AT349655B - Verfahren zur herstellung von neuen adenosinnitraten - Google Patents

Description

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 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Adenosinnitraten der allgemeinen For-Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino, Di-niederalkyl-amino, Arylniederalkylamino, Cycloalkylamino,   [2- (Dimefhylamino)-äthyl]-amino, [2- (Nitrooxy)-äthyl]-amino odereinen über einN-Atom   gebundenen N-haltigen heterocyclischen Ring darstellen, sowie deren pharmazeutisch verwendbaren   Säureadditionssalzen.   
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 alkylaminogruppen   sind Methylamino, Äthylamino,   Propylamino, Butylamino, Dimethylamino,   Diäfhylami-   no und Diisopropylamino. Beispiele für Arylniederalkylamino, worunter Insbesondere Phenylniederalkylamino fällt, sind Benzylamino und   l-oder   2-Phenäthylamino.

   Als Cycloalkylaminogruppen kommen insbesondere solche mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen in Frage, wie z.B. Cyclopentyl- oder Cyclohexylamino. Die über ein   N-Atom   gebundenen N-haltigen heterocyclischen Ringe können neben mindestens einem Stickstoffatom auch andere Heteroatome wie Sauerstoff oder Schwefel enthalten, wobei 5- und 6gliedrige Ringe bevorzugt sind. Beispiele derartiger Reste sind Aziridino, Azetidino, Pyrrolidino, Pyrrolo, Imidazolidino, Pyrazolino, Thiazolino, Thiazolidino, Piperidino, Piperazino, Morpholino oder Azepino. 



   Unter "pharmazeutisch verwendbaren   Säureadditionssalzen" werden   Salze von Verbindungen der Formel (I) mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren verstanden, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Bisulfate, Phosphate, Acetate, Lactate, Oleate, Nitrate, Mesylate, Tosylate, Citrate, Maleate, Succinate, Tartrate, usw. 



   Die Verbindungen der Formel (I) können dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 worin R5 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, nitriert,
Die Nitrierung der Verbindungen (II) kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen. 



   So kann die Nitrierung beispielsweise mit Salpetersäure bewerkstelligt werden. Hydrolyse (durch bei der Umsetzung entstehendes Wasser) oder   Deaminierung   (durch allfällig anwesende salpetrige Säure) wird 

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 zweckmässigerweise durch Zusatz   eines wasserbindenden Mittels, wie konzentrierter H, SO , Oleum. RjOg,     Acetanhydrtd und/oder eines Nitritfängers, wie Harnstoff, unterdrückt.    



   Die Nitrierung wird zweckmässigerweise bei tiefen Temperaturen, vorzugsweise bei-30 bis   25 C,   insbesondere   bei-10   bis   OOC,   durchgeführt. 



   In der Regel werden Gemische aus den betreffenden   21-0-Nitro-, 3 I-O-Nitro- und 2 1, 3 I-Di-O-nitro-   verbindungen erhalten, die nach allgemein bekannten Methoden, beispielsweise durch Chromatographie, aufgetrennt und zu den reinen Verbindungen aufgearbeitet werden können. Es ist aber auch möglich, die Synthese so zu lenken, dass die   2 1, 3 I-Di-O-nitroverbindungen   als alleinige Reaktionsprodukte isoliert werden, was insbesondere bei Verwendung von Oleum als wasserentziehendem Mittel der Fall ist. 
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 anfällige Überführungtionssalze kann in der üblichen Weise erfolgen. 



   Die Verbindungen der Formel (I), sowie deren   Säureadditionssalze,   besitzen wertvolle kardiale und kreislaufdynamische Eigenschaften und können somit als Heilmittel, unter anderem zur Behandlung von Angina pectoris oder der essentiellen Hypertonie, Verwendung finden. Als   Dosierungsrichtlinie   kann eine Menge von 0, 010 bis 30   mg/kg   Körpergewicht pro Tag gelten, die sowohl als einmalige Dosis, vorzugsweise jedoch mehrmals täglich in Teildosen verabreicht werden kann. 



   Die coronardilatierende Wirkung kann nach folgender Methode gemessen werden :
Für die Untersuchungen werden Bastardhunde im Gewicht zwischen 20 und 38 kg verwendet. Die Ver-   suchstiere   werden mit zirka 30 mg/kg   i. v. Pentobarbital narkotisiert. Die   Narkose wird mit ChloraloseUrethan aufrecht erhalten. Die Tiere werden mit Raumluft künstlich beatmet. Nach Öffnung des Thorax wird das Harz freigelegt und um den Ramus circumflexus der linken Coronararterie eine vorher geeichte Flowprobe eines elektromagnetischen Flowmeters zur Messung der durchfliessenden Blutmenge gelegt. Der arterielle. Blutdruck wird über einen Katheter in der Arteria   femoralls   mit Drucktransducer gemessen.

