WO2018021233A1 - 新規キサンテン保護剤 - Google Patents

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WO2018021233A1
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hydrogen atom
xtn
linear
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矢野　真也
利裕 森
秀樹 窪田
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積水メディカル株式会社
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a novel xanthene compound useful as a protective agent for carboxy group, hydroxyl group, diol group, amino group, amide group or mercapto group.
  • an object of the present invention is to provide a protecting group that facilitates separation and purification after the reaction without solidification or insolubilization by improving the solubility of the functional group-protected compound in an organic solvent. It is in.
  • the present inventor has developed a trialkylsilyloxy group at the terminal via an oxyalkylene group on the benzene ring of the xanthene compound.
  • a compound having a functional group protected with this xanthene compound is difficult to precipitate in an organic solvent, is easily separated and purified by liquid-liquid phase separation, and is found to be useful as a protective agent. Completed the invention.
  • the present invention provides the following [1] to [12].
  • Y is —OR 17 (wherein R 17 represents a hydrogen atom or an active ester-type protecting group), —NHR 18 (wherein R 18 is a hydrogen atom or a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms) A chain alkyl group or an aralkyl group), an azide, a halogen atom, or a carbonyl group integrated with a methylene group, wherein at least one of R 1 to R 8 is represented by the formula (2)
  • R 9 represents a linear or branched alkylene group having 1 to 16 carbon atoms
  • X represents O or CONR 19 (wherein R 19 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms);
  • A is the formula (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12) or (13)
  • R 10 , R 11 and R 12 are the same or different and each represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an aryl group which may have a substituent;
  • R 13 represents a single bond or a linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, and
  • R 14 , R 15 and R 16 each represents a linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms
  • Y is —OR 17 (where R 17 represents a hydrogen atom or an active ester-type protecting group), —NHR 18 (where R 18 is a hydrogen atom or a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms)
  • a xanthene compound of [1] which is an azide or a halogen atom.
  • Y is —OR 17 (where R 17 represents a hydrogen atom or an active ester-type protecting group), —NHR 18 (where R 18 is a hydrogen atom, or a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms)
  • Y is —OR 17 (where R 17 represents a hydrogen atom), —NHR 18 (where R 18 represents a hydrogen atom), or a carbonyl group integrated with a methylene group [1] The xanthene compounds described.
  • a method for producing a compound which is carried out using a carboxy group, hydroxyl group, diol group, amino group, amide group or mercapto group protective agent comprising the xanthene compound according to any one of [1] to [9].
  • a method for producing a peptide which is carried out using a carboxy group, hydroxyl group, diol group, amino group, amide group or mercapto group protective agent comprising the xanthene compound according to any one of [1] to [9].
  • the compound in which the functional group is protected by using the xanthene compound (1) of the present invention is liable to be liquid and has improved solubility in a solvent. Therefore, separation after the condensation reaction can be performed by an operation such as liquid-liquid phase separation. Easy to purify. In the production process of various chemical substances such as pharmaceuticals and agricultural chemicals, when insolubilization and solidification of raw materials and intermediates are hindered, these can be achieved by binding the xanthene compound (1) of the present invention to the raw materials and intermediate compounds.
  • the xanthene compound of the present invention represented by the general formula (1) is characterized in that at least one of R 1 to R 8 has the structure of the formula (2).
  • Y represents —OR 17 (wherein R 17 represents a hydrogen atom or an active ester-type protecting group), —NHR 18 (where R 18 represents a hydrogen atom or a straight chain having 1 to 6 carbon atoms).
  • R 17 represents a hydrogen atom or an active ester-type protecting group
  • NHR 18 represents a hydrogen atom or a straight chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • an azide a halogen atom
  • the halogen atom include a fluorine atom, a bromine atom, a chlorine atom, and an iodine atom.
  • the active ester type protecting group include an active ester type carbonyl group and an active ester type sulfonyl group.
  • Examples of the active ester type carbonyl group include a carbonyloxysuccinimide, an alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, and the like, more preferably a carbonyloxysuccinimide.
  • Examples of the active ester type sulfonyl group include an alkylsulfonyl group and an arylsulfonyl group, and more preferable examples include a C 1 -C 6 alkylsulfonyl group and a p-toluenesulfonyl group.
  • Y represents —OR 17 (wherein R 17 represents a hydrogen atom or an active ester-type protecting group), —NHR 18 (wherein R 18 represents a hydrogen atom or a linear or branched chain having 1 to 6 carbon atoms).
  • An alkyl group or an aralkyl group), an azide or a halogen atom is preferred.
  • Y represents —OR 17 (wherein R 17 represents a hydrogen atom or an active ester-type protecting group) or —NHR 18 (wherein R 18 represents a hydrogen atom or a linear or branched group having 1 to 6 carbon atoms).
  • a chain alkyl group or an aralkyl group) is more preferred.
  • Y is more preferably —OR 17 (where R 17 represents a hydrogen atom) or —NHR 18 (where R 18 represents a hydrogen atom).
  • R 1 to R 8 represents a group represented by the formula (2), and one or two of them may be a group represented by the formula (2). preferable.
  • the remainder is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the remaining halogen atom represented by R 1 to R 8 include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom. Of these, a fluorine atom and a chlorine atom are preferable, and the remaining alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. Examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyloxy group, an isopropyloxy group, and an n-butyloxy group, and among these, a methoxy group is preferable.
  • alkyl group having 1 to 4 carbon atoms examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, and an n-butyl group, and among these, a methyl group is preferable.
  • R 9 represents a linear or branched alkylene group having 1 to 16 carbon atoms.
  • the number of carbon atoms of the alkylene group is preferably 2 or more, preferably 6 or more, more preferably 8 or more, and 16 or less from the viewpoint of improving the solubility of the compound bonded with the xanthene compound (1) of the present invention in a solvent. Is preferable, 14 or less is more preferable, and 12 or less is more preferable.
  • a linear or branched alkylene group having 2 to 16 carbon atoms is preferable, a linear or branched alkylene group having 6 to 16 carbon atoms is more preferable, and an alkylene group having 8 to 14 carbon atoms is more preferable.
  • a linear or branched alkylene group is more preferable, and a linear or branched alkylene group having 8 to 12 carbon atoms is more preferable.
  • Specific examples of the alkylene group include a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a pentamethylene group, a hexamethylene group, a heptamethylene group, an octamethylene group, a nanomethylene group, a decamethylene group, an undecamethylene group, and a dodecacene group.
  • Examples include a methylene group and a tetradecamethylene group.
  • X represents O or CONR 19 .
  • R 19 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably a hydrogen atom.
  • A is represented by the formula (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12) or (13).
  • R 10 , R 11 and R 12 are the same or different and each represents a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aryl group which may have a substituent. Examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, Examples include n-hexyl group.
  • an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is more preferable, and a methyl group, tert-butyl, and isopropyl group are more preferable.
  • the aryl group which may have a substituent include an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, specifically, a phenyl group, a naphthyl group and the like which may be substituted by an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms. Is mentioned. Of these, a phenyl group is more preferable.
  • R 13 represents a single bond or a linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms.
  • Examples of the linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms include a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, and a propylene group, and among these, a single bond is particularly preferable.
  • R 14 , R 15 and R 16 each represent a linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms.
  • Examples of the linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms include a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, and a propylene group, and a methylene group is particularly preferable.
  • Y is —OR 17 (wherein R 17 represents a hydrogen atom) or —NHR 18 (wherein R 18 represents a hydrogen atom); at least one of R 1 to R 8 One, preferably 1 to 2 is a group represented by the formula (2), and the remainder is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms; R 9 is carbon More preferred are compounds having a linear or branched alkylene group of 2 to 16; R 13 is a single bond or a methylene group; and R 14 , R 15 and R 16 are methylene groups.
  • R 9 is a linear or branched alkyl group having 6 to 16 carbon atoms; X is O or CONH; A is represented by the formula (3) or (13) R 10 , R 11 and R 12 are the same or different and are alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms; R 13 is a single bond; R 14 , R 15 and R 16 are methylene groups Is more preferred.
  • R 3b and R 7b represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, and Y, A, X and R 9 are the same as above)
  • Examples of the xanthene compound (1) of the present invention include the following (a) to (e).
  • Y represents —OR 17 (wherein R 17 represents a hydrogen atom) or —NHR 18 (wherein R 18 represents a hydrogen atom); R a represents a hydrogen atom having 1 to 4 carbon atoms; An alkyl group or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.)
  • the xanthene compound (1) of the present invention can be produced, for example, according to the following reaction formula.
  • Hal represents a halogen atom
  • at least one of R 1a to R 8a represents a hydroxyl group, and the remainder is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • B represents an amino acid derivative having a mercapto group
  • Z represents a compound having a —CONH— group
  • R 1 to R 8 , X, and A are the same as above
  • a silyloxylated alkyl halide (14) and a xanthene compound (15) are reacted to obtain a silyloxylated xanthene compound (16), and then a carbonyl group is converted to a hydroxy group and reacted with a compound having a —CONH 2 group.
  • Compound (17) is obtained.
  • the protecting group of compound (17) is deprotected to obtain compound (1b).
  • a compound (18) is obtained by making the xanthene compound (1a) which has a hydroxyl group react with the amino acid which has a mercapto group, or the amino acid derivative which has a mercapto group.
  • the starting material silyloxylated alkyl halide (14) can be produced, for example, by reacting a halogenated alcohol and a silylating agent in the presence of a base.
  • a bromine atom etc. are mentioned as a halogen atom in a compound (14).
