FI61194C

FI61194C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara adenosinnitrater

Info

Publication number: FI61194C
Application number: FI760184A
Authority: FI
Inventors: Ulf Fischer; Guenther Haeusler
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1975-02-18
Filing date: 1976-01-27
Publication date: 1982-06-10
Also published as: ES445234A1; IE43210B1; AR217398A1; NO760520L; FI760184A; IE43210L; GB1489327A; NL7600663A; NZ179785A; JPS51105095A; HU172959B; LU74356A1; DK62776A; FR2301264B1; AU497075B2; DK136957B; FI61194B; CA1050534A; DD124252A5; IL48854A

Description

ΓαΙ /11λ KUULUTUSJULKAISU s*aqa [b] (11)utlägoningsskript 1 94 C Patentti nySnnetty 10 06 1932

Patent raeddelat ^ ^ (51) Kv.lk?/lnt.Ci.3 C 07 H 19/16

SUOMI-FINLAND (H) PMMttitWkMIMI* — PatanOMekning 760l8U

(22) Hakamltptlvt —Anaeknlngadag 27.01. "j6 'r ' (23) Aikupliv·—Giklghatadag 27.01.76 (41) Tullut julkbaksl — Bltvlt offamllg 19.0 8.76 j·* (44) NihttvUulpunon ji ki»ul.|ullutou« pvm. —

Patent· och ragisterstyrelsen ' 7 AmMcm uttagd och utl.*kr»ft*n publfeond 26.02.82 * (32)(33)(31) Pyydetty atuolkau»—Bagird prior* ·« l8.02.75 oli.07.75, 11.12.75 Sveitsi-Schveiz(CH) 2032/75, 87^8/75, 1609^/75 (71) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel, Sveitsi-Schveiz(CH) (72) Ulf Fischer, Frenkendorf, Gunther Häusler, Reinach, Sveitsi-Schweiz(CH) (7^) Oy Kolster Ab (5I+) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien adenosiininitraattien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara adeno-sinnitrater

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävien kaavan I mukaisten adenosiininitraattien ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, *V\ (I)

R5-CO

\h

H

OR1 OR2 2 611 94 1 2 jossa kaavassa R ja R ovat vetyatomeja tai nitroryhmiä, jolloin ainakin toinen näistä on nitroryhmä, ja R5 on hydroksi, alempi alkoksi, amino, alempi alkyyliamino. di-alempi-alkyyliamino, aryy-li-alempi-alkyyliamino, sykloalkyyliamino, piperidino, /2-(dime-tyyliamino)etyyli7amino tai /2-(nitro-oksi)etyyli7amino.

Ilmaisut "alempi alkyyli" ja "alempi alkoksi" käsittävät suora- tai haaraketjuisia ryhmiä, joissa on 1-6 hiiliatomia, kuten metyyli, metoksi, etyyli, etoksi, propyyli, propoksi, isopropyyli, isopropoksi, sek.-butyyli, sek.-butoksi tai tert.-butyyli tai tert. -butoksi. Esimerkkejä alempi-alkyyliamino- tai di-alempi-alkyyli-aminoryhmistä ovat metyyliamino, etyyliamino, propyyliamino, butyy-liamino, dimetyyliamino, dietyyliamino ja di-isopropyyliamino. Esimerkkejä aryyli-alempi-alkyyliaminoryhmistä, joihin kuuluu erityisesti fenyyli-alempi-alkyyliamino, ovat bentsyyliamino ja 1-tai 2-fenetyyliamino. Sykloalkyyliaminoryhminä tulevat erityises-! ti kysymykseen ne, joissa on korkeintaan 7 hiiliatomia, kuten esim. syklopentyyli- tai sykloheksyyliamino.

"Fysiologisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla" tarkoitetaan kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja sopivien orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa, kuten hydroklori-deja, hydrobromideja, sulfaatteja, bisulfaatteja, fosfaatteja, asetaatteja, laktaatteja, oleaatteja, nitraatteja, mesylaatteja, tosylaatteja, sitraatteja, maleaatteja, sukkinaatteja, tartraat-teja jne.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan II mukainen yhdiste NH2 &> r5-co 0 lII) sTp h/

ΙΛ--\ H

OH OH

3 61194 jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, nitrataan ja muutetaan haluttaessa fysiologisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.

Yhdisteiden II nitraus suoritetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä.

Nitraus voidaan suorittaa esimerkiksi typpihapolla. Hydro-lyysi (reaktiossa syntyvän veden vaikutuksesta) ja deaminoituminen (mahdollisesti läsnäolevan typpihapokkeen vaikutuksesta) ehkäistään tarkoituksenmukaisesti lisäämällä vettä sitovaa ainetta, kuten väkevää I^SO^, savuavaa rikkihappoa, asetanhydridiä ja/tai nitriittiä sitovaa ainetta, kuten virtsa-ainetta.

Nitraaminen suoritetaan tarkoituksenmukaisesti alhaisissa lämpötiloissa, edullisesti välillä -30° - 25°C, erityisesti välillä -10 -0°C.

Yleensä saadaan 2’-0-nitro-, 3’-0-nitro- ja 2’3’-di-0-nitro-yhdisteiden seoksia, jotka voidaan yleisesti tunnetuilla menetelmillä, esim. kromatografiaa käyttäen, erottaa ja jalostaa puhtaiksi yhdisteiksi. On kuitenkin myös mahdollista ohjata synteesiä niin, että 2', 3'-di-O-nitro-yhdisteet eristetään yksinomaisina reaktio-tuotteina, kuten on asianlaita erityisesti käytettäessä savuavaa rikkihappoa vettä poistavana aineena.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden mahdollinen muuttaminen fysiologisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi sekä myös tällaisten suolojen muodostaminen fysiologisesti hyväksyttävistä happoaddatio-suoloista voidaan suorittaa tavallisella tavalla.

Kaavan I mukaisella yhdisteillä sekä niiden happoadditiosuo-loilla on arvokkaita sydämeen ja verenkiertoon vaikuttavia dynaamisia ominaisuuksia, ja niitä voidaan siten käyttää lääkeaineina mm. sydänkouristuksen (angina pectoris) tai varsinaisen verenpainetaudin (hypertonian) hoitoon. Annosteluohjeena voidaan pitää annosta 0,010 - 30 mg/kg kehon painoa päivässä, joka voidaan ottaa kerta-annoksena, mutta edullisesti kuitenkin useamman kerran päivässä osa-annoksina.

Sepelvaltimoa laajentava vaikutus voidaan mitata seuraavalla menetelmällä:

Tutkimuksiin käytetään sekarotuisia koiria, joiden painot ovat väliltä 20-38 kg. Koe-eläimet nukutetaan n. 30 mg:lla/kg pentobarbitaalia laskimonsisäisesti. Nukutus ylläpidetään klora-loosi-uretaanilla. Eläinten hengitystä ylläpidetään keinotekoisesti huoneilmalla. Rintakehän avaamisen jälkeen kaivetaan sydän 4 611 94 esiin ja vasemman sepelvaltimon kiertävän haaran (Ramus circum-flexus) ympärille asennetaan ennalta kalibroitu sähkömagneettisen virtausmittarin virtausanturi läpivirtaavan verimäärän mittaamiseksi. Valtimoverenpaine mitataan johtoputken kautta reisivalti-mossa painesiirtimellä. Lisäksi ommellaan vasemman kammion yläpintaan kiinni kalibroitu venymismittanauha sydänlihaksen supistusvoiman suoraan mittaamiseksi. Verenpaineen sykintäaalto nakuttaa takometriä sydämen sykinnän tiheyden mittaamiseksi. Yhdisteet liuotetaan propyleeniglykoliin, annetaan laskimonsisäisesti tai suspensiona arabikumissa pohjakaissuolen sisäisesti. Aineen maksimaalinen vaikutus lasketaan prosenteissa lähtöarvosta jokaisen annostuksen jälkeen. Mitattaessa sepelvaltimon läpi virrannutta verimäärää kiinnitetään myös erityisesti huomiota vaikutuksen kestoaikaan.

