AT228408B - Verfahren zur Herstellung von Codeinon - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von CodeinonInfo
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
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Verfahren zur Herstellung von Codeinon
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Praktisch wird der erste Teil der Reaktion, d. h. die Behandlung des Thebains mittels einer Halogenwasserstoffsäure in wasserfreiem Milieu, durchgeführt in einem organischen Verdünnungsmittel bzw. einem Gemisch organischer Verdünnungsmittel, in dem das Thebain und/oder das Halogenhydrat des Thebains, das sich wahrscheinlich zunächst bildet, leicht dispergiert werden kann ; dies ermöglicht auch die Verwendung eines Salzes des Thebains, z. B. des Thebainchlorhydrats, als Ausgangsprodukt. Das Verdünnungsmittel soll vorzugsweise ein Lösungsmittel für die Halogenwasserstoffsäure sein.
Das Mengenverhältnis des eingesetzten Thebains zu der Menge des verwendeten Verdünnungsmittels liegt zweckmässig im Bereich von 1 bis 30% und insbesondere zwischen 5 und 15%.
Geeignete organische Verdünnungsmittel sind beispielsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Chloralkane mit niedrigem Siedepunkt, wie z. B. Dichlormethan, Kohlenstofftetrachlorid, 1, 2-Dichloräthan und 1, 1, 2, 2-Tetrachloräthan und Chloroform, ferner Kohlenwasserstoffe, insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, weiter Äther, insbesondere niedere aliphatische Äther, wie Isopropyläther, di-n-Butyläther und Ester wie Äthylacetat und ss-Äthoxyäthylacetat.
Mit Vorteil wird die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von-20 bis +30oC, vorzugsweise-15 bis +15 C, ausgeführt. Die Reaktionsdauer beträgt dabei einige Minuten bis einige Stunden ; insbesondere etwa 1 min bis etwa 5 h. Die Temperatur wird oberhalb des Erstarrungspunktes des Verdünnungsmittels bzw. Verdünnungsmittelgemisches gehalten ; die Dauer der Reaktion variiert wesentlich gemäss den Arbeitsbedingungen. Wird wasserfreie Salzsäure verwendet, so liegt die bevorzugte Reaktionszeit zwischen
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15 min und 3 h ; wird wasserfreie Bromwasserstoffsäure verwendet, so kann die Reaktionsdauer auf 2 bis 10 min herabgesetzt werden.
Diese kurze Reaktionszeit bei Verwendung von Bromwasserstoffsäure ermöglicht die Durchführung eines kontinuierlichen Verfahrens im industriellen Massstab.
Die Menge der zu verwendenden Halogenwasserstoffsäure kann von 2 bis 10 Mol Thebain, insbesondere 3 bis 5 Mol, bei HBr und 6 bis 10 Mol bei Hel variieren.
Von Vorteil ist mitunter die Durchführung der Reaktion in Gegenwart einer Spur eines organischen
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schen Mittel im wässerigen Medium sein ; bevorzugt ist die Behandlung mit verhältnismässig schwachen alkalischen Mitteln, z. B. Natriumbicarbonat, jedoch können auch andere basische Mittel in entsprechender Verdünnung angewendet werden, z. B. Alkali- (einschliesslich Ammoniak) und Erdalkalihydroxyde, die entsprechenden Carbonate und Bicarbonate, basisch reagierende Salze, z. B. Natriumacetat, organische Basen, z. B. Dimethylamin usw.
Es wird vorzugsweise so viel basisches Mittel zugesetzt, dass im Endemisch der pH-Wert 8 - 10 be- trägt. Beim praktischen Arbeiten ist es vorteilhaft, zunächst mit Natriumbicarbonat zu neutralisieren und dann den PH-Wert von 8 bis 10 mittels Natriumlauge einzustellen.
Die Isolierung des erhaltenen Codeinons bietet keine Schwierigkeiten ; das Produkt wird gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen bevorzugte Ausführungsformen des Verfahrens der Erfindung.
Beispiel 1 : In einem mit Rührwerk, Thermometer, Gaseinführungsrohr und Chlorcalciumrohr versehenen 5 l-Kolben werden 2 1 wasserfreier Isopropyläther eingefüllt. Es wird auf -150C gekühlt ; es werden 400 g trockenes Chlorwasserstoffgas eingeführt.
In die so hergestellte Lösung wird während 30 min eine Lösung von 500 g Thebain in 2300 ml Dichlormethan eingebracht, wobei man die Temperatur auf +10 C steigen lässt und während 3 h beibehält.