  • silylating agent used in the above reaction examples include triisopropylsilyl chloride (TIPSCl), triisopropylsilyl bromide, triisopropylsilyl iodide, methanesulfonyltriisopropylsilyl, trifluoromethanesulfonylisopropylsilyl, p-toluenesulfonyltriisopropylsilyl.
  • TIPSCl triisopropylsilyl chloride
  • TBDPSCl tert-butyldimethylchlorosilane
  • TBSCl tert-butyldimethylchlorosilane
  • Bases include TEA, DIPEA, DBU, diazabicyclononene (DBN), DABCO, imidazole, N-methylimidazole, N, N-dimethylaniline, pyridine, 2,6-lutidine, DMAP, LDA, NaOAc, MeONa, Organic bases such as MeOK, lithium hexamethyldisilazide (LHMDS), sodium bis (trimethylsilyl) amide (NaHMDS), Na 2 CO 3 , NaHCO 3 , NaH, NaNH 2 , K 2 CO 3 , Cs 2 CO 3, etc. An inorganic base is mentioned.
  • Solvents include hydrocarbons such as hexane and heptane, diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether (CPME), ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, nitriles such as acetonitrile, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide, hexa Amides such as methylphosphoramide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, lactams such as N-methylpyrrolidone, hydrogen halides such as chloroform and dichloromethane, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, or a mixture thereof A solvent is mentioned. The reaction may be performed, for example, at 0 to 100 ° C. for 1 to 24 hours.
  • the reaction of the silyloxylated alkyl halide (14) and the xanthene compound (15) is preferably performed in the presence of a base.
  • Bases used in the above reaction include TEA, DIPEA, DBU, DBN, DABCO, imidazole, N-methylimidazole, N, N-dimethylaniline, pyridine, 2,6-lutidine, DMAP, LDA, NaOAc, MeONa, MeOK.
  • Organic bases such as lithium hexamethyldisilazide (LHMDS) and sodium bis (trimethylsilyl) amide (NaHMDS), and inorganic bases such as Na 2 CO 3 , NaHCO 3 , NaH, K 2 CO 3 , and Cs 2 CO 3 It is done.
  • Solvents include hydrocarbons such as hexane and heptane, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, CPME, tetrahydrofuran and dioxane, nitriles such as acetonitrile, amides such as DMF, dimethylacetamide and hexamethylphosphoramide, Examples thereof include sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, lactams such as N-methylpyrrolidone, hydrogen halides such as chloroform and dichloromethane, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction may be performed, for example, at 40 ° C. to 150 ° C. for 1 hour to 24 hours.
  • Examples of the method for converting the carbonyl group of the compound of the formula (16) into a hydroxy group include means for reducing using a reducing agent.
  • Examples of the reducing agent include lithium borohydride, sodium borohydride, lithium aluminum hydride, and aluminum hydride.
  • Solvents include hydrocarbons such as hexane and heptane, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, CPME, tetrahydrofuran and dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, or these
  • the mixed solvent is mentioned.
  • the reaction is preferably carried out, for example, at 0 ° C. to 90 ° C. for 1 hour to 120 hours.
  • the reaction between the compound of formula (1a) and the compound having a —CONH 2 group is preferably a method of reacting with a compound having a —CONH 2 group in the presence of an acid catalyst.
  • the compound having a —CONH 2 group include Fmoc-NH 2 , ethyl carbamate, isopropyl carbamate, AcNH 2 , HCONH 2 , Cbz-NH 2 , CF 3 CONH 2 , and Fmoc-amino acid —NH 2 .
  • the acid catalyst examples include acids such as trifluoromethanesulfonic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, hydrochloric acid, and sulfuric acid.
  • Solvents include hydrocarbons such as hexane and heptane, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, CPME, tetrahydrofuran, and dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, hydrogen halides such as chloroform and dichloromethane, Or these mixed solvents are mentioned.
  • the reaction may be performed, for example, at 20 ° C. to 150 ° C. for 0.5 hour to 48 hours.
  • a method of treating the compound (17) with a base is desirable.
  • the base include bases such as diethylamine, piperidine, dimethylamine, DBU, morpholine, sodium hydroxide, and potassium hydroxide.
  • Solvents include hydrocarbons such as hexane and heptane, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, CPME, tetrahydrofuran, and dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, hydrogen halides such as chloroform and dichloromethane, Examples thereof include alcohols such as methanol, ethanol and isopropyl alcohol, or mixed solvents thereof.
  • the reaction may be performed, for example, at 0 ° C. to 150 ° C. for 0.5 hour to 48 hours.
  • the reaction between the formula (1a) and an amino acid derivative having a mercapto group is preferably carried out by reacting with an amino acid having a mercapto group or an amino acid derivative having a mercapto group in the presence of an acid catalyst.
  • amino acids having a mercapto group include cystein, homocystein, mercaptoorvaline, mercaptonorleucine and the like.
  • amino acid derivatives having a mercapto group include compounds in which the N-terminus of these amino acids is N-methylated, and the N-terminus of these amino acids is a benzyloxycarbonyl (Cbz or Z) group, fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) Group, acetyl (Ac) group, benzyl group, allyl group, allyloxycarbonyl (Aloc) group, 2-nitrobenzenesulfonyl (Ns) group, 2,4-dinitrobenzenesulfonyl (DNs) group, 4-nitrobenzenesulfonyl (Nos) A compound protected with a group, etc., a compound whose amino acid C-terminal is protected with an amide group, a methyl ester group, an ethyl ester group, a tert-butyl ester group, a benzyl ester group, an allyl ester group, etc., and these protecting
  • the acid catalyst examples include acids such as trifluoromethanesulfonic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, hydrochloric acid, and sulfuric acid.
  • Solvents include hydrocarbons such as hexane and heptane, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, CPME, tetrahydrofuran, and dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, hydrogen halides such as chloroform and dichloromethane, Or these mixed solvents are mentioned.
  • the reaction may be performed, for example, at 20 ° C. to 150 ° C. for 0.5 hour to 24 hours.
  • the xanthene compound (1) of the present invention can be used as a protective agent for a functional group such as carboxy group, hydroxyl group, diol group, amino group, amide group or mercapto group.
  • a compound in which a carboxy group, a hydroxyl group, a diol group, an amino group, an amide group or a mercapto group is protected with the xanthene compound (1) of the present invention is characterized by being liquid and highly soluble in a solvent. Therefore, a compound having a functional group protected using the xanthene compound (1) of the present invention as a protecting agent is easily dissolved in an organic solvent and can be easily separated and purified by an operation such as liquid-liquid phase separation. Further, the protecting group used in the compound of the present invention can be easily removed by acid or catalytic reduction.
  • the compound that can be protected by the xanthene compound (1) of the present invention may be a compound having a carboxy group, a hydroxyl group, a diol group, an amino group, an amide group, or a mercapto group.
  • amino acids, peptides, sugar compounds, proteins, nucleic acids Compounds, various other pharmaceutical compounds, agricultural chemical compounds, other various polymers, dendrimer compounds, and the like.
  • the peptide synthesis method using the xanthene compound (1) of the present invention as a protective agent is, for example, a production method including the following steps (1) to (4).
  • This peptide synthesis method is particularly advantageous industrially because it allows liquid-liquid separation of the protected peptide obtained in each step.
  • the intermediate compound is once isolated from the solution in the intermediate step, purified, and then subjected to the next step, which is further advantageous industrially.
  • the xanthene compound (1) of the present invention is condensed with the C-terminal carboxy group of an N-protected amino acid or N-protected peptide in a soluble solvent to protect the C-terminus with the xanthene compound (1) of the present invention.
  • N-protected C-protected amino acids or N-protected C-protected peptides are obtained.
  • the C-terminal is protected with the xanthene compound (1) of the present invention by reacting the xanthene compound (1) of the present invention with the C-terminal amide group of an N-protected amino acid or N-protected peptide in a soluble solvent.
  • N-protected C-protected amino acids or N-protected C-protected peptides are obtained.
  • the protecting group at the N-terminus of the obtained N-protected C-protected amino acid or N-protected C-protected peptide is removed to obtain a C-protected amino acid or C-protected peptide.
  • An N-protected C-protected peptide is obtained by condensing an N-protected amino acid or N-protected peptide to the N-terminus of the obtained C-protected amino acid or C-protected peptide.
  • the protecting group at the N-terminus and the protecting group at the C-terminus of the obtained N-protected C-protected peptide are removed to obtain the target peptide.
  • Soluble solvents include hydrocarbons such as hexane and heptane, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, CPME, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 4-methyltetrahydropyran, dioxane, methyl tert-butyl ether, ethyl acetate, acetic acid
  • examples thereof include esters such as butyl, isopropyl acetate and isobutyl acetate, hydrogen halides such as chloroform and dichloromethane, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, or a mixed solvent thereof.
  • nitriles such as acetonitrile, amides such as DMF, dimethylacetamide and hexamethylphosphoramide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and lactams such as N-methylpyrrolidone are mixed with these soluble solvents.
  • condensing agents include COMU, HATU, HBTU, HCTU, TATU, TBTU, TCTU, TOTU, TDBTU, DEPBT, WSCI, WCSI / HCl, DCC, DIC, CDI, PyAop, PyBop, T 3 P, DMT-MM, etc. Can be mentioned.
  • condensation aid examples include Oxyma, HOAt, HOBt, HOOBt, HOCt, HOSu, HONb, HOPht, and the like.
  • base used for the condensation reaction examples include DIPEA, N-methylmorpholine, 2,4,6-trimethylpyridine, DMAP and the like.