Seuraavaan taulukkoonIon koottu saadut tulokset, jolloin n tarkoittaa käytettyjen eläinten lukumäärää.

Farmakologisia vertailukokeita suoritettiin esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä ja tunnetuilla kemialliselta rakenteeltaan niitä muistuttavilla adenosiinijohdannaisilla, joilla on samantapainen farmakologinen vaikutus. Vertailuyhdis-teinä käytettiin adenosiini-31, 5'-dinitraattia (tunnettu US-pa-tenttijulkaisusta 3 832 341), adenosiini-21, 3', 5'-trinitraattia (tunnettu DE-hakemusjulkaisusta 2 105 560), adenosiini-5-etyyli-esteriä (tunnettu FI-patenttihakemuksesta 2481/72) ja adenosiini- 5-amidia (tunnettu FI-patenttijulkaisusta 54 316) sekä nitroglyseriiniä. Määritettiin yhdisteiden vaikutus verenpaineeseen, sydämen lyöntinopeuteen, verivirtaukseen sepelvaltimossa ja vastukseen sepelvaltimossa. Seuraavassa taulukossa II on esitetty muutokset (prosentteina) (a%), jotka tutkittavat yhdisteet näihin neljään parametriin aiheuttavat, verrattuna vastaaviin arvoihin ennen yhdisteen antoa, sekä aika (min), joka kuluu täydelliseen palautumiseen tutkittujen yhdisteiden vaikutuksesta. Merkittävin tutkituista parametreista on "vastus sepelvaltimossa" (LCAR). On terapeuttisesti toivottavaa saada LCAR alenemaan, koska tällöin sepelvaltimon verivirtaus saadaan paremmin jakaantumaan sydänlihaksen subendokardiaalisiin kerroksiin. On havaittu, että juuri näissä kerroksissa sydäninfrakti herkästi kehittyy.

61194 5

C .H O r~ O

•H (N n yj <N

E

i—J

h id tt (N tn CQ ιΠ ^J· <H 1-1 < <#> Π <N -*r r-{ u <l + + +__+ r-· P*

C fN

•H A

£ r»

fr. <#P ΓΊ | i I

O <3 l

G fN OI (N O

•H A A A (M

E ή W-4 in m m * v ·»

U rt» CO (N (S O

» <3 + + +

C <H Γ- o O

-H CO fN LO fN

E «H

A

CQ <#» in <y. co ,-ι ·*τ H n· ro

^ III I

W I h

Q ·Η O O O O

,£ Jic *H f v ^ % 3 Im m rH n o 3 Ά%% & fp C fN (N ro H -¾ ·„ il i

•H to - H - -d pJ-M 4J

ιοβ) m <Lj m ό S m li II g 111 5 a. ^ ^ Jj ^ 3 ^ co ^ cp 5 cj> Il II fe fN in cm^ öi ,2 Ö S Ö 3 6 61194 οοοοσσο o o o la σσ o οο α οο cm cm cm cm cm οο cm pj cm vo cm oi i vo on

A *ä Λ · Λ ^ Λ ~ A

a» —

Pt aj CM

a> to MW lf\

O <M O

M a , H

P ·Η + + -P -P ^ O O ·\ m hh pt o vo f-pr Ov la h co co c\j pr cm o o <x>

Cd CO PT 00 CM H CM CM H H H OO 00 HH Pt I 1ΑΠ > > <3 I II It II +111 ++ I +1 . r. _____—_______ >

•H

«P

"3 O CM O O l/N O O O O O OO O OO O O

> e vo vo oo h cm H oo pf m cm oo cm cmvo 3 -g A Λ Λ A A W A ^

Pi ^ <U CM M ΙΛ

M

a CM pr O

aj CM h H cm o

-P , , . CM CM

Tn I II II

•H \ CO LO, O o \ \

>«J V* IA VO O O O O pt IA CM O O OO CM HOO

•HO) pr CM LA CM H H CMHOCM HH CM CM CM CM

JhO) <UQNj ++I++II ++ I ++ I + + + >a

S

0)

