]-3-хидрокси-1,4нафтохинон и прогуанил.
  2. 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че 2-(4-1 4-хлорофенил) циклохексил]-3-хидрокси-1,4нафтохинон и прогуанил се прилагат едновременно.
  3. 3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че 2-[ 4-(4-хлорофенил) циклохексил]-3-хидрокси-1,4нафтохинсн и прогуанил се прилагат в потенпиращо съотношение.
    • 4. Метод съгласно някой от претенции 1 до 3, характеризиращ се с това, че паразитната инфекция е малария.
    5. Метод съгласно някоя от претенции 1 до 3, характеризиращ се с това, че протозоината паразитна инфекция е токсоплазмоза.
    6. Метод съгласно някоя от претенции 1 до 3 за лечение и/или профилактика на инфекция причинена от P.carinii.
    7. Метод съгласно някоя от претенции 1 до 6, характеризиращ се с това, че 2-[4-(4-хлорофенил)циклохексил]3-хидрокси-1,4-нафтохинон е под форма на транс изомер или на смес от цис и транс изомери, в която транс изомерът преобладава.
    9 99
    8. Използване на 2-[4-(4-хлорофенил) циклохексил]-3хидрокси-1,4-нафтохинон за приготвяне на лекарствено средство, за едновременно или последователно прилагане с прогуанил, за лечение и/или профилактика на протозойна паразитна инфекция или инфекция причинена от P.carinii у млеко питаещ и.
    9. Използване съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че протозойната паразитна инфекция е малария.
    10. Използване съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че протозойната паразитна инфекция е токсоплазмоза.
    11. Използване съгласно претенция 8 за лечение и/или профилактика на инфекция причинена от P.carinii.
    12. Комбинация, характеризираща се с това, че се състои от 2-[ 4-(4-хлорофенил) циклохексил]- 3-хидрокси-1,4нафтохинон и прогуанил.
    13. Комбинация съгласно претенция 12, характеризираща се с това, че 2-[4-i 4-хлорофенил)циклохексил]-3-хидрокси-1,4-нафтохинон и прогуанил са в потениирашо съотношение.
    14. Комбинация съгласно претенция 13, характеризираща се с това, че съотношението прогуанил : 2-[4-(4-хлорофенил)циклохексил]-3-хидрокси-1,4-нафтохинон е в границите от 1:1 до 1:3.
    15. Комбинация съгласно претенции 12 до 14, характеризираща се с това, че 2- ]4-(4-хлорофенил)циклохексил]-3-хидрокси-1,4-нафтохинон е във форма на транс изомер или смес от цис и транс изомери, в която транс • · · · · · ···· ··· · · · ············ • ···· ····· · • · · · · · · ···· ···· ·· ··· ·· ···
    - 3 изомерът преобладава.
    16. Комбинация съгласно претенции 12 до 15 за използване при лечение и/или профилактика на протозойна паразитна инфекция причинена от P.carinii у млекопитаещи.
    17. Използване на комбинация съгласно претенции 12 до 15 за приготняне на лекарствено средство за лечение и/или профилактика на протозойна паразитна инфекция или инфекция причинена от P.carinii у млекопитаещи.
    18. Метод за лечение и/или профилактика на протозойна паразитна инфекция или инфекция причинена от P.carinii, характеризираш се с това, че се прилага ефективно количество от комбинация съгласно някоя от претенции 12 до 15.
    19. Фармацевтична форма за приложение, характеризираща се с това, че съдържа комбинация съгласно някоя от претенции 12 до 15, заедно с един или повече фармацевтичноприемливи носители.
    20. Единична дозирана форма, характеризираща се с това, че съдържа по 50 mg до 3 g от 2-[ 4- ( 4-хлор офенилI циклохексил]-3-хидрокси-1,4-нафтохинон и от прогуанил.
    21. Единична дозирана форма съгласно претенция 17, характеризираща се с това, че съдържа 500 mg 2-(4-(4хлорсфенил) циклохексил]-3-хидрокси-1,4-нафтохинон и 200 mg πρ c ry а нил.
