CH381657A - Verfahren zur Herstellung von Aldehyden - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Aldehyden a-Ketoaldehyde besitzen wegen der Mannigfaltigkeit ihrer Umsetzungsmöglichkeiten sowie ihrer zum Teil sehr erheblichen Antiviruswirkung ein grosses Interesse. Zu ihrer Herstellung sind verschiedene Verfahren bekannt. Bei der Mehrzahl der Verfahren, die zu a-Ketoaldehyden führen, geht man von Methylketonen aus. Diese werden beispielsweise mit Selendioxyd oxydiert oder mit Estern der salpetrigen Säure in Oxime bzw. Isonitrosoketone übergeführt und diese anschliessend zu den   (l-Ketoaldehyden    gespalten. Das Oxydationsverfahren mit   Seiendioxyd    besitzt den Nachteil, dass bei Verwendung längerkettiger Methylketone ein Angriff sowohl an der der Carbonylgruppe benachbarten CH2-Gruppe als auch an der   CH3-Gruppe    erfolgen kann, so dass keine einheitlichen Produkte erhalten werden.

   Das gleiche gilt auch für die Umsetzung der Methylketone mit den Estern der salpetrigen Säure.



   Ein anderer zu a-Ketoaldehyden führender Weg geht von Acetolen des Typs    R-CO-CH2-O-CO-CH3    (R = Kohlenwasserstoffrest) aus. Hierbei wird die die endständige Acetoxygruppe tragende CH2-Gruppe bromiert. Die erhaltene Verbindung liefert bei der Zersetzung im Vakuum den a-Ketoaldehyd. Ferner hat man bereits Pyridiniumsalze von a-Halogenketonen mit Arylnitrosoverbindungen zu den entsprechenden Nitronen umgesetzt, die bei der Hydrolyse   a.-Ketoaldehyde    ergeben. Eine weitere bekannte Herstellungsmöglichkeit beruht auf folgendem Reak  tionsschema:   
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 (R = Kohlenwasserstoffrest)
Bei dieser Synthesemöglichkeit macht die Spaltung der Acetale Schwierigkeiten.

   Ferner ist eine Synthese von a-Ketoaldehyden, ausgehend von Diazoketonen, auf folgendem Wege beschrieben:
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Es wurde nun gefunden, dass man in einfacher Weise und in glatter Reaktion bei guter Ausbeute   u-Ketoaldehyde    herstellen kann, wenn man a-Ketotriphenylphosphazine oder deren Hydrolyseprodukte, die   a-getoaldehyd -al-hydrazone,    mit salpetriger Säure oder ihren Estern umsetzt.



   Die erfindungsgemässe Reaktion verläuft gemäss folgendem Formelschema:  
Die a-Ketotriphenylphosphazine können aus den entsprechenden Carbonsäuren über die Diazoketone leicht gewonnen werden. Durch Hydrolyse werden die Phosphazine zu den a-Ketoaldehyd-al-hydrazonen gespalten.



   Als a-Ketotriphenylphosphazine kommen sowohl aliphatisch als auch aromatisch oder heterocyclisch substituierte Glyoxaltriphenylphosphazine in Betracht. Beispielsweise seien
Methylglyoxal-,   laithylglyoxal-,    tert. Butylglyoxal-, Amylglyoxal-,
Hexylglyoxal-, Hydroxymethylglyoxal-,
Methoxy- und   Athoxymethylglyoxal-,   
3-Methoxy- und
3-Äthoxyäthylglyoxaltriphenylphosphazine,
Phenylglyoxaltriphenylphosphazin und dessen Derivate, die im aromatischen Rest z. B. durch Nitro-, Methyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Acet  amido-,    Carboxy- und Carbomethoxygruppen oder durch Halogene, insbesondere Chlor und Brom, substituiert sind, Naphthylglyoxaltriphenylphosphazine und entsprechende Substitutionsprodukte, sowie Furanglyoxal- und Thiophenylglyoxaltriphenylphosphazine genannt.

   Anstelle der vorstehenden a-Ketotriphenylphosphazine können ebensogut die daraus durch Hydrolyse erhältlichen   a-Ketoaldehyd-al-hydrazone    als Ausgangsmaterialien eingesetzt werden.



   Die a-Ketotriphenylphosphazine bzw. ihre Hydrolyseprodukte, die   a-Ketoaldehyd-al-hydrazone,    werden durch salpetrige Säure oder deren Ester in saurem Medium in a-Ketoaldehyde übergeführt. Im allgemeinen löst oder suspendiert man das als Ausgangsmaterial verwendete   a-Ketotriphenylphosphazin    bzw. das entsprechende Hydrazon in einem organischen Lösungs- oder Verdünnungsmittel und versetzt die Lösung bzw. Dispersion unter Kühlen mit Eiswasser mit der wässrigen Lösung eines Nitrits. Nach Ansäuern der Reaktionsmischung überlässt man das Reaktionsgemisch einige Zeit sich selbst, wobei bereits bei Zimmertemperatur die Umsetzung glatt abläuft.