Id φ a

pt ·Η OOOOOOO O O O CM OO LA OO I I

rl O H VO CM VO CM CM CM H 00 PJ CU OO CM

M -P 5 A A A Λ A w - o S s A ~ M M ö

M 3 -P

3 ^ H o

H 3 H

3 .H ö

Id m V I

ti £ 0 ** t- LA CM OV h- ΙΛ 1Λ \ (n ^ 'iä h h pr h ovt-vo cm o o I '++ + + + + + Il + + <D fl

a ·Η O LA O O Ο O O O O CM LA OO LA LA LA O

•HB VO vo CO CO CM H m VO VO VO VO

® A AA A AA A

§

U X PT 00 H O O Oi— ptlAt-LA LA LA VO O OO PT

β> UV CM LA CM pr OO pt CMHOOPT COLA pj H OO Pt

> I I I I I I I I I I I II I III

M bO

O Λ! 00 00 CM LA

β O HO O O HO HOHOO HO O OOH

ö tjQ M A «I A A AA « A « A Λ A m» A AM

*3b h oh H 00 OH OOOO OO O HOO

----1---

•H

H I

r*v I ·Η >> +> t -P -H -p

ω β I

0 ·Η ·Η "

Ρί rö H LA

Pt -H Γ

Λ aj -H LA OO

1 I β * · " · H *" “

LA LA -H 0O CM

0) H I I U I I

P H M H ·Η ·Η <D ·Η ·Η ra HH> ΗΗΗββΜββ.Η

•H M H H H > > > > ·Η ·Η >> -H ·Η -P

*0 ·Η ·Η rH Ή ·Η p

.β 10 ·Η ίο U) (0 ·Η M «J

OiiOOO-POcd β-υβ U β-Ρβίπ ψ-ρφ ρ α) α) ο ρ τΙ m 'J ·η η cd Η ·η ________< ra_<___g <c β <4 ρ 7 611 94 I 2',3'-di-O-nitroadenosiini-51-karboksyylihappoetyyHesteri II 2',31-di-O-nitroadenosiini-5'-karboksyylihappopiperidiini III 2',3'-di-O-nitroadenosiini-5'-karboksyylihappo- [2-{dime-tyyliamino)-etyylijamidi IV 2', 3'-di-O-nitroadenosiini-5'-karboksyylihappo- (2-(2,4-di-nitrofenyyli)etyylijamidi V 2',3'-di-O-nitroadenosiini-5'-karboksyylihappo- (2-(nitro-oksi) -etyyli)amidi VI 2',3'-di-O-nitroadenosiini-5'-karboksyylihappo-isopropyyli-amidi VII 2',3'-di-O-nitroadenosiini-5'-karboksyylihappo-sykloheksyyli-amidi VIII 2',3'-di-O-nitroadenosiini-5'-karboksyylihappo-isopropyyli-esteri

Nitroglyseriini on LACRiää alentavien lääkeaineiden prototyyppi. Sillä on kuitenkin se haittapuoli, että se samanaikaisesti alentaa sepelvaltimon verivirtausta. Adenosiini-5'-etyyliesteri ja adenosiini-5'-amidi lisäävät sepelvaltimon verivirtausta sekä painetta sepelvaltimossa. Adenosiini-3',5'-dinitraatilla on se haittapuoli, että sen vaikutusaika on erittäin lyhyt. Adenosiini-2',3',5'-tri-nitraatin vaikutus LCARrään riippuu annoksesta (pienemmillä annoksilla LCAR kohoaa, kun taas suuremmilla annoksilla vaikutus on kaksitahoinen) . Sitä vastoin esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet alentavat sepelvaltimopainetta, ja sepelvaltimon verivirtaukseen ne vaikuttavat yllättäen haluttuun suuntaan tai vähemmän epäsuotuisasti kuin nitroglyseriini. US-patenttijulkaisusta 3 832 341 tunnetut yhdisteet (adenosiini-3',5'-dinitraatti) eivät vaikuta intraduodenaali-sesti annettaessa sepelvaltimon verivirtaukseen, kun taas esillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä tällainen vaikutus on. Verrattaessa esillä olevan keksinnön mukaista yhdistettä I (2',3'-di-O-nitroadenosiini-5 '-karboksyylihappoetyyliesteri) ja adenosiini-3',5'-dinitraattia saatiin seuraavat tulokset:

