AT219045B

AT219045B - Verfahren zur Herstellung von neuen tetracyclischen Azepinderivaten

Info

Publication number: AT219045B
Application number: AT229560A
Authority: AT
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1959-03-26
Filing date: 1960-03-25
Publication date: 1962-01-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen tetracyclischen Azepinderivaten
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wurde nun überraschenderweise gefunden, dass Derivate solcher Verbindungen der allgemeinen Formel I
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worin R einen niedermolekularen Alkylrest,
Am eine niedermolekulare Dialkylaminogruppe, deren Alkylreste auch unter sich direkt verbunden sein können, n eine ganze Zahl von 1 bis 3,
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gemeinen Formel III Am-H, (III) worin Am die oben angegebene Bedeutung hat, kondensiert oder in Gegenwart von säurebindenden Mitteln mit reaktionsfähigen Estern von basischen Alkoholen der allgemeinen Formel IV HO- (CH2) m-Am, (IV) worin Am wie oben definiert ist und m 2 oder 3 bedeutet, kondensiert.

Gewünschtenfalls kann man anschliessend die Oxoverbindungen der allgemeinen Formel I mittels Alkalimetall-Erdmetallhydriden, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, zu 2-tert. Amino-alkyl-1, 2, 6, 7-

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dibenzyl-derivate der allgemeinen Formel VI
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worin X und X'die oben angegebene Bedeutung haben,
R'Wasserstoff oder einen niedermolekularen
Alkylrest und
Hal, Brom oder Chlor bedeuten, nach Friedel-Crafts, erhalten. Die Behandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit einem Friedel-Crafts-Kondensationsmittel kann z.

B. in der Weise ausgeführt werden, dass man diese Verbindung mit einem solchen Mittel, insbesondere Aluminiumchlorid, vermischt und das Gemisch auf Temperaturen zwischen 120-200 C erhitzt, bis die Halogenwasserstoffentwicklung abgeklungen ist.
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Die Kondensation der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, worin X und X'Wasserstoffatome und R eine niedermolekulare Alkylgruppe bedeuten, mit Formaldehyd und einem Amin der allgemeinen Formel II wird vorzugsweise in einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel, z. B. in Dioxan unter Verwendung wässeriger Formaldehydlösung und Essigsäurezusatz, durchgeführt, wobei die Umsetzung häufig schon bei Zimmertemperatur oder dann bei mässig erhöhter Temperatur erfolgt.

Als Amine der allgemeinen Formel III seien beispielsweise Dimethylamin, Diäthylamin, Di-n-propylamin, Di-n-butylamin, Diisobutylamin, Methyl-n-butylamin, Pyrrolidin und Piperidin genannt.

Die Kondensation von 1-Oxo-1, 2, 6, 7-tetrahydroindolo [1, 7a, 7-ab] benzo [f] azepinen der allgemeinen Formel II mit reaktionsfähigen Estern von basischen Alkoholen der allgemeinen Formel IV wird vorzugsweise in Gegenwart von solchen säurebindenden Mitteln durchgeführt, die befähigt sind, ein Wasserstoffatom der reaktionsfähigen Methylengruppe durch ein Metallatom zu ersetzen. Beispiele solcher Mittel sind Natriumamid, Lithiumamid und Kaliumamid sowie Lithium, Natrium und Kalium und deren Alkoholate. Als Reaktionsmedium kann ein inertes organisches Lösungsmittel, insbesondere ein Benzolkohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, dienen und die Reaktion z. B. bei Siedetemperatur desselben erfolgen.

Geeignete reaktionsfähige Ester von Aminoalkoholen der allgemeinen Formel IV sind insbesondere die Halogenide, ferner z. B. auch Arylsulfonsäureester und Salze von sauren Schwefelsäureestern.

Als Beispiele von geeigneten Halogeniden seien genannt : Dimethylaminoäthylchlorid, Diäthylamino-
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ss-Dimethylamino-isopropyl-chlorid, Piperidinoäthylchlorid und y-Piperidino-propylchlorid sowie die entsprechenden Bromide und Jodide.

Als Reduktionsmittel für die letzte, gewünschtenfalls erfolgende Verfahrensstufe eignet sich insbesondere Lithiumaluminiumhydrid in Diäthyläther oder einem andern üblichen ätherartigen Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran.

Mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure und Phthalsäure bilden die tertiären Basen der allgemeinen Formeln I und V Salze, welche zum Teil wasserlöslich sind.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l : 20 Teile 1-Oxo-2-äthyl-l, 2, 6, 7-tetrahydro-indolo[1, 7a, 7-a, b]benzo[f]azepin werden in 90 Vol.-Teilen Dioxan gelöst und bei 0-5 zu 51 Vo1. -Teilen Eisessig, 11 Vol.-Teilen Formaldehyd und 14 Vo1. -Teilen 40% wässerigem Dimethylamin in 90 Vol.-Teilen Dioxan getropft. Man rührt die Lösung 16 Stunden bei Zimmertemperatur, giesst sie dann in viel Wasser und wäscht sie mit Äther. Die wässerige Phase wird hierauf mit konz. Ammoniaklösung alkalisch gestellt, das ausgeschiedene Öl in Äther aufgenommen und die Ätherlösung getrocknet und eingedampft.

Durch Zugabe von alkoholischer Salzsäure zum rückbleibenden Öl wird das Hydrochlorid des 1-Oxo-2-äthyl-2-dimethylaminomethyl- 1, 2, 6, 7-tetrahydro-indolo [1, 7, a 7-ab] benzo [fjazepin von Smp. 228-2300 erhalten.

In analoger Weise erhält man unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe das l-Oxo-2-äthyl-
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2, 6, 7-tetrahydro-indolo [1, 7a, 7-a, blbenzo [f] azepin-Hydrochlorid,[1, 7a, 7-a, b ]benzo[f]azepin-Hydrochlorid, Smp. 240 .

Beispiel 2 : Zu einer siedenden Lösung von 4, 3 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 300 Vol.-Teilen Äther tropft man die ätherische Lösung von 18 Teilen der nach Beispiel 1 erhaltenen Base in 100 Teile Äther und kocht anschliessend noch 22 Stunden unter Rückfluss. Hierauf wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, vorsichtig mit Wasser zersetzt und die ätherische Schicht abgehoben. Der ätherischen Phase werden die basischen Anteile durch dreimaliges Ausschütteln mit verdünnter Essigsäure entzogen. Die vereinigten
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azepin-Hydrochlorid vom Smp. 197-198 o.

Beispiel 3 : 15 Teile 1-Oxo-2-äthyl-1,2,6,7-tetrahydroin-indolo[1,7a,7-a,b]benzo[f]azepin und die aus 12 Teilen Dimethylaminoäthylchlorid-Hydrochlorid freigesetzte Base werden in Benzol bei 55-60 gerührt und eine Suspension von 3 Teilen Natriumamid in Toluol zugetropft. Nach dem Zutropfen rührt man noch 1 Stunde bei 600 und anschliessend 16 Stunden bei Siedetemperatur unter Rückfluss.

Hierauf kühlt man ab, zersetzt das Reaktionsgemisch mit Wasser und entzieht ihm die basischen Anteile durch Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure. Die sauren Auszüge werden alkalisch gestellt und ausge- äthert. Durch Zugabe von alkoholischer Salzsäure zur ätherischen Lösung der Base fällt man das Hydrochlorid des 1-Oxo-2-äthyl-2-dimethylaminoäthyl-1,2,6,7-tetrahydro-indolo[1,7a,7-a,b]benzo[f] azepin aus ; Smp. 248-253 . In analoger Weise erhält man das 1-0xo-2-methyl-2- (y-dimethyl-amino- propyl)-1,2,6,7-tetrahydro-indolo [1,7a,7-a,b]benzo[f]azepin-Hydrochlorid,Smp,210 .

Beispiel 4 : Zu 2 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 200 Vol.-Teilen abs. Äther werden bei Siede-
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zum Sieden unter Rückfluss. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 2 erhält man das Hydrochlorid des 2- Äthyl-2-dimethylaminoäthyl-1,2,6,7-tetrahydro-indolo[1,7a,7-a,b]benzo[f]azepins, Smp. 206-208 (aus Aceton).

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen tetracyclischen Azepinderivaten der allgemeinen Formel : EMI3.4 <Desc/Clms Page number 4> worin R einen niedermolekularen Alkylrest, Am eine niedermolekulare Dialkylaminogruppe, deren Alkylreste auch unter sich direkt verbunden sein können, n eine ganze Zahl von 1 bis 3, EMI4.1 EMI4.2 EMI4.3 EMI4.4 EMI4.5 der allgemeinen Formel Am-H (III) kondensiert, oder in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem reaktionsfähigen Ester eines basischen Alkohols der allgemeinen Formel : HO- (CH2) m-Am (IV) EMI4.6 EMI4.7 EMI4.8 21, 2, 6, 7-tetrahydro-indo1o-[1, 7a, 7-a, b ]benzo[f]azepin der allgemeinen Formel : EMI4.9 reduziert, worin X, X', R, Am und n die oben angegebene Bedeutung haben.