  • the condensation reaction may be performed, for example, at 0 ° C. to 40 ° C. for 10 minutes to 24 hours.
  • N-terminal protecting group and C-terminal protecting group removing agent examples include diethylamine, piperidine, dimethylamine, DBU, DABCO, triethylamine, morpholine, sodium carbonate, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide and the like, or these Or an acid such as acetic acid, formic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, hexafluoroisopropanol, or a mixture thereof.
  • an acid such as acetic acid, formic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, hexa
  • the N-terminal protecting group may be removed, for example, at 0 ° C. to 40 ° C. for 5 minutes to 24 hours. Removal of the C-terminal protecting group may be carried out at 0 ° C. to 40 ° C. for 30 minutes to 24 hours, for example.
  • Example (1-a) Br- (CH 2 ) 11 -OTIPS 8.10 g (19.9 mmol), 3,6-dihydroxyxanthone 2.02 g (8.8 mmol), potassium carbonate 4.39 g (31.8 mmol) were suspended in DMF 58.9 mL. The mixture was heated to 85 ° C. and stirred for 2 hours. The reaction solution was filtered, and the residue was washed with 124 mL of heptane. The filtrate was separated, and 59 mL of heptane was added to the resulting heptane layer, followed by separation and washing with 59 mL of DMF. The liquid separation washing with heptane and DMF was performed once more.
  • 59 mL of heptane was added to the resulting heptane layer, and the mixture was washed once with 59 mL of 1N hydrochloric acid, once with 59 mL of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate, and twice with 59 mL of water.
  • 59 mL of heptane was added to the obtained heptane layer, and the mixture was washed once with 59 mL of DMF and twice with 59 mL of acetonitrile.
  • Example (1-b) TIPS2-Xtn-C ⁇ O 0.30 g (0.34 mmol) was dissolved in a mixed solution of THF (anhydrous) 2.3 mL and methanol 0.45 mL, 39 mg (1.02 mmol) of sodium borohydride was added, and 55 The mixture was heated to ° C. and stirred for 1 hour and 40 minutes. Furthermore, 39 mg (1.02 mmol) of sodium borohydride and 0.62 mL of methanol were added and stirred at 55 ° C. for 30 minutes. Further, 78 mg (2.04 mmol) of sodium borohydride was added and stirred at 55 ° C. for 30 minutes.
  • TIPS2-Xtn-NHFmoc and TIPS2-Xtn-NH 2 represent structures in the figure.
  • Example (2-b) To the toluene solution obtained in the previous step, 7.11 g (29.7 mmol) of Fmoc-NH 2 and 82.5 mL of acetic acid were added, heated to 50 ° C., and stirred for 30 minutes. After the reaction solution is cooled to 5 ° C., 194 mL of toluene is added, washed 3 times with 648 mL of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and twice with 648 mL of water, and the organic layer is concentrated under reduced pressure and contains TIPS2-Xtn-NHFmoc. A mixture was obtained.
  • Example (2-c) The mixture obtained in the previous step was dissolved in 248 mL of THF, 13.3 mL (89.1 mmol) of DBU was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was cooled to 5 ° C., quenched with 59.4 mL of 1N hydrochloric acid, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 500 mL of heptane and separated and washed 5 times with 500 mL of acetonitrile.
  • Example (3-a) Br- (CH 2 ) 8 -OTIPS 1.49 g (4.07 mmol), 3,6-dihydroxyxanthone 0.41 g (1.81 mmol) and potassium carbonate 0.90 g (6.52 mmol) were suspended in 12.1 mL of DMF. The mixture was heated to 85 ° C. and stirred for 2 hours 30 minutes. The reaction solution was filtered, and the filtrate was washed with 25.3 mL of heptane. The filtrate was separated, and 12.1 mL of heptane was added to the obtained heptane layer, followed by separation and washing with 12.1 mL of DMF.
  • 7.0 mL of heptane was added, and the mixture was washed once with 7.0 mL of 1N hydrochloric acid, once with 7.0 mL of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate, and once with 7.0 mL of water.
  • 7.0 mL of heptane was added, and the solution was separated and washed twice with 7.0 mL of acetonitrile.
  • Example (5-a) Br- (CH 2 ) 14 -OTIPS 1.53 g (3.34 mmol), 3,6-dihydroxyxanthone 0.34 g (1.51 mmol) and potassium carbonate 0.75 g (5.43 mmol) were suspended in 10.1 mL of DMF. The mixture was heated to 85 ° C. and stirred for 3 hours. The reaction solution was filtered, and the filtrate was washed with 21.1 mL of heptane. The filtrate was separated, and 10.1 mL of heptane was added to the resulting heptane layer, followed by separation and washing with 10.1 mL of DMF.
  • Example (7-a) Br— (CH 2 ) 10 —CONH— (CH 2 ) 2 —OTIPS 1.63 g (3.50 mmol), 3,6-dihydroxyxanthone 0.29 g (1.25 mmol), potassium carbonate 0.69 g (5.00 mmol) ) was suspended in 8.3 mL of DMF, heated to 115 ° C. and stirred for 2 hours. The reaction solution was filtered. 25 mL of water was added to the filtrate, the slurry was washed, and the precipitate was collected by filtration. The slurry was washed with water and filtered one more time.
  • Example (7-b) TIPS2-Xtn—C ⁇ O (C 10 —CONH—C 2 ) 0.21 g (0.21 mmol) was dissolved in a mixed solution of 1.5 mL of THF (anhydrous) and 0.15 mL of methanol, and 64 mg of sodium borohydride ( 1.69 mmol) was added, heated to 35 ° C. and stirred for 10 minutes. Further, 0.15 mL of methanol was added and stirred at 35 ° C. for 50 minutes. Further, 32 mg (0.84 mmol) of sodium borohydride and 0.15 mL of methanol were added and stirred at 35 ° C. for 21 hours and 10 minutes.
  • Example (8-a) Br— (CH 2 ) 10 —CONH—C (CH 2 OTIPS) 3 9.01 g (10.8 mmol), 3-hydroxanthen-9-one 2.86 g (12.9 mmol), potassium carbonate 2.69 g (19 .4 mmol) was suspended in 72 mL of DMF, heated to 120 ° C. and stirred for 5 hours. The reaction solution was filtered, and the residue was washed with 151 mL of heptane. The filtrate was separated, and 72 mL of heptane and 72 mL of DMF were added to the resulting heptane layer for separation and washing. Further, 72 mL of DMF was added, and liquid separation washing was performed twice. The obtained heptane layer was separated and washed once with 72 mL of water. The heptane layer was concentrated under reduced pressure to obtain 5.68 g of TIPS3-Xtn-C ⁇ O.
  • Example (8-c) To the toluene solution obtained in the previous step, 0.21 g (0.87 mmol) of 9-fluorenylmethylcarbamate, 0.42 mL of acetic acid, and 1.72 g of molecular sieves were added and stirred at 50 ° C. for 3 hours and 30 minutes. The reaction solution was filtered, diluted with 10 mL of toluene, and separated and washed once with 40 mL of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution, once with 30 mL, and once with 20 mL of water. The solution was concentrated under reduced pressure to give a mixture containing TIPS3-Xtn-NHFmoc.
  • Example (8-d) The mixture obtained in the previous step was dissolved in 6.9 mL of THF, 0.15 mL (1.03 mmol) of DBU was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in 21.0 mL of heptane and separated and washed with 7.0 mL of DMF. To the obtained heptane layer, 7.0 mL of heptane and 7.0 mM of DMF were added, and liquid separation washing was performed twice. 7.0 mL of heptane was added to the heptane layer, followed by separation and washing with 7.0 mL of 50% water-containing acetonitrile.
  • TIPS3-Xtn-C O (6-OMe) and TIPS3-Xtn-OH (6-OMe) indicate the structures in the figure).
  • Example (10-a) Br— (CH 2 ) 10 —CONH—CH (CH 2 —OTIPS) 2 1.53 g (2.35 mmol), 3,6-dihydroxyxanthone 0.19 g (0.84 mmol), potassium carbonate 0.47 g (3. 36 mmol) was suspended in 5.6 mL of DMF, heated to 115 ° C., and stirred for 3 hours 30 minutes. The reaction solution was filtered and the residue was washed with 11.8 mL of heptane. The filtrate was separated, and 5.6 mL of heptane was added to the obtained heptane layer, followed by separation and washing with 5.6 mL of DMF.
  • TIPS6-Xtn-C O
  • TIPS6-Xtn-OH O
  • TIPS6-Xtn-NHFmoc O
  • TIPS6-Xtn-NH 2 indicate the structures in the figure.
  • TIPS6-Xtn-C O 3.00 g (1.72 mmol) was dissolved in a mixed solution of THF (anhydrous) 12.5 mL and methanol 3.8 mL, and 0.79 g (20.8 mmol) of sodium borohydride was added. And stirred at room temperature for 15 hours. The reaction was stopped by adding 47.0 mL of acetone, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 37.6 mL of toluene and separated and washed with 25.1 mL of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Further, it was washed 3 times with 25.1 mL of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution to obtain a toluene solution of a mixture containing TIPS6-Xtn-OH.
  • Example (11-c) To the toluene solution obtained in the previous step, 0.50 g (2.10 mmol) of 9-fluorenylmethylcarbamate, 5.74 mL of acetic acid, and 0.49 g of molecular sieves were added and stirred at room temperature for 6 hours. After the reaction solution was cooled to 5 ° C., 45.1 mL of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution was added and stirred for 30 minutes.