Yhdiste Annos Verenpaine Sydämen lyöntinopeus Verivirtaus sepelvaltimossa

Ttg/kg Δ% min Δ % min Δ % min I 0,6 -10 120 0 120 +50 240 2,6 -18 120 +5 30 +60 30

Adenosiini-3',5'-dinitraatti 10,0 -22 - 0 - 0 - s 61194

Kaavan II mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja esim. Fl-patenttijulkaisusta 54 316 tai niitä voidaan valmistaa tunnetuista yhdisteistä sinänsä tunnetulla tavalla.

Esimerkki I

90 mlsaan savuavaa typpihappoa (d=1,5) lisättiin -15°:ssa 6,7 g virtsa-ainetta niin hitaasti, että lämpötila ei ylittänyt -10°. Tähän liuokseen lisättiin välittömästi -10°C:ssa 10,8 g adenosiini-5'-karbonihappoetyyliesteriä. Reaktioliuosta sekoitettiin 3 tuntia jäähauteessa, kaadettiin seokseen, jossa oli 225 g KHCOj ja 1000 g jää/vettä ja saostunut raakatuote (4,4 g) imusuo-datettiin. Uuttamalla suodos kloroformi/metanolilla (95:5) saatiin vielä 4,4 g raakaa reaktiotuotetta, jossa kromatografisesti analysoituna piihappogeelillä kloroformi/etyyliasetaatti/metanolilla (45:45:10) havaittiin seuraavat nitroadenosiinit: 2,65 g 2', 3'-di-0-nitroadenosiini-5'-karbonihappoetyyliesteriä, sp. 135°(hajoaa, etikkaesteri/kloroformista); 0,41 g 2'-nitroadenosiini-5'-karbonihappoetyyliesteriä, sp. 170-171° (hajoaa, etikkaesteri/dietyyli-eetteristä); 1,3 g 3'-0-nitroadenosiini-5'-karbonihappoetyyliesteriä, sp. 166,5 - 167° (hajoaa, etanolista).

Esimerkki 2 100 ml savuavaa typpihappoa (d=1,50) sekoitettiin varovaisesti -20°:ssa 6,7 g:aan virtsa-ainetta. Tähän liuokseen liuotettiin 10,8 g adenosiini-51-etyyliamidia, jolloin lämpötila pidettiin -20°:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin tämän jälkeen ansin -20°: ssa, lämmitettiin sitten hitaasti -5°:seen ja lisättiin yhteensä 5 tunnin kuluttua hitaasti ylimääräiseen vesipitoiseen kaliumkarbo-naattiliuokseen (230 g KHCO-j 800 ml:ssa H20) sekoittaen. Sakan imusuodattamisen ja pesun vedellä jälkeen uutettiin suodos vielä 5 kertaa kulloinkin 400 ml:11a seosta, jossa oli etyyliasetaattia + 5% tetrahydrofuraania. Orgaaniset faasit pestiin kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivattiin MgSO^:llä ja haihdutettiin alennetussa paineessa. Kokonaissaanto: 11,5 g.

