AT324348B - Verfahren zur herstellung von neuen lactanen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Lactamen, die wertvolle Eigenschaften als Arzneimittel haben und als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln dienen können. 



  Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin R für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht und m die Zahlen 2 bis 4 bedeutet. 



   Vorzugsweise steht R für ein Wasserstoffatom und m für die Zahlen 2 und 3. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eignen sich insbesondere als Mittel zur Sedierung und als Hypnotika für Mensch und Tier. Ausserdem sind sie in der Lage, die Leprareaktion beim Menschen günstig zu beeinflussen und können als Immunosuppressiva eingesetzt werden. Weiterhin wurde gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der Lage sind, hormonabhängige Tumoren günstig zu beeinflussen. 



   Verbindungen mit ähnlicher Indikationsstellung und/oder ähnlichen Strukturelementen sind vorbekannt, so   z. B.   das   3-Phthalimidopiperidindion-2, 6   (Thalidomid) aus der USA-Patentschrift Nr. 2, 830, 991 oder das   3- (o-Sulfobenzoesäureimido) -piperidindion-2, 6   aus der USA-Patentschrift Nr. 3, 314, 960. Die erfindungsgemäss   erhältlichen Verbindungen   zeichnen sich vor den bekannten durch bessere Wirksamkeit und/oder das Fehlen von Nebeneffekten aus. Obwohl zur Beeinflussung der Leprareaktion die Thalidomidverabreichung inzwischen üblich ist, muss man bei der Behandlung gebärfähiger Frauen Vorsicht walten lassen, da von einigen Wissenschaftlern im Tierexperiment teratogene Wirkungen dieser Substanz beobachtet wurden.

   Bei den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen konnten demgegenüber im Tierversuch keine teratogenen Wirkungen festgestellt werden. Das   3- (o-Sulfobenzoesäureimido)-piperidon-2   wurde in einer Doppelblindprüfung gegen Thalidomid bei der Leprareaktion untersucht. Hiebei zeigte sich, dass es der vorbeschriebenen Verbindung in der Wirkung gleichwertig ist. Da jedoch teratogene Nebenwirkungen bei dieser Substanz nicht beobachtet werden konnten, ist die Verbindung dem vorbeschriebenen Thalidomid insgesamt in der therapeutischen Anwendbarkeit überlegen. Das ebenfalls vorbeschriebene   3- (o-Sulfobenzoesäureimido)-piperidindion-2, 6   hat nur einen geringen Effekt bei der Beeinflussung der Leprareaktion. 



   Auch als Sedativa und Hypnotika haben die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen Vorteile gegen- über den vorbeschriebenen. So wurde z. B. die Laufaktivität von Mäusen in separaten Lauftrommeln über Rotationsmesser 30 min nach oraler Verabreichung der in Carboxymethylcelluloselösung suspendierten Prüfsubstanzen 30 min lang registriert, nachdem zuvor der individuelle Lokomotionsdrang der Tiere in einem Vortest bestimmt worden war. Die Differenz zwischen Vortest und Test wurde prozentual verglichen mit dem Wert von Tieren, die in gleicher Weise nur mit Carboxymethylcelluloselösung behandelt worden waren.

   Hiebei ergab sich für das   3- (o-Sulfobenzoesäureimido)-piperidon-2   eine Abnahme der Motilität um   50ja,   während bei dem   3 -Phthalimidopiperidindion-2,   6 eine Abnahme von 38% und bei dem   3- (o-Sulfobenzoesäureimido)-piperidin-   dion-2,6 nur eine Abnahme von 31% beobachtet werden konnte (Dosierung 75 mg/kg p.   0.).   Im Gegensatz zu bekannten Sedativa und Hypnotika konnte bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kein Einfluss auf die Bewegungskoordination oder den Blutdruck festgestellt werden.

   Die Verbindungen sind ausserdem von geringer Toxizität ; so liegt die   Ll10'das   ist die Substanzmenge, nach deren Verabreichung   50%   der Versuchstiere sterben, beispielsweise für das Produkt   3- (o-Sulfobenzoesäureimido) -piperidon-2   oberhalb 7000 mg/kg Maus bei oraler Applikation und oberhalb 5000 mg/kg bei subcutaner Applikation. 



