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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-Sulfonyloxyäthylamino-Derivate.
In der österr. Patentschrift Nr. 236930 werden Alkansulfonyloxy-äthylamino-Derivate von Alkanen oder Oxy- alkanen beschrieben, wo die Alkan- und Oxyalkanverbindungen aus 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkan- ketten bzw. Oxyalkanketten bestehen, worin ein oder zwei Kohlenstoffatome mit der Gruppe R- SO-O-CH-CH, NH- substituiert sind und in der Formel R eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet. Diese Verbin- dungen weisen eine cytostatische Wirkung auf.
Es wurde gefunden, dass die neuen 2-Sulfonyloxyäthylamino-Derivate der allgemeinen Formel (I)
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2, 3stituierte Aryl-, Aralkyl-oder Cycloalkylgruppe und X einen pharmazeutisch verwendbaren anorganischen oder organischen Säurerest bedeuten, eine günstige cytostatische Wirkung haben, vor allem die Tetrit- oder Hexit- -Derivate, z.B. die Derivate von Erythrit, Threit, Mannit, Dulcit oder Sorbit.
Erfindungsgemäss werden diese 2-Sulfonyloxyathylamino-E'erivate der allgemeinen Formel (I) in der Weise hergestellt, dass man entweder ein #,#'-Di-(2-halogenäthylamino)-hydroxyalkan der allgemeinen Formel
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der allgemeinen Formel Me OSQ-R, (IIIa) in welcher Rdie obige Bedeutung hat und Me ein Schwermetallkation darstellt, oder ein w, #'-Di-(2-äthylimino- äthylamino)-hydroxyalkan der allgemeinen Formel
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in welcher n und Hal die obige Bedeutung haben mit einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel HO-SO-R, (inb) in welcher R die obige Bedeutung hat, umsetzt.
In der Sulfonsäure bzw. deren Salz der allgemeinen Formel Me S03- R hat also R dieBedeutung einer Phenylgruppe, welche gegebenenfalls durch eine, zwei oder drei Methylgruppen, Methoxygruppen, Nitrogruppen oder Chloratome substituiert sein kann, oder R bedeutet die Cyclohexylgruppe.
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<tb> TumorwachstumLD50 <SEP> mg/kg <SEP> Tl <SEP> am <SEP> Yoshida <SEP> Wirkung <SEP> auf <SEP> das
<tb> Zeichen <SEP> der <SEP> 50 <SEP> i. <SEP> p.
<tb>
Verbindung <SEP> i. <SEP> v. <SEP> s. <SEP> c. <SEP> Blutbild <SEP> +
<tb> Verbindung <SEP> an <SEP> Mäusen <SEP> Sarkom <SEP> Richtung <SEP> Stärke
<tb> A <SEP> 50 <SEP> 100 <SEP> lymphoid <SEP> stark
<tb> B <SEP> 45 <SEP> 15 <SEP> gemischt <SEP> stark
<tb> C <SEP> 32 <SEP> 18 <SEP> lymphoid <SEP> mittel
<tb> - <SEP> stark <SEP>
<tb> D <SEP> 37 <SEP> 33 <SEP> lymphoid <SEP> mittel
<tb> -stark
<tb> E <SEP> 88 <SEP> 35 <SEP> lymphoid <SEP> mittel
<tb> - <SEP> stark <SEP>
<tb>
+ Die Wirkung auf das Blutbild wurde an Ratten mit einmalig verabreichter LD/5 i. p. Dosis geprüft.
Richtung und Stärke der Wirkung auf das Blutbild bedeuten die in absoluten Zahlen ausgedrückte prozen- tuelle Verminderung der Lymphocyten- und Granulocytenzahl (starke Wirkung : 70- bis 90%ige Vermin- derung, mittelstarke Wirkung : 50-bis 70 ige Verminderung).
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<tb>
<tb>
Rattentumoren <SEP> Mäusetumoren
<tb> Zeichen
<tb> der <SEP> Walker <SEP> Guerin <SEP> x <SEP> Shay <SEP> xx <SEP> Ehrlich <SEP> xx <SEP> NK/Ly <SEP> xx <SEP> Sarc.
<tb>
Verbin- <SEP> sc. <SEP> sc. <SEP> Chloro- <SEP> asc. <SEP> asc. <SEP> - <SEP> 180 <SEP> x
<tb> dung <SEP> carc. <SEP> carc. <SEP> leuko. <SEP> carc.
