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Verfahren zur Darstellung von Tetrazolen.
Es ist bekannt, dass man durch Umsetzung von Carbonylverbindungen mit Stiekstoffwasserstoffsäure im Überschuss bei Gegenwart von Katalysatoren zu Tetrazolen gelangt (Patentschrift Nr. 107012, Nr. 109711).
Die gleichen Tetrazole können aus den entsprechenden Carbonylverbindungen auch in der Weise gewonnen werden, dass man auf die durch Umsetzung derselben mit Hydroxylamin und Veresterung der hiebei erhaltenen Oxime, mit beispielsweise einer aromatischen Sulfonsäure oder Schwefelsäure, dargestellten Oximester bzw. Umlagerungsprodukte derselben Stiekstoffwasserstoffsäure oder Azide einwirken lässt (Deutsche Patentschriften Nr. 538981, Nr. 540409, Nr. 543025).
Es wurde nun gefunden, dass man ausgehend von Campher oder Thujon bzw. deren Isomeren, nach diesen Verfahren Tetrazole der Summenformel C10 H16 N4 erhält, die therapeutisch mit Vorteil anwendbar sind, da sie gleichzeitig die Atomgruppierung des Camphers bzw. Thujons und die des 1. 5-Penta- methylentetrazols enthalten. Sie besitzen analeptisehe Wirkung, die stärker ist und länger anhält, als die des bekannten 1. 5-Pentamethylentetrazols. Vom Campher unterscheiden sich die nach vorliegendem Verfahren darstellbare Verbindungen, insbesondere das vom Campher abgeleitete Tetrazol, in ihrer Wirkung durch das Fehlen lähmender Eigenschaften und durch die erheblieh grössere Löslichkeit in Wasser.
Ausgehend von synthetischem Campher erhält man ein inaktives Produkt ; dagegen drehen die aus den optisch aktiven Formen hergestellten Produkte die Ebene des polarisierten Lichtes. So dreht z. B. das aus natürlichem rechtsdrehendem Campher hergestellte Tetrazol die Ebene des polarisierten Lichtes nach links. Die Racemverbindung und die optisch aktive Form zeigen keine Unterschiede im Schmelzpunkt.
Unterschiede in der Wirkung der optisch aktiven und der racemischen Verbindungen sind wie beim Campher nicht feststellbar. Das Gleiche gilt für die lediglich durch den Schmelzpunkt verschiedenen Produkte, welche aus Thujon des Handels (Gemisch von T.-und ss-Thujon) oder aus reinem ss-Thujon gewonnen werden.
Beispiel 1 : In eine Lösung von 30'4 g (0'2 Mol) dl-Campher in 250 em3 Benzol oder Chloroform, enthaltend 21'5 g (0-5 Mol) Stickstoffwasserstoffsäure, werden bei einer Temperatur von 35--40'unter Rühren 100 g Antimonpentachlorid eingetropft. Nach beendeter Umsetzung wird alkalisch gemacht und das Reaktionsgemisch mit Benzol ausgeschüttelt. Der nach Abdestillieren des Benzols hinterbleibende
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75" der Theorie.
Die Reinigung des Rohproduktes kann über die Quecksilberchloriddoppelverbindung (F = 208 ) oder durch Umkristallisieren aus Benzol, Äther, Propylalkohol oder verdünnter Salzsäure erfolgen. Der Schmelzpunkt des reinen Produktes liegt bei 242-243 .
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Beispiel 3 : In eine Lösung von 30'4 g dl-Campher in 250 cm3 benzolischer Stiekstoffwasserstoff- säure werden 80 cm3 konzentrierte oder auch 100%ige Schwefelsäure unter Rühren eingetropft. Bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erhält man das dl-Camphertetrazol in einer Ausbeute von 20% der Theorie.
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und 23'7 g Pyridin gelöst und unter guter Kühlung mit 17-6 g Benzolsulfonsäurechlorid umgesetzt.
In die Lösung'des entstandenen Sulfonsäureesters werden 7 g gepulvertes Natriumazid oder 4'7 g Stick- stoffwasserstoffsäure, gelöst in 55 cm3 Chloroform, eingetragen und schliesslich die Temperatur auf 50 gesteigert. Nach Zugabe verdünnter Schwefelsäure wird das Reaktionsgemisch mit Benzol ausgeschüttelt. Das nach Abdestillieren des Benzols zurückbleibende Thujontetrazol schmilzt, aus Äther und Petrol- äther umkristallisiert, bei 86 und ist in den meisten organischen Lösungsmitteln leicht löslich. Die wässrige Lösung gibt auf Zusatz von Quecksilberchlorid einen kristallinischen Niederschlag der Queck- silberchloriddoppelverbindung.
Geht man von reinem ss-Thujon aus, so erhält man 1-Thujontetrazol vom F = 93-95 .
In ähnlicher Weise kann auch aus Campheroxim das Camphertetrazol gewonnen werden.
Beispiel 5 : Eine benzolische Lösung, enthaltend 94#6g Stickstoffwasserstoffsäure, 100g Zinn- tetrachlorid und etwa 10 g konzentrierte Schwefelsäure, wird unter Rühren mit einer Lösung von 32g
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der Theorie.