AT219587B - Verfahren zur Herstellung von α-Ketoaldehyden - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von < x-Ketoaldehyden   K-Ketoaldehyde   besitzen wegen der Mannigfaltigkeit ihrer Umsetzungsmöglichkeiten sowie ihrer zum Teil sehr erheblichen Antiviruswirkung ein grosses Interesse. Zu ihrer Herstellung sind verschiedene Verfahren bekannt. Bei der Mehrzahl der Verfahren, die zu    < x-Ketoaldehyden   führen, geht man von Methylketonen aus. Diese werden beispielsweise mit Selendioxyd oxydiert oder mit Estern der salpetrigen Säure in Oxime bzw. Isonitrosoketone übergeführt und diese anschliessend zu den   K-Ketoaldehyden   ge- 
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CO-CH3(R = Kohlenwasserstoffrest). 



   Bei dieser Synthesemöglichkeit macht die Spaltung der Acetale Schwierigkeiten. Ferner ist eine Synthese von   x-Ketoaldehyden,   ausgehend von Diazoketonen auf folgendem Wege beschrieben : 
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Es wurde nun gefunden, dass man in einfacher Weise und in glatter Reaktion bei guter Ausbeute   oc-Ketoaldehyde   herstellen kann, wenn man   oc-Ketotriphenylphosphazine   oder deren Hydrolyseprodukte,   die oc-Ketoaldehyd-al-hydrazone, mit salpetriger Säure oder ihren Estern umsetzt. 



  Die erfindungsgemässe Reaktion verläuft gemäss folgendem Formelschema :    
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Die cc-Ketotriphenylphosphazine können aus den entsprechenden Carbonsäuren über die Diazoketone leicht gewonnen werden. Durch Hydrolyse werden die Phosphazine zu den   cc-Ketoaldehyd-al-hydrazonen   gespalten. 
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 phosphazin und dessen Derivate, die im aromatischen Rest z. B. durch Nitro-, Methyl-, Hydroxy-, Methoxy-,
Acetamido-, Carboy- un Carbomethoxygruppen oder durch Halogene, insbesondere Chlor und Brom, substituiert sind, Naphthylglyoxaltriphenylphosphazine und entsprechende Substituitonsprodukte, sowie
Furanglyoxal- und Thiophenylglyoxal-triphenylphosphazine genannt.

   An Stelle der vorstehenden    < x-Keto-   triphenylphosphazine können ebensogut die daraus durch Hydrolyse erhältlichen oc-Ketoaldehyd-al- hydrazone als Ausgangsmaterialien eingesetzt werden. 



   Die   (x-Ketotriphenylphosphazine   bzw. ihre Hydrolyseprodukte, die   cc-Ketoaldehyd-al-hydrazone   werden durch salpetrige Säure oder deren Ester in saurem Medium in oc-Ketoaldehyde übergeführt.
Im allgemeinen löst oder suspendiert man das als Ausgangsmaterial verwendete   K-Ketotriphenylphosphazin   bzw. das entsprechende Hydrazon in einem organischen   Lösungs- oder   Verdünnungsmittel und versetzt die Lösung bzw. Dispersion unter Kühlen mit Eiswasser mit der wässerigen Lösung eines Nitrits. Nach Ansäuern der Reaktionsmischung überlässt man das Reaktionsgemisch einige Zeit sich selbst, wobei bereits bei Zimmertemperatur die Umsetzung glatt abläuft.

   Es kann vorteilhaft sein, zur Vervollständigung der Umsetzung nach dem Abklingen der Gasentwicldung das Reaktionsgemisch kurze Zeit auf erhöhte Temperaturen, beispielsweise   30-50  C,   zu erwärmen. An Stelle der Verwendung freier salpetriger Säure kann man auch   Salpetrigsäureester   verwenden. Beispielsweise seien genannt : Ester mit niedermolekularen aliphatischen Alkoholen wie Methylnitrit, Äthylnitrit, Butylnitrit, Isobutylnitrit, Amylnitrit u. ähnl. 



   Als organische   Lösungs- oder   Verdünnungsmittel verwendet man zweckmässigerweise solche, die mit Wasser möglichst weitgehend oder vollständig mischbar sind und die mit den Komponenten nicht reagieren. 