  • the reaction solution was filtered, the filtrate was washed with 13.5 mL of toluene, and the filtrate was separated, and then once with 45.1 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and once with 45.1 mL of 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
  • the extract was washed twice with 45.1 mL, and the organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain a mixture containing TIPS2-Xtn-NHFmoc.
  • Example (11-d) The mixture obtained in the previous step was dissolved in 12.7 mL of THF, 0.69 mL (4.58 mmol) of DBU was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was cooled to 5 ° C., quenched with 3.1 mL of 1N hydrochloric acid, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in 25.5 mL of heptane and separated and washed 6 times with 25.5 mL of acetonitrile.
  • Fmoc-L-Cys-NH 2 and Fmoc-Cys (TIPS2-Xtn) -NH 2 represent the structures in the figure.
  • FIG. 1 shows the result of measuring the solubility of the compound protected with the xanthene protecting agent in the present invention.
  • Peptide used as model: H-Phe-Leu-NH 2 H-Phe-Leu-NH 2 and H-Phe-Leu-NH- (TIPS2-Xtn) were synthesized, and each compound was saturated with CPME (cyclopentyl methyl ether) at 25 ° C., and its solubility was measured.
  • CPME cyclopentyl methyl ether
  • H-Phe-Leu-NH 2 to which TIPS-type protective agent is not bound dissolves only 0.5 mM in CPME, and when TIPS2-Xtn-NH 2 is bound, it is 586 mM, which is about 1100 times. As a result, the solubility was improved. The result is shown in FIG. From this result, it was confirmed that the peptide solubility was remarkably improved by derivatization with a xanthene protecting agent. Note that H-Phe-Leu-NH 2 and H-Phe-Leu-NH- (TIPS2-Xtn) have the following structures.
  • H-Phe-Leu-NH- (TIPS2-Xtn) 209 mg (0.18 mmol) of H-Phe-Leu-NH- (TIPS2-Xtn) was dissolved in 3.23 mL of dichloromethane, 0.37 mL (5.10 mmol) of trifluoroethanol, and 73 ⁇ L (0.96 mmol) of trifluoroacetic acid were dissolved. The mixture was added and stirred at room temperature for 1 hour and 10 minutes. After confirming disappearance of H-Phe-Leu-NH- (TIPS2-Xtn), the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was added dropwise to 18.8 mL of diisopropyl ether cooled to 5 ° C., and 4 ° C. at 5 ° C. and 3000 rpm.
  • the precipitate was obtained by centrifuging for 5 minutes and removing the supernatant by decantation. Slurry washing with this diisopropyl ether, centrifugation, and decantation were further performed three times to obtain a precipitate. The precipitate was dried under reduced pressure to obtain 49 mg of H-Phe-Leu-NH 2 .

Abstract

官能基を保護した化合物を固体化又は不溶化させず、反応後の分離、精製を容易ならしめる保護基を開発することにある。　一般式（１）（式中、Ｙは－ＯＲ17（ここでＲ17は水素原子又は活性エステル型保護基を示す）、－ＮＨＲ18（ここで、Ｒ18は水素原子又は炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す）、アジド、ハロゲン原子、又はメチレン基と一体となったカルボニル基を示し、Ｒ1～Ｒ8のうちの少なくとも１個は式（２）で表される基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し； Ｒ9は炭素数１～１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し； ＸはＯ又はＣＯＮＲ19（ここでＲ19は水素原子又は炭素数１～４のアルキル基を示す）を示し； Ａは式（３）等（ここで、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、同一又は異なって、炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ13は単結合又は炭素数１～３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16はそれぞれ、炭素数１～３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示す）で表される基を示す）で表されるキサンテン化合物。

Description

新規キサンテン保護剤
　本発明は、カルボキシ基、水酸基、ジオール基、アミノ基、アミド基又はメルカプト基等の保護剤として有用な新規キサンテン化合物に関する。
　ペプチド合成や種々の化合物の合成において、カルボキシ基、水酸基、ジオール基、アミノ基、アミド基やメルカプト基等の官能基を保護して反応させる必要が生じることがある。そのような保護基としては、簡便な方法により保護ができ、かつ穏和な条件で脱離できるものが望まれる。例えば、カルボキシ基の保護基としては、ベンジルエステル（Ｂｎ）、ｔｅｒｔ－ブチルエステル等が知られている。また、最近、ベンジルアルコール系化合物やジフェニルメタン系化合物が保護基として有用であることが報告されている（特許文献１、２）。
国際公開第２０１２／０２９７９４号パンフレット 国際公開第２０１０／１１３９３９号パンフレット
　しかしながら、従来の保護基で官能基を保護した化合物は、析出しやすい欠点があった。特にペプチド合成においては有機溶媒にも不溶になってしまうため、反応後の化合物の分離、精製が困難になることがしばしばであった。この分離、精製の困難性は、縮合反応が連続して行なわれるペプチド合成においては大きな問題であった。
　従って、本発明の課題は、官能基を保護した化合物の有機溶媒への溶解性を向上させることで、反応後の分離、精製を固体化又は不溶化することなく容易ならしめる保護基を提供することにある。
　そこで本発明者は、キサンテン化合物の置換基について種々検討した結果、キサンテン化合物のベンゼン環にオキシアルキレン基を介し末端にトリアルキルシリルオキシ基を開発した。本キサンテン化合物を用いて官能基を保護した化合物が有機溶媒中で析出しにくく、液－液相分離の操作により分離精製が容易であり、当該化合物が保護剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、次の〔１〕～〔１２〕を提供するものである。
〔１〕一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、Ｙは－ＯＲ17（ここでＲ17は水素原子又は活性エステル型保護基を示す）、－ＮＨＲ18（ここで、Ｒ18は水素原子又は炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す）、アジド、ハロゲン原子、又はメチレン基と一体となったカルボニル基を示し、Ｒ1～Ｒ8のうちの少なくとも１個は式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
で表される基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
Ｒ9は炭素数１～１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し；
ＸはＯ又はＣＯＮＲ19（ここでＲ19は水素原子又は炭素数１～４のアルキル基を示す）を示し；
Ａは式（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）又は（１３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（ここで、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、同一又は異なって、炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ13は単結合又は炭素数１～３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16はそれぞれ、炭素数１～３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示す）
で表される基を示す）
で表されるキサンテン化合物。
〔２〕Ｙが－ＯＲ17（ここでＲ17は水素原子又は活性エステル型保護基を示す）、－ＮＨＲ18（ここで、Ｒ18は水素原子又は炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す）、アジド又はハロゲン原子である〔１〕記載のキサンテン化合物。
〔３〕Ｙが－ＯＲ17（ここでＲ17は水素原子又は活性エステル型保護基を示す）、－ＮＨＲ18（ここで、Ｒ18は水素原子又は炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す）を示す〔１〕記載のキサンテン化合物。
〔４〕Ｙが－ＯＲ17（ここでＲ17は水素原子を示す）、－ＮＨＲ18（ここでＲ18は水素原子を示す）、又はメチレン基と一体となったカルボニル基である〔１〕記載のキサンテン化合物。
〔５〕Ｙが－ＯＲ17（ここでＲ17は水素原子を示す）、又は－ＮＨＲ18（ここで、Ｒ18は水素原子を示す）を示す〔１〕記載のキサンテン化合物。
〔６〕Ｒ1～Ｒ8のうち少なくとも１個が式（２）で表される基であり、残余が水素原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基である〔１〕～〔５〕のいずれかに記載のキサンテン化合物。
〔７〕Ｒ9が炭素数２～１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基である〔１〕～〔６〕のいずれかに記載のキサンテン化合物。
〔８〕Ｒ9が炭素数６～１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基である〔１〕～〔７〕のいずれかに記載のキサンテン化合物。
〔９〕Ｒ13が単結合又はメチレン基であり、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16がメチレン基である〔１〕～〔８〕のいずれかに記載のキサンテン化合物。
〔10〕〔１〕～〔９〕のいずれかに記載のキサンテン化合物からなるカルボキシ基、水酸基、ジオール基、アミノ基、アミド基又はメルカプト基の保護剤。
〔11〕〔１〕～〔９〕のいずれかに記載のキサンテン化合物からなるカルボキシ基、水酸基、ジオール基、アミノ基、アミド基又はメルカプト基の保護剤を用いて行う化合物の製造法。
〔12〕〔１〕～〔９〕のいずれかに記載のキサンテン化合物からなるカルボキシ基、水酸基、ジオール基、アミノ基、アミド基又はメルカプト基の保護剤を用いて行うペプチドの製造法。
　本発明のキサンテン化合物（１）を用いて官能基を保護した化合物は、液状になりやすく、また溶媒への溶解性が向上するため、液－液相分離等の操作により、縮合反応後の分離、精製が容易である。
　医薬、農薬等様々な化学物質の製造工程において、原料や中間体の不溶化、固化が支障となっている場合、原料や中間体化合物に本発明のキサンテン化合物（１）を結合させることで、これらの溶解性を向上させ、これらの問題点を解決することができる。
シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）に対する溶解度測定結果を示す。
