AT236388B - Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. 
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 sprechend der allgemeinen Formel I : 
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 worin eines der Symbole X und Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, und das andere ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest, Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 - 6 Kohlenstoffatomen, und    Rl   einen niederen Alkyloder Alkenylrest bedeuten, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiallergische, spasmolytische, narkosepotenzierende, Reserpinantagonistische und Serotonin-antagonistische Wirksamkeit besitzen. 



   In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist R beispielsweise durch den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, n-Amyl-, Isoamyl-,   Diäthylmethyl-,   Allyl-, Methallyl- oder Crotylrest, und Z   z. B.   durch den Äthylen-, Propylen-, Trimethylen-, 1-Methyl-trimethylen-, 2-Methyl-trimethylen-, 1, 3-Dimethyl-trimethylen-, 2, 2-Dimethyl-trimethylen-, Tetra-   methylen-, Pentamethylen- oder Hexamethylenrest   verkörpert. Ein allfälliger alleiniger Substituent X oder Y ist beispielsweise ein Chlor- oder Bromatom oder ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-,   Methoxy-oder Äthoxyrest, während X und Y in 3-und 7-Stellung z. B. je ein Chloratom oder je ein Me-    thylrest oder in 2-und 8-Stellung je ein Methylrest sein können. 



   Zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II : 
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 worin Ac einen organischen Säurerest, insbesondere einen Carbalkoxyrest, Carbobenzyloxyrest, Chlorcar- bonylrest oder Cyanrest bedeutet, und   Rl, X,   Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, hydroly- siert. Die Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel   !   erfolgt beispielsweise durch Behandlung mit Alkalimetallhydroxyden bei   erhöhtertemperatur inhöhersiedenden hydroxylhaltigen   organischen Lösungsmitteln, wie   z. B. Äthylenglykol,   Diäthylenglykol oder deren niederen Monoalkyläthern, oder aber in niederen Alkoholen vorzugsweise im geschlossenen Gefäss. 



   Zur Herstellung von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel I stehen verschiedene Verfahrensweisen zur Verfügung. Beispielsweise erhält man Verbindungen dieser allgemeinen Formel, wenn man Verbin- dungen der allgemeinen Formel III: 
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 worin   R-einen   niederen   Alkyl-oder Alkenylrest, insbesondere einen mit R identischen   Rest oder den Methylrest bedeutet und X, Y, Z und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem organischen Säurehalogenid oder-anhydrid, insbesondere einem   Kohlensäureesterchlorid     (Chlorameisensäureester),   Phosgen oder Bromcyan, umsetzt. Die Umsetzungen von Verbindungen der allgemeinen   Formel in,   deren Herstellung weiter unten erläutert wird, mit organischen Säurehalogeniden, z.

   B. mit   Chlorameisensäu-     remethylester,-äthylester,-tert. butylester oder-benzylester, Benzoylchlorid,   Phosgen, Bromcyan oder 
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 odermolarer Menge oder in einem erheblichen Überschuss verwendet werden und insbesondere in letzterem Falle als einziges Reaktionsmedium dienen. Beim Zugeben eines Säurehalogenids erfolgt oft bereits die Umsetzung unter Wärmeentwicklung und Freisetzung des den Rest   R,   enthaltenden Alkyl-bzw. Alkenylhalogenids. 



   Im weiteren erhält man Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, worin Ac beispielsweise durch einen   Carbalkoxy-. Carbobenzyloxy-   oder Benzoylrest verkörpert ist, indem man ein gegebenenfalls substituiertes   10-Alkoxy-oder 10-Alkenyloxy-5H-dibenz [b, flazepin   der allgemeinen Formel IV : 
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 worin R einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest bedeutet und X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie z. B.

   Natriumamid, mit einem reaktionsfähigen Ester, insbesondere dem Chlorid oder Bromid, einer Verbindung der allgemeinen Formel V : 
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 worin   R, Z   und Ac die oben angegebene Bedeutung haben, Ac jedoch insbesondere eine Carbalkoxygruppe, Carbobenzyloxygruppe oder Benzylgruppe bedeutet, in einem geeigneten inerten organischen 
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 worin   R, R, X,   Y und Ac die oben angegebene Bedeutung haben, vorzugsweise in saurem Medium,   z. B.   durch Kochen mit wässeriger oder wässerig-alkoholischer Salzsäure, partiell zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II hydrolysiert.

