CH612948A5 - Process for the preparation of adenosine nitrates - Google Patents

Description

  
 

**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.

 



   PATENTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung von Adenosinnitraten der allgemeinen Formel
EMI1.1     
 worin R1 und R2 Wasserstoff oder Nitro, mindestens einer der beiden Reste aber Nitro und R5 Arylniederalkylamino, Cycloalkylamino, (2-[Dimethylamino]-äthyl)amino, (2-[Nitro   oxyjäffiyl)amino    oder einen über ein N-Atom gebundenen N-haltigen heterocyclischen Ring darstellen, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2     
 worin R5 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, nitriert und gewünschtenfalls in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Adenosinnitraten der allgemeinen Formel
EMI1.3     
 worin   Rl    und R2 Wasserstoff oder Nitro, mindestens einer der beiden Reste aber Nitro und R5   Arylniederalkylamino,      Cycloalkylamino,(2-[Dimethylamino]äthyl)amino,    (2-[Nitro   oxyjäthyl)amino    oder einen über ein N-Atom gebundenen N-haltigen heterocyclischen Ring darstellen, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen.



   Der Ausdruck  Niederalkyl  umfasst gerad- oder verzweigtkettige Reste mit 1-6 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl. Beispiele für Arylniederalkylamino, worunter insbesondere Phenylniederalkylamino fällt, sind Benzylamino, 1- oder 2-Phenäthylamino oder 2,4-Dinitrophenäthylamino. Als Cycloalkylaminogruppen kommen solche mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen in Frage, wie z.B. Cyclopentyl- oder Cyclohexylamino. Die über ein N-Atom gebundenen N-haltigen heterocyclischen Ringe können neben mindestens einem Stickstoffatom auch andere Heteroatome wie Sauerstoff oder Schwefel enthalten, wobei 5und 6gliedrige Ringe bevorzugt sind. Beispiele derartiger Reste sind Aziridino, Azetidino, Pyrrolidino, Pyrrolo, Imidazolidino, Pyrazolino, Thiazolino, Thiazolidino, Piperidino, Piperazino, Morpholino oder Azepino.



   Unter  physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen  werden Salze von Verbindungen der Formel I mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren verstanden, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Bisulfate, Phosphate, Acetate, Lactate, Oleate, Nitrate, Mesylate, Tosylate, Citrate, Maleate, Succinate, Tartrate usw.



   Die Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze werden dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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  worin R5 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, nitriert und gewünschtenfalls in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.



   Die Nitrierung der Verbindung II kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen.



   So kann die Nitrierung beispielsweise mit Salpetersäure bewerkstelligt werden. Hydrolyse (durch bei der Umsetzung entstehendes Wasser) oder Deaminierung (durch allfällig anwesende salpetrige Säure) wird   zweckmässigerweise    durch Zusatz eines wasserbindenden Mittels wie konz. H2S04, Oleum, P205, Acetanhydrid und/oder eines Nitritfängers, wie Harnstoff, unterdrückt.



   Die Nitrierung wird zweckmässigerweise bei tiefen Temperaturen, vorzugsweise bei   300    bis 250C, insbesondere bei   -10"    bis   0 C,    durchgeführt.



   In der Regel werden Gemische aus den betreffenden   2'-O-    Nitro, 3'-O-Nitro- und 2',3'-Di-O-nitroverbindungen erhalten, die nach allgemein bekannten Methoden, beispielsweise durch Chromatographie, aufgetrennt und zu den reinen Verbindungen aufgearbeitet werden können. Es ist aber auch möglich, die Synthese so zu lenken, dass die   2',3'-Di-0-nitroverbindun-    gen als alleinige Reaktionsprodukte isoliert werden, was vorwiegend bei Verwendung der genannten wasserentziehenden Mittel der Fall ist.



   Eine allfällige Überführung der Verbindungen der Formel I in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze wie auch die Bildung solcher Salze aus physiologisch unverträglichen Additionssalzen kann in der üblichen Weise erfolgen.



   Die Verbindungen der Formel I sowie deren Säureadditionssalze besitzen wertvolle kardiale und kreislaufdynamische Eigenschaften und können somit als Heilmittel, unter anderem zur Behandlung von Angina pectoris oder der essentiellen Hypertonie, Verwendung finden. Als Dosierungsrichtlinie kann eine Menge von 0,010-30 mg/kg Körpergewicht pro Tag gelten, die sowohl als einmalige Dosis, vorzugsweise jedoch mehrmals täglich in Teildosen verabreicht werden kann.



   Die coronardilatierende Wirkung kann nach folgender
Methode gemessen werden:
Für die Untersuchungen werden Bastardhunde im Gewicht zwischen 20 und 38 kg verwendet. Die Versuchstiere werden mit ca. 30 mg/kg i.v. Pentobarital narkotisiert. Die Narkose wird mit Chloralose-Urethan aufrechterhalten. Die Tiere werden mit Raumluft künstlich beatmet. Nach Öffnung des Thorax wird das Herz freigelegt und um den Ramus circumflexus der linken Coronararterie eine vorher geeichte Flowprobe eines elektromagnetischen Flowmeters zur Messung der durchfliessenden Blutmenge gelegt. Der arterielle Blutdruck wird über einen Katheter in der Arteria femoralis mit Drucktransducer gemessen. Ferner wird auf die Oberfläche des linken Ventrikels ein kalibrierter Dehnungsmesstreifen zur direkten Messung der myokardialen Kontraktionskraft aufgenäht.

