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PATENTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung von Adenosinnitraten der allgemeinen Formel
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worin R1 und R2 Wasserstoff oder Nitro, mindestens einer der beiden Reste aber Nitro und R5 Arylniederalkylamino, Cycloalkylamino, (2-[Dimethylamino]-äthyl)amino, (2-[Nitro oxyjäffiyl)amino oder einen über ein N-Atom gebundenen N-haltigen heterocyclischen Ring darstellen, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R5 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, nitriert und gewünschtenfalls in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Adenosinnitraten der allgemeinen Formel
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worin Rl und R2 Wasserstoff oder Nitro, mindestens einer der beiden Reste aber Nitro und R5 Arylniederalkylamino, Cycloalkylamino,(2-[Dimethylamino]äthyl)amino, (2-[Nitro oxyjäthyl)amino oder einen über ein N-Atom gebundenen N-haltigen heterocyclischen Ring darstellen, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen.
Der Ausdruck Niederalkyl umfasst gerad- oder verzweigtkettige Reste mit 1-6 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl. Beispiele für Arylniederalkylamino, worunter insbesondere Phenylniederalkylamino fällt, sind Benzylamino, 1- oder 2-Phenäthylamino oder 2,4-Dinitrophenäthylamino. Als Cycloalkylaminogruppen kommen solche mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen in Frage, wie z.B. Cyclopentyl- oder Cyclohexylamino. Die über ein N-Atom gebundenen N-haltigen heterocyclischen Ringe können neben mindestens einem Stickstoffatom auch andere Heteroatome wie Sauerstoff oder Schwefel enthalten, wobei 5und 6gliedrige Ringe bevorzugt sind. Beispiele derartiger Reste sind Aziridino, Azetidino, Pyrrolidino, Pyrrolo, Imidazolidino, Pyrazolino, Thiazolino, Thiazolidino, Piperidino, Piperazino, Morpholino oder Azepino.
Unter physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen werden Salze von Verbindungen der Formel I mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren verstanden, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Bisulfate, Phosphate, Acetate, Lactate, Oleate, Nitrate, Mesylate, Tosylate, Citrate, Maleate, Succinate, Tartrate usw.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze werden dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R5 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, nitriert und gewünschtenfalls in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
Die Nitrierung der Verbindung II kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen.
So kann die Nitrierung beispielsweise mit Salpetersäure bewerkstelligt werden. Hydrolyse (durch bei der Umsetzung entstehendes Wasser) oder Deaminierung (durch allfällig anwesende salpetrige Säure) wird zweckmässigerweise durch Zusatz eines wasserbindenden Mittels wie konz. H2S04, Oleum, P205, Acetanhydrid und/oder eines Nitritfängers, wie Harnstoff, unterdrückt.
Die Nitrierung wird zweckmässigerweise bei tiefen Temperaturen, vorzugsweise bei 300 bis 250C, insbesondere bei -10" bis 0 C, durchgeführt.
In der Regel werden Gemische aus den betreffenden 2'-O- Nitro, 3'-O-Nitro- und 2',3'-Di-O-nitroverbindungen erhalten, die nach allgemein bekannten Methoden, beispielsweise durch Chromatographie, aufgetrennt und zu den reinen Verbindungen aufgearbeitet werden können. Es ist aber auch möglich, die Synthese so zu lenken, dass die 2',3'-Di-0-nitroverbindun- gen als alleinige Reaktionsprodukte isoliert werden, was vorwiegend bei Verwendung der genannten wasserentziehenden Mittel der Fall ist.
Eine allfällige Überführung der Verbindungen der Formel I in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze wie auch die Bildung solcher Salze aus physiologisch unverträglichen Additionssalzen kann in der üblichen Weise erfolgen.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze besitzen wertvolle kardiale und kreislaufdynamische Eigenschaften und können somit als Heilmittel, unter anderem zur Behandlung von Angina pectoris oder der essentiellen Hypertonie, Verwendung finden. Als Dosierungsrichtlinie kann eine Menge von 0,010-30 mg/kg Körpergewicht pro Tag gelten, die sowohl als einmalige Dosis, vorzugsweise jedoch mehrmals täglich in Teildosen verabreicht werden kann.
