AT229307B - Verfahren zur Epimerisierung von spirocyclischen Polyketonen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Epimerisierung von spirocyclischen Polyketonen 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Epimerisierung von spirocyclischen Polyketonen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine diastereoisomere Form eines Racemats einer Verbindung der allgemeinen Formel : 
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 worin   R1-R4   Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxylgruppe oder Halogen und   R5   und   Re   je eine niedrige Alkylgruppe darstellen, mit alkalischen Mitteln behandelt und das gewonnene Diastereoisomerenge- misch, welches im wesentlichen gleiche Teile beider Formen enthält, gewünschtenfalls in die beiden dia- stereoisomeren Racemate auftrennt. 



   Die Ausgangsprodukte, welche in zwei epimeren Racematen vorkommen, können dadurch hergestellt werden, dass man ein entsprechend substituiertes 2-Carbalkoxycumaran-3-on an ein Alkenyl-methyl-keton anlagert, das entstandene Anlagerungsprodukt cyclisiert und das dabei gebildete spirocyclische Polyketon in dessen   2'-Enol-alkyläther   überführt. Dabei fallen diese Enoläther in der Regel in Form eines Gemisches mit vorwiegend der einen epimeren Form an. 



   Die bei der obigen Anlagerung eingesetzten   2-Carbalkoxycumaran-3-one stellen   teilweise bekannte Verbindungen dar, welche z. B. dadurch hergestellt werden, dass man Salicylsäure oder eine im aromatischen Ring entsprechend substituierte Salicylsäure verestert, in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels mit einem Halogenessigester umsetzt und den erhaltenen Diester nach Dieckmann cyclisiert. 



   Die erfindungsgemäss durchzuführende Epimerisierung lässt sich z. B. mit Natriumamid oder Alkalimetall-alkoholaten durchführen. Bevorzugt ist Natriummethylat in Methanol. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren bewirkt eine Epimerisierung des Ausgangsproduktes, wobei ein Epimerisierungsgemisch entsteht, welches zu ungefähr gleichen Teilen beider Formen besteht. Aus diesem Diastereoisomerengemisch kann man die beiden diastereoisomeren Racemate durch Auftrennung in an sich bekannter Weise, z. B. durch Chromatographie an Aluminiumoxyd oder durch fraktionierte Kristallisation, rein gewinnen. 



   Das Verfahren wird mit Vorteil dann angewendet, wenn man eine biologisch unwirksame in eine biologisch wirksame diastereoisomere Form überführen will. So stellt z. B. das   erfindungsgemäss   aus rac. 



  Epi-griseofulvin hergestellte rac. Griseofulvin eine Verbindung mit wertvollen antimykotischen Eigenschaften dar. 



   Beispiel : 19, 5 g Natrium werden in 900 ml absolutem Methanol gelöst und mit 3 g rac. Epi-griseofulvin versetzt. Man belässt während 3 h bei einer Temperatur von 80   C. Dann engt man im Wasserstrahlvakuum bei   20-25   C   ein und versetzt den Rückstand mit 2000 ml Wasser. Nach dem Filtrieren und Trocknen erhält man 2, 3 g eines Gemisches, das aus etwa   40%   rac. Griseofulvin und etwa 60% rac. 



  Epi-griseofulvin besteht und bei 229-2310 C schmilzt. 



   Zur Trennung der beiden diastereoisomeren Racemate chromatographiert man das Gemisch an der 200-fachen Menge Aluminiumoxyd. Mit reinem Benzol wird zuerst rac. Epi-griseofulvin eluiert. Mit Benzol, welches 4% Methanol enthält, wird anschliessend rac. Griseofulvin eluiert, welches nach Subli- 
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 form. 



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
10 g   3-Chlor-4, 6-dimethoxy-salicylsäure (hergestellt   nach J. Chem. Soc. 1952,3975) werden in 200 ml Dimethylformamid gelöst und mit 5, 0 g Natriumhydrogencarbonat und 5, 5 ml Dimethylsulfat während 

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 14 h bei 60   C gerührt. Alsdann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser versetzt. Es bleiben 7, 5 g Kristalle vom Schmelzpunkt   179-181   C   ungelöst, die abfiltriert werden. Nach Umlösen aus Methanol erhält man reinen   3-Chlor-4, 6-dimethoxy-salicylsäuremethylester   vom Schmelzpunkt   185-186  C.   