   Es kann vorteilhaft sein, zur Vervollständigung der Umsetzung nach dem Abklingen der Gasentwicklung das Reaktionsgemisch kurze Zeit auf erhöhte Temperaturen zu erwärmen, beispielsweise 30 bis   500 C.    Anstelle der Verwendung freier salpetriger Säure kann man auch Salpetrigsäureester verwenden.



  Beispielsweise seien genannt: Ester mit niedermolekularen aliphatischen Alkoholen, wie Methylnitrit, Athylnitrit, Butylnitrit, Isobutylnitrit, Amylnitrit und ähnliche.



   Als organische Lösungs- oder Verdünnungsmittel verwendet man zweckmässigerweise solche, die mit Wasser möglichst weitgehend oder vollständig mischbar sind und die mit den Komponenten nicht reagieren. Beispielsweise seien erwähnt: Ketone, wie Aceton, cyclische Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Acetonitril und ähnliche.



   Wenn die Reaktion zu heftig verläuft, ist es zweckmässig, unter Kühlung zu arbeiten. Darüber hinaus kann die Reaktionsgeschwindigkeit durch die Zugabegeschwindigkeit der Salzsäure beeinflusst werden.



   Der Vorteil der Verwendung der Phosphazine liegt vor allem darin, dass neben den a-Ketoaldehyden nur Triphenylphosphinoxyde und darüber hinaus gasförmige Reaktionsprodukte gebildet werden. Die Beendigung der Umsetzung kann an dem Aufhören der Gasentwicklung leicht festgestellt werden. Die Trennung des a-Ketoaldehyds von dem ebenfalls als Reaktionsprodukt entstehenden Triphenylphosphinoxyd kann bei genügend grosser Flüchtigkeit des   a-Ketoaldehyds    durch Destillation im Vakuum erfolgen. Eine andere Möglichkeit besteht in der Abtrennung der Dicarbonylverbindung mit   1 ,2-Dianilino-    äthan, mit dem das Triphenylphosphinoxyd nicht reagiert. Sofern der a-Ketoaldehyd in Petroläther löslich ist, kann dieses Lösungsmittel ebenfalls zur Trennung der Reaktionsprodukte herangezogen werden.

   Triphenylphosphinoxyd ist in Petroläther weitgehend unlöslich, so dass beim Behandeln der Reaktionsmischung mit Petroläther sich der   a-Keto-    aldehyd in dem Lösungsmittel löst und aus diesem durch Eindampfen gewonnen werden kann. Eine andere Trennungsmöglichkeit besteht darin, die Reaktionslösung vollständig einzudampfen und den Rück
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  stand in   Ather    zu lösen und die so erhaltene Atherlösung nach dem Trocknen auf tiefe Temperaturen abzukühlen. Hierbei kristallisiert das Triphenylphosphinoxyd weitgehend aus. Versagt diese Methode, so kann man die ätherische Lösung mit wasserfreiem Zinkchlorid versetzen, wodurch eine Additionsverbindung von Triphenylphosphinoxyd und Zinkchlorid ausgeschieden wird.

   Nach dem Abfiltrieren des Niederschlages wird die   Ätherlösung    dann mit Wasser, darauf mit Natriumbicarbonatlösung und abschliessend nochmals mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleibt der a-Ketoaldehyd als Rückstand. Auch ist eine Abtrennung des a-Ketoaldehyds aus dem Reaktionsgemisch mit Wasserdampf möglich, wenn der   r-Ketoaldehyd    mit Wasserdampf flüchtig ist, da hierbei Triphenylphosphinoxyd nicht mit übergeht.



   Die a-Ketoaldehyde können somit leicht als solche isoliert werden. Darüber hinaus besteht die Möglichkeit, die Verbindungen mit   1, 2-Dianilinäthan    als 1,3 Diphenyltetrahydroimidazolderivate auszufällen. Diese letztere Möglichkeit der Isolierung eignet sich insbesonder für a-Ketoaldehyde, die in Nachbarschaft der Ketogruppe einen aromatischen Ring tragen, wie z. B.



  Phenylglyoxal, p-Nitrophenylglyoxal, a-Naphthylglyoxal und ähnliche. Aus diesen N-acetalartigen Imidazolderivaten können die a-Ketoaldehyde durch Mineralsäuren leicht in Freiheit gesetzt werden. Das Verfahren eignet sich damit auch zur Reinigung der Produkte.



   Die Verfahrensprodukte können zum Teil direkt oder nach Überführung in die entsprechenden Natriumbisulfit-Additionsverbindungen auf Grund ihrer ausgezeichneten Wirksamkeit, insbesondere gegen Grippeviren, als Arzneimittel verwendet werden.



   Beispiel 1
Eine Aufschlämmung von 20 g Phenylglyoxaltriphenylphosphazin in 200   cms    Aceton wird mit einer Lösung von 8 g Natriumnitrit in 50   cm3    Wasser versetzt und in die Mischung anschliessend unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser 30   cm3    halbkonzentrierter Salzsäure zu tropfen gelassen. Das Reaktionsgemisch lässt man dann 30 bis 60 Minuten bis zur Beendigung der Gasentwicklung stehen und destilliert daraufhin das Aceton im Vakuum bei Zimmertemperatur ab. Der Rückstand wird ausge äthert, die ätherische Phase mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, und nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird im   Ölpumpen-    vakuum destilliert. Man erhält 4,6 g (= 700/o d.

