AT272337B - Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Nitroimidazolderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen 5-NitroimidazolderivatenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Nitroimidazolderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Nitroimidazolderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
in welcher R einen niedrig-Alkylrest oder die Gruppe - (CH2) nOY bedeutet, worin n einen Wert von 2 bis einschliesslich 4 darstellt und Y ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeutet.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind als Mittel gegen Protozoen und antibakterielle Mittel verwendbar.
Als niedrig-Alkylrest kommt vorzugsweise Methyl, als Acylrest kommt vorzugsweise ein niedrigAlkanoyl-, Benzoyl- oder p-Toluolsulfonylrest in Frage.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen 5-Nitroimidazolderivate der allgemeinen Formel I besteht in seinem Wesen darin, dass man ein 5-Nitroimidazolderivat der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin Q einen Hydroxymethy-, ss-Phenylvinyl-oder Methylrest bedeutet und R'für einen niedrigAlkylrest oder die Gruppe- (CH n-O-Acyl (n mit obiger Bedeutung) steht, mit einem Oxydationsmittel behandelt, worauf man im so erhaltenen Endprodukt der allgemeinen Formel N 02N-",/- C /
EMI1.3
EMI1.4
<Desc/Clms Page number 2>
N HI-niedrig-AlkyI-2- (ss-phenylvinyl) -5-nitroimidazol, wie beispielsweise der 1-Methyl-, 1-Äthyl-und 1Propylverbindung, durchgeführt,
so wird im Verlaufe der Reaktion die Alkylgruppe in der 1-Stellung nicht beeinflusst und das entsprechende l-niedrig-Alkyl-2-formyl-5-nitroimidazol direkt erzeugt. Zur
EMI2.1
Diese oxydative Verfahrensweise erfolgt zweckmässigerweise bei Temperaturen von etwa 20 bis 35 C.
Die Reaktionszeit ist nicht besonders kritisch und es wurde gefunden, dass bei den vorstehenden Temperaturen die Reaktion in 10-20 h praktisch beendet ist. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem geeigneten wässerigen Lösungsmittelmedium durchgeführt, für welches ein bevorzugtes Beispiel Wasser- 1, 2-Dimethoxyäthan ist. Es ist natürlich notwendig, dass das besondere organische Lösungsmittel ein solches ist, das gegen Oxydation beständig ist. Vorzugsweise wird ein Überschuss an Alkaliperjodat, wie beispielsweise Natriumperjodat, verwendet, und gute Ergebnisse werden durch Verwendung von 2, 0 bis 2, 5 Mol Perjodat je Mol Nitroimidazol-Reaktionskomponente erhalten. Es sind nur katalytische Mengen Osmiumtetroxyd erforderlich und 1-3 Mol-% sind zufriedenstellend.
Nach Beendigung der Oxydationsreaktion kann das gewünschte 1-substituierte 2-Formyl-5-nitroimidazol nach an sich bekannten Methoden abgetrennt und isoliert werden.
Gemäss einer zweiten Ausführungsform des hier beschriebenen Oxydationsverfahrens wird ein 1-R'-2- formyl-5-nitroimidazol, für welches R'ein niedrig-Alkyl-oder Acyloxyalkylrest, wie zuvor definiert, ist, durch Oxydation eines l-R'-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazols mit einem Oxydationsmittel, wie beispielsweise Bleitetraacetat, Mangandioxyd, Stickstofftetroxyd, Dimethylsulfoxyd-Dicyclohexylcarbodiimid, Salpetersäure oder Pyridin-Chromtrioxyd-Komplex oder mit andern zur Überführung des 2Hydroxymethylsubstituenten in einen 2-Formylrest befähigten Reagentien erhalten. Diese Verfahrensweisen erfolgen vorzugsweise in unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmitteln unter Verwendung eines schwachen Überschusses des Oxydationsmittels zur Erzielung bester Ergebnisse.
Ein grosser Überschuss an Oxydationsmitteln wird normalerweise vermieden, um eine Überoxydation des gewünschten Aldehyds zu vermeiden. Mit Bleitetraacetat oder Mangandioxyd sind Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol, sehr zufriedenstellend und bevorzugt. Gute Ergebnisse werden durch Erhitzen des Reaktionsgemisches bei Temperaturen von etwa 60 bis 120 C für 2-12 h, vorzugsweise 4-10 h, erhalten. Die unlöslichen Metallsalze werden durch Filtrieren, Zentrifugieren oder Dekantieren abgetrennt, und das gewünschte l-R'-2-formyl-5-nitroimidazol wird aus der Reaktionslösung durch übliche Arbeitsweisen abgetrennt und gereinigt, wie beispielsweise durch Extraktion in ein nichtmischbares Lösungsmittel, Chromatographie über Aluminiumoxyd oder Silicagel und Kristalli-
EMI2.2
Wird Stickstofftetroxyd (NgOJ als Oxydationsmittel verwendet, so werden zufriedenstelle Ergebnisse erzielt, indem die Reaktion bei Zimmertemperatur oder etwas darüber, d. h. bis zu etwa 45 C, in Lösungsmitteln, wie beispielsweise Chloroform, Methylendichlorid, Tetrachloräthan oder Dimethylsulfon, durchgeführt, und das erhaltene l-R'-2-formyl-5-nitroimidazol durch Entfernung des Lösungsmittels und anschliessende Extraktion in wässerige Base und schliesslich in ein mit Wasser nichtmischbares Lösungsmittel, wie beispielsweise Äther, gewonnen wird. Bei allen diesen 2-Formylimidazolen kann die Gewinnung die Überführung in ein verhältnismässig unlösliches Derivat, wie beispielsweise ein Semicarbazon oder Dinitrophenylhydrazon, und die anschliessende Regenerierung des Aldehyds umfassen.