    ПРОМЕНЕНИ ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ В ОТГОВОР НА ДОКЛАДА ОТ МЕЖД.
    ПРЕДВАРИТЕЛНА ЕКСПЕРТИЗА
    ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Метод за лечение и/или профилактика на протозойна паразитна инфекция или инфекция причинена от P.carinii у млекопитаещи, характеризирщ се с това, че се прилага 2-(4-(4-хлорофенил)циклохексил]-3-хидрокси -1,4нафтохинон и прогуанил в потенциращо съотношение.
    2. Метод съгласно някоя от претенция 1 , характеризиращ се с това, че паразитната инфекция е малария
    3. Метод съгласно някоя от претенция 1 , характеризиращ се с това, че протозойната паразитна инфекция е токсоплазмоза.
  4. 4. Метод съгласно някоя от претенция 1 за лечение и/или профилактика на инфекция причинена от
    P.carinii.
  5. 5. Метод съгласно някоя от претенции 1 до 4, характеризиращ се с това, че 2-[4-(4-хлорофенил) циклохексил] 3-хидрокси-1,4-нафтохинон е под форма на транс изомер или на смес от цис и транс изомери, в която транс изомерът преобладава.
  6. 6. Използване на 2-(4-(4-хлорофенил) циклохексил]-3хидрокси-1,4-нафтохинон за приготвяне на лекарствено средство, за едновременно или последователно прилагане с прогуанил, за лечение и/или профилактика на протозойна паразитна инфекция или инфекция причинена от P.carinii у млекопитаещи.
    ···· • · · · · · • · • ··· ·· ·· • · · · • · • · • · ···· ···· ο
  7. 7. Комбинация , характеризираща се с това, че 2-[4(4-хлорофенил)циклохексил]-3-хидрокси- 1,4-нафтохинон и прогуанил са в потенциращо съотношение.
  8. 8. Комбинация съгласно претенция 7, характеризираща се с това, че съотношението прогуанил :
    2-[4 -(4-хлорофенил)циклохексил]-3-хидрокси-1,4-нафтохинон е в границите от 1:1 до 1:3.
  9. 9. Комбинация съгласно претенции 7 или 8, характеризираща се с това, че 2-[4-(4-хлорофенил)циклохексил]-3-хидрокси-1,4-нафтохинон е във форма на транс изс-мер или смес от цис и транс изомери, в която транс изомерът преобладава.
  10. 10. Комбинация съгласно претенции 7 до 9 за използване при лечение и/или профилактика на протозойна паразитна инфекция причинена от P.carinii у млекопитаещи.
  11. 11. Използване на комбинация съгласно претенции 7 до 9 за приготняне на лекарствено средство за'лечение°и/или профилактика на протозойна паразитна инфекция или инфекция причинена от P.carinii у млекопитаещи.
  12. 12. Метод за лечение и/или профилактика на протозойна паразитна инфекция или инфекция причинена от P.carinii, характеризиращ се с това, че се прилага ефективно количество от комбинация съгласно някоя от претенции 7 до 9.
  13. 13. Фармацевтична форма за приложение, характеризираща се с това, че съдържа комбинация съгласно някоя от претенции 7 до 9, заедно с един или повече фармацевтичноприемливи носители.
  14. 14. Единична дозирана форма, характеризираща се с това, че съдържа по 50 mg до 3 g от 2-[4-(4-хлорофенил) I • · • · · • · ··· ··· · • · • · ·· ·
    - 3 циклохексил|-3-хидрокси-1,4-нафтохинон и от прогуанил.
  15. 15. Единична дозирана форма съгласно претенция 14, характеризираща се с това, че съдържа 500 mg 2-(4-(4хлорофенил)циклохексил]-3-хидрокси-1,4-нафтохинон и 200 mg прогуанил.
BG99656A 1992-11-26 1995-05-22 Средство за лечение на протозойни инфекции на база атовакуонс прогуанил BG62595B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929224739A GB9224739D0 (en) 1992-11-26 1992-11-26 Medicaments
PCT/GB1993/002425 WO1994012164A1 (en) 1992-11-26 1993-11-25 Combination of atovaquone with proguanil for the treatment of protozoal infections

