AT273121B

AT273121B - Verfahren zur Herstellung von neuen Säurepiperideiden

Info

Publication number: AT273121B
Application number: AT731167A
Authority: AT
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1966-08-05
Filing date: 1967-08-07
Publication date: 1969-08-11

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Säurepiperideiden
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Säurepiperideiden.

Es wurde gefunden, dass man neue Säurepiperideide erhält, wenn man Säurehalogenide der allgemeinen Formel :
EMI1.1

EMI1.2
Y für eine-CO-Gruppe oder eine -S02-Gruppe und R3 für Wasserstoff oder eine niedermolekulare Alkoxygruppe, Acetoxygruppe oder Acetylaminogruppen stehen und n die Zahl l oder 2 bedeutet, mit Piperideinen der allgemeinen Formel :
EMI1.3
in der R2 Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet, in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Halo- gen-Wasserstoffakzeptors umsetzt, gegebenenfalls die Gruppen R3 verseift und aus dem Reaktionsgemisch Verbindungen der allgemeinen Formel :

EMI1.4
in der n, X, Y und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und Ri für Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, welche acetyliert oder alkyliert sein kann, oder eine Aminogruppe, die acetyliert sein kann, steht, isoliert.

Als Säurehalogenide eignen sich aromatische oder gemischt aromatisch-aliphatische Carbonsäureoder Sulfonsäurechloride oder Bromide, z. B. Phenylessigsäurebromid, o-Acetoxyphenylessigsäurechlorid, p-Acetoxy-phenylessigsäurechlorid, p-AcetaminophenylessigsäurechIorid, 2, 5-Dimethoxyphenylessigsäure- chlorid, Acetylmandelsäurechlorid, 2, 5-Diacetoxybenzoylchlorid, 2-Acetoxybenzoylchlcrid, Benzolsulfon- säurechlorid, Dihydrozimtsäurechlorid, Benzylsulfonsäurechlorid, 3,4-Dimethoxyzimtsäurechlorid, p-Acetaminobenzolsulfochlorid usw.

Als Piperideine kommen 4-Methyl-A-piperidein oder 3,4-Dimethyl-#3-piperidein in Frage.

Als Halogenwasserstoffacceptoren eignen sich tertiäre Basen, wie Pyridin, Collidin, Dimethylanilin oder Triäthylamin, oder auch anorganische Laugen wie wässerige Natron- oder Kalilauge. Man kann auch die Piperideine selbst als Halogenwasserstoffacceptor verwenden.

Als Lösungsmittel lassen sich gegenüber den Reaktionspartnern inerte Lösungsmittel verwenden, z. B. Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, Benzol oder Toluol, Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, polare Lösungsmittel, wie Acetonitril, Chloroform oder Methylenchlorid. Man kann auch die tertiären Basen als Lösungsmittel verwenden, z. B. Pyridin.

Zweckmässig setzt man ein Mol Säurehalogenid mit 1, 0-1, 2 Mol des betreffenden Piperideins in Gegenwart von 1, 0 bis 2, 5 Mol des Halogenwasserstoffacceptors um. Falls das Piperidein die Rolle des Halogenwasserstoffacceptors übernimmt, sind 2, 0 Mol notwendig. Grössere Überschüsse an Piperideine oder Halogenwasserstoffabspalter schaden nicht. Sie sind dann zweckmässig, wenn sie die Rolle des Lösungsmittels übernehmen.

Die bei der Umsetzung anzuwendende Temperatur hängt von der Reaktionsfähigkeit der Säurehalo- genide ab und liegt zwischen-20 und +100 C, vorzugsweise zwischen Null und 80 C. Entsprechend den verwendeten Reaktionskomponenten beträgt die Reaktionszeit 30 min bis 2 h.