Raakatuotteen erottamiseksi kolmeksi nitraattiesteriksi se kiteytettiin uudelleen useita kertoja etanolista, jolloin saatiin puhdasta 31-0-nitroadenosiini-5'-etyyliamidia. 2', 3'-di-0- nitroadenosiini-51-etyyliamidia saatiin emäliuoksista kiteyttämällä asetonitriilistä, kun taas emäliuosten täydellinen fraktioiminen kromatografisesti piihappogeelillä kloroformi/metanoli/ 9 61194 jääetikalla (90:10:1, tilav./tilav.) antoi vielä 2'-O-nitroadeno-siini-5'-karbonihappoetyyliamidin.

Yhteensä saatiin: 3,0 g (24%) 3'-O-nitroadenosiini-51-karbonihappoetyyli-amidia, sp. 210° (hajoaa) etanolista; 2,5 g (17,8%) 2', 3'-di-O-nitroadenosiini-5'-karbooni-happoetyyliaraidia, sp. 164° (hajoaa) asetonitriilistä ja 0,77 g (6,2%) 21-O-nitroadenosiini-51-karbonihappoetyyli-amidia, sp. 208° (hajoaa) etanolista.

Esimerkki 3 72 ml savuavaa typpihappoa sekoitettiin -20°:ssa varovaisesti 4,9 g:aan virtsa-ainetta. Tähän liuokseen lisättiin hitaasti 6,9 g adenosiini-5'-karbonihappoamidia, jolloin reaktioseoksen lämpötila ei saanut nousta yli -15°:een. Sekoitettiin vielä 5 tuntia jäähdyttäen vähintään -5°:ssa, ja sitten liuos tiputettiin hitaasti vesipitoiseen ylimääräiseen kaliumkarbonaatiliuokseen ( 175 g KHCO^ 500 ml:ssa HjO), jolloin osa reaktiotuotteesta saostui. Imusuodattamisen ja vedellä pesun jälkeen saatiin 2,9 g seosta, jossa oli 2', 3'-di-O-nitroadenosiini-5'-karbonihappoamidia ja 3'- O-nitroadenosiini-5'-karbonihappoamidia. Vesiliuosta uutettiin kolme kertaa kulloinkin 150 ml:11a kloroformia + 5%:11a etanolia ja sen jälkeen kolme kertaa kulloinkin 150 ml:11a etyyliasetaattia + 5%:11a tetrahydrofuraania. Sen jälkeen kloroformi-etanoliuute pestiin kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivattiin MgSO^:llä ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2,0 g melkein puhdasta 2', 3'-di-O-nitroadenosiini-5'-karbonihappoamidia, ja etyyliasetaatti-tetrahydrofuraani-uutteesta saatiin 5,7 g seosta, jossa oli 3'-O-nitroadenosiini-5'-karbonihappoamidia ja 21-O-Onitroadenosiini-5'-karbonihappoamidia. Kloroformi-etanoli-uutteesta saadun jäännöksen moninkertainen uudelleenkiteyttäminen asetonitriilistä antoi 1,17 g (12,8%) puhdasta 2', 3'-di-O-nitroadenosiini-5'-karbonihappoamidia, sp.172,5° (hajoaa). Etyyliasetaatti-tetrahydrofuraani-uut-teesta saadun jäännöksen useampikertainen uudelleenkiteyttäminen etanoli/isopropanolista ja sen jälkeen metanoli/vedestä antoi 2,25 g (28,1%) 31-O-nitroadenosiini-5'-karbonihappoamidia, sp. 211° (hajoaa).

Esimerkki 4 6,16 g adenosiini-5'-karbonihappo-dimetyyliamidia liuotettiin -40°C:ssa 60 ml:aan savuavaa typpihappoa (d = 1,50).

10 61194 Tähän liuokseen tiputettiin 30 minuutin aikana -20°:seen jäähdytetty seos, jossa oli 30 ml savuavaa rikkihappoa ja 30 ml nitro-metania, niin että reaktiolämpötila ei noussut yli -30°:een. Reak-tiotioseosta sekoitettiin 45 minuuttia lämpötilassa välillä -30 --25° ja kaadettiin sitten liuokseen, jossa oli 325 g kaliumkarbonaattia 1 1:ssa vettä. Uuttamalla kloroformilla tai kloroformilla lisäten 5% n-propanolia saatiin käytännöllisesti katsoen puhdasta 2', 3'-di-O-nitroadenosiini-5'-karbonihappodimetyyliamidia, joka etyylialkoholista uudelleenkiteyttämisen jälkeen suli hajoten 156,5°:ssa (saalis 5,78 g = 72,7% teoreettisesti).