   Ferner wird auf die Oberfläche des linken Ventrikels ein kalibrierter Dehnungsmessstreifen zur direkten Messung der myokardiale Kontraktionskraft aufgenäht. Die Pulswelle des Blutdrucks triggert einen Tachographen zur Messung der Herzfrequenz. Die Verbindungen werden in Propylenglykol gelöst, intravenös appliziert oder als Suspension in Gummi arabicum intraduodenal verabreicht. Die maximale Wirkung einer Substanz wird nach jeder Dosierung in Prozent des Ausgangswerts berechnet. Bei der Messung der Coronardurchblutung wird besonders auch auf die Wirkungsdauer geachtet. 



   In der folgenden Tabelle sind die erhaltenen Resultate zusammengestellt, wobei n die Anzahl der verwendeten Tiere bedeutet. 

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  Tabelle 
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<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> n <SEP> Dosis <SEP> BP <SEP> HR <SEP> CF <SEP> CABF
<tb> L. <SEP> v.
<tb> (mg/kg) <SEP> #% <SEP> (min) <SEP> #% <SEP> (min) <SEP> #% <SEP> (min) <SEP> #% <SEP> (min)
<tb> 2', <SEP> 3'-Di-O-nitroadenosin-
<tb> 5'-carbonsäureäthylester <SEP> 2 <SEP> 3,0 <SEP> -45 <SEP> 31 <SEP> +8,5 <SEP> > 2 <SEP> -27 <SEP> > 27 <SEP> +356 <SEP> 21
<tb> 2'-0-Nitroadenosin- <SEP> 2 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> -14 <SEP> 27 <SEP> +2, <SEP> 5 <SEP> > 2-+244 <SEP> 30
<tb> 5'-carbonsänreäthylester <SEP> 3,0 <SEP> -49 <SEP> 50 <SEP> +2, <SEP> 5 <SEP> > 2-+412 <SEP> 67
<tb> 2'-O-Nitroadenosin-
<tb> 5'-carbonsäureäthylamid <SEP> 3 <SEP> 0,

   <SEP> 01-38 <SEP> 120 <SEP> 0 <SEP> 120-+115 <SEP> 120 <SEP> 
<tb> 
 BP = arterieller Blutdruck HR = Herzfrequenz CF = kontraktile Kraft CABF = Coronarfluss 

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 aus dem Essigester-Tetrahydrofuran-Extrakt erhaltenen Rückstands aus Äthanol-Isopropanol und anschliessend aus Methanol-Wasser ergab 2, 25 g (28,   1%)     3'-0-Nitroadenosin-5'-carbonsäureamid, Fp. 211 C   (Zers.). 
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    4 : 6, 16g Adenosin-51-carbonsäuredimethylamid- 300C   stieg. Das Reaktionsgemisch wurde 45 min bei einer Temperatur   zwischen -30 und -250C gerifhrt   und dann auf eine Lösung von 325 g Kaliumbicarbonat in 1 I Wasser gegossen.

   Durch Extraktion mit Chloroform oder mit Chloroform unter Zusatz, von 5% n-Propanol wurde praktisch reines   2', 3'-Dt-O-nitroadenosin-5'-     carbons uredimethylamid   gewonnen, das nach Umkristallisation aus Alkohol bei 156, 5 C unter Zersetzung schmolz (Ausbeute 5,78 g = 72,   7%   der Theorie). 
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Fp. 1580C (Zers.), Ausbeute 71,   6%.   



   Beispiel 5 : Die Umsetzung von 6,16 g Adenosin-5'-carbonsäuredimethylamid mit 60 ml rauchender Salpetersäure und Aufarbeitung, wie in Beispiel 4 beschrieben, jedoch ohne den Zusatz von   Oleum/Nitro-   methan, lieferte ein Gemisch von 3'-O-Nitroadenosin-5'-carbonsäuredimethylamid, Fp. 214 C   (Zers.),   Ausbeute 21% der Theorie, mit 2',3'-Di-O-nitroadenosin-5'-carbonsäuredimethylamid, Fp.   156 C   (Zers.), Ausbeute 9, 3% der Theorie. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuenAdenosinnitraten der allgemeinen Formel EMI5.3 EMI5.4 <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 EMI6.2 worin R5 die vorstehendangegebene Bedeutung hat, nitriert und gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt. EMI6.3 mel (ici) Verbindungen verwendet, worin R5 Hydroxy, Niederalkoxy, Amino, Niederalkylamino oder Di-niederalkyl-amino darstellt.