AT311960B - Verfahren zur Herstellung von S-3-Morpholino-4-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol und seiner Salze - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von S-3-Morpholino-4-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol und seiner SalzeInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-l, 2, 5-oxy)-1, 2, 5-thiadiazol der Formel
EMI1.2
und seiner pharmakologisch verwendbaren Säureadditionssalze besteht in seinem Wesen darin, dass man eine S-5- (3-Morpholino-l, 2, 5-thiadiazol-4-oxymethyl)-3-t-butyloxazolidin-2-on der Formel
EMI1.3
enthaltende Reaktionsmischung zwecks Spaltung erhitzt und den erhaltenen Rückstand in einem konzentrierten mineralsauren Medium behandelt, woraufhin man die so erhaltene Verbindung der Formel (I) in Form der freien Base oder ihres pharmakologisch verwendbaren Säureadditionssalzes isoliert.
Die Herstellung des erfindungsgemäss eingesetzten Ausgangsproduktes der Formel (II) kann auf folgende Weise erfolgen :
EMI1.4
worin (1) R für-OH oder-0 Alkalimetall steht und Rl eineSulfonylgruppe, wie eine Alkyl-, Aralkyl- oder
Arylsulfonylgruppe bedeutet, oder (2) R für Chlor und Rl für Wasserstoff stehen.
Die erfindungsgemässe Spaltung der Verbindung (II) wird durch Erhitzen, zweckmässig in Gegenwart einer katalytischen Menge Di-n-butylzinnoxyd,-sulfat oder-acetat, und Benzylalkohol, mit oder ohne einem hochsiedenden nichtpolaren Lösungsmittel, wie Xylol, Toluol u. dgl., und anschliessende Behandlung, vorzugsweise Erhitzen, des Rückstandes in einem konzentrierten Mineralsäuremedium, zweckmässigerweise konzentrierter HCl oder HBr, vorgenommen.
Das erfindungsgemässe Verfahren unterscheidet sich vom einschlägigen Stand der Technik zur Herstellung der gleichen Verbindung (vgl. z. B. OE-PS 289788, Beispiel 2, Stufe B) dadurch, dass es von entsprechenden Oxazolidon- und nicht von Oxazolidin-Verbindungen ausgeht.
Die Vorteile der Verwendung eines Oxazolidinons gegenüber dem Oxazolidin liegen darin, dass
EMI1.5
<tb>
<tb> a) <SEP> die <SEP> Bildung <SEP> des <SEP> Oxazolidinons <SEP> leichter <SEP> bewirkt <SEP> werden <SEP> kann, <SEP> da <SEP> ein <SEP> einfaches <SEP> Reagens <SEP> (Diäthylcarbonat) <SEP> zur <SEP> Anwendung <SEP> gelangt <SEP> und <SEP> überschüssiges <SEP> Reagens <SEP> leicht <SEP> entfembar <SEP> ist, <SEP> verglichen <SEP> mit
<tb> der <SEP> langwierigen <SEP> Destillation <SEP> des <SEP> überschüssigen <SEP> Benzaldehyds <SEP> oder <SEP> Formaldehyds <SEP> im <SEP> Falle <SEP> des <SEP> Oxazolidins, <SEP> und
<tb> b) <SEP> durch <SEP> die <SEP> Stabilität <SEP> des <SEP> Oxazolidinon-Zwischenproduktes <SEP> (II) <SEP> eine <SEP> unerwünschte <SEP> Isomerisierung <SEP> verhindert <SEP> wird.
<tb>
Vom Standpunkt der Produktion sind dies sehr wichtige Vorteile. Ausserdem ist das erfindungsgemässe Verfahren bequem durchzuführen und erbringt gute Ausbeuten.
Das folgende Beispiel dient der näheren Veranschaulichung der Erfindung ; es zeigt ferner auch die Herstellung der erfindungsgemäss eingesetzten Ausgangsverbindung.