Die gegebenenfalls sich anschliessende Verseifung der 0-acetylierten oder N-acetylierten Erzeugnisse des Verfahrens kann in an sich bekannter Weise mit wässerigen oder alkoholischen Laugen wie NaOH oder KOH, durchgeführt werden. Bei den 0-acetylierten Verfahrensprodukten genügt hiefür bereits
Raumtemperatur.

Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen zeigen eine starke choleretische Wirksamkeit und übertreffen teilweise bekannte Choleretica hinsichtlich der Wirkungsstärke bzw. der Wirkungsdauer.

Einige Verbindungen zeigen dabei eine überraschend geringe akute Toxizität bei oraler Applikation.

Beispiel l : In ein Gemisch von 19,4 Gew.-Teilen 4-Methyl-#3-piperidein, 20,2 Gew.-Teile Triäthylamin und 200 Vol.-Teilen wasserfreiem Äther lässt manbei 0 C eine Lösung von 30, 9 Gew.-Teilen Phenylessigsäurechlorid in 50 Vol.-Teilen wasserfreiem Äther und 25 Vol.-Teilen Methylenchlorid einfliessen, rührt anschliessend 30 min bei Raumtemperatur, erhitzt 2 hunter Rückfluss und lässt abkühlen. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Äther gewaschen, die so erhaltene Lösung im Vakuum eingeengt, das Konzentrat im Hochvakuum destilliert. Siedepunkt 0,002 146-150 C, n20 1,5546, Ausbeute 30, 8 Gew.-Teile Phenylessigsäure- (4-methyl-#3-piperideid).

Beispiel 2: Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, ersetzt jedoch Phenylessigsäurechlorid durch 2, 5-Dimethoxyphenylessigsäurechlorid. Man erhält 54 Gew.-Teile des 4-Methyl-#3-piperideids, das an neutralem Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe II) in Äther gereinigt wird. Ausbeute 47 Gew.-Teile 2, 5-Di- methoxyphenylessigsäure-(4-methyl-#3-piperideid). Siedepunkt 0,001 150-160 C (Luftbadtemperatur), n20 1, 5560.

Beispiel 3 : Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, setzt jedoch als Säurechlorid O-Acetylmandelsäurechlorid ein.

Das Reaktionsprodukt wird bei 0 C mit 120 Vol.-Teilen äthanolischer 2n Natronlauge durch 12stündiges Stehenlassen partiell verseift. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, nimmt den Rückstand in Äther auf, wäscht die ätherische Lösung mit Wasser neutral, trocknet sie über Na2S04 und engt ein.

Man erhält so 34 Gew.-Teile Mandelsäure-(4-methyl-#3-piperideid), die aus Äther umgelöst werden F. 77-79 C.

Beispiel 4 : In eine Lösung von 20,0 Gew.-Teilen 4-Methyl-#3-piperidein und 17, 6 Gew.-Teilen Pyridin in 200 Vol.-Teilen Benzol lässt man ein Gemisch von 51, 2 Gew.-Teilen 2, 5-Diacetoxybenzoyl-
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ab, befreit die Lösung von ausgefallenem Pyridin-hydrochlorid und engt ein. Man erhält auf diese Weise 53 Gew.-Teile 2,5-Diacetoxy-benzoesäure-(4-methyl-#3-piperideid). Sie werden in 100 Vol.-Teilen Äthanol gelöst und durch Stehenlassen mit 240 Vo1. -Teilen 2n NaOH über einen Zeitraum von 30 min partiell verseift. Man säuert die alkoholische Lösung mti 2n HCI an, extrahiert mit Äther, trocknet die ätherische Lösung kurz mit Na, S04 und filtriert.

Nach kurzer Zeit kristallisiert das 2, 5-Dihydroxybenzoe- säure-(4-methyl-#3-piperideid) aus der ätherischen Lösung aus. F. 195-198 C.