Das Reaktionsprodukt wird in eine Suspension von 940 g Natriumbicarbonat in 3 l Wasser eingegossen. Es wird dann mittels einer verdünnten Natronlaugelösung auf PH 8 eingestellt.
Die organische Schicht wird abgegossen ; die wässerige Schicht wird extrahiert, zunächst mit l l, dann mit 1/2 l Dichlormethan. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrieben ; der feste Rückstand wird mit 800 ml Methanol aufgenommen, gesammelt und im Vakuum bei 40 - 500C getrocknet.
Erhalten werden 255 g Codeinon (Schmelzpunkt [Block] 1700C ; [a] D : ; : -1720 in l%iger Lösung in absolutem Äthanol), von einer Reinheit von etwa 92%, was einer Ausbeute von 232, 5 g des 100% gen Produktes entspricht, d. h. etwa 48, 7% der Theorie.
Beispiel 2 :' 124 g Thebain werden in 600 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird auf-5 C abgekühlt ; es wird dann rasch unter Rühren eine Lösung von 140 g trockenen Bromwasserstoffs in 600 ml trockenem Isopropyläther zugegeben. Die Temperatur steigt auf +10 C ; die Temperatur wird während 5 min bei diesem Wert gehalten.
Die Masse wird unter Rühren in 11 Wasser mit einem Gehalt von 170 g Natriumbicarbonat eingegossen ; das Codeinon wird wie im Beispiel 1 angegeben isoliert.
Nach dem Waschen mit 200 ml gekühlten Methylalkohols, Sammeln und Trocknen werden 85 g Codeinon erhalten (etwa 71% der Theorie) mit einem Schmelzpunkt von 1860C (Bank Kofler) und einer
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bei 280 mii.
Beispiel 3 : Es wird wie im Beispiel 1 vorgegangen, jedoch wird der Isopropyläther durch das glei-
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280 mu, C = 1/10000 960/0iges Äthanol).
Beispiel 4 : Es wird wie im Beispiel 2 vorgegangen ; die basische Behandlung geschieht mit Ammoniak.
Nach dem Waschen mit Methylalkohol werden 72 g (etwa 60go) Codeinon erhalten vom Schmelzpunkt = 183oC, [ yl D =-2030 ; Ultraviolett-Absorption von 0,500 bei 280 rnu ; erhalten werden 72 g, was einer Ausbeute von etwa 60% entspricht.
Beispiel 5 : 70 g trockenes Bromwasserstoffgas werden in einem Gemisch von 150 ml Benzol und 150 ml Isopropyläther gelöst. Diese Lösung wird zugegeben zu einer Lösung von 62 g Thebain und 0, 1 g
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Benzoylperoxyd in 300 ml trockenem Benzol bei einer Anfangstemperatur von OOC, die auf +5 C steigen gelassen wird. Bei dieser Temperatur wird 5 min gehalten. Nach Neutralisieren in einer Natriumbicarbonatsuspension wird das Codeinon entsprechend Beispiel 1 isoliert. Erhalten werden 24 g Codeinon von 92% Reinheit : Schmelzpunkt (Block) = 170 C; [α]D=-174 , was 22, 1 g 100%igem Codeinon entspricht, d. h. einer Ausbeute von 37%.
Beispiel 6 : 85 g trockenes Bromwasserstoffgas werden in einem Gemisch von 150 ml Chloroform und 150 ml Isopropyläther gelöst. Dieses Gemisch wird zu einer Lösung von 62 g Thebain in 300 ml Chloroform zugegeben. Das Produkt wird während 2 min auf einer Temperatur von -50C gehalten. Es wird dann unmittelbar die alkalische Behandlung des Reaktionsproduktes durchgeführt und die Isolierung des Thebains nach dem Verfahren des Beispiels 1.
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5- 192 , was 40 g eines 100% gen Codeinons entspricht, d. h. einer Ausbeute von etwa 67, 6%).
Beispiel 7 : Man löst 45g trockenes Bromwasserstoffgas in 300 ml Chloroform bei -30 C. Diese Lösung wird zu einer Lösung von 40 g Thebain in 200 ml Chloroform zugegeben. Das erhaltene Produkt wird während 5 min auf einer Temperatur von -100C gehalten ; es wird dann unverzüglich die Behandlung des Reaktionsproduktes mit Alkali und die Isolierung des Codeinons wie im Beispiel 1 durchgeführt.