   Th.) Phenylglyoxal in Form eines gelben Öls vom   Sdp. t. 2      70-800    C, das bei längerem Stehen polymerisiert.



   Beispiel 2
Eine Aufschlämmung von 3,5 g p-Nitrophenylglyoxaltriphenylphosphazin in 30   cm3    Aceton wird mit einer Lösung von 1,5 g Natriumnitrit in 10   cm3    Wasser versetzt. Unter Rühren und Kühlen lässt man in die Mischung 5,8   cm3    halbkonzentrierte Salzsäure tropfen. Nach einstündigem Stehen bei Zimmertemperatur ist die Gasentwicklung beendet. Man destilliert das Aceton im Vakuum bei einer Badtemperatur von   30-40  C    ab und extrahiert den Destillationsrückstand mit   Ather.    Die ätherische Phase wird ohne weitere Trocknung vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit einer Lösung von 3 g   1,2-Di-    anilinoäthan in 10   cm3    Aceton und 0,5   cm3    Eisessig versetzt.

   Man kocht das Ganze 15 Minuten unter Rückfluss und lässt anschliessend über Nacht das Lösungsmittel verdunsten. Der Rückstand wird mit 30   cm3    Methanol versetzt, nach kurzem Stehen filtriert und mit Methanol gewaschen. Man erhält 2,22 g (=   73  /o    d. Th.) des Dianilinoäthanderivates des p-Nitrophenylglyoxals in Form rotbrauner Kristalle, die aus wenig Aceton umkristallisiert werden können. Der Schmelzpunkt der Verbindung beträgt   176-178     C.



   Beispiel 3
3,5 g a-Naphthylglyoxaltriphenylphosphazin werden in 30   cm3    Aceton aufgeschlämmt und die Aufschlämmung mit einer Lösung von 1,3 g Natriumnitrit in 10 cm3 Wasser versetzt. Zu dem Gemisch lässt man unter Rühren und Kühlen 7,8   cm3    halbkonzentrierte Salzsäure zutropfen. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches geschieht in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise. Man erhält so 2,4 g (= 830/0 d. Th.) des a-Naphthylglyoxalderivates in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt   180-181"C.   



  Die Verbindung kann aus einem Gemisch von Toluol und Methanol (3 : 2) umkristallisiert werden.



   Beispiel 4
Eine Lösung von 7,0 g Methylglyoxaltriphenylphosphazin in 50   cm3    Dioxan wird mit einer Lösung von 3 g Natriumnitrit in 10   cm3    Wasser versetzt. Zu der Lösung lässt man unter Kühlen und Rühren 18   cm3    halbkonzentrierte Salzsäure tropfen. Sobald die Gasentwicklung beendet ist, wird das entstandene Methylglyoxal zum Zwecke der Ausbeutebestimmung und zum Beweis, dass es sich bei dem Umsetzungsprodukt um Methylglyoxal handelt, mit Wasserdampf in eine mit salzsaurer   2,4-Dinitrophenylhydrazin-    lösung gefüllte Vorlage getrieben. Hierbei scheidet sich   Methylglyoxal-bis-2,4-dinitrophenylhydrazon    ab, das abgesaugt und mit Alkohol und Äther gewaschen wird.

   Die Ausbeute an dem Hydrazon beträgt 7,3 g (=   850/o d.    Th.) vom Schmelzpunkt 2980 C.



   Beispiel 5
Eine Lösung von 1,27 g Phenylglyoxal-1-hydrazon in 30   cm3    Aceton wird mit einer Lösung von 1,3 g Natriumnitrit in 15 cm3 Wasser versetzt und in die Mischung unter Rühren und Kühlen 30   cm3    2n Salzsäure zutropfen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend eine Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen, worauf das Aceton und ein Teil des Wassers bei Zimmertemperatur im Vakuum abdestil  liert werden. Der Rückstand wird ausgeäthert und die ätherische Phase ohne Zwischentrocknung im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit einer Lösung von 3,5 g 1,2-Dianilinoäthan in 10 cm3 Aceton versetzt. Nach Zugabe von 0,5   cm3    Eisessig wird das Reaktionsgemisch 15 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann in eine Petrischale gegossen.

   Man lässt das Lösungsmittel über Nacht verdunsten und versetzt den Rückstand mit 30   cm3    Methanol. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Man erhält 2,1 g (= 720/0 d. Th.) Phenylglyoxal in Form des 1,3   - Diphenyltetrahydroimidazolderivates    vom Schmelzpunkt   107     C.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von a-Ketoaldehyden, dadurch gekennzeichnet, dass man a-Ketotriphenylphosphazine oder die durch Hydrolyse aus diesen entstehenden a-Ketoaldehyd-al-hydrazone mit salpetriger Säure oder deren Estern behandelt.