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Verfahren zur Herstellung von Codeinon Die Erfindung bezieht sich
auf ein Verfahren zur Herstellung von Codeinon, ausgehend von Thebain.
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Thebain ist ein in verhältnismäßig großer Menge im Opium vorkommendes
Alkaloid, das keine direkte therapeutische Verwendung findet. Industriell wird Thebain
im wesentlichen nur als Ausgangsmaterial für andere Produkte, die therapeutische
Eigenschaften haben, verwendet. Ein großer Teil des aus dem Opium extrahierten Thebains
bleibt ungenutzt.
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Die beträchtliche therapeutische Verwendung von Codein ist ebenso
wie die nahe strukturelle Beziehung zwischen Codein und Thebain bekannt; das Thebain
kann als Methyläther des Neopinons in Enolform aufgefaßt werden; die nahe Verwandtschaft
von Neopinon und Codeinon ist bekannt. Es hat nicht an Versuchen gefehlt, das Thebain
in Codeinon umzuwandeln; die Umsetzung von Codemon zu Codein mittels verschiedener
Reduktionsverfahren zur Umwandlung der Ketogruppe in eine alkoholische Gruppe ist
bekannt und läßt sich leicht durchführen.
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Diese Anstrengungen waren jedoch nicht von vollem Erfolg gekrönt.
Bekannt sind die Arbeiten von K n o r r und H ö r 1 e i n (Berichte der Deutschen
Chemischen Gesellschaft, Bd. 39 [l906], S. 1409 bis 1414) und von S c h ö p f und
H i r s c h (Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 489 [1931], S. 224 bis 251), die von
der Gewinnung von Codeinon durch saure Hydrolyse des Thebains berichten; bei dieser
Arbeit handelt es sich jedoch um eine rein theoretische Arbeit, da das Codeinon
lediglich in Spuren erhalten wird. In neuerer Zeit haben M e r c k einerseits und
C o n r o y andererseits ein Umwandlungsverfahren von Thebain zu Codeinon veröffentlicht
(USA.-Patentschrift 2 797 221 und Journal of the American Chemical Society, Bd.77
(1955), S.5960 bis 5966); zwar ist dieses Verfahren recht elegant, bietet jedoch
infolge der Anzahl der notwendigen Stufen und der Schwierigkeit des Verfahrens vom
Standpunkt der industriellen Durchführung aus wesentliche Übelstände.
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Gemäß der Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung von Codeinon
durch Umsetzung von Thebain oder dessen Hydrohalogeniden mit Halogenwasserstoffsäuren
und Behandlung der Reaktionsprodukte mit basischen Mitteln dadurch gekennzeichnet,
daß man das Thebain oder dessen Hydrohalogenide in Gegenwart von wasserfreien organischen
Lösungsmitteln mit den Halogenwasserstoffsäuren umsetzt.
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Die Umsetzung läßt sich durch folgenden Umsetzungsmechanismus erklären
Das Thebainmolekül enthält ein System zweier konjugierter Doppelbindungen in 4 6
und d 8; diese ein konjugiertes System 1,3 darstellenden Doppelbindungen gestatten
die Erhaltung von Additionsprodukten mit dienophilen Stoffen (vgl. S a n d e r -m
a n n , Berichte der Deutschen Chemischen Gesell-, Schaft, Bd. 71 [1938], S. 648
bis 650, und S c h ö p f und Mitarb., Justus Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 536
[1938], S. 216 bis 257), dürften aber ebenfalls mit anderen Substanzen Additionen
vom Typ 1,4 gestatten; es kann die direkte oder indirekte Bindung eines Wasserstoffatoms
in 14-Stellung des Thebains und die Bindung eines Atoms oder eines Restes in 6-Stellung
des Thebains, das bzw. der dann die Freisetzung der Ketogruppe gestattet, eintreten.