  Die Pulswelle des Blutdrucks triggert einen Tachographen zur Messung der Herzfrequenz. Die Verbindungen werden in Propylenglykol gelöst, intravenös appliziert oder als Suspen sion in Gummi arabicum intraduodenal verabreicht. Die maxi male Wirkung einer Substanz wird nach jeder Dosierung in
Prozent des Ausgangswertes berechnet. Bei der Messung der
Coronardurchblutung wird besonders auch auf die Wirkungs dauer geachtet.



   In der folgenden Tabelle sind die erhaltenen Resultate zusammengestellt, wobei n die Anzahl der verwendeten Tiere bedeutet.



   Tabelle Verhindung n Dosis i. v. BP HR CABF  (mg/kg)   AX    (min)   A k    (min)   A k    (min) 2',3'-Di-O-nitroadenosin5'-carbonsäurepiperidid 2 1,0 -51  > 60 -5  > 60 -20  > 60 2',3 '-Di-O-nitroadenosin5'-carbonsäurecyclohexylamid 2 0.1 -37 2   +4/-10    2/20 0   2 ,3'-Di-O-nitroadenosin-5'carbon- säure[2-(2,4-dinitrophenyl)äthyl]-    amid 3 0,1 -30  > 20 0  > 20 -10  > 20 BP = arterieller Blutdruck HR = Herzfrequenz CF = kontraktile Kraft CABF = Coronarfluss
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als pharmazeutische Präparate mit direkter oder verzögerter Freigabe des Wirkstoffes in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B.



  Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Ölen, Polyalkylenglykolen, Vaseline usw. verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, in halbfester Form, z.B. als Salben, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten weitere Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Mittel zur geschmacklichen Verbesserung, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffersubstanzen. Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann in der jedem Fachmann geläufigen Weise erfolgen.



   Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind bekannt oder können aus bekannten Verbindungen in an sich bekannter Weise hergestellt werden.

 

   Beispiel
3,9 g Adenosin-5!-carbonsäurecyclohexylamid wurden bei   -40 C    in 40 ml rauchender Salpetersäure (d=   1 ,5())    gelöst. Zu dieser Lösung wurde ein auf   -200C    gekühltes Gemisch aus 20 ml Oleum und 20 ml Nitromethan so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht auf über   -30 C    stieg. Das Reaktionsgemisch wurde 80 Minuten bei   -35oC    gerührt und dann auf eine Lösung von 220 g Kaliumbicarbonat in 400 ml Wasser gegossen. Durch Extraktion mit Chloroform wurde praktisch reines   2',3 '-Di-O-nitroadenosin-5 '-carbonsäurecyclohexylamid    gewonnen, das nach Umkristallisation aus Alkohol bei 1680C unter Zersetzung schmolz (Ausbeute 3,45 g = 70,8% d. Th.).

 

   In analoger Weise wurden folgende 2',3'-Di-O-nitroadenosine erhalten:  
2',3-Di-O-nitroadenosin-5'-carbonsäure-(2-dimethyl- amino)-äthyl)-amid, Fp. 169  (Zers.), Ausbeute   63%;   
2',3'-Di-O-nitroadenosin-5'-carbonsäure-(2-{2,4-di-nitro- phenyl]-äthyl)-amid, Fp. 134  (Zers.), Ausbeute 30,6%;
2',3'-Di-O-nitroadenosin-5'-carbonsäurepiperidid, Fp.   1600    (Zers.), Ausbeute 76,2%;    2',3'-Di-O-nitroadenosin-5'-carbonsäure-(2-[nitro-      oxy]äthyl)-amid,    Fp. 164  (Zers.), Ausbeute 58,9%. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Adenosinnitraten der allgemeinen Formel EMI1.1 worin R1 und R2 Wasserstoff oder Nitro, mindestens einer der beiden Reste aber Nitro und R5 Arylniederalkylamino, Cycloalkylamino, (2-[Dimethylamino]-äthyl)amino, (2-[Nitro oxyjäffiyl)amino oder einen über ein N-Atom gebundenen N-haltigen heterocyclischen Ring darstellen, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI1.2 worin R5 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, nitriert und gewünschtenfalls in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.

   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Adenosinnitraten der allgemeinen Formel EMI1.3 worin Rl und R2 Wasserstoff oder Nitro, mindestens einer der beiden Reste aber Nitro und R5 Arylniederalkylamino, Cycloalkylamino,(2-[Dimethylamino]äthyl)amino, (2-[Nitro oxyjäthyl)amino oder einen über ein N-Atom gebundenen N-haltigen heterocyclischen Ring darstellen, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen.

   Der Ausdruck Niederalkyl umfasst gerad- oder verzweigtkettige Reste mit 1-6 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl. Beispiele für Arylniederalkylamino, worunter insbesondere Phenylniederalkylamino fällt, sind Benzylamino, 1- oder 2-Phenäthylamino oder 2,4-Dinitrophenäthylamino. Als Cycloalkylaminogruppen kommen solche mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen in Frage, wie z.B. Cyclopentyl- oder Cyclohexylamino. Die über ein N-Atom gebundenen N-haltigen heterocyclischen Ringe können neben mindestens einem Stickstoffatom auch andere Heteroatome wie Sauerstoff oder Schwefel enthalten, wobei 5und 6gliedrige Ringe bevorzugt sind. Beispiele derartiger Reste sind Aziridino, Azetidino, Pyrrolidino, Pyrrolo, Imidazolidino, Pyrazolino, Thiazolino, Thiazolidino, Piperidino, Piperazino, Morpholino oder Azepino.

   Unter physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen werden Salze von Verbindungen der Formel I mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren verstanden, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Bisulfate, Phosphate, Acetate, Lactate, Oleate, Nitrate, Mesylate, Tosylate, Citrate, Maleate, Succinate, Tartrate usw.

   Die Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze werden dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI1.4 **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.