   Anstatt zunächst unter relativ milden Bedingungen die Enoläthergrupi pe in die Oxogruppe umzuwandeln und hierauf gemäss dem weiter oben angegebenen Verfahren unter energischeren Bedingungen den Rest Ac abzuspalten, kann man auch auf die Isolierung der Verbindungen der allgemeinen Formel   11   verzichten und in einem Arbeitsgang unter den weiter oben angegebenen Hy- drolysebedingungen Verbindungen der allgemeinen Formel VI in solche der allgemeinen Formel I über- führen. 



   Setzt man die gegebenenfalls substituierten   10-Alkoxy- oder 10-Alkenyloxy-5H-dibenz[b, tJazepine   der weiter oben angegebenen allgemeinen Formel IV anstatt mit reaktionsfähigen Estern von Verbindun- gen der allgemeinen Formel V mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel VII : 
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 worin   1\,     R,   und Z die oben angegebene Bedeutung haben, unter analogen Bedingungen um und hydrolysiert die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel   VIII :   
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 vorzugsweise in saurem Medium,   z. B.   durch Kochen in verdünnter Salzsäure, so erhält man die weiter oben genannten Verbindungen der allgemeinen Formel III. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind ihrerseits beispielsweise erhältlich durch Bromierung von gegebenenfalls substituiertem   5-Acetyl-10, ll-dihydro-5H -dibenz[b, fJazepin   in 10-Stellung mittels Bromsuccinimid, Abspaltung von Bromwasserstoff durch Erhitzen mit tertiären organischen Basen, wie Kollidin, oder Behandlung mit alkoholischer Kalilauge in der Kälte, Anlagerung von Brom an das entstandene, gegebenenfalls substituierte   5 - Acetyl-5H -dibenz[ b, fJazepin, Behand lung   der 10, 11-Dibrom-verbindung mit alkoholischer Alkalilauge zur Abspaltung von Bromwasserstoff und Umsetzung des erhaltenen, gegebenenfalls substituierten 5-Acetyl-10-brom-5H-dibenz[b,f]acepins mit einer Alkalimetallverbindung eines niederen Alkanols oder Alkenols,

   wobei das Bromatom durch die Äthergruppe ersetzt und zugleich der Acetylrest abgespalten wird. 



   Mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure,   ss-Hydroxyäthansulfonsäure,   Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure   undMandelsäure   bilden die Verbindungen der allgemeinen Formel I Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind. 

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   Das nachfolgende Beispiel soll das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile ; diese verhalten sich zu Volumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



    Beispiel : 41, 0 Teile 5- (y-Dimethylaminopropyl)-5H-dibenz [b, f] azepin-10 (llH)-on in 150 Tei- len abs. Benzol lässt man unter Rühren rasch in 45 Teile Chlorameisensäureäthylester eintropfen, wobei die Temperatur auf zirka 450 steigt. Nach dem Zutropfen wird das Reaktionsgemisch 4 h bei 45 weiter-   gerührt. Dann kühlt man es ab, wäscht die Benzollösung gründlich mit Wasser und hierauf zur Entfernung von unverändertem Ausgangsmaterial dreimal mit verdünnter Salzsäure. Die Benzollösung wird getrocknet und eingedampft, wobei man das   5- [y- (N-Carbäthoxy-methylamino)-propyl]-5H-dibenz [b, f] azepin-     - 10 (llH)-on   als öligen Rückstand erhält. 



   29 Teile des obigen Rohproduktes werden mit 100 Teilen Diäthylenglykol-monoäthyläther, 14 Teilen Natriumhydroxyd und 14 Teilen Wasser 16 h unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in viel Wasser gegossen und das ausgefallene Öl in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird viermal mit 25 Teilen 2n-Salzsäure ausgezogen. Die sauren Auszüge werden vereinigt und mit Kalilauge alkalisch gestellt. Das ausgefallene Öl wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung getrock-

Claims (1)

1. EMI4.1 EMI4.2 EMI4.3 EMI4.4 worin Ac einen organischen Säurerest bedeutet und R, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, hydrolysiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.