Diese Wirkungen entsprechen den mit Halogenwasserstoff Säuren erhaltenen. Auch kann
dies geschehen, wenn das Halogen der Halogenwasserstoffsäure in 6-Stellung an das
Thebain geht, d. h. an das Kohlenstoffatom, das die Gruppe - OCH3 trägt, während
das Wasserstoffatom sich in 14-Stellung anlagert; das gebildete System hydrolysiert
dann in Gegenwart eines basischen Mittels unter Bildung der gewünschten Ketogruppe;
auch kann man daran denken, daß bei der Behandlung mit einem basischen Mittel in
wasserfreiem Milieu die CH,- und Cl-Gruppen von diesem Mittel gebunden werden
Praktisch wird die Behandlung des Thebains mittels einer Halogenwasserstoffsäure
in wasserfreiem Milieu in einem organischen Verdünnungsmittel bzw. einem Gemisch
organischer Verdünnungsmittel durchgeführt, in dem das Thebain und/oder das Halogenhydrat
des Thebains, das sich wahrscheinlich zunächst bildet, leicht dispergiert werden
kann; jedoch kann auch von einem Salz des Thebains, z. B. dem Thebainchlorhydrat,
in einem geeigneten Verdünnungsmittel ausgegangen werden. Das Verdünnungsmittel
soll vorzugsweise ein Lösungsmittel für die Halogenwasserstoffsäure sein.
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Das Mengenverhältnis des eingesetzten Thebains zu der Menge des verwendeten
Verdünnungsmittels liegt zweckmäßig im Bereich von 1 bis 300/, und insbesondere
zwischen 5 und 1501,
Geeignete organische Verdünnungsmittel sind beispielsweise
chlorierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Chloralkane mit niedrigem Siedepunkt,
wie Methylchlorid, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichloräthan, 1,1,2,2-Tetrachloräthan
und Chloroform, ferner Kohlenwasserstoffe, insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffe,
wie Benzol, weiterhin Äther, insbesondere niedere aliphatische Äther, wie Isopropyläther,
Di-nbutyläther und Ester, wie Äthylacetat und (I-Äthoxyäthylacetat.
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Mit Vorteil wird die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von
-15 bis -15°C während einiger Minuten bis zu einigen Stunden, insbesondere etwa
2 Minuten bis etwa 5 Stunden ausgeführt, wobei die Temperatur oberhalb des Erstarrungspunktes
des Verdünnungsmittels bzw. Verdünnungsmittelgemisches liegt; die Dauer der Reaktion
ist weitgehend von den Arbeitsbedingungen abhängig. Wird wasserfreie Salzsäure verwendet,
so liegt die Reaktionszeit zur Erhaltung von brauchbaren Ergebnissen im allgemeinen
zwischen 15 Minuten und 3 Stunden; wird wasserfreie Bromwasserstoffsäure verwendet,
so kann die Reaktionsdauer auf 2 bis 10 Minuten herabgesetzt werden.
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Diese kurze Reaktionszeit bei Verwendung von Bromwasserstoffsäure
ermöglicht die Durchführung eines kontinuierlichen Verfahrens im industriellen Maßstab.
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Von Vorteil ist mitunter die Durchführung der Reaktion in Gegenwart
einer Spur eines organischen Peroxyds, z. B. Benzoylperoxyd.
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Anschließend wird das erhaltene Reaktionsgemisch mit einem basischen
Mittel im wäßrigen Medium behandelt. Die Behandlung kann auch im wasserfreien Milieu
erfolgen, wobei die Behandlung mit verhältnismäßig schwachen alkalischen Mitteln,
z. B. Natriumbicarbonat, bevorzugt wird, jedoch können auch andere entsprechend
verdünnte und mit Vorsicht verwendete basische Mittel, z. B. Alkali- und Erdalkalihydroxyde,
die entsprechenden Carbonate und Bicarbonate, basisch reagierende Salze, z. B. Natriumacetat,
organische Basen, z. B. Dimethylamid, sowie Ammoniak angewendet werden.
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Beim praktischen Arbeiten ist es vorteilhaft, das Reaktionsgemisch
zunächst mit Natriumbicarbonat zu neutralisieren und dann auf den pH-Wert von 8
mittels Natronlauge einzustellen.
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Die Isolierung des Codeinons nach der Beendigung der Umsetzung bietet
keine Schwierigkeiten; das Produkt wird gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel
umkristallisiert.
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Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Beispiel
l In einem mit Rührwerk, Thermometer. Gaseinführungsrohr und Chlorcalciumrohr versehenen
5-Liter-Kolben werden 21 wasserfreier Isopropyläther eingefüllt. Es wird auf -15'
C gekühlt; dabei werden 400 g trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet.