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG99656A true BG99656A (bg) 1996-04-30
BG62595B1 BG62595B1 (bg) 2000-03-31

Family

ID=10725687

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99656A BG62595B1 (bg) 1992-11-26 1995-05-22 Средство за лечение на протозойни инфекции на база атовакуонс прогуанил

Country Status (38)

Country Link
US (3) US5998449A (bg)
EP (1) EP0670719B1 (bg)
JP (1) JP3768231B2 (bg)
KR (1) KR100294802B1 (bg)
CN (1) CN1087935C (bg)
AP (1) AP517A (bg)
AT (1) ATE191340T1 (bg)
AU (1) AU685408B2 (bg)
BG (1) BG62595B1 (bg)
CA (1) CA2150234E (bg)
CY (1) CY2193B1 (bg)
CZ (2) CZ289171B6 (bg)
DE (1) DE69328307T2 (bg)
DK (1) DK0670719T3 (bg)
ES (1) ES2145114T3 (bg)
GB (1) GB9224739D0 (bg)
GR (1) GR3033745T3 (bg)
HK (1) HK1004468A1 (bg)
HU (1) HU225918B1 (bg)
IL (1) IL107755A (bg)
MX (1) MX9307402A (bg)
MY (1) MY114241A (bg)
NO (1) NO313225B1 (bg)
NZ (1) NZ257901A (bg)
OA (1) OA10352A (bg)
PE (1) PE55694A1 (bg)
PL (1) PL174323B1 (bg)
PT (1) PT670719E (bg)
RO (1) RO119280B1 (bg)
RU (1) RU2108092C1 (bg)
SA (1) SA93140434B1 (bg)
SG (1) SG45387A1 (bg)
SI (1) SI9300614A (bg)
SK (1) SK281559B6 (bg)
TW (1) TW253835B (bg)
UA (1) UA45948C2 (bg)
WO (1) WO1994012164A1 (bg)
ZA (1) ZA938832B (bg)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9224739D0 (en) * 1992-11-26 1993-01-13 Wellcome Found Medicaments
GB9424013D0 (en) * 1994-11-29 1995-01-18 Wellcome Found Medicaments
DE19737463A1 (de) * 1997-08-28 1999-03-04 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Protozoen verursacht werden
GB9822681D0 (en) * 1998-10-16 1998-12-09 Vitabiotics Ltd Method of treatment
ES2199817T3 (es) * 1999-04-09 2004-03-01 Glaxo Group Limited Preparacion combinada para tratar la malaria.
US7104076B2 (en) * 2004-06-24 2006-09-12 Carrier Corporation Lubricant return schemes for use in refrigerant cycle
ITMI20070941A1 (it) * 2007-05-09 2008-11-10 Chimico Internazi0Nale S P A L Procedimento per la preparazione di naftochinoni trans2,3-disostituiti
WO2011021230A2 (en) * 2009-08-20 2011-02-24 Ipca Laboratories Limited Novel complex for treatment and/or prophylaxis of parasitic infections
US20180055835A1 (en) 2016-08-25 2018-03-01 Immune Therapeutics Inc. Method for Treating And Preventing Protozoal Infections