   100 g   3-Chlor-4, 6-dimethoxy-salicylsäure-methylester   werden in 1250 ml Dimethylformamid warm gelöst und mit   47, 5 ml Bromessigsäure-methylester   und 75 g wasserfreiem Kaliumcarbonat 22 h auf 60   C erwärmt. Die anorganischen Salze werden abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man nimmt den Rückstand in Benzol auf und wäscht ihn mit Natriumhydroxyd-Lösung und anschliessend mit Wasser. 



  Nach Abdampfen des Benzols wird der Rückstand aus Isopropyläther umgelöst. Man erhält 110-120 g   2- (Carbomethoxy-methoxy) -3-chlor-4, 6-dimethoxy-benzoe-säure-methylester   vom Schmelzpunkt 80 bis   81  C.   



   Man gibt 15, 2 g Natrium zu 400 ml Toluol und erhitzt das Ganze auf   100 - 1050 C.   Bei dieser Temperatur tropft man unter intensivem Rühren 1 ml absolutes Methanol, dann eine Lösung von 150 g   2- (Carbomethoxy-methoxy) -3-chlor-4, 6-dimethoxy-benzoesäure-methylester   in 400 ml Toluol ein und rührt noch 4 h bei 100   C weiter. Der Niederschlag wird abfiltriert und zwischen verdünnter Salzsäure und Essigester verteilt. Nach Eindampfen der neutral gewaschenen Essigester-Lösung wird der Rückstand aus Methanol umgelöst. Man erhält 88-90 g   2-Carbomethoxy-4, 6-dimethoxy-7-chlor-cumaran-3-on   vom Schmelzpunkt   146-149   C.   
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7Abfiltrieren und Umlösen aus Methanol erhält man 7, 3 g des einen diastereoisomeren Racemates vom Schmelzpunkt 185   C.

   Aus dem Filtrat kann das zweite diastereoisomere Racemat vom Schmelzpunkt   165-167  C   gewonnen werden. 



   Zur Cyclisierung werden 36 g des höher schmelzenden Isomeren (aus mehreren Ansätzen gewonnen) 
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 Salzsäure kongosauer und extrahiert das gebildete Triketon mit Essigester. Nach dem Einengen des Essigesterextraktes und Aufkochen des Rückstandes mit Essigester kristallisieren 20 g von rac. 7-Chloro-4, 6dimethoxycumaran-3-on-2-spiro-1'-(6'-methyl-cyclohexan-2',4'-dion) vom Schmelzpunkt   233-235  C.   



  Das U. V.-Spektrum in Äthanol zeigt Maxima bei 230,289 und 322 ma (s   = 18'000,   30'750 und 5'500). 



  Dasjenige in alkoholischer 0, 1 n Natronlauge bei 230,290 und 322 ma   (e = 17'000,   45'000 und 6'100). 



   Zur Überführung in den Enoläther wird das Triketon in der 100-fachen Menge Methanol gelöst und unter Rühren bei   0-5  C   mit überschüssiger ätherischer Diazomethanlösung versetzt. Anschliessend wird im Wasserstrahlvakuum eingeengt und der Rückstand zweimal aus Methanol umgelöst. Man erhält 7-Chloro-4,6-dimethoxy-cumaran-3-on-2-spiro-1'(2'-methoxy-6'-methyl-cyclohex-2'en-4'-on) (rac. Epigriseofulvin) vom Schmelzpunkt 250-252  C. Das U. V.-Spektrum in Äthanol zeigt Maxima bei 236, 252,289 und 324   m   (s = 25'500,17'350, 23'300 und   5'560) :   
PATENTANSPRÜCHE-
1.

   Verfahren zur Epimerisierung von spirocyclischen Polyketonen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine diastereoisomere Form eines Racemats einer Verbindung der allgemeinen Formel : 
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 worin   R1-R4   Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxylgruppe oder Halogen, und Rs und   R6   je eine niedrige Alkylgruppe darstellen, mit alkalischen Mitteln behandelt und das gewonnene Diastereoisomerengemisch, welches im wesentlichen gleiche Teile beider Formen enthält, gewünschtenfalls in die beiden diastereoisomeren Racemate auftrennt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Epimerisierung mit Natriummethylat vorgenommen wird.