Beispiel 5 : Man verfährt wie in Beispiel 4 beschrieben, setzt jedoch als Säurechlorid 39, 7 Gew.-Teile
EMI2.2

Beispiel 6 : Ein Gemisch von 22 Gew.-Teile 4-Methyl-#3-piperidein, 50 Gew.-Teilen Triäthylamin, 100 Vol.-Teilen Dimethylformamid, 35,2 Gew.-Teilen Benzolsulfochlorid und 50 Vol.-Teilen Benzol wird 2 h bei 90 C gerührt. Man lässt abkühlen, saugt das Triäthylaminhydrochlorid ab, engt die Lösung im Vakuum ein, nimmt den Rückstans in Äther auf, wäscht die ätherische Lösung mit Wasser, trocknet sie kurz über NA, SO, und engt ein. Man erhält so 40 Gew.-Teile Benzolsulfonsäure-4(-methyl-#3-pi- perideid), die durch Umlösen aus Äthanol gereinigt werden können. F. 80-81 C, Ausbeute 70% der Theorie.

Beispiel 7 : In eine Lösung von 22 Gew.-Teilen 4-Methyl-#3-piperidein, 30 Gew. -Teilen Pyridin
EMI2.3

EMI3.1

Beispiel 8 : Ein Gemisch von 22 Gew.-Teilen 4-Methyl-#3-piperidein, 30 Gew.-Teilen Pyridin, 150 Vol.-Teilen Dimethylformamid und 38 Gew.-Teilen Benzylsulfonsäurechlorid wird 2 h bei 80 C gerührt.

Man lässt abkühlen, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und einem Äther-Benzol-Gemisch, trocknet die organische Phase und engt sie ein.
EMI3.2

Beispiel 9 : In ein Gemisch von 13, 1 Gew.-Teilen 4-Methyl-A3-piperidein, 18 Gew.-Teilen Pyridin und 150 Vol.-Teilen Benzol trägt man bei etwa 10 C 27 Gew.-Teile 3,4-Dimethoxyzimtsäurechlorid ein, erhitzt anschliessend 2 h unter Rückfluss, kühlt ab, entfernt das Pyridinhydrochlorid aus dem Reaktions- gemisch und engt die Lösung ein. Der Rückstand wird in ein Benzol-Äther-Gemisch gelöst und durch
Ausschütteln mit Wasser von wasserlöslichen Bestandteilen befreit. Nach Trocknung der Lösung und Ent- fernen des Lösungsmittels erhält man ein Reaktionsprodukt, das beim Anreiben mit Äther erstarrt.

Aus- beute 26 GEw.-Teile 3,4-Dimethoxyzimtsäure-(4-methyl-#3-piperideid). F. 113-115 C.

Beispiel 10 : In ein Gemisch von 18,1 Gew.-Teilen 4-Methyl-#3-piperidein, 15 Gew.-Teilen Pyridin und 100 Vol.-Teilen Benzol lässt man bei etwa 10 C eine Lösung von 40 Gew.-Teilen p-Acetoxy-phenyl- essigsäurechlorid in 50 Vol.-Teilen Benzol einfliessen, erhitzt anschliessend 1 h unter Rückfluss, kühlt ab, entfernt das Pyridinhydrochlorid aus dem Reaktionsgemisch und engt die Lösung im Vakuum ein. Der
Rückstand wird in Chloroform gelöst und durch Ausschütteln mit Wasser von wasserlöslichen Bestand- teilen befreit.

Das nach Trocknung der Lösung und nach Entfernung des Lösungsmittels erhaltene p-Acet- oxy-phenylessigsäure-(4-methyl-#3-piperideid) wird bei etwa 20 C mit 225 Vol.-Teilen 2 n Natronlauge in Gegenwart von 30 Vol.-Teilen Äthanol l h gerührt. Man säuert die Lösung mit 2 n Salzsäure unter Küh- lung an, extrahiert den ausgefallenen Niederschlag mit Chloroform, wäscht die organische Phase mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Durch Einengen der Lösung erhält man daraus p-Hydroxyphenyl- essigsäure-(4-methyl-#3-piperideid), das aus Aceton umgelöst wird. Ausbeute 28 Gew.-Teile. F. 144 bis 146 C.