<tb>
A-92-43 <SEP> + <SEP> 36 <SEP> + <SEP> 52 <SEP> + <SEP> 54 <SEP> - <SEP> 42
<tb> B <SEP> - <SEP> 99 <SEP> 0 <SEP> + <SEP> 400 <SEP> + <SEP> 280 <SEP> + <SEP> 100 <SEP> 0
<tb> C-99-42 <SEP> + <SEP> 60 <SEP> + <SEP> 105 <SEP> + <SEP> 80 <SEP> 0
<tb> D <SEP> - <SEP> 98 <SEP> - <SEP> 48 <SEP> + <SEP> 17 <SEP> + <SEP> 186 <SEP> + <SEP> 38 <SEP> - <SEP> 38
<tb> E-96 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> + <SEP> 56 <SEP> + <SEP> 73 <SEP> - <SEP> 15
<tb>
x Mass der Tumorhemmung in 0/0, xx Mass der Verlängerung der Lebensdauer, in % ausgedrückt.
Die angewandten Dosen waren 5 x LD50/20 oder 5 x LD50/10 i. p. verabreicht.
Die erfindungsgemässen erhältlichen Verbindungen können in der Form von Pulverampullen oder Dragées adjustiert werden.
Die Tagesdosis der Verbindungen beträgt im allgemeinen 0, 02 bis 0, 2 g.
Beispiel1 :14,88g1,4-Di-(2'-bromäthylamino)-1,4-didesoxy-erythrit-dihydrobromid(ActaChim.
Hung. 19 [1959J, S. 295) werden mit der Lösung von 47, 7 g Silberbenzolsulfonat in 220 ml wasserfreiem Acetonitril unter Rühren 45 h lang gekocht. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird filtriert, und das isolierte Salz wird mit 300 ml Acetonitril gewaschen. Das Salz wird von der Nutsche mit in Portionen zugefügten 400 ml siedendem, wasserfreiem Methanol eluiert. Die methanolischen Filtrate werden vereinigt, mit Schwefelw asserstoff behandelt, mit Kohle geklärt, sodann im Vakuum bei 400C Badtemperatur eingeengt. Nach der Zugabe von 120 ml Äther wird das sich in Kristallnadeln ausscheidende Produkt isoliert (Ausbeute 17, 8 g, 74% d. Th.) und aus einem Methanol-Äther-Gemisch (10 ml bis 20 ml/g) umkristallisiert. Auf diese Weise werden 16, 7. g (69, 5% d.
Th.) 1,4-Di-(2'-benzolsulfonyloxyäthylamino)-1,4-didesoxyerythrit-dibenzolsulfonat gewonnen,
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Fp. 163 bis 164 C (unter Zersetzung).
Herstellung des Silbersalzes der Sulfonsäure : DasentsprechendeSulfonsäurechlorid wird mit wasserfreiemMethanol (6 ml/g) so lange gekocht (6 bis 10 h), bis Methylchlorid-Entwicklung wahrnehmbar ist. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abgetrieben und die
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ausscheidende kristalline Produkt wird abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen : Ausbeute 12, 1 g, Fp. 181 bis 1830C. Die Mutterlauge wird bei 400C Badtemperatur im Vakuum zur Trockne verdampft, der Rückstand wird mit 100 ml Acetonitril verrührt und das sich ausscheidende kristalline Produkt wird isoliert : 4, 3 g.
Das Rohprodukt (15,4 g, 69, 5% d. Th.) aus wasserfreiem Äthanol (95 ml/g) umkristallisierend, werden 14, 1 g 1, 4-Di- - (21-p-tosyloxyäthylamino)-1, 4-didesoxyerythrit-di-p-tosylat gewonnen, Fp. 183 bis 1840C (unter Zersetzung).
Beispiel 3 : 5, 16g 1, 4-Diäthylenimino-1, 4-didesoxyerythrit-di-p-tosylat (Fp. 2160C, unterzer- setzung) werden mit der Losung von 6 g p-ToluoIsulfonsâure in 40 ml Nitromethan 2 h lang unter RUhren ge- kocht. Das aus dem Reaktionsgemisch nach dem Erkalten ausgeschiedene kristalline Produkt wird abgesaugt, mit Nitromethan und mit Äther gewaschen. Ausbeute 6, 2 g, Fp. 170 bis 1740C. Durch Einengen der Mutterlauge im Vakuum werdenweiterel, 05 g gewonnen. Das Rohprodukt aus Äthanol zweimal umkristallisierend,
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-p-toxyloxyäthylamino) -l, 4-didesoxyerythrit-di-p-toxylat,Beispiel 4 : 4, 96 g 1, 4-Di- (2 1-bromäthylamino)-1, 4-didesoxyerytbrit-dihydrobromid werden mit der Lösung von 17, 7 g Silber-p-methoxybenzolsulfonat in 180ml wasserfreiemAcetonitril unter Rühren 64 h lang gekocht. Nach Beendigung der Reaktion wird das erkaltete Reaktionsgemisch filtriert und die Salze werden mit reichlicher Menge Acetonitril gewaschen. Dann wird an der Nutsche in Portionen mit 500 ml siedendem wasserfreiem Methanol eluiert, die vereinigten Lösungen werden mit Schwefelwasserstoff behandelt, mit Kohle ge- klärt und im Vakuum bei 400C Badtemperatur eingeengt. Das sich ausscheidende kristalline Produkt wird abgesaugt, mit Äthanol gewaschen.