　一般式（１）で表される本発明のキサンテン化合物は、Ｒ1～Ｒ8の少なくとも１個が式（２）の構造を有する点に特徴がある。かかる構造を有することにより、このキサンテン化合物（１）を用いて保護した化合物が液状になりやすく、また溶媒への溶解性が顕著に向上する。
　一般式（１）中、Ｙは－ＯＲ17（ここでＲ17は水素原子又は活性エステル型保護基を示す）、－ＮＨＲ18（ここで、Ｒ18は水素原子又は炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す）、アジド、ハロゲン原子、又はメチレン基と一体となったカルボニル基を示す。ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　活性エステル型保護基としては、活性エステル型カルボニル基、活性エステル型スルホニル基が挙げられる。活性エステル型カルボニル基としては、カルボニルオキシコハク酸イミド、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基等が挙げられ、より好ましくはカルボニルオキシコハク酸イミド等が挙げられる。
　活性エステル型スルホニル基としては、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基等が挙げられ、より好ましくはＣ1－Ｃ6アルキルスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基等が挙げられる。
　Ｙとしては、－ＯＲ17（ここでＲ17は水素原子又は活性エステル型保護基を示す）、－ＮＨＲ18（ここで、Ｒ18は水素原子又は炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す）、アジド又はハロゲン原子が好ましい。
　また、Ｙとしては、－ＯＲ17（ここでＲ17は水素原子又は活性エステル型保護基を示す）又は－ＮＨＲ18（ここで、Ｒ18は水素原子又は炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す）がより好ましい。
　Ｙとしては、－ＯＲ17（ここでＲ17は水素原子を示す）、又は－ＮＨＲ18（ここでＲ18は水素原子を示す）がさらに好ましい。
　本発明のキサンテン化合物は、Ｒ1～Ｒ8のうち、少なくとも１個が式（２）で示される基を示すが、このうち１～２個が式（２）で示される基であることが好ましい。
　残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基である。ここで、Ｒ1～Ｒ8で示される残余のハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、このうちフッ素原子、塩素原子が好ましく、また残余の炭素数１～４のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ－ブチルオキシ基等が挙げられ、このうち、メトキシ基が好ましい。また、炭素数１～４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基等が挙げられ、このうちメチル基が好ましい。
　Ｒ9は炭素数１～１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示す。当該アルキレン基の炭素数は、本発明キサンテン化合物（１）を結合させた化合物の溶媒への溶解度を向上させる点から、２以上が好ましく、６以上が好ましく、８以上がさらに好ましく、また１６以下が好ましく、１４以下がより好ましく、１２以下がさらに好ましい。
　当該アルキレン基のうち、炭素数２以上１６以下の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基が好ましく、炭素数６以上１６以下の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基がより好ましく、炭素数８以上１４以下の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基がさらに好ましく、炭素数８以上１２以下の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基がさらに好ましい。当該アルキレン基の具体例としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基、ナノメチレン基、デカメチレン基、ウンデカメチレン基、ドデカメチレン基、テトラデカメチレン基等が挙げられる。
　ＸはＯ又はＣＯＮＲ19を示す。
　ここでＲ19は水素原子又は炭素数１～４のアルキル基を示し、水素原子が好ましい。
　Ａは、式（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）又は（１３）で示される基を示す。Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、同一又は異なって、炭素数１～６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示す。ここで炭素数１～６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基等が挙げられる。このうち、炭素数１～４のアルキル基がより好ましく、メチル基、ｔｅｒｔ－ブチル、イソプロピル基がさらに好ましい。
　置換基を有していてもよいアリール基としては、炭素数６～１０のアリール基が挙げられ、具体的には炭素数１～３のアルキル基が置換してもよいフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。このうち、フェニル基がさらに好ましい。
　Ｒ13は、単結合又は炭素数１～３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示す。炭素数１～３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基が挙げられるが、このうち単結合が特に好ましい。
　Ｒ14、Ｒ15及びＲ16は、それぞれ炭素数１～３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示す。炭素数１～３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基が挙げられるが、メチレン基が特に好ましい。
　一般式（１）において、Ｙが－ＯＲ17（ここでＲ17は水素原子を示す）、又は－ＮＨＲ18（ここでＲ18は水素原子を示す）であり；Ｒ1～Ｒ8のうち少なくとも１個、好ましくは１～２個が式（２）で示される基であり、残余が水素原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基であり；Ｒ9が炭素数２～１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基であり；Ｒ13が単結合又はメチレン基であり；Ｒ14、Ｒ15及びＲ16がメチレン基である化合物がより好ましい。
　また、一般式（２）において、Ｒ9が炭素数６～１６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり；ＸはＯ又はＣＯＮＨであり；Ａは、式（３）又は（１３）で示される基であり；Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、同一又は異なって、炭素数１～４のアルキル基であり；Ｒ13は単結合であり；Ｒ14、Ｒ15及びＲ16はメチレン基である化合物がより好ましい。
　式（１）におけるＹ及びＲ1～Ｒ8が置換した構造としては、例えば次の構造が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、Ｒ3b及びＲ7bは水素原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し、Ｙ、Ａ、Ｘ及びＲ9は前記と同じ）
　本発明のキサンテン化合物（１）としては、次の（ａ）～（ｅ）が挙げられる。
（ａ）ＴＩＰＳ２型－ＰＰ保護剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、Ｙは－ＯＲ17（ここでＲ17は水素原子を示す）、又は－ＮＨＲ18（ここでＲ18は水素原子を示す）を示し、Ｒaは水素原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示す。）
（ｂ）ＴＩＰＳ３型－Ｐ保護剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、Ｙ及びＲaは（ａ）と同様である。）
（ｃ）ＴＩＰＳ４型－ＰＰ保護剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、Ｙ及びＲaは（ａ）と同様である。）
（ｄ）ＴＩＰＳ６型－ＰＰ保護剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｙ及びＲaは（ａ）と同様である。）
（ｅ）ＴＢＤＰＳ２型－ＰＰ保護剤
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、Ｙ及びＲaは（ａ）と同様である。）
　本発明のキサンテン化合物（１）は、例えば次の反応式に従って製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、Ｒ1a～Ｒ8aのうち少なくとも１個は水酸基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し、Ｂはメルカプト基を有するアミノ酸誘導体を示し、Ｚは－ＣＯＮＨ－基を有する化合物を示し、Ｒ1～Ｒ8、Ｘ、及びＡは前記と同じ）
　シリルオキシ化アルキルハライド（１４）とキサンテン化合物（１５）とを反応させて、シリルオキシ化キサンテン化合物（１６）を得、次いでカルボニル基をヒドロキシ基に変換し、－ＣＯＮＨ2基を有する化合物と反応させて、化合物（１７）が得られる。次いで化合物（１７）の保護基を脱保護して化合物（１ｂ）が得られる。また、ヒドロキシ基を有するキサンテン化合物（１ａ）にメルカプト基を有するアミノ酸又はメルカプト基を有するアミノ酸誘導体と反応させることにより、化合物（１８）が得られる。
　原料であるシリルオキシ化アルキルハライド（１４）は、例えばハロゲン化アルコールとシリル化剤とを塩基の存在下に反応させることにより製造することができる。化合物（１４）中のハロゲン原子としては、臭素原子等が挙げられる。
　上記反応に用いられるシリル化剤としては、塩化トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳＣｌ）、臭化トリイソプロピルシリル、ヨウ化トリイソプロピルシリル、メタンスルホニルトリイソプロピルシリル、トリフルオロメタンスルホニルイソプロピルシリル、ｐ－トルエンスルホニルトリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルクロロシラン（ＴＢＤＰＳＣｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（ＴＢＳＣｌ）等が挙げられる。
　塩基としては、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）、ＤＡＢＣＯ、イミダゾール、Ｎ－メチルイミダゾール、Ｎ、Ｎ－ジメチルアニリン、ピリジン、２、６－ルチジン、ＤＭＡＰ、ＬＤＡ、ＮａＯＡｃ、ＭｅＯＮａ、ＭｅＯＫ、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）等の有機塩基、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、ＮａＨ、ＮａＮＨ2、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3等の無機塩基が挙げられる。
　溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、Ｎ－メチルピロリドン等のラクタム類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
　反応は、例えば０℃～１００℃で１時間～２４時間行えばよい。
　シリルオキシ化アルキルハライド（１４）とキサンテン化合物（１５）との反応は、塩基の存在下に行うのが好ましい。
　上記反応に用いられる塩基としては、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、イミダゾール、Ｎ－メチルイミダゾール、Ｎ、Ｎ－ジメチルアニリン、ピリジン、２、６－ルチジン、ＤＭＡＰ、ＬＤＡ、ＮａＯＡｃ、ＭｅＯＮａ、ＭｅＯＫ、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）等の有機塩基、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、ＮａＨ、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3等の無機塩基が挙げられる。
　溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＣＰＭＥ、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、Ｎ－メチルピロリドン等のラクタム類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
　反応は、例えば４０℃～１５０℃で１時間～２４時間行えばよい。
　式（１６）の化合物のカルボニル基をヒドロキシ基に変換する方法としては、還元剤を用いて還元する手段が挙げられる。
　還元剤としては、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムが挙げられる。溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＣＰＭＥ、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば０℃～９０℃で１時間～１２０時間行うのが好ましい。