Beispiel 11 : Man verfährt wie in Beispiel 10 beschrieben, ersetzt jedoch p-Acetoxy-phenylessigsäurechlorid durch m-Acetoxy-phenylessigsäurechlorid, reinigt das erhaltene m-Hydroxy-essigsäure- (4-methyl- A-pipa-ideid) durch Chromatographie an Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe II) in Aceton und löst es anschliessend aus 50%igem wässerigem Äthanol um. Ausbeute 25 Gew.-Teile. F. 102-104 C.

Beispiel 12 : In ein Gemisch von 19,2 Gew.-Teilen 4-Methyl-#3-piperidein, 20,2 Gew.-Teilen Tri- äthylamin und 150 Vol.-Teilen Benzol lässt man bei etwa 10 C eine Lösung von 37 Gew.-Teilen o-Methoxyphenylessigsäurechlorid in 50 Vol.-Teilen Benzol einfliessen, rührt anschliessend 1 h bei 80 C, saugt von Triäthylaminhydrochlorid ab und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und mit Wasser von wasserlöslichen Bestandteilen befreit.

Man erhält nach Abdampfen des Lösungsmittels und chromatographischer Reinigung des Rückstandes an Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe II) in Aceton 46 Gew.-Teile o-Methoxy-phenylessigsäure-(4-methyl-#3-piperideid). Siede- punkt., 125-135 C (Luftbadtemperatur), n20 1, 5565.

Beispiel 13 : Man verfährt wie im Beispiel 12 beschrieben, ersetzt das Säurechlorid durch p-Methoxy-
EMI3.3

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

p-Methoxy-phenylessigsäure- (4-methyl-APATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Säurepiperideiden der allgemeinen Formel : EMI3.4 EMI3.5 EMI3.6 EMI3.7 <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 in der Hal für ein Halogenatom, Rg für Wasserstoff oder eine niedermolekulare Alkoxygruppe, Acetoxygruppe oder Acetylaminogruppe steht und n, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Piperideinen der allgemeinen Formel : EMI4.2 in der R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors umsetzt, gegebenenfalls die Gruppe Rg verseift und aus dem Reaktionsgemisch die Verbindungen der allgemeinen Formel I isoliert.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel II Phenylessigsäurechlorid, 2,5-Dimethoxyphenylessigsäurechlorid, O-Acetylmandelsäurechlorid, Diacetoxybenzoylchlorid, 2-Acetoxybenzoylchlorid, Benzolsulfochlorid, Dihydrozimtsäurechlorid, Benzyl- sulfonsäurechlorid oder 3,4-Dimethoxyzimtsäurechlorid, verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel II p-Acetoxyphenylessigsäurechlorid, m-Acetoxy-phenylessigsäurechlorid, o-Methoxy-phenylessigsäurechlorid oder p-Methoxy-phenylessigsäurechlorid verwendet.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel III 4-Methyl- s-piperidein verwendet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Halogenwasserstoffakzeptoren tertiäre Basen, wie Pyridin, Collidin, Dimethylanilin, Triäthylamin oder anorganische Laugen, wie wässerige Natron- oder Kalilauge oder Piperideine selbst verwendet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines für die Reaktionspartner inerten Lösungsmittels, wie Cyclohexan, Benzol, Toluol, Äther, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid oder Pyridin vornimmt.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man pro Mol Säurehalogenid 1, 0-1, 2 Mol Piperidein in Gegenwart von 1, 0 bis 2, 5 Mol Halogenwasserstoffakzeptor einsetzt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem Temperaturbereich zwischen-20 bis +1000 C, vorzugsweise zwischen 0 und 800 C, vorgenommen wird.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionszeit zwischen 30 min und 2 h beträgt.