Erhalten wird, nach Waschen mit Methylalkohol und Trocknen, 20 g Codeinon = 184 C (Block) : [α]D = -202 . Die Ausbeute beträgt etwa 52%.
Beispiel 8 : Eine Lösung von 130 g trockenen Bromwasserstoffgases in 600 ml Dichlormethan wird in eine Lösung von 124 g Thebain in 600 ml Dichlormethan eingegeben. Die Temperatur der Reaktion liegt zwischen-10 und 00C ; die Reaktionszeit beträgt 5 min. Nach Neutralisieren mit Bicarbonat werden
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280 mu) isoliert ; Ausbeute 49, lolo.
Beispiel 9 : Man arbeitet wie im'Beispiel 2, jedoch wird die Thebain-Lösung in die Bromwasserstoffsäure-Lösung geschüttet. Erhalten werden 72 g Codeinon (Schmelzpunkt [Block] = 1850C ; Ca) D = -197 C), waseinerAusbeutevon60,3%entspricht.
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nem Äthylacetat. Diese Lösung wird rasch zu einer Lösung von 31 g Thebain und 0,05 g Benzoylperoxyd in 150 ml Dichlormethan zugefügt. Nach einer Reaktion von 5 min bei 10 C wird die Masse neutralisiert durch Eingiessen in eine wässerige Suspension von COHNa. Durch verdünnte Natronlauge wird ein PHWert von 8 eingestellt ; das Codeinon wird wie im Beispiel 1 isoliert. Erhalten werden 17 g Codeinon von
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Beispiel 11 : Man löst 140 g trockenes Bromwasserstoffsäure-Gas in 600 ml di-n-Butyloxyd. Man fügt die Lösung zu 124 g Thebain (das zuvor während einiger Tage an der Luft stehen gelassen worden war) gelöst in 600 ml Dichlormethan zu, Man lässt 5 min bei 00C reagieren und schüttet das Reaktionsprodukt in eine wässerige Suspension von Natriumbicarbonat ; die Isolierung des Codeinons geht wie im Beispiel 1 beschrieben vor sich.
Erhalten werden 93 g Codeinon (Schmelzpunkt [Block] = 175 C; [α]D = -183 ) von einer Reinheit von 90%, was 83,7 g Reinprodukt und einer Ausbeute von etwa 79% entspricht.
Beispiel 12 : Es wird wie im vorhergehenden Beispiel gearbeitet, jedoch wird die alkalische Behandlung mit Ammoniak durchgeführt. Erhalten werden 70 g Codeinon (Schmelzpunkt [Block] = 1790C ; Ca) D = -1960). was 66,5 g eines 100%igen Produktes, d. h. einer Ausbeute von etwa 55, 8pro, entspricht.
Beispiel 13: Man löst 40 g Bromwasserstoffsäure in 150 ml ss-Äthoxyäthylacetat. Diese Lösung wird einer Lösung von 31 g Thebain und 0,05 g Benzoylperoxyd in 150 ml Dichlormethan zugefügt. Unter Rühren lässt man während 5 min bei +10 C reagieren.Das Reaktionsprodukt wird in eine wässerigesuspension von Natriumbicarbonat geschüttet ; das Codeinon wird entsprechend Beispiel 1 isoliert.
Erhalten werden 20, 5 g Codeinon (Schmelzpunkt [Block] = 177 C;[α]# = -197 ; Ultraviolett-Ab- sorption [1/10 000 in Äthanol von 96job 0,465 bei 280 indu.
Beispiel 14 : Man löst 40 g trockenes Bromwasserstoffgas in 150 ml Isopropyläther. Es wird rasch eine Lösung von 49 g Thebainbromhydrat und 0, 05 g Benzoylperoxyd in 240 ml Dichlormethan zugefügt. Nach 5 min Rühren bei 10 C wird die Masse in eine wässerige Suspension von Natriumbicarbonat geschüttet ; es wird auf PH 8 eingestellt. Die Isolierung und Reinigung der erhaltenen Produkte wird wie im Beispiel 1 durchgeführt. Erhalten werden 25 g Codeinon von etwa 95% ; Schmelzpunkt (Block) = 1800 ; L cd p =-195 (1% in Äthanol von 96%). Die Ausbeute beträgt also etwa 650/o.