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2533648A (en) * 1949-03-05 1950-12-12 Joseph H Warburg Circular saw making
NL6411993A (bg) * 1963-10-18 1965-04-20
US3347830A (en) * 1964-07-30 1967-10-17 Grace W R & Co Process of polymerizing formaldehyde
GB1141735A (en) * 1966-11-23 1969-01-29 Pfizer & Co C Pharmaceutical anti-tumor composition
NL6817526A (bg) * 1968-01-24 1969-07-28
US3655699A (en) * 1970-03-02 1972-04-11 Pfizer Analogues of lapachol as antitumor agents
DE2601458A1 (de) * 1975-01-20 1976-07-22 Ciba Geigy Ag Loesliche, von phenylindandiaminen abgeleitete polyamide
JPS5492945A (en) * 1977-11-22 1979-07-23 Wellcome Found Naphthoquinone derivative
US4485116A (en) * 1981-10-16 1984-11-27 Hudson Alan T Antiprotozoal compounds
US4485117A (en) * 1981-10-16 1984-11-27 Hudson Alan T Antiprotozoal compounds
GB8310140D0 (en) * 1983-04-14 1983-05-18 Wellcome Found Antiprotozoal agents
US5053432A (en) * 1983-04-14 1991-10-01 Burroughs Wellcome Co. Naphthoquinone derivatives
GB8310141D0 (en) * 1983-04-14 1983-05-18 Wellcome Found Naphthoquinone derivatives
JPS59196467A (ja) * 1983-04-23 1984-11-07 Nissan Motor Co Ltd 車輪速及びまたは車輪加減速度検出方法
US5225184A (en) * 1988-08-16 1993-07-06 Burroughs Wellcome Co. Medicaments
GB8819477D0 (en) * 1988-08-16 1988-09-21 Wellcome Found Medicaments
ATE178311T1 (de) * 1988-08-16 1999-04-15 Wellcome Found Neue naphthochinone und ihre anwendung als arzneimittel
US5206268A (en) * 1988-08-16 1993-04-27 Burroughs Wellcome Co. Medicaments
GB8921516D0 (en) * 1989-09-22 1989-11-08 Wellcome Found Medicaments
GB8923254D0 (en) * 1989-10-16 1989-12-06 Wellcome Found Medicaments
US5014737A (en) * 1989-11-13 1991-05-14 Allan Berman Quartz integrated trough/sump recirculating filtered high-purity chemical bath
GB9121316D0 (en) * 1991-10-09 1991-11-20 Wellcome Found Heterocyclic compounds
GB9224739D0 (en) * 1992-11-26 1993-01-13 Wellcome Found Medicaments
GB9226905D0 (en) * 1992-12-24 1993-02-17 Wellcome Found Pharmaceutical preparation
ATE143601T1 (de) * 1993-05-05 1996-10-15 Palo Alto Medical Found Verwendung von rifamycinderivaten zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung der toxoplasmose
US5529994A (en) * 1993-05-05 1996-06-25 Palo Alto Medical Foundation Treatment for toxoplasmosis
US5733932A (en) * 1995-01-06 1998-03-31 The Picower Institute For Medical Research Compounds and methods of use to derivatize neighboring lysine residues in proteins under physiological conditions
US5827543A (en) * 1995-12-07 1998-10-27 The Procter & Gamble Company Methods and compositions for the prevention and treatment of urogenital disorders
US5744168A (en) * 1995-12-07 1998-04-28 The Procter & Gamble Company Methods and compositions for the prevention and treatment of gastrointestinal disorders
US5747476A (en) * 1996-07-17 1998-05-05 Mortar & Pestle Veterinary Pharmacy, Inc. Treatment of equine protozoal myeloencephalitis
ZA983331B (en) * 1997-05-01 1998-10-27 Allegheny University Of The He Method for treating protozoal infections
AUPO821097A0 (en) * 1997-07-25 1997-08-14 Cultor Ltd. A prophylactic
DE19737463A1 (de) * 1997-08-28 1999-03-04 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Protozoen verursacht werden
ES2199817T3 (es) * 1999-04-09 2004-03-01 Glaxo Group Limited Preparacion combinada para tratar la malaria.