   Ähnliche vorteilhafte Wirkungen können auch mit andern Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden werden. Die nachstehende Tabelle zeigt die nach dem beschriebenen Lauftrommeltest erhaltenen Ergebnisse bei einer Dosierung von 200 mg/kg Maus oral : 

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 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Veränderung <SEP> der <SEP> Motilität
<tb> gegenüber <SEP> dem <SEP> Vortest <SEP> (%)
<tb> 3- <SEP> (o-Sulfobenzoesäureimido)-
<tb> -piperidin-2 <SEP> piperidon-2-85
<tb> 1-Methyl-3- <SEP> (o-Sulfobenzoesäureimido)-piperidon-2-70
<tb> 1-Äthyl-3- <SEP> (o-sulfobenzoesäure- <SEP> 
<tb> imido)-piperidon-2-50
<tb> 1-Propyl-3- <SEP> (o-sulfobenzoesäureimido)-piperidon-2-38
<tb> 1-isopropyl-3-(o-sulfobenzoesäureimido)-piperidon-2-31
<tb> 1-Methyl-3- <SEP> (o-sulfobenzoesäureimido)

  -pyrrolidon-2-54
<tb> 
 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Veränderung <SEP> der <SEP> Motilität
<tb> gegenüber <SEP> unbehandelten <SEP> Tieren <SEP> (%)
<tb> 3- <SEP> (o-Sulfobenzoesäureimido)-
<tb> -piperidin-2 <SEP> piperidon-2-80
<tb> 1-Methyl-3-(o-sulfobenzoesäureimido)-piperidon-2-78
<tb> 1-Äthyl-3- <SEP> (o-sulfobenzoesäureimido) <SEP> -piperidon-2 <SEP> - <SEP> 69 <SEP> 
<tb> 1-Methyl-3-(o-sulfobenzoesäureimido)-pyrrolidon-2-12
<tb> 
 
Auch die Messung der Motilität von Kollektiven bei Dunkelmessung zeigt vorteilhafte Wirkungen. Hiezu werden Gruppen mit je 10 männlichen Mäusen sofort nach Applikation der Prüfsubstanz 60 min lang in runde, lichtarme Behälter gesetzt, die mit je sechs waagerechten Infra-Rot (IR)-Schranken ausgerüstet sind. Eine unbehandelte Gruppe von 10 Tieren dient als Bezugswert.

   Die Unterbrechungen der IR-Schranken werden elektronisch gezählt und über Kumulativschreiber als Amplituden im vorgewählten Zeitabschnitt (2 min) aufgezeichnet. Zur Auswertung werden die Längen aller Amplituden innerhalb 1 h gemessen und addiert. Diese Summen stellen ein Mass für die Gesamtmotilität der Kollektive dar.

   Bei einer Dosierung von 200 mg/kg oral wurden folgende Werte gemessen : 

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 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Veränderung <SEP> gegen
<tb> Kontrollwert <SEP> (glu)
<tb> 3- <SEP> (o-Sulfobenzoesäureimido)-
<tb> -piperidin-2 <SEP> piperidon-2-38
<tb> 1- <SEP> Methyl-3- <SEP> (o-sulfobenzoesäureimido) <SEP> - <SEP> piperidon-2 <SEP> - <SEP> 54 <SEP> 
<tb> 1-Äthyl-3-(o-sulfobenzoesäureimido) <SEP> -piperidon-2 <SEP> -21
<tb> 1- <SEP> Propyl- <SEP> 3- <SEP> (0- <SEP> sulfobenzoesäure- <SEP> 
<tb> imido)-piperidon-2-16
<tb> 1- <SEP> Isopropyl-3- <SEP> (0- <SEP> sulfobenzoesäure- <SEP> 
<tb> imido)-piperidon-2-48
<tb> 1-Methyl-3-(o-sulfobenzoesäureimido)-pyrrolidon-2-34
<tb> 
 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 
 EMI3.4 
 

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 EMI4.1 
 von 4 h 28 ml Triäthylamin zu dem Reaktionsgemisch.

   Man lässt einige Zeit unter Eiskühlung nachreagieren, hält anschliessend einige Stunden bei Raumtemperatur und erhitzt schliesslich mehrere Stunden auf Rückflusstemperatur. Man kühlt auf   OOC,   saugt den Niederschlag ab und wäscht ihn zur Entfernung des Triäthylaminhydrochlorids mit Wasser. Das ätherische Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit dem wasserunlöslichen Niederschlag vereinigt und aus n-Butanol umkristallisiert. Man erhält so das   1-Me-   thyl-3-(o-sulfobenzoesäureimido)-piperidon-2 in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 160 bis   162 OC   in einer Ausbeute von   540/0   der Theorie. 
 EMI4.2 
 



   3 :1-Propyl-3-(o-sulfobenzoesäureimido)-piperidon-2, Schmelzpunkt 129 bis 1310C. 



    1-Isopropyl-3-   (o-sulfobenzoesäureimido)-piperidon-2, Schmelzpunkt 166 bis 1680C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Lactamen der allgemeinen Formel EMI4.3 worin R für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht und m die Zahlen 2 bis 4 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.4 worin R und m die vorgenannte Bedeutung haben, oder ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit o-Sulfobenzoesäuredichlorid oder-dibromid oder mit o-Sulfobenzoesäureanhydrid umsetzt.