Samalla tavalla saatiin seuraavat 2',3'-O-nitroadenosiinit: 21, 3'-di-O-nitroadenosiini-51-karbonihappoisopropyyli-amidi, sp. 183° (hajoaa), saanto 77,4%; 2',31-di-O-nitroadenosiini-51-karbonihapposykloheksyyli-amidi, sp. 168° (hajoaa), saanto 69,5%; 2',3'-di-O-nitroadenosiini-51-karbonihappo-/2-(dimetyyli-amino)-etyyli7-amidi, sp. 169° (hajoaa), saanto 63%; 21,31-di-O-nitroadenosiini-5'-karbonihappo-Z2-(2,4-dinitro-fenyyli)-etyyli7amidi, sp. 134° (hajoaa), saanto 30,6%; 2',3'-di-O-nitroadenosiini-5'-karbonihappopiperididi, sp. 160° (hajoaa), saanto 76,2%; 21,3'-di-O-nitroadenosiini-5'-karbonihappo-/2-(nitro-oksi)-etyyli_7-amidi, sp. 164° (hajoaa), saanto 58,9%; 2',3'-di-O-nitroadenosiini-51-karbonihappoisopropyylies-teri, sp. 158° (hajoaa), saanto 71,6%.

Esmerkki 5

Saattamalla 6,16 g adenosiini-5'-karbonihappodimetyyliamidia reagoimaan 60 ml:n kanssa savuavaa typpihappoa ja jatkokäsit-telemällä kuten esimerkissä 4 kuvattiin, kuitenkin lisäämättä savuavaa rikkihappoa/nitrometaania, saatiin seos, jossa oli 3'-0-nitro-adenosiini-5'-karbonihappodimetyyliamidia, sp. 214° (hajoaa), saanto 21% teoreettisesta, ja 2', 3'-di-O-nitroadenosiini-5’-karbonihappodimetyyliamidia, sp. 156° (hajoaa), saanto 9,3% teoreettisesta.

Claims

n 61194 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käytettävien kaavan I mukaisten adenosiininitraattien ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, r5-co kr> H [- H OR1 OR2 1 2 jossa kaavassa R ja R ovat vetyatomeja tai nitroryhmiä, jolloin ainakin toinen näistä on nitroryhmä; ja on hydroksi, alempi alkoksi, amino, alempi alkyyliamino, di-alempi-alkyyliamino, aryyli-alempi-alkyyliamino, syklo-alkyyliamino, piperidino, £l-(dimetyyliamino)etyyli7amino tai /2-(nitro-oksi)etyyliJamino, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste & II S—4^ H H OH OH 5 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, nitrataan 3a muutetaan haluttaessa fysiologisesti hyväksyttäväksi happoaddi-tiosuolaksi. 12 „ 61194 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara adenosinnitrater med formeln I samt fysiologiskt godtagbara syra-additionssalter därav, HV r5-co K—pt ' 1
2 OR OR 1 2 i vilken formel R och R är väteatomer eller nitrogrupper, var-vid ätminstone den ena av dessa är en nitrogrupp; och R5 är hydroxi, lägre alkoxi, amino, lägre alkylamino, di-lägre-alkyl-amino, aryl-lägre-alkylamino, cykloalkylamino, piperidino, /2-(dimetylamino)ety]>7 amino eller /2- (nitro-oxi) etyljamino, k ä n -netecknat därav, att en förening med formeln II nh2 CQ II r5T^°·^ <f V --— H H OH OH väri R5 har samma betydelse som ovan, nitreras och omvandlas, ifali önskvärt, tili ett fysiologiskt godtagbart syraadditions-salt.