Beispiel 15 : Man arbeitet wie in Beispiel 2 und führt die basische Behandlung aus durch Eingie-
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ssen des Reaktionsproduktes in eine wässerige Lösung von Dimethylamin. Erhalten werden etwa 20 g Co- deinon von einer Reinheit von etwa 80je.
Beispiel 16 : In einem emaillierten Grignard-Gefäss von 250 1 werden 10kgThebain in 75 l trok- kenem Dichlormethan gelöst. Man kühlt auf-10 C ab durch Durchschicken von Kühllauge durch den
Mantel des Gefässes. Es werden rasch unter Rühren 13, 5 kg Bromwasserstoffsäure, gelöst in 25 1 trocke- nem di-n-Butyloxyd zugefügt. Die Temperatur steigt auf +5 C. Man hält diese Temperatur während
5 min aufrecht. Die Masse wird zu 75 1 Wasser mit 18 kg Natriumbicarbonat und 50 kg zerkleinertem Eis in einem Grignard-Gefäss aus nicht oxydierbarem Stahl eingeschüttet. Mittels Natronlauge wird ein PH-
Wert von 8 eingestellt.
Man trennt die organische Schicht ab und extrahiert die wässerige Schicht 3mal mit 201 Dichlormethan ; die vereinigten organischen Schichten werden 2mal mit Wasser gewaschen ; ge- trocknet wird über wasserfreiem Natriumsulfat.
Die filtrierten Lösungen werden im Vakuum konzentriert. Man erhält in mehreren Anteilen 8, 575 kg rohes Codeinon, das nach Aufnehmen in 12 1 kaltem Methanol, nach Filtrieren und Trocknen 7, 390 kg eines Codeinons von 96% Reinheit liefert ; die Ausbeute beträgt etwa 74, 2% ; der Schmelzpunkt ist 1780C ; [a] D = -2000..
Beispiel 17 : Man löst 40 g trockene gasförmige Bromwasserstoffsäure in 150 ml Isopropyläther.
Diese Lösung wird rasch zu 49 g Thebainbromhydrat in 240 ml Methylchlorid zugegeben. Nach 5 min Rühren bei 100C wird die Masse in eine wässerige Natriumbicarbonat-Suspension geschüttet und der PHWert auf 8 eingestellt. Die Isolierung und Reinigung erfolgt wie im Beispiel 1, erhalten werden 21,4 g Codeinon von einer Reinheit von etwa 95% Schmelzpunkt (Block) = 1810C ; [a] D = -1950 (1% in Äthanol von 96%). Die Ausbeute beträgt 55, 6:lu.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Umwandlung von Thebain in Codeinon, dadurch gekennzeichnet, dass Thebain mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, in einem organischen wasserfreien Milieu umgesetzt und das Reaktionsprodukt mit einem basischen Mittel, wie Alkali- (einschliesslich Ammoniak) oder Erdalkalihydroxyd, -carbonat oder -bicarbonat, oder ein Salz von basischem Charakter, z. B. Natriumacetat, oder eine organische Base, z. B. Dimethylamin, vorzugsweise in wässerigem Milieu, behandelt wird.
Claims (1)
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das organische wasserfreie Milieu ein das Dispergieren von Thebain und/oder seiner Halogenhydrate gestattendes Verdiinnungsmittel, wie chlorierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Chloralkane von niedrigem Siedepunkt, z. B. Dichlormethan oder Chloroform, Kohlenwasserstoffe, insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Äther, z. B.Isopropyläther oder di-n-Butyläther, oder Ester, z. B. Äthylacetat oder ss-Äthoxyäthylacetat oder ein Gemisch solcher Verdünnungsmittel enthält.3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung mit der Halogenwasserstoffsäure bei einer Temperatur von-20 bis +30 C während einer Zeit von einigen Minuten bis zu einigen Stunden durchgeführt wird.4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Thebain mit Bromwasserstoffsäure in einem Gemisch von Dichlormethan und n-Butyläther bei einer Temperatur von etwa 0 C während etwa 5 min umgesetzt und das Reaktionsgemisch mit Natriumbicarbonat in wässerigem Milieu behandelt wird.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR228408X | 1961-01-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT228408B true AT228408B (de) | 1963-07-10 |
Family
ID=8882142
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT33462A AT228408B (de) | 1961-01-25 | 1962-01-17 | Verfahren zur Herstellung von Codeinon |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT228408B (de) |
-
1962
- 1962-01-17 AT AT33462A patent/AT228408B/de active
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