Die coronardilatierende Wirkung kann nach folgender
Methode gemessen werden:
Für die Untersuchungen werden Bastardhunde im Gewicht zwischen 20 und 38 kg verwendet. Die Versuchstiere werden mit ca. 30 mg/kg i.v. Pentobarital narkotisiert. Die Narkose wird mit Chloralose-Urethan aufrechterhalten. Die Tiere werden mit Raumluft künstlich beatmet. Nach Öffnung des Thorax wird das Herz freigelegt und um den Ramus circumflexus der linken Coronararterie eine vorher geeichte Flowprobe eines elektromagnetischen Flowmeters zur Messung der durchfliessenden Blutmenge gelegt. Der arterielle Blutdruck wird über einen Katheter in der Arteria femoralis mit Drucktransducer gemessen. Ferner wird auf die Oberfläche des linken Ventrikels ein kalibrierter Dehnungsmesstreifen zur direkten Messung der myokardialen Kontraktionskraft aufgenäht.
Die Pulswelle des Blutdrucks triggert einen Tachographen zur Messung der Herzfrequenz. Die Verbindungen werden in Propylenglykol gelöst, intravenös appliziert oder als Suspen sion in Gummi arabicum intraduodenal verabreicht. Die maxi male Wirkung einer Substanz wird nach jeder Dosierung in
Prozent des Ausgangswertes berechnet. Bei der Messung der
Coronardurchblutung wird besonders auch auf die Wirkungs dauer geachtet.
In der folgenden Tabelle sind die erhaltenen Resultate zusammengestellt, wobei n die Anzahl der verwendeten Tiere bedeutet.
Tabelle Verhindung n Dosis i. v. BP HR CABF (mg/kg) AX (min) A k (min) A k (min) 2',3'-Di-O-nitroadenosin5'-carbonsäurepiperidid 2 1,0 -51 > 60 -5 > 60 -20 > 60 2',3 '-Di-O-nitroadenosin5'-carbonsäurecyclohexylamid 2 0.1 -37 2 +4/-10 2/20 0 2 ,3'-Di-O-nitroadenosin-5'carbon- säure[2-(2,4-dinitrophenyl)äthyl]- amid 3 0,1 -30 > 20 0 > 20 -10 > 20 BP = arterieller Blutdruck HR = Herzfrequenz CF = kontraktile Kraft CABF = Coronarfluss
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als pharmazeutische Präparate mit direkter oder verzögerter Freigabe des Wirkstoffes in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B.
Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Ölen, Polyalkylenglykolen, Vaseline usw. verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, in halbfester Form, z.B. als Salben, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten weitere Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Mittel zur geschmacklichen Verbesserung, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffersubstanzen. Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann in der jedem Fachmann geläufigen Weise erfolgen.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind bekannt oder können aus bekannten Verbindungen in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Beispiel
3,9 g Adenosin-5!-carbonsäurecyclohexylamid wurden bei -40 C in 40 ml rauchender Salpetersäure (d= 1 ,5()) gelöst. Zu dieser Lösung wurde ein auf -200C gekühltes Gemisch aus 20 ml Oleum und 20 ml Nitromethan so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht auf über -30 C stieg. Das Reaktionsgemisch wurde 80 Minuten bei -35oC gerührt und dann auf eine Lösung von 220 g Kaliumbicarbonat in 400 ml Wasser gegossen. Durch Extraktion mit Chloroform wurde praktisch reines 2',3 '-Di-O-nitroadenosin-5 '-carbonsäurecyclohexylamid gewonnen, das nach Umkristallisation aus Alkohol bei 1680C unter Zersetzung schmolz (Ausbeute 3,45 g = 70,8% d. Th.).