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In die erhaltene Lösung wird innerhalb von 30 Minuten eine Lösung
von 500 g Thebaln in 2300 ml Methylchlorid eingebracht, wobei man die Temperatur
auf -10°C ansteigen läßt und während 3 Stunden diese Temperatur beibehält. Das Reaktionsprodukt
wird in eine Suspension von 940 g Natriumbicarbonat in 3 1 Wasser eingegossen. Es
wird dann mittels einer verdünnten Natronlaugelösung auf den pH-Wert 8 eingestellt.
Es bilden sich zwei Schichten.
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Die organische Schicht wird abgegossen; die wäßrige Schicht wird zunächst
mit 1 1, dann mit '/2 l Methylchlorid extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt,
mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wird im Vakuum abgetrieben; der feste Rückstand wird mit 800 ml Methanol aufgenommen,
gesammelt und im Vakuum bei 40 bis 50°C getrocknet.
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Erhalten werden 255 g Codeinon (Sclimp. 170"C; [x]D = -I72° in 1°/oiger
Lösung in absolutem Äthanol) von einer Reinheit von etwa 92"/" was einer Ausbeute
von 232.5 g des 100°/oigen Produktes entspricht, d. h. etwa 48,7°'o der Theorie.
Beispiel 2 124 g Thebain werden in 600 ml Methylchlorid gelöst. Die Lösung wird
auf ---5-C abgekühlt; es wird dann rasch unter Rühren eine Lösung von 140
g wasserfreien Bromwasserstoffs in 600 ml wasserfreien Isopropyläther zugegeben.
Die Temperatur steigt auf -10°C; die Temperatur wird während 5 Minuten in dieser
Höhe gehalten.
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Die Masse wird unter Rühren in 1 1 Wasser, in dem 170 g Natriumbicarbonat
gelöst sind, eingegossen; das Codeinon wird anschließend, wie im Beispiel 1 angegeben,
isoliert.
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Nach deni Waschen mit 200 ml gekühlten Methylalkohols, Sammeln und
Trocknen werden 85 g
Codeinon (etwa 71% der Theorie) mit einem Schmelzpunkt
von 186°C, einer Drehung [IX]D = - 195° und einer Ultraviolett-Absorption (C =
1/10000 in 96%igem Äthanol) von 280 m;i. 0,585 erhalten.
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Beispiel 3 Es wird wie im Beispiel 1 gearbeitet, jedoch wird der Isopropyläther
durch das gleiche Volumen Methylchlorid ersetzt und werden Temperaturen von -10
und 0°C angewendet. Erhalten werden 60 g Codeinon (etwa 50 % der Theorie) mit' einem
Schmelzpunkt von 183'C, einer Drehung [x]D = -199 ° und einer Ultraviolett-Absorption
von 280 m#t 0,520 (C = 1/10 000 in 96%igem Äthanol). Beispiel 4 Es wird wie im Beispiel
2 gearbeitet; die alkalische Behandlung jedoch mit Ammoniak durchgeführt.
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Nach dem Waschen mit Methylalkohol werden 72 g (etwa 60% der Theorie)
Codeinon vom Schmelzpunkt 183°C, einer Drehung [x]D = -203° und einer Ultraviolett-Absorption
von 280 m#t 0,500 erhalten. Beispiel s 70g wasserfreies Bromwasserstoffgas werden
in einem Gemisch von 150m1 Benzol und 150m1 Isopropyläther gelöst. Diese Lösung
wird zu einer Lösung von 62 g Thebain und 0,1 g Benzoylperoxyd in 300 ml trockenem
Benzol bei einer Anfangstemperatur von 0 ° C, steigend auf +5'C, zugegeben. Bei
dieser Temperatur wird 5 Minuten gehalten. Nach dem Neutralisieren in einer Natriumbicarbonatsuspension
wird das Codeinon entsprechend Beispiel l isoliert. Erhalten werden 24 g Codeinon
von 92 % Reinheit, was 22,1 g 100%igem Codeinon entspricht, d. h. in einer Ausbeute
von 37 0/0, einem Schmelzpunkt von 170'C,
einer Drehung [`]D = -174°.
