DE1168916B - Verfahren zur Herstellung von Codeinon - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Codeinon

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DE1168916B DES77430A DES0077430A DE1168916B DE 1168916 B DE1168916 B DE 1168916B DE S77430 A DES77430 A DE S77430A DE S0077430 A DES0077430 A DE S0077430A DE 1168916 B DE1168916 B DE 1168916B
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  • Verfahren zur Herstellung von Codeinon Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Codeinon, ausgehend von Thebain.
  • Thebain ist ein in verhältnismäßig großer Menge im Opium vorkommendes Alkaloid, das keine direkte therapeutische Verwendung findet. Industriell wird Thebain im wesentlichen nur als Ausgangsmaterial für andere Produkte, die therapeutische Eigenschaften haben, verwendet. Ein großer Teil des aus dem Opium extrahierten Thebains bleibt ungenutzt.
  • Die beträchtliche therapeutische Verwendung von Codein ist ebenso wie die nahe strukturelle Beziehung zwischen Codein und Thebain bekannt; das Thebain kann als Methyläther des Neopinons in Enolform aufgefaßt werden; die nahe Verwandtschaft von Neopinon und Codeinon ist bekannt. Es hat nicht an Versuchen gefehlt, das Thebain in Codeinon umzuwandeln; die Umsetzung von Codemon zu Codein mittels verschiedener Reduktionsverfahren zur Umwandlung der Ketogruppe in eine alkoholische Gruppe ist bekannt und läßt sich leicht durchführen.
  • Diese Anstrengungen waren jedoch nicht von vollem Erfolg gekrönt. Bekannt sind die Arbeiten von K n o r r und H ö r 1 e i n (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 39 [l906], S. 1409 bis 1414) und von S c h ö p f und H i r s c h (Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 489 [1931], S. 224 bis 251), die von der Gewinnung von Codeinon durch saure Hydrolyse des Thebains berichten; bei dieser Arbeit handelt es sich jedoch um eine rein theoretische Arbeit, da das Codeinon lediglich in Spuren erhalten wird. In neuerer Zeit haben M e r c k einerseits und C o n r o y andererseits ein Umwandlungsverfahren von Thebain zu Codeinon veröffentlicht (USA.-Patentschrift 2 797 221 und Journal of the American Chemical Society, Bd.77 (1955), S.5960 bis 5966); zwar ist dieses Verfahren recht elegant, bietet jedoch infolge der Anzahl der notwendigen Stufen und der Schwierigkeit des Verfahrens vom Standpunkt der industriellen Durchführung aus wesentliche Übelstände.
  • Gemäß der Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung von Codeinon durch Umsetzung von Thebain oder dessen Hydrohalogeniden mit Halogenwasserstoffsäuren und Behandlung der Reaktionsprodukte mit basischen Mitteln dadurch gekennzeichnet, daß man das Thebain oder dessen Hydrohalogenide in Gegenwart von wasserfreien organischen Lösungsmitteln mit den Halogenwasserstoffsäuren umsetzt.
  • Die Umsetzung läßt sich durch folgenden Umsetzungsmechanismus erklären Das Thebainmolekül enthält ein System zweier konjugierter Doppelbindungen in 4 6 und d 8; diese ein konjugiertes System 1,3 darstellenden Doppelbindungen gestatten die Erhaltung von Additionsprodukten mit dienophilen Stoffen (vgl. S a n d e r -m a n n , Berichte der Deutschen Chemischen Gesell-, Schaft, Bd. 71 [1938], S. 648 bis 650, und S c h ö p f und Mitarb., Justus Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 536 [1938], S. 216 bis 257), dürften aber ebenfalls mit anderen Substanzen Additionen vom Typ 1,4 gestatten; es kann die direkte oder indirekte Bindung eines Wasserstoffatoms in 14-Stellung des Thebains und die Bindung eines Atoms oder eines Restes in 6-Stellung des Thebains, das bzw. der dann die Freisetzung der Ketogruppe gestattet, eintreten. Diese Wirkungen entsprechen den mit Halogenwasserstoff Säuren erhaltenen. Auch kann dies geschehen, wenn das Halogen der Halogenwasserstoffsäure in 6-Stellung an das Thebain geht, d. h. an das Kohlenstoffatom, das die Gruppe - OCH3 trägt, während das Wasserstoffatom sich in 14-Stellung anlagert; das gebildete System hydrolysiert dann in Gegenwart eines basischen Mittels unter Bildung der gewünschten Ketogruppe; auch kann man daran denken, daß bei der Behandlung mit einem basischen Mittel in wasserfreiem Milieu die CH,- und Cl-Gruppen von diesem Mittel gebunden werden Praktisch wird die Behandlung des Thebains mittels einer Halogenwasserstoffsäure in wasserfreiem Milieu in einem organischen Verdünnungsmittel bzw. einem Gemisch organischer Verdünnungsmittel durchgeführt, in dem das Thebain und/oder das Halogenhydrat des Thebains, das sich wahrscheinlich zunächst bildet, leicht dispergiert werden kann; jedoch kann auch von einem Salz des Thebains, z. B. dem Thebainchlorhydrat, in einem geeigneten Verdünnungsmittel ausgegangen werden. Das Verdünnungsmittel soll vorzugsweise ein Lösungsmittel für die Halogenwasserstoffsäure sein.