  Beispielsweise seien   erwähnt :   Ketone wie Aceton, cyclische Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Acetonitril u. ähnl. 



   Wenn die Reaktion zu heftig verläuft, ist es zweckmässig, unter Kühlung zu arbeiten. Darüber hinaus kann die Reaktionsgeschwindigkeit durch die Zugabegeschwindigkeit der Salzsäure beeinflusst werden. 



   Der Vorteil des   erfindungsgemässen   Verfahrens liegt vor. allem darin, dass neben den oc-Ketoaldehyden nur Triphenylphosphinoxyde und darüber hinaus gasförmige Reaktionsprodukte gebildet werden. Die Beendigung der Umsetzung kann an dem Aufhören der Gasentwicklung leicht festgestellt werden. Die Trennung des cc-Ketoaldehyds von dem ebenfalls als Reaktionsprodukt entstehenden Triphenylphosphinoxyd kann bei genügend grosser Flüchtigkeit des   cc-Ketoaldehyds   durch Destillation im Vakuum erfolgen. 



  Eine andere Möglichkeit besteht in der Abtrennung der Dicarbonylverbindung mit 1, 2-Dianilinoäthan, 
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Ketoaldehyddampfen gewonnen werden kann. Eine andere Trennungsmöglichkeit besteht darin, die Reaktionslösung vollständig einzudampfen und den Rückstand in Äther zu lösen und die so erhaltene Ätherlösung nach dem Trocknen auf tiefe Temperaturen abzukühlen. Hiebei kristallisiert das Triphenylphosphinoxyd weitgehend aus. Versagt diese Methode, so kann man die ätherische Lösung mit wasserfreiem Zinkchlorid 
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 des Lösungsmittels hmterbleibt der    < x-Ketoaldehyd   als Rückstand. Auch ist eine Abtrennung des   ex-Keto-   aldehyds aus dem Reaktionsgemisch mit Wasserdampf möglich, wenn der   sc-Ketoaldehyd   mit Wasserdampf flüchtig ist, da hiebei Triphenylphosphinoxyd nicht mit übergeht. 



   Die   ex- Ketoaldehyde   können somit leicht als solche isoliert werden. Darüber hinaus besteht die Mög- 
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 schaft der Ketogruppe einen aromatischen Ring tragen, wie z. B. Phenylglyoxal, p-Nitrophenylglyoxal,   ox-Naphthylglyoxal   u. ähnl. Aus diesen N-acetalartigen Imidazolderivaten können die    < x-Ketoaldehyde   durch Mineralsäuren leicht in Freiheit gesetzt werden. Das Verfahren eignet sich damit auch zur Reinigung der Produkte. 



    Die Verfahrensprodukte können zum Teil direkt oder nach Überführung in die entsprechenden Natrium-      bisulfit-Additionsverbindungen   auf Grund ihrer ausgezeichneten Wirksamkeit, insbesondere gegen Grippeviren, als Arzneimittel verwendet werden. 



   Beispiel   l :   Eine   Aufschlämmung   von 20 g Phenylglyoxal-triphenylphosphazin in 200 cm3 Aceton wird mit einer Lösung von 8 g Natriumnitrit in 50 cm3 Wasser versetzt und in die Mischung anschliessend,   unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser, 30 cm3 halbkonzentrierter Salzsäure zutropfen gelassen. Das Reaktionsgemisch lässt man dann 30-60 Minuten bis zur Beendigung der Gasentwicklung stehen und destil-   

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 liert daraufhin das Aceton im Vakuum bei Zimmertemperatur ab. Der Rückstand wird ausgeäthert, die ätherische Phase mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, und nach dem Trocknen über Magnesium- 
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 das bei längerem Stehen polymerisiert. 