Beispiel
6 85 g wasserfreies Bromwasserstoffgas werden in einem Gemisch von 150 ml
Chloroform und 150 ml Isopropyläther gelöst. Dieses Gemisch wird zu einer Lösung
von 62 g Thebain in 300 ml Chloroform zugegeben. Das Produkt wird während 2 Minuten
auf einer Temperatur von -5°C gehalten. Es wird dann unmittelbar darauf die alkalische
Behandlung des Reaktionsproduktes und die Isolierung des Thebains gemäß dem Verfahren
des Beispiels 1 durchgeführt.
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Erhalten werden 42,5 g Codeinon von 95% Reinheit, was 40 g eines 100%igen
Codeinons entspricht, d. h. in einer Ausbeute von etwa 67,6 0/0. Schmp. 175°C; [oJD
= -192°.
Beispiel ? Man löst 45 g wasserfreies Bromwasserstoffgas in 300 ml
Chloroform bei -30°C. Diese Lösung wird zu einer Lösung von 40 g Thebain in 200
ml Chloroform zugegeben. Das erhaltene Produkt wird während 5 Minuten auf einer
Temperatur von -10°C gehalten; es wird dann unverzüglich die Behandlung des Reaktionsproduktes
mit Alkali und die Isolierung des Codeinons wie im Beispiel 1 durchgeführt.
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Erhalten werden nach dem Waschen mit Methylalkohol und dem Trocknen
20 g Codeinon. Schmp. 184°C; [@x]D = -202°. Die Ausbeute beträgt etwa 52%. Beispiel
8 Eine Lösung von 130g wasserfreiem Bromwasserstoffgas in 600 ml Methylchlorid
wird in eine Lösung von 124 g Thebain in 600 ml Methylchlorid gegeben. Die Reaktionstemperatur
liegt zwischen -10 und 0°C; die Reaktionszeit beträgt 5 Minuten. Nach dem Neutralisieren
mit Natriumbicarbonat werden 60 g Codeinon von 97,7%iger Reinheit (Schmp. 173°C;
[XID = -199°; Ultraviolett-Absorption von 280 m#t 0,520) isoliert. Ausbeute
49,1%. Beispiel 9 Man arbeitet wie im Beispie12, jedoch wird die Thebainlösung zu
der Bromwasserstoffsäurelösung gegeben. Erhalten werden 72 g Codeinon, was einer
Ausbeute von 60,3% entspricht. (Schmp. 185°C; [x]D = -197.) Beispiel 10
Man
löst 40 g wasserfreies Bromwasserstoffsäuregas in der Kälte in 150 ml wasserfreiem
Äthylacetat. Diese Lösung wird rasch zu einer Lösung von 31 g Thebain und 0,05 g
Benzoyiperoxyd in 150 ml Methylchlorid zugefügt. Nach einer Reaktionszeit von 5
Minuten bei 10°C wird die Masse durch das Eingießen in eine wäßrige Suspension von
Natriumbicarbonat neutralisiert. Durch die Zugabe von verdünnter Natronlauge wird
ein px-Wert von 8 eingestellt. Das Codeinon wird wie im Beispiel 1 isoliert. Erhalten
werden 17 g Codeinon von 96%iger Reinheit. Dies entspricht 16,3 g eines 100%igen
Produktes, d. h. einer Ausbeute von 54,7%. (Schmp. 182°C; [a]D = -197°; Ultraviolett-Absorption
von 280 m#L 0,502.) Beispiel 11
Man löst 140 g trockenes Bromwasserstoffsäuregas
in 600 ml Di-n-butyloxyd. Man fügt die Lösung zu 124 g Thebain - das während einiger
Tage an der Luft stehengelassen worden war -, gelöst in 600 ml Methylchlorid. Man
läßt 5 Minuten bei 0°C reagieren und schüttet das Reaktionscarbonat in eine wäßrige
Suspension von Natriumbicarbonat; die Isolierung des Codeinons geht, wie im Beispiel
1 beschrieben, vor sich.
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Es werden 93 g Codeinon (Schmp. 175°C; [a]D _ -183 °) von einer Reinheit
von 90 0/0, was 83,7 g Reinprodukt und einer Ausbeute von etwa 790/, entspricht,
erhalten. Beispiel 12 Es wird wie im Beispiel 11 gearbeitet, jedoch wird die alkalische
Behandlung mit Ammoniak durchgeführt. Erhalten werden 70g Codeinon, was
66,5g
eines 100%igen Produktes, d. h. einer Ausbeute von etwa 55,8%, entspricht.