  • Das Mengenverhältnis des eingesetzten Thebains zu der Menge des verwendeten Verdünnungsmittels liegt zweckmäßig im Bereich von 1 bis 300/, und insbesondere zwischen 5 und 1501, Geeignete organische Verdünnungsmittel sind beispielsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Chloralkane mit niedrigem Siedepunkt, wie Methylchlorid, Kohlenstofftetrachlorid, 1,2-Dichloräthan, 1,1,2,2-Tetrachloräthan und Chloroform, ferner Kohlenwasserstoffe, insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, weiterhin Äther, insbesondere niedere aliphatische Äther, wie Isopropyläther, Di-nbutyläther und Ester, wie Äthylacetat und (I-Äthoxyäthylacetat.
  • Mit Vorteil wird die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von -15 bis -15°C während einiger Minuten bis zu einigen Stunden, insbesondere etwa 2 Minuten bis etwa 5 Stunden ausgeführt, wobei die Temperatur oberhalb des Erstarrungspunktes des Verdünnungsmittels bzw. Verdünnungsmittelgemisches liegt; die Dauer der Reaktion ist weitgehend von den Arbeitsbedingungen abhängig. Wird wasserfreie Salzsäure verwendet, so liegt die Reaktionszeit zur Erhaltung von brauchbaren Ergebnissen im allgemeinen zwischen 15 Minuten und 3 Stunden; wird wasserfreie Bromwasserstoffsäure verwendet, so kann die Reaktionsdauer auf 2 bis 10 Minuten herabgesetzt werden.
  • Diese kurze Reaktionszeit bei Verwendung von Bromwasserstoffsäure ermöglicht die Durchführung eines kontinuierlichen Verfahrens im industriellen Maßstab.
  • Von Vorteil ist mitunter die Durchführung der Reaktion in Gegenwart einer Spur eines organischen Peroxyds, z. B. Benzoylperoxyd.
  • Anschließend wird das erhaltene Reaktionsgemisch mit einem basischen Mittel im wäßrigen Medium behandelt. Die Behandlung kann auch im wasserfreien Milieu erfolgen, wobei die Behandlung mit verhältnismäßig schwachen alkalischen Mitteln, z. B. Natriumbicarbonat, bevorzugt wird, jedoch können auch andere entsprechend verdünnte und mit Vorsicht verwendete basische Mittel, z. B. Alkali- und Erdalkalihydroxyde, die entsprechenden Carbonate und Bicarbonate, basisch reagierende Salze, z. B. Natriumacetat, organische Basen, z. B. Dimethylamid, sowie Ammoniak angewendet werden.
  • Beim praktischen Arbeiten ist es vorteilhaft, das Reaktionsgemisch zunächst mit Natriumbicarbonat zu neutralisieren und dann auf den pH-Wert von 8 mittels Natronlauge einzustellen.
  • Die Isolierung des Codeinons nach der Beendigung der Umsetzung bietet keine Schwierigkeiten; das Produkt wird gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Beispiel l In einem mit Rührwerk, Thermometer. Gaseinführungsrohr und Chlorcalciumrohr versehenen 5-Liter-Kolben werden 21 wasserfreier Isopropyläther eingefüllt. Es wird auf -15' C gekühlt; dabei werden 400 g trockenes Chlorwasserstoffgas eingeleitet.
