AT227708B - Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyrimidinreihe und von Salzen derselben - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyrimidinreihe und von Salzen derselben 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Sulfanilamido-6-alkoxy- - pyrimidinen und von Salzen derselben. 



   Die Herstellung von Alkoxypyrimidin-sulfonamiden ist an sich bereits bekannt (vgl. die deutsche 
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 - pyrimidin mit einem Benzolsulfohalogenid kondensiert, welches in p-Stellung einen in die Aminogruppe überfuhrbaren Substituenten aufweist, den Substituenten m p-Stellung hierauf in eine Aminogruppe umwandelt und erwünschtenfalls das erhaltene   5-Sulfanilamido-6-alkoxy-pyrimidin   in ein Salz überführt. 
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 zugsweise, eine Acylaminogruppe, insbesondere eine Acetaminogruppe. Die in 6-StellungdesPyrimidinringes befindliche   Alkoxygruppe ist bevorzugt eine niedere Alkoxygruppe, z. B. Methoxy, Äthoxy,   Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy. 



   Nach einer bevorzugten Ausführungsart des erfindungsgemässen Verfahrens kondensiert man ein   5-Amino-6-alkoxy-pyrimidin mit einem p-Acylamino-benzolsulfohalogenid in   Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, insbesondere Pyridin oder einer   Benzol/Trimethylamin-Lösung,   und hydrolysiert 
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Besonders bevorzugte Ausgangsstoffe sind 5-Amino- 6-methoxy-pyrimidin einerseits und p-Acetamino- - benzolsulfochlorid andererseits. 



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten   5-Amino-6-alkoxy-pyrimidine können z. B. aus 4, 6-Dichlor-   - 5-nitro-pyrimidin dadurch erhalten werden, dass man das eine Chloratom durch eine Alkoxygruppe ersetzt, die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert und das andere Chloratom durch katalytische Hydrierung entfernt. 



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen 5-Sulfanilamido-6-alkoxy-pyrimidine, wie das   5-Sulfanilamido-6-methoxy-pyrimidin,   zeichnen sich durch hohe antibakterielle Wirksamkeit aus. 



  Besonders ausgeprägt ist die Wirkung gegen Pneumokokken-,   Salmonella- und E. coli-Infektionen.   



   Die Verfahrensprodukte sind unter Salzbildung löslich in Säuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure usw. 
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 finden, welche die freien Sulfonamide oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die Präparate können in fester Form   z. B.   als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form,   z. B.   als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.

   Sie können auch Hilfsstoffe, wie Konservierungsoder Stabilisierungsmittel sowie auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 

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 misch wird anschliessend 24 h bei   200C   unter Feuchtigkeitsausschluss stehengelassen, danachdas Pyridin bei 12 mm abgedampft und der Rückstand in 80 ml Wasser suspendiert und filtriert. Das Rohprodukt wird in 80 ml Methanol eingetragen und auf dem Wasserbad aufgekocht, wobei nur wenig Substanz in Lösung geht. jedochanhaftendes Pyridin teilweise entfernt wird. Nach Abkühlen wird filtriert. Ausbeute an rohem   5-(N4-Acetylsulfanilamido)-6-methoxy-pyrimidin:   27,8 g   (86%   der Theorie). Die Substanz ist in Lauge löslich, in verdünnter Salzsäure unlöslich, in Alkohol in der Wärme etwas löslich.

   Nach Umkristallisieren aus Alkohol/Cellosolve und Trocknen bei   135  C/0, 5   mm   beträgt der Schmelzpunkt 247-249oC (korr.).   



   Das als Ausgangsstoff verwendete 5-Amino-6-methoxy-pyrimidin kann wie folgt erhalten werden :   22, 25   g   4, 6-Dichlor-5-nitro-pyrimidin   werden in 200 ml absolutem Methanol gelöst. Unter Rühren wird im Verlaufe 1 h eine Lösung von 2, 64 g Natrium in   100 ml absolutem Methanol zugetropft.   Die Tem- peratur wird bei 15 - 200C gehalten. Anschliessend wird das Methanol im Vakuum abdestilliert und der
Rückstand mit 30 ml Wasser digeriert, abfiltriert und mit 15 ml Wasser zweimal nachgewaschen. Danach   wird das erhaltene 4-Chlor-5-nitro-6-methoxy-pyrimidin im Luftbad bei 90 C/I mm sublimiert. Schmelz-    punkt   660C ; Ausbeute :   20,3 g (93% der Theorie).