In analoger Weise wurden folgende 2',3'-Di-O-nitroadenosine erhalten:
2',3-Di-O-nitroadenosin-5'-carbonsäure-(2-dimethyl- amino)-äthyl)-amid, Fp. 169 (Zers.), Ausbeute 63%;
2',3'-Di-O-nitroadenosin-5'-carbonsäure-(2-{2,4-di-nitro- phenyl]-äthyl)-amid, Fp. 134 (Zers.), Ausbeute 30,6%;
2',3'-Di-O-nitroadenosin-5'-carbonsäurepiperidid, Fp. 1600 (Zers.), Ausbeute 76,2%; 2',3'-Di-O-nitroadenosin-5'-carbonsäure-(2-[nitro- oxy]äthyl)-amid, Fp. 164 (Zers.), Ausbeute 58,9%.
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PATENT CLAIM
Process for the preparation of adenosine nitrates of the general formula
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where R1 and R2 are hydrogen or nitro, but at least one of the two radicals is nitro and R5 is aryl lower alkylamino, cycloalkylamino, (2- [dimethylamino] ethyl) amino, (2- [nitro oxyjäffiyl) amino or an N- bonded via an N atom represent containing heterocyclic ring, as well as their physiologically acceptable acid addition salts, characterized in that a compound of the general formula
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in which R5 has the meaning given above, nitrated and, if desired, converted into a physiologically acceptable acid addition salt.
The present invention relates to a process for the preparation of new adenosine nitrates of the general formula
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where Rl and R2 are hydrogen or nitro, but at least one of the two radicals is nitro and R5 is aryl lower alkylamino, cycloalkylamino, (2- [dimethylamino] ethyl) amino, (2- [nitro oxyjäthyl) amino or an N-containing bonded via an N atom represent heterocyclic ring, as well as their physiologically acceptable acid addition salts.
The term lower alkyl encompasses straight or branched chain radicals with 1-6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, sec-butyl or tert-butyl. Examples of aryl-lower alkylamino, which includes in particular phenyl-lower alkylamino, are benzylamino, 1- or 2-phenethylamino or 2,4-dinitrophenethylamino. Suitable cycloalkylamino groups are those with up to 7 carbon atoms, e.g. Cyclopentyl or cyclohexylamino. The N-containing heterocyclic rings bonded via an N atom can also contain other hetero atoms such as oxygen or sulfur in addition to at least one nitrogen atom, 5 and 6-membered rings being preferred. Examples of such radicals are aziridino, azetidino, pyrrolidino, pyrrolo, imidazolidino, pyrazolino, thiazolino, thiazolidino, piperidino, piperazino, morpholino or azepino.
Physiologically acceptable acid addition salts are salts of compounds of the formula I with suitable organic or inorganic acids, such as hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, acetates, lactates, oleates, nitrates, mesylates, tosylates, citrates, maleates, succinates, tartrates, etc. .
The compounds of the formula I and their physiologically tolerable acid addition salts are prepared by adding a compound of the general formula
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in which R5 has the meaning given above, nitrated and, if desired, converted into a physiologically acceptable acid addition salt.
Compound II can be nitrated by methods known per se.
For example, nitration can be done with nitric acid. Hydrolysis (due to the water formed during the reaction) or deamination (due to any nitrous acid present) is expediently carried out by adding a water-binding agent such as conc. H2S04, oleum, P205, acetic anhydride and / or a nitrite scavenger such as urea suppressed.
The nitration is expediently carried out at low temperatures, preferably at 300 to 250C, in particular at -10 "to 0C.
As a rule, mixtures of the relevant 2'-O-nitro, 3'-O-nitro and 2 ', 3'-di-O-nitro compounds are obtained, which are separated by generally known methods, for example by chromatography, and give the pure compounds can be worked up. However, it is also possible to direct the synthesis in such a way that the 2 ', 3'-di-0-nitro compounds are isolated as the sole reaction products, which is mainly the case when using the dehydrating agents mentioned.
Any conversion of the compounds of the formula I into physiologically compatible acid addition salts and the formation of such salts from physiologically incompatible addition salts can be carried out in the usual manner.
The compounds of the formula I and their acid addition salts have valuable cardiac and circulatory dynamics properties and can therefore be used as remedies, inter alia for the treatment of angina pectoris or essential hypertension. The dosage guideline can be an amount of 0.010-30 mg / kg body weight per day, which can be administered both as a single dose, but preferably several times a day in partial doses.