  • In die erhaltene Lösung wird innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 500 g Thebaln in 2300 ml Methylchlorid eingebracht, wobei man die Temperatur auf -10°C ansteigen läßt und während 3 Stunden diese Temperatur beibehält. Das Reaktionsprodukt wird in eine Suspension von 940 g Natriumbicarbonat in 3 1 Wasser eingegossen. Es wird dann mittels einer verdünnten Natronlaugelösung auf den pH-Wert 8 eingestellt. Es bilden sich zwei Schichten.
  • Die organische Schicht wird abgegossen; die wäßrige Schicht wird zunächst mit 1 1, dann mit '/2 l Methylchlorid extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrieben; der feste Rückstand wird mit 800 ml Methanol aufgenommen, gesammelt und im Vakuum bei 40 bis 50°C getrocknet.
  • Erhalten werden 255 g Codeinon (Sclimp. 170"C; [x]D = -I72° in 1°/oiger Lösung in absolutem Äthanol) von einer Reinheit von etwa 92"/" was einer Ausbeute von 232.5 g des 100°/oigen Produktes entspricht, d. h. etwa 48,7°'o der Theorie. Beispiel 2 124 g Thebain werden in 600 ml Methylchlorid gelöst. Die Lösung wird auf ---5-C abgekühlt; es wird dann rasch unter Rühren eine Lösung von 140 g wasserfreien Bromwasserstoffs in 600 ml wasserfreien Isopropyläther zugegeben. Die Temperatur steigt auf -10°C; die Temperatur wird während 5 Minuten in dieser Höhe gehalten.
  • Die Masse wird unter Rühren in 1 1 Wasser, in dem 170 g Natriumbicarbonat gelöst sind, eingegossen; das Codeinon wird anschließend, wie im Beispiel 1 angegeben, isoliert.
  • Nach deni Waschen mit 200 ml gekühlten Methylalkohols, Sammeln und Trocknen werden 85 g Codeinon (etwa 71% der Theorie) mit einem Schmelzpunkt von 186°C, einer Drehung [IX]D = - 195° und einer Ultraviolett-Absorption (C = 1/10000 in 96%igem Äthanol) von 280 m;i. 0,585 erhalten.
  • Beispiel 3 Es wird wie im Beispiel 1 gearbeitet, jedoch wird der Isopropyläther durch das gleiche Volumen Methylchlorid ersetzt und werden Temperaturen von -10 und 0°C angewendet. Erhalten werden 60 g Codeinon (etwa 50 % der Theorie) mit' einem Schmelzpunkt von 183'C, einer Drehung [x]D = -199 ° und einer Ultraviolett-Absorption von 280 m#t 0,520 (C = 1/10 000 in 96%igem Äthanol). Beispiel 4 Es wird wie im Beispiel 2 gearbeitet; die alkalische Behandlung jedoch mit Ammoniak durchgeführt.
  • Nach dem Waschen mit Methylalkohol werden 72 g (etwa 60% der Theorie) Codeinon vom Schmelzpunkt 183°C, einer Drehung [x]D = -203° und einer Ultraviolett-Absorption von 280 m#t 0,500 erhalten. Beispiel s 70g wasserfreies Bromwasserstoffgas werden in einem Gemisch von 150m1 Benzol und 150m1 Isopropyläther gelöst. Diese Lösung wird zu einer Lösung von 62 g Thebain und 0,1 g Benzoylperoxyd in 300 ml trockenem Benzol bei einer Anfangstemperatur von 0 ° C, steigend auf +5'C, zugegeben. Bei dieser Temperatur wird 5 Minuten gehalten. Nach dem Neutralisieren in einer Natriumbicarbonatsuspension wird das Codeinon entsprechend Beispiel l isoliert. Erhalten werden 24 g Codeinon von 92 % Reinheit, was 22,1 g 100%igem Codeinon entspricht, d. h. in einer Ausbeute von 37 0/0, einem Schmelzpunkt von 170'C, einer Drehung [`]D = -174°. Beispiel 6 85 g wasserfreies Bromwasserstoffgas werden in einem Gemisch von 150 ml Chloroform und 150 ml Isopropyläther gelöst. Dieses Gemisch wird zu einer Lösung von 62 g Thebain in 300 ml Chloroform zugegeben. Das Produkt wird während 2 Minuten auf einer Temperatur von -5°C gehalten. Es wird dann unmittelbar darauf die alkalische Behandlung des Reaktionsproduktes und die Isolierung des Thebains gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 durchgeführt.