Ausbeute 5,45 g (590/0 d. Th.), Fp. 170 bis 1720C. Das Rohprodukt wird aus einem Methylcellosolv-Äther-Gemisch (4,5 ml bis 30 ml/g) kristallisiert, man gewinnt 5,25 g (56, 91o d. Th.) l, 4-Di- (2'-p-methoxybenzolsulfonyIoxyathylamino)-l, 4-didesoxyerythrit-di-p-methoxybenzolsulfonat, Fp. l71 bis 1720C (unter Zersetzung).
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gewaschen. Aus dem Filtrat wird das Silber durch Behandlung mitSchwefelwasserstoff entfernt, mit Kohle wird es geklärt und dann bei 400C Badtemperatur im Vakuum zur Trockne verdampft.
Der Rückstand wird mit 3 x 20 ml Äther verrührt, der Äther wird dekantiert, das zurückgebliebene Harz wird in 3 x 50 ml heissem, wasserfreiem Isopropanol aufgelöst und von dem beim Abkühlen sich ausscheidenden Harz wird das Lösungsmittel fallweise abgegossen. Das auf diese Weise gewonnene Produkt wird mit Äther abermals verrieben, wodurch es umkristallisiert, dann wird es abgesaugt, mit Äther gewaschen und bei 200C im Vakuum, über Phosphorpentoxyd getrocknet. 6, 25g (70, 5% d. Th.) 1, 4-Di- [2'- (3", 4", 5"-trimethoxybenzolsulfonyloxy)-äthylamino]- -1, 4-didesoxyerythrit-di- (3', 4', 5'-trimethoxybenzolsulfonat) werden gewonnen, Fp. 57 bis 580C (unter Zer- setzung); sein Dihydrochlorid (Fp. 106 bis 1080C unter Zersetzung) ist nicht hygroskopisch.
Beispiel 6 : 9, 92 gl, 4-Di- (2'-bromäthylamino)-l, 4-didesoxyerythrit-dihydrobromid werdenmit der Lösung von 36 g Silber-p-chlorbenzolsulfonat in 200 ml wasserfreiem Acetonitril unter Rühren 70 h lang gekocht. Die nach dem Erkalten sich aus dem Gemisch abscheidenden Salze werden filtriert und mit 200 1111 Acetonitril gewaschen. Von der Nutsche wird mit in Portionen zugefügten 1600 ml heissem Methanol eluiert,
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Filtratebei 400C Badtemperatur im Vakuum zur Trockne verdampft. Der kristalline Rückstand wird mit wenig Äthanol verrührt, filtriert und mit Äther'0 gewaschen. Man gewinnt 15, 4 g (82go d.
Th.) Produkt mit einem Fp. von 183 bis 1850C. Das Rohprodukt aus einem Dimethylsulfoxyd-Isopropanol Gemisch kristallisierend, gewinnt man l, 4-Di- '-p-chlorbenzolsulfonyloxyäthylamino)-1, 4-didesoxyerythrit-di-p-chlorbenzolsulfonat, Fp. 189 bis
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1900C (unter Zersetzung).
Beispiel 7 : 4, 96g l, 4-Di- (2'-bromathylamino)-l, 4-dldesoxyerythrit-dihydrobromid werden mit der Lösung von 28,2 g Silber-p-nitrobenzolsulfonat in 100 ml wasserfreiem Acetonitril 10 h lang unter Rühren gekocht. Das abgekühlte Gemisch wird filtriert, das Silberbromid wird in Portionen mit 300 ml Acetonitril ge- waschen. Das Filtrat wird mit Schwefelwasserstoff behandelt, mit Kohle geklärt und im Vakuum bei 400C Badtemperatur zur Trockne verdampft. Der sirupförmige Rückstand (20 g) wird mit 200 ml wasserfreiem Isopropanol verrührt, das sich beim Erkalten umkristallisierende Produkt wird abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen : man gewinnt 6, 2g (63% d.
Th. ) mit einem Schmelzpunkt von 176 bis 1790C. Das Rohprodukt wird am Filter mit 3 x 8 ml Eiswasser, 6 x 10 ml Acetonitril verrührt gewaschen. Man gewinnt 3,4 g (30, 9% d. Th.) kri- stallinesl, 4-Di- (2'-p-nitrobenzolsulfonyloxyâthylamino)-l, 4-didesoxyerythrit-di-p-nitrobenzolsulfonat, Fp. 184 bis 185 C (unter Zersetzung).
