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Verfahren zur Darstellung der Anhydride von Azylsalizylsäuren.
Die Azylsalizylsäuren (Azidylsalizylsäuren) haben in den letzten Jahren als Heilmittel in der Therapie vielfach Verwendung gefunden. Trotz ihrer guten, therapeutischen Eigenschaften geben diese KÖrper bei ihrer Verwendung häufig zu Klagen Veranlassung, da sie einerseits einen ausgesprochen sauren Geschmack besitzen, der bei vielen Patienten ihre Verwendung ausschliesst, und da sie andelerseits nicht völlig indifferent gegen krankhaft gesteigerte Sensibilität der Magenschleimhaut sind.
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Das Verfahren zur Darstellung der Anhydride der Azylsalizylsiiuren besteht darin, dass man entweder die Azylsalizylsäuren mit zweibasischen Säurehalogeniden, wie Phosgen, Thionyl chlorid oder Sulfurylchlorid in Gegenwart von tertiären Basen oder die Halogenide der Azylsalizylsäuren mit tertiären Basen und Wasser behandelt, oder die Halogenide der Azylsalizyl- säuren auf die Azytsalizylsäuren in Gegenwart von tertiären Basen oder anderen alkalisch wirken- den Mitteln oder auf die Salze der Azylsalizylsäuren einwirken lässt.
Beispiel 1 : 360 Teile Azetylsalizylsäure werden in 500 Teilen Benzol und 158 Teilen Pyridin gelöst und unter Kühlen und Rühren eine Lösung von 119 Teilen Thionylchlorid in 500 Teilen Benzol zugefügt. Die Umsetzung erfolgt augenblicklich unter Abscheidung von salzsaurem Pyridin.
Man fügt zerstossenes Eis und verdünnte Salzsäure hinzu und schüttelt im Scheidetrichter kräftig
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man ab und trocknet die Benzollösung mit Chlorkalzium. Dann destilliert man das Lösungsmittel - am besten im Vakuum - aus dem Wasserbade ab und fügt zum Destillationsrückstande 500 Teile wasser- und alkoholfreien Äther. Nach einiger Zeit scheidet sich - zumal beim Abkühlen - das Azetylsalizylsäureanhydrid in weissen Kristallen aus. Diese werden abgesaugt und bei einer Temperatur von 50 bis 60 getrocknet. Das neue Azetylsalizylsäureanhydrid bildet weisse Krystalle, die bei 82 bis 830 schmelzen. Durch wiederholtes Umkristallisieren aus Alkohol lässt sich der Schmelzpunkt auf 850 treiben.
Es ist in Wasser kaum, in Äther schwer löslich, leichter in heissem Alkohol und sehr leicht in Azeton. Das Produkt ist neutral und völlig geschmackfrei
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Beispiel 2 : Ersetzt man im Beispiel 1 das Thionylchlorid durch 99 Teile Phosgen (oder seine Polymolekularen : 99 Teile Perchlormethylformiat bezw. 99 Teile Hexachlormethylkarbonat) und arbeitet sonst völlig analog, so erfolgt die Umsetzung unter lebhafter Kohlensäureentwicklung.
Beim Aufarbeiten nach den Angaben des Beispiels 1 wird Azetylsalizylsäureanhydrid erhalten.
Beispiel 3 : Man fügt eine Lösung von 198, 5 Teilen Azetylsalizylsäurechlorid (erhältlich z. B. durch Einwirkung von Phosphorpentachlorid auf Azetylsalizylsäure und nachfolgende Destillation im Vakuum ; farblose Krystalle, F. 43 bis 440, Kp12 = 134'6 bis 1350 ; vergl. Kekulé, Lehrb. der organ. Chemie, Bd. IV, 1. Lfg. [1887], S. 187) in 250 Teilen Tt luol zu einer Suspension von 180 Teilen Azetylsalizylsäure in 121 Teilen Dimethylanilin und 200 Teilen Toluol. Unter Erwärmen tritt Umsetzung der Komponenten ein. Man lässt längere Zeit stehen, entfernt dann - wie im Beispiel 1 beschrieben-die Base und arbeitet in völlig analoger Weise auf.
Das Anhydrid wird aus wenig heifem Azeton umkristallisiert und so in reiner Form gewonnen.
Beispiel 4 : Man erhitzt 202 Teile des Natronsalzes der Azetylsalizylsäure mit 198 5 Teilen Azetylsalizylsäurechlorid. Nach beendeter Umsetzung digeriert man die Schmelze mit Benzul. saugt von ungelöstem Chlornatrium ab und wäscht die Benzollösung unter Beigabe von gestossenen
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fernen. Dann trocknet man die benzolische Lösung über ausgeglühter Pottasohe, destilliert das Benzol im Vakuum ab und löst den Rückstand in Alkohol. Beim Abkühlen kristallisiert das
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des Chlorids mit der Base besteht. Wenn sich der Niederschlag nicht mehr vermehrt, giebt man 100 Teile Wasser hinzu und rührt längere Zeit kräftig durcheinander.
Dann macht man das Gemisf h durch Hinzufügen von verdünnter Schwefelsäure kongosauer, schüttelt abermals im Scheide trichter, lässt absitzen, entfernt die wässerige Schicht, welche die Base als Sulfat gelöst enthalt.
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und trocknet sie über Pottasche. Nach dem Abdestillieren des Benzols wird mit Äther versetzt und das Anhydrid, welches alsbald auskrystallisiert, in bekannter Weise isoliert
Beispiel 6: Man übergiesst 420 Teile Carboxäthylsalizylsäme
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() in der gleichen Menge wasserfreien Äthers gelöst und diese Lösung durch Abkühlung mit, Km kochsalzmischung zur Krystallisation gebracht. Das neue Anhydrid scheidet sich in glänzenden, zu Drusen und Sternen vereinigten Nadeln ab.
Es ist geruch- und geschmacklos, reagiert neutral, giebt mit Eisenchlorid keine Violettfärbung und schmilzt bei 640.
Beispiel 7. 484 Teile Benzoylsalizylsäure (vergl. D. R. P. Nr. 169247, Klasse 12 q) werden m einer Lösung von 99 Teilen Phosgen in 500 Teilen Benzol suspendiert und hierzu 258 Teile
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ohne besondere Kühlung.) Aus Alkohol umkrystallisiert schmilzt das Benzoylsalizylsäureanhydrid bei 106 big 1070. Es sind weisse Krystalle, welche mit Eisenchlorid keine Violettfärbung geben und neutral reagieren.
Beispiel 8.536 Teile Cinnamoylsalizylsäure
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Benzol zugegeben. Es wird dann genau, wie in Beispiel 7 angegeben, weiter verfahren. Das Anhydrid der Cinnamoylsalizylsänre stellt weisse Krystalle von neutraler Reaktion dar, die bei 114 bis 1160 schmelzen.
An Stelle der in den Beispielen genannten Azylsalizylsäuren können andere analog kon- stituierte Verbindungen nach dem angegebenen Verfahren in ihre bisher noch nicht bekannten Anhydride übergeführt werden. Ebenso können andere tertiäre Basen, andere alkalisch wirkende Mittel oder andere Salze der Azylsalizylsäuren Verwendung finden.