  • Erhalten werden 42,5 g Codeinon von 95% Reinheit, was 40 g eines 100%igen Codeinons entspricht, d. h. in einer Ausbeute von etwa 67,6 0/0. Schmp. 175°C; [oJD = -192°. Beispiel ? Man löst 45 g wasserfreies Bromwasserstoffgas in 300 ml Chloroform bei -30°C. Diese Lösung wird zu einer Lösung von 40 g Thebain in 200 ml Chloroform zugegeben. Das erhaltene Produkt wird während 5 Minuten auf einer Temperatur von -10°C gehalten; es wird dann unverzüglich die Behandlung des Reaktionsproduktes mit Alkali und die Isolierung des Codeinons wie im Beispiel 1 durchgeführt.
  • Erhalten werden nach dem Waschen mit Methylalkohol und dem Trocknen 20 g Codeinon. Schmp. 184°C; [@x]D = -202°. Die Ausbeute beträgt etwa 52%. Beispiel 8 Eine Lösung von 130g wasserfreiem Bromwasserstoffgas in 600 ml Methylchlorid wird in eine Lösung von 124 g Thebain in 600 ml Methylchlorid gegeben. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen -10 und 0°C; die Reaktionszeit beträgt 5 Minuten. Nach dem Neutralisieren mit Natriumbicarbonat werden 60 g Codeinon von 97,7%iger Reinheit (Schmp. 173°C; [XID = -199°; Ultraviolett-Absorption von 280 m#t 0,520) isoliert. Ausbeute 49,1%. Beispiel 9 Man arbeitet wie im Beispie12, jedoch wird die Thebainlösung zu der Bromwasserstoffsäurelösung gegeben. Erhalten werden 72 g Codeinon, was einer Ausbeute von 60,3% entspricht. (Schmp. 185°C; [x]D = -197.) Beispiel 10 Man löst 40 g wasserfreies Bromwasserstoffsäuregas in der Kälte in 150 ml wasserfreiem Äthylacetat. Diese Lösung wird rasch zu einer Lösung von 31 g Thebain und 0,05 g Benzoyiperoxyd in 150 ml Methylchlorid zugefügt. Nach einer Reaktionszeit von 5 Minuten bei 10°C wird die Masse durch das Eingießen in eine wäßrige Suspension von Natriumbicarbonat neutralisiert. Durch die Zugabe von verdünnter Natronlauge wird ein px-Wert von 8 eingestellt. Das Codeinon wird wie im Beispiel 1 isoliert. Erhalten werden 17 g Codeinon von 96%iger Reinheit. Dies entspricht 16,3 g eines 100%igen Produktes, d. h. einer Ausbeute von 54,7%. (Schmp. 182°C; [a]D = -197°; Ultraviolett-Absorption von 280 m#L 0,502.) Beispiel 11 Man löst 140 g trockenes Bromwasserstoffsäuregas in 600 ml Di-n-butyloxyd. Man fügt die Lösung zu 124 g Thebain - das während einiger Tage an der Luft stehengelassen worden war -, gelöst in 600 ml Methylchlorid. Man läßt 5 Minuten bei 0°C reagieren und schüttet das Reaktionscarbonat in eine wäßrige Suspension von Natriumbicarbonat; die Isolierung des Codeinons geht, wie im Beispiel 1 beschrieben, vor sich.
  • Es werden 93 g Codeinon (Schmp. 175°C; [a]D _ -183 °) von einer Reinheit von 90 0/0, was 83,7 g Reinprodukt und einer Ausbeute von etwa 790/, entspricht, erhalten. Beispiel 12 Es wird wie im Beispiel 11 gearbeitet, jedoch wird die alkalische Behandlung mit Ammoniak durchgeführt. Erhalten werden 70g Codeinon, was 66,5g eines 100%igen Produktes, d. h. einer Ausbeute von etwa 55,8%, entspricht. (Schmp.179°C; [a]D= -196°.) Beispiel 13 Man löst 40g Bromwasserstoffsäure in 150m1 ß-Äthoxyäthylacetat. Diese Lösung wird einer Lösung von 31 g Thebain und 0,05 g Benzoylperoxyd in 150 ml Methylchlorid zugefügt. Unter Rühren läßt man während 5 Minuten bei +10°C reagieren. Das Reaktionsgemisch wird in eine wäßrige Suspension von Natriumbicarbonat geschüttet; das Codeinon wird entsprechend Beispiel 1 isoliert. Erhalten werden 20,5 g Codeinon (Schmp. 177°C; [1]D = -197'; Ultraviolett-Spektrum [1/l0000 in Äthanol von 96°/o] von 280 m#L 0,465).