   Beispiel 2 : Eine Aufschlämmung von 3, 5 g p-Nitrophenylglyoxal-triphenylphosphazin in 30 cm3
Aceton wird mit einer Lösung von 1, 5 g Natriumnitrit in 10 cm3 Wasser versetzt. Unter Rühren und Kühlen lässt man in die Mischung 5, 8 cm3 halbkonzentrierte Salzsäure tropfen. Nach einstündigem Stehen bei
Zimmertemperatur ist die Gasentwicklung beendet. Man destilliert das Aceton im Vakuum bei einer
Badtemperatur von 30 bis 40   C ab und extrahiert den Destillationsrückstand mit Äther. Die ätherische
Phase wird ohne weitere Trocknung vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit einer Lösung von
3 g 1, 2-Dianilinoäthan in 10 cm3 Aceton und 0, 5 cm3 Eisessig versetzt. Man kocht das Ganze 15 Minuten unter Rückfluss und lässt anschliessend über Nacht das Lösungsmittel verdunsten.

   Der Rückstand wird mit 30   cm   Methanol versetzt, nach kurzem Stehen filtriert und mit Methanol gewaschen. Man erhält
2, 22 g   (=   73% der Theorie) des Dianilinoäthanderivates des   p-Nitrophenylglyoxals   in Form rotbrauner
Kristalle, die aus wenig Aceton umkristallisiert werden können. Der Fp. der Verbindung beträgt   176-178   0 C. 



   Beispiel 3 : 3, 5 g   x-Naphthylglyoxaltriphenylphosphazin   werden in 30 cm3 Aceton aufgeschlämmt und die Aufschlämmung mit einer Lösung von 1, 3 g Natriumnitrit in 10 cm3 Wasser versetzt. Zu dem Gemisch lässt man unter Rühren und Kühlen 7, 8 cm3 halbkonzentrierte Salzsäure zutropfen. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches geschieht in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise. Man erhält so 2, 4 g (= 83% der Theorie) des   Cl-Naphthylglyoxalderivates   in Form farbloser Kristalle vom Fp.   180-1810 C.   Die Verbindung kann aus einem Gemisch von Toluol und Methanol (3 : 2) umkristallisiert werden. 



    Beispiel 4 : Eine Lösung von 7, 0 g Methylglyoxaltriphenylphosphazin in 50 cm Dioxan wird mit einer    Lösung von 3 g Natriumnitrit in 10 cm3 Wasser versetzt. Zu der Lösung lässt man unter Kühlen und Rühren
18 cm3 halbkonzentrierte Salzsäure tropfen. Sobald die Gasentwicklung beendet ist, wird das entstandene Methylglyoxal zum Zwecke der Ausbeutebestimmung und zum Beweis, dass es sich bei dem Umsetzungsprodukt um Methylglyoxal handelt, mit Wasserdampf in eine mit salzsaurer   2, 4-Dinitrophenylhydrazin-   lösung gefüllte Vorlage getrieben. Hiebei scheidet sich   Methylglyoxal-bis-2, 4-dinitrophenylhydrazon   ab, das abgesaugt und mit Alkohol und Äther gewaschen wird. Die Ausbeute an dem Hydrazon beträgt 7, 3 g (= 85% der Theorie) vom Fp. 298   C. 



   Beispiel 5 : Eine Lösung von   1, 27 g Phenylglyoxal-al-hydrazon   in 30 cm3 Aceton wird mit einer Lösung von 1, 3 g Natriumnitrit in 15 cm3 Wasser versetzt und in die Mischung unter Rühren und Kühlen 30 cm3 2n-Salzsäure zutropfen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen, worauf das Aceton und ein Teil des Wasers bei Zimmertemperatur im Vakuum abdestilliert werden. Der Rückstand wird ausgeäthert und die ätherische Phase ohne Zwischentrocknung im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit einer Lösung von 3, 5 g 1, 2-Dianilinoäthan in 10 cm3 Aceton versetzt. Nach Zugabe von 0, 5 cm3 Eisessig wird das Reaktionsgemisch 15 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann in eine Petrischale gegossen.

   Man lässt das Lösungsmittel über Nacht verdunsten und versetzt den Rückstand mit 30 cm3 Methanol. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt   und mit Methanol gewaschen. Man erhält 2, 1 g (= 72% der Theorie) Phenylglyoxal in Form des 1, 3-Di-    phenyltetrahydroimidazolderivates vom Fp. 107  C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von ot-Ketoaldehyden, dadurch gekennzeichnet, dass man x-Ketotriphenyl- phosphazine oder die durch Hydrolyse aus diesen entstehenden x-Ketoaldehyd-al-hydrazone mit salpetriger Säure oder deren Estern behandelt.