The coronary dilating effect can be as follows
Method to be measured:
Hybrid dogs weighing between 20 and 38 kg are used for the tests. The test animals are given about 30 mg / kg i.v. Pentobarital anesthetized. Anesthesia is maintained with chloralose urethane. The animals are artificially ventilated with room air. After opening the thorax, the heart is exposed and a previously calibrated flow sample from an electromagnetic flow meter is placed around the circumflex branch of the left coronary artery to measure the amount of blood flowing through. The arterial blood pressure is measured via a catheter in the femoral artery with a pressure transducer. Furthermore, a calibrated strain gauge is sewn onto the surface of the left ventricle for direct measurement of the myocardial contraction force.
The pulse wave of the blood pressure triggers a tachograph to measure the heart rate. The compounds are dissolved in propylene glycol, administered intravenously or administered intraduodenally as a suspension in gum arabic. The maximum effect of a substance is determined after each dose in
Percentage of the initial value calculated. When measuring the
Coronary blood flow is particularly important to the duration of the effect.
The results obtained are summarized in the following table, where n denotes the number of animals used.
Table prevention n dose i. v. BP HR CABF (mg / kg) AX (min) A k (min) A k (min) 2 ', 3'-Di-O-nitroadenosine 5'-carboxylic acid piperidide 2 1.0 -51> 60 -5> 60 -20 > 60 2 ', 3' -Di-O-nitroadenosine-5'-carboxylic acid cyclohexylamide 2 0.1 -37 2 + 4 / -10 2/20 0 2, 3'-di-O-nitroadenosine-5'-carboxylic acid [2- ( 2,4-dinitrophenyl) ethyl] amide 3 0.1 -30> 20 0> 20 -10> 20 BP = arterial blood pressure HR = heart rate CF = contractile force CABF = coronary flow
The compounds prepared according to the invention can be used as pharmaceutical preparations with direct or delayed release of the active ingredient in a mixture with an organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral, percutaneous or parenteral administration, such as e.g.
Water, gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc. can be used. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. as tablets, coated tablets, suppositories, capsules, in semi-solid form, e.g. as ointments, or in liquid form, e.g. as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain other auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, agents for improving the taste, salts for changing the osmotic pressure or buffer substances. The pharmaceutical preparations can be produced in a manner familiar to any person skilled in the art.
The starting compounds of the formula II are known or can be prepared from known compounds in a manner known per se.
example
3.9 g of adenosine-5! -Carboxylic acid cyclohexylamide were dissolved in 40 ml of fuming nitric acid (d = 1.5 ()) at -40 ° C. A mixture of 20 ml of oleum and 20 ml of nitromethane, cooled to -200C, was added dropwise to this solution in such a way that the reaction temperature did not rise above -30C. The reaction mixture was stirred for 80 minutes at -35 ° C. and then poured onto a solution of 220 g of potassium bicarbonate in 400 ml of water. Practically pure 2 ', 3' -Di-O-nitroadenosine-5 '-carboxylic acid cyclohexylamide was obtained by extraction with chloroform, which after recrystallization from alcohol at 1680 ° C. melted with decomposition (yield 3.45 g = 70.8% of theory. ).
The following 2 ', 3'-di-O-nitroadenosines were obtained in an analogous manner:
2 ', 3-Di-O-nitroadenosine-5'-carboxylic acid (2-dimethylamino) ethyl) amide, m.p. 169 (decomp.), Yield 63%;
2 ', 3'-Di-O-nitroadenosine-5'-carboxylic acid (2- {2,4-di-nitro-phenyl] -ethyl) -amide, melting point 134 (dec.), Yield 30.6% ;
2 ', 3'-Di-O-nitroadenosine-5'-carboxylic acid piperidide, m.p. 1600 (dec.), Yield 76.2%; 2 ', 3'-Di-O-nitroadenosine-5'-carboxylic acid (2- [nitro-oxy] ethyl) -amide, m.p. 164 (dec.), Yield 58.9%.