　式（１ａ）の化合物と－ＣＯＮＨ2基を有する化合物との反応は、酸触媒下で、－ＣＯＮＨ2基を有する化合物と反応させる方法が好ましい。
　－ＣＯＮＨ2基を有する化合物としては、Ｆｍｏｃ－ＮＨ2、エチルカルバメート、イソプロピルカルバメート、ＡｃＮＨ2、ＨＣＯＮＨ2、Ｃｂｚ－ＮＨ2、ＣＦ3ＣＯＮＨ2、Ｆｍｏｃ－アミノ酸－ＮＨ2等が挙げられる。酸触媒としてはトリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酢酸、塩酸、硫酸等の酸が挙げられる。溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＣＰＭＥ、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば２０℃～１５０℃で０．５時間～４８時間行えばよい。
　式（１７）の化合物から化合物（１ｂ）を得るには、化合物（１７）を塩基で処理する方法が望ましい。
　塩基としてはジエチルアミン、ピペリジン、ジメチルアミン、ＤＢＵ、モルホリン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基が挙げられる。溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＣＰＭＥ、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化水素類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば０℃～１５０℃で０．５時間～４８時間行えばよい。
　式（１ａ）とメルカプト基を有するアミノ酸誘導体の反応は、酸触媒下で、メルカプト基を有するアミノ酸又はメルカプト基を有するアミノ酸誘導体と反応させる方法が好ましい。
　メルカプト基を有するアミノ酸としては、Ｃｙｓｔｅｉｎｅ、ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ、ｍｅｒｃａｐｔｏｎｏｒｖａｌｉｎｅ、ｍｅｒｃａｐｔｏｎｏｒｌｅｕｃｉｎｅ等が挙げられる。メルカプト基を有するアミノ酸誘導体としては、これらのアミノ酸のＮ末端がＮ－メチル化された化合物、及びこれらのアミノ酸のＮ末端がベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ又はＺ）基、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基、アセチル（Ａｃ）基、ベンジル基、アリル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｏｃ）基、２－ニトロベンゼンスルホニル（Ｎｓ）基、２、４－ジニトロベンゼンスルホニル（ＤＮｓ）基、４－ニトロベンゼンスルホニル（Ｎｏｓ）基等で保護された化合物、及びアミノ酸Ｃ末端がアミド基、メチルエステル基、エチルエステル基、ｔｅｒｔ－ブチルエステル基、ベンジルエステル基、アリルエステル基等で保護された化合物、及びこれらの保護基でＮ末端とＣ末端の両方が保護された化合物、及びこれらに対応するＤ－アミノ酸化合物等が挙げられる。
　酸触媒としてはトリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、塩酸、硫酸等の酸が挙げられる。溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＣＰＭＥ、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、例えば２０℃～１５０℃で０．５時間～２４時間行えばよい。
　本発明のキサンテン化合物（１）は、カルボキシ基、水酸基、ジオール基、アミノ基、アミド基又はメルカプト基等の官能基の保護剤として使用できる。本発明のキサンテン化合物（１）でカルボキシ基、水酸基、ジオール基、アミノ基、アミド基又はメルカプト基を保護された化合物は、液状性、溶媒に対する溶解性が高いという特徴を有する。従って、本発明のキサンテン化合物（１）を保護剤として用いて官能基を保護した化合物は、有機溶媒に溶解され易く、液－液相分離等の操作により分離精製が容易となる。また、本発明化合物で使用された保護基は、酸や接触還元等により容易に脱離することができる。
　本発明のキサンテン化合物（１）で保護できる化合物としては、カルボキシ基、水酸基、ジオール基、アミノ基、アミド基又はメルカプト基を有する化合物であればよく、例えばアミノ酸、ペプチド、糖化合物、タンパク質、核酸化合物、その他種々の医薬品化合物、農薬化合物、その他、種々のポリマー、デンドリマー化合物等が挙げられる。
　本発明のキサンテン化合物（１）を保護剤として用いるペプチドの合成法は、例えば次の工程（１）～（４）を含む製法である。このペプチド合成法は、各工程で得られる保護ペプチドの分離を液－液分離することができることから、工業的に特に有利である。
　また、必要に応じて、途中工程で中間体化合物を溶液から一旦単離して、精製した後、次工程に供することもできることから、工業的に更に有利である。
（１）本発明のキサンテン化合物（１）を、可溶性溶媒中、Ｎ－保護アミノ酸又はＮ－保護ペプチドのＣ末端カルボキシ基と縮合させて、本発明のキサンテン化合物（１）でＣ末端が保護されたＮ－保護Ｃ－保護アミノ酸又はＮ－保護Ｃ－保護ペプチドを得る。若しくは、本発明のキサンテン化合物（１）を、可溶性溶媒中、Ｎ－保護アミノ酸又はＮ－保護ペプチドのＣ末端アミド基と反応させて、本発明のキサンテン化合物（１）でＣ末端が保護されたＮ－保護Ｃ－保護アミノ酸又はＮ－保護Ｃ－保護ペプチドを得る。
（２）得られたＮ－保護Ｃ－保護アミノ酸又はＮ－保護Ｃ－保護ペプチドのＮ末端の保護基を除去して、Ｃ－保護アミノ酸又はＣ－保護ペプチドを得る。
（３）得られたＣ－保護アミノ酸又はＣ－保護ペプチドのＮ末端に、Ｎ－保護アミノ酸又はＮ－保護ペプチドを縮合させて、Ｎ－保護Ｃ－保護ペプチドを得る。
（４）得られたＮ－保護Ｃ－保護ペプチドのＮ末端の保護基及びＣ末端の保護基を除去して、目的のペプチドを得る。
　可溶性溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＣＰＭＥ、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、４－メチルテトラヒドロピラン、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル等のエステル類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。また、これらの可溶性溶媒にアセトニトリル等のニトリル類、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、Ｎ－メチルピロリドン等のラクタム類等の溶媒を混合してもよい。
　縮合剤としては、ＣＯＭＵ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＣＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＤＢＴＵ、ＤＥＰＢＴ、ＷＳＣＩ、ＷＣＳＩ・ＨＣｌ、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＣＤＩ、ＰｙＡｏｐ、ＰｙＢｏｐ、Ｔ3Ｐ、ＤＭＴ－ＭＭ等が挙げられる。
　縮合補助剤としては、Ｏｘｙｍａ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、ＨＯＯＢｔ、ＨＯＣｔ、ＨＯＳｕ、ＨＯＮｂ、ＨＯＰｈｔ等が挙げられる。
　縮合反応に用いる塩基としては、ＤＩＰＥＡ、Ｎ－メチルモルホリン、２，４，６－トリメチルピリジン、ＤＭＡＰ等が挙げられる。
　縮合反応は、例えば０℃～４０℃で１０分～２４時間行えばよい。
　Ｎ末端の保護基、Ｃ末端の保護基の除去剤としては、ジエチルアミン、ピペリジン、ジメチルアミン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、モルホリン、炭酸ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の塩基、またはこれらの混合物、あるいは、酢酸、ギ酸、塩酸、硫酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ヘキサフルオロイソプロパノール等の酸、またはこれらの混合物が挙げられる。
　Ｎ末の保護基の除去は、例えば０℃～４０℃で５分～２４時間行えばよい。
　Ｃ末の保護基の除去は、例えば０℃～４０℃で３０分～２４時間行えばよい。
　次に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれに限定されるものではない。
実施例１
　ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－ＯＨの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（以下、Ｂｒ－（ＣＨ2）11－ＯＴＩＰＳ、ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－Ｃ＝Ｏ、ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－ＯＨは図中の構造を示すこととする。）
実施例（１－ａ）
　Ｂｒ－（ＣＨ2）11－ＯＴＩＰＳ　８．１０ｇ（１９．９ｍｍｏｌ）、３，６－ジヒドロキシキサントン２．０２ｇ（８．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム４．３９ｇ（３１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５８．９ｍＬに懸濁し、８５℃に加熱し、２時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン１２４ｍＬで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン５９ｍＬを加え、ＤＭＦ５９ｍＬで分液洗浄した。前記のへプタンとＤＭＦによる分液洗浄を、さらに１回行った。得られたヘプタン層に、ヘプタン５９ｍＬを加え、１Ｎ塩酸５９ｍＬで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５９ｍＬで１回、水５９ｍＬで２回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン５９ｍＬを加え、ＤＭＦ５９ｍＬで１回、アセトニトリル５９ｍＬで２回分液洗浄した。ヘプタン層を減圧下で濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝７０：１→０：１００）で精製し、ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－Ｃ＝Ｏ　７．８５ｇを得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０２－１．０８（ｍ，４２Ｈ），１．２４－１．４１（ｍ，２４Ｈ），１．４３－１．５８（ｍ，８Ｈ），１．７７－１．８８（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｔ，４Ｈ），４．０６（ｔ，４Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，２Ｈ），８．２２（ｄ，２Ｈ）
13Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．２（６Ｃ），１８．２（１２Ｃ），２６．０（２Ｃ），２６．１（２Ｃ），２９．２－２９．８（１２Ｃ），３３．２（２Ｃ），６３．６（２Ｃ），６８．８（２Ｃ），１００．８（２Ｃ），１１３．４（２Ｃ），１１５．８（２Ｃ），１２８．２（２Ｃ），１５８．２（２Ｃ），１６４．４（２Ｃ），１７５．７
実施例（１－ｂ）
　ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－Ｃ＝Ｏ　０．３０ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（無水）２．３ｍＬ、メタノール０．４５ｍＬの混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム３９ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃に加熱し、１時間４０分撹拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム３９ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）、メタノール０．６２ｍＬを添加し、５５℃で３０分撹拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム７８ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で３０分撹拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム３９ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）、メタノール０．４０ｍＬを添加し、５５℃で３０分撹拌した。アセトン１．２ｍＬ、ＣＰＭＥを７．５ｍＬ加え、水２．３ｍＬで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２．３ｍＬで１回、水２．３ｍＬで２回洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘプタン７．５ｍＬに溶解し、ＤＭＦ３．８ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン３．８ｍＬを加え、アセトニトリル３．８ｍＬで分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに１回行った後、ヘプタン層を減圧下で濃縮し、ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－ＯＨ　０．３２ｇを得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｂｅｎｚｅｎｅ－ｄ6）δ１．１２－１．１６（ｍ，４２Ｈ），１．２４－１．４９（ｍ，２８Ｈ），１．５７－１．６８（ｍ，９Ｈ），３．６５－３．７２（ｍ，８Ｈ），５．５７（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，２Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ）
13Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｂｅｎｚｅｎｅ－ｄ6）δ１２．８（６Ｃ），１８．７（１２Ｃ），２６．７（２Ｃ），２６．８（２Ｃ），２９．８－３０．５（１２Ｃ），３３．９（２Ｃ），６３．３，６４．１（２Ｃ），６８．６（２Ｃ），１０２．０（２Ｃ），１１１．９（２Ｃ），１１６．８（２Ｃ），１３１．５（２Ｃ），１５２．５（２Ｃ），１６０．９（２Ｃ）
実施例２
　ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－ＮＨ2の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（以下、ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－ＮＨＦｍｏｃ、ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－ＮＨ2は図中の構造を示すこととする。
実施例（２－ａ）
　ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－Ｃ＝Ｏ　２１．８ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（無水）１８０ｍＬ、メタノール１８ｍＬの混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム７．５ｇ（１９８ｍｍｏｌ）を添加し、３５℃に加熱し、１０分撹拌した。さらにメタノール１８ｍＬを添加し、３５℃で１時間攪拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム３．７ｇ（９９．０ｍｍｏｌ）、メタノール１８ｍＬを添加し、３５℃で２０時間３０分撹拌した。アセトン４４６ｍＬを添加し、反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をトルエン５４０ｍＬに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液３６０ｍＬで４回洗浄した。得られた有機層をトルエン１８ｍＬで希釈し、無水硫酸ナトリウム１５３ｇを加え、充分撹拌した後濾過し、トルエン９０ｍＬで濾物を洗浄し、ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－ＯＨを含むトルエン溶液を得た。
実施例（２－ｂ）
　前工程で得たトルエン溶液にＦｍｏｃ－ＮＨ2７．１１ｇ（２９．７ｍｍｏｌ）、酢酸８２．５ｍＬを加え、５０℃に加熱し、３０分撹拌した。反応溶液を５℃に冷却した後、トルエンを１９４ｍＬ加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液６４８ｍＬで３回、水６４８ｍＬで２回洗浄し、有機層を減圧下で濃縮し、ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－ＮＨＦｍｏｃを含む混合物を得た。
実施例（２－ｃ）
　前工程で得た混合物を、ＴＨＦ２４８ｍＬに溶解し、ＤＢＵ　１３．３ｍＬ（８９．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分撹拌した。反応溶液を５℃に冷却し、１Ｎ塩酸５９．４ｍＬで反応を停止し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘプタン５００ｍＬに溶解し、アセトニトリル５００ｍＬで５回分液洗浄した。ヘプタン層を減圧下で濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝１８．７５：１．２５：１→０：１９：１）で精製し、ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－ＮＨ2　８．８６ｇを得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｂｅｎｚｅｎｅ－ｄ6）δ１．１２－１．１６（ｍ，４２Ｈ），１．２４－１．４０（ｍ，２４Ｈ），１．４０－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．６８（ｍ，１０Ｈ），３．６５－３．７４（ｍ，８Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，２Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ）
13Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｂｅｎｚｅｎｅ－ｄ6）δ１２．８（６Ｃ），１８．７（１２Ｃ），２６．７（２Ｃ），２６．８（２Ｃ），３０．０－３０．５（１２Ｃ），３３．９（２Ｃ），４６．８，６４．１（２Ｃ），６８．５（２Ｃ），１０２．１（２Ｃ），１１１．６（２Ｃ），１１９．０（２Ｃ），１３０．６（２Ｃ），１５２．６（２Ｃ），１６０．３（２Ｃ）
実施例３
　ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－ＯＨ（Ｃ8）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（以下、Ｂｒ－（ＣＨ2）8－ＯＴＩＰＳ、ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－Ｃ＝Ｏ（Ｃ8）、ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－ＯＨ（Ｃ8）は図中の構造を示すこととする。）
実施例（３－ａ）
　Ｂｒ－（ＣＨ2）8－ＯＴＩＰＳ　１．４９ｇ（４．０７ｍｍｏｌ）、３，６－ジヒドロキシキサントン０．４１ｇ（１．８１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．９０ｇ（６．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１２．１ｍＬに懸濁し、８５℃に加熱し、２時間３０分撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン２５．３ｍＬで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン１２．１ｍＬを加え、ＤＭＦ１２．１ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層に、ヘプタン１２．１ｍＬを加え、１Ｎ塩酸１２．１ｍＬで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１２．１ｍＬで１回、水１２．１ｍＬで１回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン１２．１ｍＬを加え、アセトニトリル１２．１ｍＬで２回分液洗浄した。ヘプタン層を減圧下で濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝８０：１→０：１００）で精製し、ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－Ｃ＝Ｏ（Ｃ8）１．２９ｇを得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０２－１．０８（ｍ，４２Ｈ），１．３３－１．４４（ｍ，１２Ｈ），１．４４－１．６０（ｍ，８Ｈ），１．７９－１．８９（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｔ，４Ｈ），４．０６（ｔ，４Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，２Ｈ），８．２２（ｄ，２Ｈ）
13Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１２．２（６Ｃ），１８．２（１２Ｃ），２５．９（２Ｃ），２６．１（２Ｃ），２９．１（２Ｃ），２９．５（４Ｃ），３３．１（２Ｃ），６３．６（２Ｃ），６８．８（２Ｃ），１００．８（２Ｃ），１１３．３（２Ｃ），１１５．８（２Ｃ），１２８．２（２Ｃ），１５８．２（２Ｃ），１６４．４（２Ｃ），１７５．７
ＥＳＩＭＳ　ＭＨ＋　７９７．５
実施例（３－ｂ）
　ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－Ｃ＝Ｏ（Ｃ8）　０．７３ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（無水）６．６ｍＬ、メタノール０．６６ｍＬの混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム０．２８ｇ（７．３０ｍｍｏｌ）を添加し、３５℃に加熱し、１０分撹拌した。さらにメタノール０．６６ｍＬを添加し、３５℃で５０分撹拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム０．１４ｇ（３．６５ｍｍｏｌ）、メタノール０．６６ｍＬを添加し、３５℃で１８時間３０分撹拌した。アセトン１６．４ｍＬ、ヘキサンを６６．３ｍＬ加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液３６．５ｍＬで４回した。得られたヘキサン層にヘキサン３．３ｍＬ、無水硫酸ナトリウム５．１ｇを加え、充分撹拌した後濾過し、ヘキサン３.３ｍＬで濾物を洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－ＯＨ（Ｃ8）０．７２ｇを得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｂｅｎｚｅｎｅ－ｄ6）δ１．１２－１．１６（ｍ，４２Ｈ），１．２２－１．３７（ｍ，１２Ｈ），１．３７－１．４５（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．６６（ｍ，９Ｈ），３．６７（ｔ，８Ｈ），５．５７（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ）
13Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ｂｅｎｚｅｎｅ－ｄ6）δ１２．８（６Ｃ），１８．７（１２Ｃ），２６．６（２Ｃ），２６．７（２Ｃ），２９．９（２Ｃ），３０．１（２Ｃ），３０．２（２Ｃ），３３．８（２Ｃ），６３．４，６４．１（２Ｃ），６８．５（２Ｃ），１０２．０（２Ｃ），１１１．９（２Ｃ），１１６．８（２Ｃ），１３１．５（２Ｃ），１５２．５（２Ｃ），１６０．９（２Ｃ）
ＥＳＩＭＳ　ＭＮａ＋　８２１．５
実施例４
　ＴＢＤＰＳ２－Ｘｔｎ－ＯＨの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（以下、Ｂｒ－（ＣＨ2）11－ＯＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＰＳ２－Ｘｔｎ－Ｃ＝Ｏ、ＴＢＤＰＳ２－Ｘｔｎ－ＯＨは図中の構造を示すこととする。）
実施例（４－ａ）
　Ｂｒ－（ＣＨ2）11－ＯＴＢＤＰＳ　１．１６ｇ（２．３８ｍｍｏｌ）、３，６－ジヒドロキシキサントン０．２４ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．５３ｇ（３．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ７．０ｍＬに懸濁し、８５℃に加熱し、３時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン１４．８ｍＬで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン７．０ｍＬを加え、アセトニトリル７．０ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層に、ヘプタン７．０ｍＬを加え、１Ｎ塩酸７．０ｍＬで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液７．０ｍＬで１回、水７．０ｍＬで１回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン７．０ｍＬを加え、アセトニトリル７．０ｍＬで２回分液洗浄した。ヘプタン層を減圧下で濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝８０：１→０：１００）で精製し、ＴＢＤＰＳ２－Ｘｔｎ－Ｃ＝Ｏ　０．６７ｇを得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０５（ｓ，１８Ｈ），１．２４－１．４２（ｍ，２４Ｈ），１．４２－１．６３（ｍ，８Ｈ），１．７７－１．８９（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｔ，４Ｈ），４．０７（ｔ，４Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，２Ｈ），７．３０－７．４４（ｍ，１２Ｈ），７．６０－７．７０（ｍ，８Ｈ），８．２３（ｄ，２Ｈ）
13Ｃ－ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１９．４（２Ｃ），２５．９（２Ｃ），２６．１（２Ｃ），２７．０（６Ｃ），２９．２－２９．７（１２Ｃ），３２．７（２Ｃ），６４．２（２Ｃ），６８．８（２Ｃ），１００．８（２Ｃ），１１３．４（２Ｃ），１１５．８（２Ｃ），１２７．７（８Ｃ），１２８．３（２Ｃ），１２９．６（４Ｃ），１３４．３（４Ｃ），１３５．７（８Ｃ），１５８．２（２Ｃ），１６４．４（２Ｃ），１７５．７
ＥＳＩＭＳ　ＭＮａ＋　１０６７．５
実施例（４－ｂ）