Also Published As

Publication number Publication date
US5998449A (en) 1999-12-07
CN1087935C (zh) 2002-07-24
AP9300592A0 (en) 1994-01-31
ATE191340T1 (de) 2000-04-15
SK281559B6 (sk) 2001-05-10
CA2150234E (en) 2005-03-22
GB9224739D0 (en) 1993-01-13
HU9501537D0 (en) 1995-07-28
BG62595B1 (bg) 2000-03-31
SA93140434B1 (ar) 2004-09-01
PL174323B1 (pl) 1998-07-31
CZ289692B6 (cs) 2002-03-13
HU225918B1 (en) 2007-12-28
DK0670719T3 (da) 2000-07-31
CZ289171B6 (cs) 2001-11-14
TW253835B (bg) 1995-08-11
EP0670719A1 (en) 1995-09-13
HUT71346A (en) 1995-11-28
NO951995D0 (no) 1995-05-19
AU685408B2 (en) 1998-01-22
DE69328307T2 (de) 2000-10-26
CN1091632A (zh) 1994-09-07
KR100294802B1 (ko) 2001-09-17
AP517A (en) 1996-08-23
RU2108092C1 (ru) 1998-04-10
CA2150234A1 (en) 1994-06-09
PE55694A1 (es) 1995-01-25
PT670719E (pt) 2000-09-29
GR3033745T3 (en) 2000-10-31
US6291488B1 (en) 2001-09-18
NO313225B1 (no) 2002-09-02
PL309222A1 (en) 1995-10-02
NZ257901A (en) 1997-01-29
WO1994012164A1 (en) 1994-06-09
SK57095A3 (en) 1996-05-08
IL107755A (en) 2000-10-31
MY114241A (en) 2002-09-30
DE69328307D1 (de) 2000-05-11
ZA938832B (en) 1995-05-25
IL107755A0 (en) 1994-02-27
NO951995L (no) 1995-07-03
SI9300614A (en) 1994-06-30
US6166046A (en) 2000-12-26
UA45948C2 (uk) 2002-05-15
SG45387A1 (en) 1998-01-16
RO119280B1 (ro) 2004-07-30
HK1004468A1 (en) 1998-11-27
AU5532294A (en) 1994-06-22
JPH08503938A (ja) 1996-04-30
CY2193B1 (en) 2002-11-08
ES2145114T3 (es) 2000-07-01
MX9307402A (es) 1994-07-29
CZ119295A3 (en) 1995-11-15
EP0670719B1 (en) 2000-04-05
OA10352A (en) 2001-10-22
CA2150234C (en) 2001-01-16
JP3768231B2 (ja) 2006-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG99656A (bg) Средство за лечение на протозойни инфекции на база атовакуон с прогуанил
EP0878192B1 (en) Treating protozoal infections
DK175716B1 (da) Anvendelse af en substitueret naphthoquinon eller et derivat deraf til fremstilling af et lægemiddel til behandling af toxoplasmose
AU676687B2 (en) Use of 2-(4-(4-chlorophenyl)cyclohexyl)-3-hydroxy-1, 4-naphthoquinone for the treatment of cancer
CN102291991A (zh) 用于治疗分枝杆菌的多重耐药和广泛耐药菌株的抗菌分子
AU637772B2 (en) Medicament for the treatment of cryptosporidiosis
JPS63264527A (ja) 抗エイズウイルス剤
AU643483B2 (en) Treatment of protozoal diseases
JPH11228422A (ja) 抗マラリア剤
EP2413934B1 (en) Domperidone at a low daily dose for use in the treatment or prevention of a disease associated with an alteration of the immune response
US3632777A (en) Nitro - trifluoromethylbenzamides and veterinary compositions containing the same
EP0567162A1 (en) Medicaments for the treatment of toxoplasmosis
JPH10509722A (ja) Pneumocystis carinii感染の治療におけるリファブチンの使用およびリファブチンとアトバクオンとの組み合わせ