   Die Verbindung ist in Petroläther und Benzol löslich. 
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 peratur) erwärmt, unter Rühren 15 g   4-Chlor-5-nitro-6-methoxy-pyrimidin   zugefügt und 30 min bei 90 bis 95 C (Wasserbad) gehalten. Die Mischung wird heiss filtriert und der Rückstand mit Äther nachgewa- schen. Das Filtrat wird mit Äther extrahiert und nach Abdestillieren des Äthers der Rückstand im Luftbad bei   120-130oC/l   mm sublimiert. Ausbeute an   4-Chlor-5-amino-6-methoxy-pyrimidin :   10,8 g   (85go   der
Theorie). Schmelzpunkt 790C. 



     Zur Überführungin 5-Amino-6-methoxy-pyrimidin werden 15, 96 g (0, 1   Mol) des erhaltenen 4-Chlor-   - 5-amino-6-methoxy-pyrimidins in   eine Lösung von 8, 42 g (0, 15 Mol)   Kaliumhydroxyd in 250 m1   Methanol (redestilliert) eingetragen und 3 g 5%iger Palladiumkohle-Katalysator hinzugefügt.Anschliessend erfolgt die katälytische Hydrierung, wobei im Verlaufe 1/2 h unter Schütteln 2400 ml Wasserstoff aufgenommen werden. Nach insgesamt l h ist die Wasserstoffaufnahme bei einem Verbrauch von 2490 ml vollkommen beendet. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit Essigsäure   (50coing?   neutralisiert, das Methanol im Vakuum (12 mm) abgedampft und der Rückstand in 50 ml Wasser gelöst.

   Anschlie- ssend wird mit Essigester ausgeschüttelt, der Essigester bei 12 mm abdestilliert und der Rückstand bei 90 bis 100 C/0, 5 mm sublimiert. Das erhaltene 5-Amino-6-methoxy-pyrimidin ist in Wasser und Essigester leicht   löslich. etwas schwerer   löslich in Äther. Die Ausbeute beträgt 11,35 g   (89ago   der Theorie) ; Schmelzpunkt   76-77 C.   b) 5-Sulfanilamido-6-methoxy-pyrimidin. 



   24 g des gemäss a) erhaltenen 5-(N4-Acetylsulfanilamido)-6-methoxy-pyrimidins werden in 240 ml In-oder 2n-Natronlauge gelöst und 1 h auf dem Wasserbad bei   900C   belassen. Die Lösung wird mit 10 g Tierkohle behandelt und nach dem Filtrieren mit 30 ml Eisessig auf PH 4-5 gestellt. Dann wird 1 h im Eis gekühlt, abgenutscht und getrocknet. Es werden so 20 g Sulfonamid erhalten. Dieses wird in 200 ml Alkohol aufgeschlämmt, mit In-Natronlauge in Lösung gebracht, und die Lösung mit Tierkohle behandelt und mit Eisessig in Alkohol auf pH 4-5 gestellt. Nach Kühlen im Eis wird abgenutscht und mit'kaltem wässerigem Alkohol sowie mit Eiswasser gewaschen. Nach Trocknen werden 17g (81, 5% der Theorie)   5-Sulfanilamido-6-methoxy-pyrimidin erhalten.

   Die Substanz ist in wässeriger Natriumcarbonatlösung leicht, in wässeriger Natriumbicarbonatlösung weniger leicht löslich. Schmelzpunkt 226-227 C (korr.).    



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der Pyrimidinreihe und von Salzen derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5-Amino-6-alkoxy-pyrimidin mit einem Benzolsulfohalogenid, das in p-Stellung einen in die Aminogruppe überführbaren Substituenten aufweist, kondensiert, den Substituenten in   p- Stellung   hierauf in eine Aminogruppe umwandelt und   erwünschtenfalls das erhaltene   5-Sulfanilamido-ss-alkoxy-pyrimidin in ein Salz überführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5-Amino-6-alkoxy-pyrimidin EMI2.3 <Desc/Clms Page number 3> Medium zum 5-Sulfanilamido -6-alkoxy-pyrimidin hydrol ysiert.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe 5-Amino-6-methoxy-pyrimidin und p-Acetamino-benzolsulfochlorid verwendet.