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Verfahren zur Darstellung von Acylaminobenzolstibinsäuren.
Es wurde gefunden, dass Acylaminobenzolstibinsäuren, welche in einer o-Stellung zum Stibin- säurerest eine OH-, Oh3-, CHg-Gruppe oder Halogen enthalten, während die zweite o-Stellung un- besetzt ist, und die im übrigen beliebig substituiert sind, eine ausgeprägte perorale Wirkung bei Trypa- nosomenerkrankungen und andern Tropenkrankheiten aufweisen. Dieser Effekt ist um so höher zu bewerten, als eine wirksame Bekämpfung der Tropenkrankheiten nur möglich ist, wenn ein Mittel gefunden wird, das dem Patienten selbst in die Hand gegeben werden kann, so dass er nicht zu jeder einzelnen
Applikation auf ärtzliche Hilfe (z. B. intravenöse Injektion) angewiesen ist. Die Herstellung geschieht in an sich bekannter Weise, indem man entsprechende einseitig acylierte Phenylendiamine diazotiert und mit Natriumantimonit umsetzt.
Die Diazotierung kann auf bekannte Weise vorgenommen werden, beispielsweise in Gegenwart von Säure und unter Kühlung.
Diese durch den Substituenten in o-Stellung bedingte Wirkung ist überraschend, da die bisher gebräuchlichen Stibinsäuren, wie p-Acetaminobenzolstibinsäure (deutsche Patentschrift Nr. 254421), p-Aminobenzolstibinsäure, 3-Chlor-4-acetaminobenzolstibinsäure (brit. Patentschrift Nr. 244746), bei peroraler Verabreichung keine Wirkung zu entfalten vermögen.
Beispiel 1 : 40 g 2-Amino-5-acetaminotoluol-hydrochlorid werden in 200 em3 Wasser gelöst und nach Zusatz von 32 cm konz. Salzsäure diazotiert. Die klare Diazolösung wird bei 15 bis 250 in eine Mischung von 30 g Antimontrioxyd, 60 cm"Natronlauge (40 Bé), 80 g Glycerin, 200 cm3 Wasser und 2 g Kupferpulver langsam eingerührt, wobei unter lebhafter Stickstoffentwicklung die Umsetzung erfolgt.
Wenn die Mischung nicht mehr kuppelt, wird mit Salzsäure bis zur schwach alkalischen Reaktion gegen- über Phenolphtalein abgestumpft, mit Kohlensäure gesättigt und klar filtriert. Die Lösung wird mit
Salzsäure angesäuert, die ausfallende Stibinsäure abgesaugt und mit Wasser ausgewaschen. Zur Reinigung löst man in Methylalkohol, saugt vom Ungelösten ab und fällt mit Äther. Man erhält so die 4-Acetamino- 2-methylbenzolstibinsäure- (1) als weisses, in verdünnten Alkalien leicht lösliches Pulver, das beim Erhitzen verkohlt, ohne zu schmelzen.
Geht man von der entsprechenden Valeryl-oder Benzoyl-Verbindung aus, so erhält man die 4-Valeryl-bzw. die 4- Benzoylamino-2-methylbenzolstibinsäure- (1).
Beispiel 2 : 44 g 2. 5-Dichlor-1-amino-4-acetaminobenzol werden mit der zur Diazotierung nötigen Menge Nitritlösung und Wasser in der Kugelmühle zu einem dünnen Brei vermahlen und durch Eingiessen in 48 cm Salzsäure und 300 cmS Eiswasser diazotiert. Die Diazolösung wird, wie im Beispiel 1 angegeben, mit Natriumantimonit umgesetzt.
Zur Reinigung wird die rohe 2. 5-Dichlor-4-acetaminobenzolstibinsäure- (1) in Methylalkohol suspendiert, mit wenig Ammoniaklösung in Lösung gebracht und mit Äther als Ammoniumsalz gefällt.
Weisses, in Wasser mit neutraler Reaktion leicht lösliches Pulver.
Beispiel 3 : 18 g 2-Amino-4-acetaminophenolmethyläther werden in der üblichen Weise diazotiert und mit einer Natriumantimonitlösung (aus 15 g Antimontrioxyd) umgesetzt. Die Abtrennung und Reinigung der 6-Methoxy-3-acetaminobenzolstibinsäure-(1) erfolgt in ähnlicher Weise wie bei den vorhergehenden Beispielen.
Man kann zur Abtrennung der Stibinsäure auch die mit Kohlensäure gesättigte Lösung mit Natriumhydrosulfit behandeln, das gebildete Stibinobenzol absaugen und mit Wasserstoffsuperoxyd
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wieder zur Stibinsäure xoydieren. Die Säure stellt ein fast weisses, in verdünnten Alkalien und Ammoniak spielendloslichesPulverdar.
Beispiel 4 : 22 g 2-Amino-4-glykolylaminophenol-hydrochlorid, hergestellt durch Schmelzen von 2-Nitro-4-aminophenol mit Glykolsäure und nachfolgender Reduktion der Nitrogruppe. werden diazotiert und mit einer Natriumantimonitlösung (aus 15 g Antimontrioxyd) zur Umsetzung gebracht.
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5-acetaminotoluol durch katalytische Reduktion hergestellt, werden, wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, diazotiert und mit Natriumantimonit umgesetzt. Die Reinigung der 3-Methoxy-
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