Gemäss einem noch weiteren Aspekt der Erfindung wird das 1, 5-disubstituierte 2-Hydroxymethylimidazol zum Aldehyd oxydiert, indem es mit Dimethylsulfoxyd und Dicyclohexylcarbodiimid in Kontakt gebracht wird. Diese Reaktion wird normalerweise in Gegenwart einer Säure, wie beispielsweise Orthophosphorsäure, durchgeführt. Reaktionszeiten von 15 bis 30 h bei Zimmertemperatur sind geeignet, und diese Zeiten können bei Anwendung erhöhter Temperaturen von 40 bis 800 C herabgesetzt werden.
Während der Oxydation wird Dicyclohexylharnstoff gebildet und durch Filtrieren nach Verdünnen des Gemisches mit Wasser nach Beendigung der Reaktion entfernt. Das 2-Formylimidazol wird auch durch Behandlung eines Sulfonatesters eines 1-niedrig-Alkyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazols, wie beispielsweise des 2-Methansulfonats oder p-Toluolsulfonats, mit Dimethylsulfoxyd erhalten.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird das 1-substituierte 2-Formyl-5-nitroimidazol durch Oxydation des entsprechenden 2-Methylimidazols mit Selendioxyd erhalten. Diese Reaktion kann durchgeführt werden, indem die l-R'-2-methyl-5-nitroimidazol-Reaktionskomponente,
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
157 mg (1 mMol) l-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol und 348 mg aktiviertes Mangandioxyd werden zusammen 2 h in 5 ml Benzol unter Rückfluss erhitzt. Das Mangandioxyd wird durch Zentrifugieren entfernt und dreimal mit 5 ml siedendem Benzol gewaschen. Die überstehende Benzolphase und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt, in Äther gelöst und durch 1, 0 g mit Säure gewaschenes Aluminiumoxyd filtriert.
Das Äthereluat wird im Vakuum eingedampft. Man erhält so 41 mg kristallines 1-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol.
Beispiel 6 : 312 mg l-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol werden in 10 m1 Chloroform gelöst.
1, 0 g Distickstofftetroxyd wird zugegeben, und die erhaltene Suspension wird bei Zimmertemperatur fünf Tage gerührt. Das Gemisch wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 10 ml wässeriger gesättigter Kaliumbicarbonatlösung gelöst. Die wässerige Lösung wird fünfmal mit je 25 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit 10 ml Wasser zurückgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schliesslich im Vakuum eingedampft. Man erhält so als Rückstand l-Methyl-2- formyl-5-nitroimidazol.
Das Produkt wird durch Auflösen in 2 m1 Äthanol und Zugabe von 300 mg Semicarbazid-hydrochlorid in 3 ml heissem Wasser gereinigt. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und das ausgefallene I-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazolsemicarbazon durch Filtrieren gewonnen und getrocknet ; F. =25l-253 0 C.
Beispiel 7 : l-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol :
EMI5.2
unter Rühren zugegeben. Schliesslich werden 0, 05 g (0,5 Mol) Orthophosphorsäure in 0, 4 ml Dimethylsulfoxyd unter Rühren zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 29 h bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch mit 20 ml Wasser verdünnt und zur Entfernung von Dicyclohexylharnstoff filtriert. Die Festsubstanz wird fünfmal mit je 1 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und viermal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt und mit 10 ml Wasser zurückgewaschen. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Das so erhaltene Material ist ein Gemisch von nichtumgesetztem l-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitro- imidazol und l-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol. Es wird in 1 ml heissem Äthanol gelöst und mit 100 mg Semicarbazid-hydrochlorid in 1 m1 Wasser behandelt. Das Gemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt. 8 mg 1-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazolsemicarbazon fallen aus. Das Produkt wird durch Filtrieren gewonnen und getrocknet ; F. =250-254' C.