<Desc/Clms Page number 2>
B eis p i el : S-3-Morpholino-4- (3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy) -1, 2, 5-thiadiazolhydrogenmaleat. Stufe A : Herstellung von S-3-t-Butyl-5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-on (IV, R gleich Wasserstoff).
Eine Mischung aus 10, 0 g S-1,2-Dihydroxy-3-t-butylaminopropan der Formel
EMI2.1
und 10, 2 ml Di thy1carbonat der Formel
EMI2.2
wird auf 800C erwärmt und mit 100 mg Natriummethoxyd behandelt. Die Reaktion wird exotherm und Äthanol destilliert ab. Nachdem die exotherme Reaktion nachlässt, wird die Mischung auf 110 C während 11/2 h erhitzt, auf 300C abgekühlt und dann im Vakuum zu einem Öl eingedampft, das beim Stehenlassen kristallisiert.
Das Material wird durch Waschen mit Äther gereinigt, worauf 9, 17 g (78, 2go) des Produktes vom Fp. = 79 bis 810C erhalten werden. Dampfphasenchromatographie : 1 Peak.
Stufe B : Herstellung von S-3-t-Butyl-5- (3-morpholino-1,2,5-thiadiazol-4-oxymethyl)-oxazolindin-2-on(II),
Eine Mischung aus 3,74 g des Oxazolidinons aus Stufe A, 23,7 ml 0, 91n-Kalium-5-butoxyd und 4, 43 g 3-Morpholino-4-chlor-1, 2, 5-thiadiazol (III, R gleich Chlor) wird 2 h unter Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum bei 250C eingedampft. Den Rückstand verteilt man zwischen 30 ml Äther und 20 ml In-Salzsäure. Die Ätherschicht wird getrocknet und eingedampft, wobei ein öliger Rückstand verbleibt. Ausbeute : 6, 23 g (84, 5% d.Th.). Dünnschichtchromatorgraphie: einzelner Fleck bei Rf 0, 2. Massenspektrum : Molekülion bei 342 m/e (berechnet 342).
Stufe C : Herstellung von S-(-)-3-Morpholino-4-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol- hydrogenmaleat (Hydrogenmaleat von I).
S-3-t-Butyl-5- (3-morpholino-l, 2, 5-thiadiazol-4-oxymethyl)-oxazolidin-2-onwirdnütBenzylalkohol und einer katalytischen Menge Di-n-butylzinnoxyd gemischt. Die Mischung erhitzt man 5 h auf 120 C, kühlt und entfernt den Hauptteil des Benzylalkohols durch Wasserdampfdestillation. Der Rückstand wird in 6n-HCl aufgenommen und 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Alkalisierung des Produktes wird mit Äther extrahiert, der Extrakt getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit einer äquimolaren Menge Maleinsäure in Tetrahydrofuran behandelt und das kristallisierte Produkt wird durch Filtration abgetrennt.
Das S- (-)-3-Morpholino-4-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazolhydrogenmaleat zeigt einen Fp. von 195 bis 198 C, wenn eine Probe in die Schmelzpunktapparatur bei 1900C eingesetzt und mit einer Geschwindigkeit von 3 C/min erhitzt wird.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von S-3-Morpholino-4-(3-t-butylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazol der Formel EMI2.3 EMI2.4 EMI2.5 <Desc/Clms Page number 3> enthaltende Reaktionsmischung zwecks Spaltung erhitzt und den erhaltenen Rückstand in einem konzentrierten mineralsauren Medium behandelt, woraufhin man die so erhaltene Verbindung der Formel (I) in Form der freien Base oder ihres pharmakologisch verwendbaren Säureadditionssalzes isoliert.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Spaltung in Gegenwart einer katalytischen Menge von Di-n-butylzinnoxyd ausführt. EMI3.1 in Gegenwart von Benzylalkohol vornimmt.6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung des Rückstandes in konzentrierter Mineralsäure unter Erhitzen vornimmt.
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1972
- 1972-02-17 AT AT131372A patent/AT311960B/de not_active IP Right Cessation
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