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ter Zersetzung).
Beispiel 9 : 4, 96g l, 4-Di- (2'-bromathyIamino)-l, 4-didesoxyerythrit-dihydrobromld werden mit der
Lösung von 16,8 g Silberbenzolsulfonat in 160 ml wasserfreiem Acetonitril18 h lang unter Rühren gekocht. Die aus dem Reaktionsgemisch nach dem Erkalten sich ausscheidenden Salze werden abgesaugt und mit 250 ml Acetonitril in Portionen gewaschen. Von der Nutsche wird mit 1 x 250 ml und mit 2 x 100 ml wasserfreiem Methanolheiss eluiert. Die vereinigten methanolischen Lösungen werden durch Behandlung mit Schwefelwasserstoff vom Silber befreit, mit Kohle geklärt und im Vakuum bei 400C Badtemperatur eingeengt.
Das sich beim Erkalten ausscheidende kristalline Produkt wird abgesaugt, mit Isopropanol und mit Äther gewaschen, man gewinnt 5,9 g (68% d. Th.) Produkt, Fp. 187 bis 1890C. Das Rohprodukt wird aus Methylcellosolv (7 ml/g) oder aus einem Dimethylsulfoxyd-Isopropanol-Gemisch (4ml bis 12 ml/g) umkristallisiert, man gewinnt 5, 3 g (61, 7% d. Th.) 1, 4-Di-(2'-benzilsulfonyloxyathylamino)-1,4-didesoxyerythrit-dibenzilsulfonat, Fp. 189, 50C (unter Zersetzung).
Beispiel 10 : 4, 96 g l, 4-Di- (21-bromäthylamino)-l, 4-didesoxyerythrit-dihydrobromid werden mit der Lösung von 16, 3 g Silber-cyclohexylsulfonat in 150 ml wasserfreiem Acetonitril unter Rühren 32 h lang gekocht.
Nachdem über Nacht stehen gelassen wurde, werden die sich ausscheidenden Salze abgesaugt und in Portionen mit 200 ml Acetonitril gewaschen. Von der Nutsche wird mit 1 x 100 ml und mit 2 x 50 ml wasserfreiem, heissem Methanol eluiert (das ungelöste Silberbromid beträgt 7,35 g). Die vereinigten methanolischen Lösungen werden mit Schwefelwasserstoff behandelt, mit Kohle geklärt und bei 400C Badtemperatur im Vakuum auf 25 ml Volumen eingeengt. Das sich beim Abkühlen ausscheidende kristalline Produkt wird abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen : man gewinnt 6,7 g (81% d. Th.) Produkt. Dieses wird aus Methanol (5 ml/g) wiederholt umkristallisiert, man gewinnt 5,7 g (69% d.
Th.) 1, 4-Di- (21-cyclohexylsulfonyloxyäthylamino) -l, 4-didesoxy- erythrit-dicyclohexylsulfonat, Fp. 188 bis 1890C (unter Zersetzung). Die Verbindung kann auch aus Äthanol, aus einem Gemisch von Dimethylformamid-Aceton, bzw. Dimethylformamid-Äthanol kristallisiert werden.
Beispiel 11 : 3, 39 g 1, 6-Di-(2'-bromäthylamino)-1,6-didesoxydulcit-dihydrobromid werden mit der Lösung von 10 g Silber-benzilsulfonat in 90 ml wasserfreiem Acetonitril unter Rühren 20 h lang gekocht. Nach dem Abkühlen des Gemisches werden die ausgeschiedenen Salze abgesaugt und mit 3 x 20 ml Acetonitril gewaschen. Von der Nutsche wird mit 1 x 250 ml und mit 2 x 100 ml wasserfreiem, heissem Methanol eluiert.
Die vereinigten methanolischen Lösungen werden mit Schwefelwasserstoff behandelt, mit Kohle geklärt und im Vakuum zur Trockne verdampft. Der kristalline Rückstand wird mit Isopropanol verrührt, abgesaugt, mit Isopropanol und mit Äther gewaschen. Das Rohprodukt (3, 7 g, Fp. 155 bis 1600C) wird aus Dimethylformamid- -Äther-Gemisch (3 ml bis 50 ml/g) kristallisiert. Man gewinnt 3, 2 g (52, 3% d. Th.) 1, 6-Di- (2'-benzilsulfonyl- oxyäthylamino)-1,6-didesoxydulcit-dibenzilsulfonat, Fp. 1600C (unter Zersetzung).
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