Beispiel 8 : l-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol :
EMI5.3
und ohne Lösungsmittel auf etwa 140 0 C erhitzt, bis die Reaktion einsetzt. Es folgt eine kräftige exotherme Reaktion, und die Wärme wird durch Kühlen in einem Eisbad abgeführt. Das Gemisch wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 150 ml Methylendichlorid extrahiert. Die Extrakte werden im Vakuum zu einem kristallinen Rückstand eingedampft. Dieses Rohmaterial wird in 2, 5n-Salzsäure gelöst und die saure Lösung mit Äther gewaschen. Die wässerige Phase wird dann auf PH 5 neutralisiert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird zu einem kristallinen Rückstand (A) eingeengt. Die wässerige Phase wird dann alkalisch gemacht und mit Äther reextrahiert. Dieser Ätherextrakt wird zur Trockne eingedampft, wobei ein Rückstand (B) erhalten wird.
Die festen Fraktionen A und B werden vereinigt und in 4-5 ml Äthanol gelöst. Die Äthanollösung wird mit überschüssigem Hydroxylamin-hydrochlorid in einem kleinen Volumen Wasser vermischt. Das erhaltene Gemisch wird auf 100 C erhitzt und dann sofort auf etwa 15-20 C abgekühlt. l-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazoloxim fällt aus und wird durch Filtrieren gesammelt. F. des l-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazols = 95-98 C.
Methoden zur Herstellung von I-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol und 1, 2-Dimethyl-5-nitro- imidazol sind in der Literatur beschrieben. Verbindungen mit niedrig-Alkylgruppen in der l-Stellung werden nach diesen Arbeitsweisen unter Verwendung des geeigneten Alkylierungsmittels hergestellt. 1- (2-Acyloxyäthyl)-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazole, die ebenfalls als Ausgangsmaterialien für gewisse erfindungsgemässe Arbeitsweisen verwendet werden, werden nach der im nachfolgenden angegebenen Methode, gewünschtenfalls unter Verwendung eines andern Acyloxyäthylderivats an Stelle der Acetoxy- äthylverbindung, hergestellt.
EMI5.4
in ein Glasrohr eingebracht. Das Rohr wird verschlossen und 24 h bei 110 C erhitzt. Das Gemisch wird dann herausgenommen und im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Der Rückstand wird mit 5 m1 heissem Hexan extrahiert. Das in Hexan unlösliche Material wird in etwa 10 ml Benzol gelöst. Die Benzollösung wird auf etwa 5 m1 eingeengt, und es wird langsam Hexan zugegeben, um die Kristallisation von 1- (ss-Acetoxyäthyl) -2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol in Gang zu setzen. Das so erhaltene Produkt wird abfiltriert und an der Luft getrocknet ; F. = 88-90'C. Ausbeute : 810/"der Theorie.
<Desc/Clms Page number 6>
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werden.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Nitroimidazolderivaten der allgemeinen Formel
EMI6.2
in welcher R einen niedrig-Alkylrest oder die Gruppe - (CH2) nOY bedeutet, worin n einen Wert von 2 bis einschliesslich 4 darstellt und Y ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5-Nitroimidazolderivat der allgemeinen Formel
EMI6.3
worin Q einen Hydroxymethyl-, ss-Phenylvinyl-oder Methylrest bedeutet und R'für einen niedrigAlkylrest oder die Gruppe- (CH n-O-Acyl (n mit obiger Bedeutung) steht, mit einem Oxydationsmittel
EMI6.4
EMI6.5
EMI6.6
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man ein l-R'-2-Q-5-Nitroimidazol, worin Q den Hydroxymethylrest bedeutet und R'die oben angegebene Bedeutung hat, mit Bleitetraacetat, Mangandioxid, Stickstofftetroxid oder Dicyclohexylcarbodiimid-Dimethylsulfoxid als Oxidationsmittel behandelt.3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung einsetzt, worin R'ein Methylrest ist.4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung einsetzt, worin R'ein Methylrest ist, und als Oxidationsmittel Bleitetraacetat verwendet.5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel EMI6.7 <Desc/Clms Page number 7> worin n die oben angegebene Bedeutung hat, Verbindungen der allgemeinen Formel EMI7.1 in der n die obige Bedeutung hat, mit Bleitetraacetat, Mangandioxid, Stickstofftetroxid oder Dicyclo- hexy1carbodiimid-Dimethylsulfoxid als Oxidationsmittel behandelt und das erhaltene 1-Acyloxyalkyl-2- EMI7.2 den ss-Phenylvinylrest bedeutet und R'die oben angegebene Bedeutung hat, mit Alkaliperjodat-Osmiumtetroxid behandelt.7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung, in der Q Methyl bedeutet und R'die oben angegebene Bedeutung hat, mit Selendioxid behandelt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US35296664A | 1964-03-18 | 1964-03-18 | |
| US43025065A | 1965-02-04 | 1965-02-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT272337B true AT272337B (de) | 1969-07-10 |
Family
ID=26997733
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| AT231165A AT272337B (de) | 1964-03-18 | 1965-03-15 | Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Nitroimidazolderivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT272337B (de) |
-
1965
- 1965-03-15 AT AT231165A patent/AT272337B/de active
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