(Schmp.179°C; [a]D= -196°.) Beispiel 13
Man löst 40g Bromwasserstoffsäure
in 150m1 ß-Äthoxyäthylacetat. Diese Lösung wird einer Lösung von 31 g Thebain und
0,05 g Benzoylperoxyd in 150 ml Methylchlorid zugefügt. Unter Rühren läßt man während
5 Minuten bei +10°C reagieren. Das Reaktionsgemisch wird in eine wäßrige Suspension
von Natriumbicarbonat geschüttet; das Codeinon wird entsprechend Beispiel 1 isoliert.
Erhalten
werden 20,5 g Codeinon (Schmp. 177°C; [1]D = -197'; Ultraviolett-Spektrum [1/l0000
in Äthanol von 96°/o] von 280 m#L 0,465).
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Beispiel 14 Man löst 40g wasserfreies Bromwasserstoffgas in 150 ml
Isopropyläther. Es wird rasch eine Lösung von 49 g Thebainhydrobromid und 0,05 g
Benzoyiperoxyd in 240 ml Methylchlorid zugefügt. Nachdem 5 Minuten bei 10°C gerührt
wurde, wird die Masse in eine wäßrige Suspension von Natriumbicarbonat geschüttet;
es wird auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Das erhaltene Codebon wird wie im Beispiel
1 isoliert und gereinigt. Erhalten werden 25 g Codeinon von etwa 95°/oiger Reinheit;
Schmp.180°C; [x]D = -I95° (1 °/o in Äthanol von 96 °/o). Die Ausbeute beträgt etwa
65 °/o. Beispiel 15
Man arbeitet wie im Beispiel 2 und führt die alkalische
Behandlung durch Eingießen des Reaktionsproduktes in eine wäßrige Lösung von Dimethylamin
aus. Erhalten werden etwa 20 g Codeinon von einer Reinheit von etwa 800/,.
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Beispiel 16
In einem emaillierten Grignardgefäß von 2501 werden
10 kg Thebain in 751 trockenem Methylchlorid gelöst. Man kühlt auf
-10°C ab, indem man Kühllauge durch den Mantel des Gefäßes hindurchleitet. Es werden
rasch, unter Rühren, 13,5 kg Bromwasserstoffsäure, gelöst in 251 wasserfreiem Di-n-butyloxyd,
zugefügt. Die Temperatur steigt auf +5'C. Man hält diese Temperatur während 5 Minuten
aufrecht. Die Masse wird zu 751 Wasser mit 18 kg Natriumbicarbonat und 50 kg zerkleinertem
Eis in einem Grignardgefäß aus nichtoxydierbarem Stahl geschüttet. Durch die Zugabe
von Natronlauge wird ein pH-Wert von 8 eingestellt. Man trennt die entstandene organische
Schicht ab und extrahiert die wäßrige Schicht dreimal mit 201 Methylchlorid; die
vereinigten organischen Schichten werden zweimal mit Wasser gewaschen und dann über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
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Die filtrierten Lösungen werden im Vakuum konzentriert. Man erhält
in mehreren Anteilen 8,575 kg rohes Codeinon, das nach Aufnehmen in 121 kaltem Methanol
nach Filtrieren und Trocknen 7,390 kg eines Codebons von 960/, Reinheit liefert;
die Ausbeute beträgt etwa 74,2°/a; der Schmelzpunkt beträgt 178°C. [x]D
= -200°. Beispiel 17
Man löst 40 g wasserfreie gasförmige Bromwasserstoffsäure
in 150 cm3 Isopropyläther. Diese Lösung wird rasch zu 49 g Thebainhydrobromid in
240 cm3 Methylchlorid zugegeben. Nachdem 5 Minuten bei 10°C gerührt wurde, wird
die Masse in eine wäßrige Natriumbicarbonat-Suspension geschüttet und der pH-Wert
auf 8 eingestellt. Das Codeinon wird wie im Beispiel l isoliert und gereinigt; erhalten
werden 21,4 g Codeinon von einer etwa 95°/oigen Reinheit; Schmp. 181 °C; [a]D =
-195° (10/, in Äthanol von 960/j. Die Ausbeute beträgt 55,60/,.