  • Beispiel 14 Man löst 40g wasserfreies Bromwasserstoffgas in 150 ml Isopropyläther. Es wird rasch eine Lösung von 49 g Thebainhydrobromid und 0,05 g Benzoyiperoxyd in 240 ml Methylchlorid zugefügt. Nachdem 5 Minuten bei 10°C gerührt wurde, wird die Masse in eine wäßrige Suspension von Natriumbicarbonat geschüttet; es wird auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Das erhaltene Codebon wird wie im Beispiel 1 isoliert und gereinigt. Erhalten werden 25 g Codeinon von etwa 95°/oiger Reinheit; Schmp.180°C; [x]D = -I95° (1 °/o in Äthanol von 96 °/o). Die Ausbeute beträgt etwa 65 °/o. Beispiel 15 Man arbeitet wie im Beispiel 2 und führt die alkalische Behandlung durch Eingießen des Reaktionsproduktes in eine wäßrige Lösung von Dimethylamin aus. Erhalten werden etwa 20 g Codeinon von einer Reinheit von etwa 800/,.
  • Beispiel 16 In einem emaillierten Grignardgefäß von 2501 werden 10 kg Thebain in 751 trockenem Methylchlorid gelöst. Man kühlt auf -10°C ab, indem man Kühllauge durch den Mantel des Gefäßes hindurchleitet. Es werden rasch, unter Rühren, 13,5 kg Bromwasserstoffsäure, gelöst in 251 wasserfreiem Di-n-butyloxyd, zugefügt. Die Temperatur steigt auf +5'C. Man hält diese Temperatur während 5 Minuten aufrecht. Die Masse wird zu 751 Wasser mit 18 kg Natriumbicarbonat und 50 kg zerkleinertem Eis in einem Grignardgefäß aus nichtoxydierbarem Stahl geschüttet. Durch die Zugabe von Natronlauge wird ein pH-Wert von 8 eingestellt. Man trennt die entstandene organische Schicht ab und extrahiert die wäßrige Schicht dreimal mit 201 Methylchlorid; die vereinigten organischen Schichten werden zweimal mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
  • Die filtrierten Lösungen werden im Vakuum konzentriert. Man erhält in mehreren Anteilen 8,575 kg rohes Codeinon, das nach Aufnehmen in 121 kaltem Methanol nach Filtrieren und Trocknen 7,390 kg eines Codebons von 960/, Reinheit liefert; die Ausbeute beträgt etwa 74,2°/a; der Schmelzpunkt beträgt 178°C. [x]D = -200°. Beispiel 17 Man löst 40 g wasserfreie gasförmige Bromwasserstoffsäure in 150 cm3 Isopropyläther. Diese Lösung wird rasch zu 49 g Thebainhydrobromid in 240 cm3 Methylchlorid zugegeben. Nachdem 5 Minuten bei 10°C gerührt wurde, wird die Masse in eine wäßrige Natriumbicarbonat-Suspension geschüttet und der pH-Wert auf 8 eingestellt. Das Codeinon wird wie im Beispiel l isoliert und gereinigt; erhalten werden 21,4 g Codeinon von einer etwa 95°/oigen Reinheit; Schmp. 181 °C; [a]D = -195° (10/, in Äthanol von 960/j. Die Ausbeute beträgt 55,60/,.

Claims (1)

  1. Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von Codeinon durch Umsetzung von Thebain oder dessen Hydrohalogeniden mit Halogenwasserstoffsäuren und Behandlung der Reaktionsprodukte mit basischen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man das Thebain oder dessen Hydrohalogenide in Gegenwart von wasserfreien organischen Lösungsmitteln mit den Halogenwasserstoffsäuren umsetzt. In Betracht gezogene Druckschriften »Liebigs Annalen der Chemie«, Bd.489 (1931), S. 224 bis 251.
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