　ＴＢＤＰＳ２－Ｘｔｎ－Ｃ＝Ｏ　０．３３ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（無水）２．３ｍＬ、メタノール０．２３ｍＬの混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム９５ｍｇ（２．５２ｍｍｏｌ）を添加し、３５℃に加熱し、１０分撹拌した。さらにメタノール０．２３ｍＬを添加し、３５℃で５０分撹拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム４８ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）、メタノール０．２３ｍＬを添加し、３５℃で１８時間３０分撹拌した後、室温まで冷却し、４９時間３０分撹拌した。アセトン５．７ｍＬ、ヘキサンを２２．９ｍＬ加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１２．６ｍＬで４回した。得られたヘキサン層にヘキサン１．２ｍＬ、無水硫酸ナトリウム２．３ｇを加え、充分撹拌した後濾過し、ヘキサン１．２ｍＬで濾物を洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、ＴＢＤＰＳ２－Ｘｔｎ－ＯＨ　０．３１ｇを得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｂｅｎｚｅｎｅ－ｄ6）δ１．２０（ｓ，１８Ｈ），１．２２－１．２９（ｍ，２４Ｈ），１．３１－１．４３（ｍ，４Ｈ），１．５３－１．６９（ｍ，９Ｈ），３．６５－３．７３（ｍ，８Ｈ），５．５７（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），７．２１－７．２７（ｍ，１２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．７７－７．８３（ｍ，８Ｈ）
ＥＳＩＭＳ　ＭＮａ＋　１０６９．２
実施例５
　ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－ＯＨ（Ｃ14）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（以下、Ｂｒ－（ＣＨ2）14－ＯＴＩＰＳ、ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－Ｃ＝Ｏ（Ｃ14）、ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－ＯＨ（Ｃ14）は図中の構造を示すこととする。）
実施例（５－ａ）
　Ｂｒ－（ＣＨ2）14－ＯＴＩＰＳ　１．５３ｇ（３．３４ｍｍｏｌ）、３，６－ジヒドロキシキサントン０．３４ｇ（１．５１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．７５ｇ（５．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０．１ｍＬに懸濁し、８５℃に加熱し、３時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン２１．１ｍＬで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン１０．１ｍＬを加え、ＤＭＦ１０．１ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層に、ヘプタン１０．１ｍＬを加え、１Ｎ塩酸１０．１ｍＬで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１０．１ｍＬで１回、水１０．１ｍＬで１回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン１０．１ｍＬを加え、アセトニトリル１０．１ｍＬで２回分液洗浄した。ヘプタン層を減圧下で濃縮し、ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－Ｃ＝Ｏ（Ｃ14）１．３４ｇを得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０４－１．０８（ｍ，４２Ｈ），１．２３－１．４２（ｍ，４０Ｈ），１．４３－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．８９（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｔ，４Ｈ），４．０６（ｔ，４Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，２Ｈ），８．２２（ｄ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ　ＭＨ＋　９６５．８
実施例（５－ｂ）
　ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－ＯＨ（Ｃ8）と同様の方法で、ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－ＯＨ（Ｃ14）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｂｅｎｚｅｎｅ－ｄ6）δ１．１２－１．１６（ｍ，４２Ｈ），１．２３－１．４９（ｍ，４０Ｈ），１．５７－１．６９（ｍ，９Ｈ），３．６６－３．７３（ｍ，８Ｈ），５．５７（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，２Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ　ＭＮａ＋　９９０．２
実施例６
　ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－ＯＨ（Ｃ8ＯＣ2）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（以下、Ｂｒ－（ＣＨ2）8－Ｏ－（ＣＨ2）2－ＯＴＩＰＳ、ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－Ｃ＝Ｏ（Ｃ8ＯＣ2）、ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－ＯＨ（Ｃ8ＯＣ2）は図中の構造を示すこととする。）
実施例（６－ａ）
　Ｂｒ－（ＣＨ2）8－Ｏ－（ＣＨ2）2－ＯＴＩＰＳ　０．９５ｇ（２．３１ｍｍｏｌ）、３，６－ジヒドロキシキサントン０．２３ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．５７ｇ（４．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ６．８ｍＬに懸濁し、８５℃に加熱し、２時間４０分撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン１４．４ｍＬで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン６．８ｍＬを加え、ＤＭＦ６．８ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層に、ヘプタン６．８ｍＬを加え、１Ｎ塩酸６．８ｍＬで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液６．８ｍＬで１回、水６．８ｍＬで１回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン６．８ｍＬを加え、アセトニトリル６．８ｍＬで分液洗浄した。前記のヘプタンとアセトニトリルによる分液洗浄をさらに一回行い、ヘプタン層を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝４０：１→０：１００）で精製し、ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－Ｃ＝Ｏ（Ｃ8ＯＣ2）０．２４ｇを得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０３－１．０７（ｍ，４２Ｈ），１．２５－１．４３（ｍ，１２Ｈ），１．４３－１．５３（ｍ，４Ｈ），１．５３－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．７７－１．８９（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｔ，４Ｈ），３．５２（ｔ，４Ｈ），３．８３（ｔ，４Ｈ），４．０６（ｔ，４Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，２Ｈ），８．２１（ｄ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ　ＭＨ＋　８８５．６
実施例（６－ｂ）
　ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－ＯＨ（Ｃ8）と同様の方法で、ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－ＯＨ（Ｃ8ＯＣ2）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｂｅｎｚｅｎｅ－ｄ6）δ１．１１－１．１５（ｍ，４２Ｈ），１．２０－１．２９（ｍ，８Ｈ），１．２９－１．４２（ｍ，８Ｈ），１．５４－１．６６（ｍ，９Ｈ），３．３９（ｔ，４Ｈ），３．４９（ｔ，４Ｈ），３．６８（ｔ，４Ｈ），３．８３（ｔ，４Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ　ＭＮａ＋　９０９．８
実施例７
　ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－ＯＨ（Ｃ10－ＣＯＮＨ－Ｃ2）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（以下、Ｂｒ－（ＣＨ2）10－ＣＯＮＨ－（ＣＨ2）2－ＯＴＩＰＳ、ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－Ｃ＝Ｏ（Ｃ10－ＣＯＮＨ－Ｃ2）、ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－ＯＨ（Ｃ10－ＣＯＮＨ－Ｃ2）は図中の構造を示すこととする。）
実施例（７－ａ）
　Ｂｒ－（ＣＨ2）10－ＣＯＮＨ－（ＣＨ2）2－ＯＴＩＰＳ　１．６３ｇ（３.５０ｍｍｏｌ）、３，６－ジヒドロキシキサントン０．２９ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．６９ｇ（５．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ８．３ｍＬに懸濁し、１１５℃に加熱し、２時間撹拌した。反応溶液を濾過した。濾液に水２５ｍＬを添加し、スラリー洗浄し、沈澱物を濾取した。前記の水によるスラリー洗浄、濾取をさらに一回行った。得られた沈澱物にアセトニトリル２５ｍＬを添加し、スラリー洗浄し、沈澱物を濾取した。前記のアセトニトリルによるスラリー洗浄、濾取をさらに一回行った。得られた沈澱物を減圧下で乾燥し、ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－Ｃ＝Ｏ（Ｃ10－ＣＯＮＨ－Ｃ2）０．９９ｇを得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０３－１．０８（ｍ，４２Ｈ），１．２５－１．４２（ｍ，２０Ｈ），１．４３－１.５３（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．８８（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｔ，４Ｈ），３．４０（ｑ，４Ｈ），３．７６（ｔ，４Ｈ），４．０６（ｔ，４Ｈ），５．８９（ｔ，２Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，２Ｈ），８．２１（ｄ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ　ＭＮａ＋　１０１７．７
　実施例（７－ｂ）
　ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－Ｃ＝Ｏ（Ｃ10－ＣＯＮＨ－Ｃ2）０．２１ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（無水）１．５ｍＬ、メタノール０．１５ｍＬの混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム６４ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌ）を添加し、３５℃に加熱し、１０分撹拌した。さらにメタノール０．１５ｍＬを添加し、３５℃で５０分撹拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム３２ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）、メタノール０．１５ｍＬを添加し、３５℃で２１時間１０分撹拌した。アセトン３．８ｍＬ、酢酸エチル１５．３ｍＬを加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液８．４ｍＬで４回した。得られた有機層に酢酸エチル０．８ｍＬ、無水硫酸ナトリウム１．４７ｇを加え、充分撹拌した後濾過し、酢酸エチル０．８ｍＬで濾物を洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－ＯＨ（Ｃ10－ＣＯＮＨ－Ｃ2）０．２１ｇを得た。
　ＥＳＩＭＳ　ＭＮａ＋　１０１９．６
実施例８
　ＴＩＰＳ３－Ｘｔｎ－ＮＨ2の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（以下、Ｂｒ－（ＣＨ2）10－ＣＯＮＨ－Ｃ（ＣＨ2ＯＴＩＰＳ）3、ＴＩＰＳ３－Ｘｔｎ－Ｃ＝Ｏ、ＴＩＰＳ３－Ｘｔｎ－ＯＨ、ＴＩＰＳ３－Ｘｔｎ－ＮＨＦｍｏｃ、ＴＩＰＳ３－Ｘｔｎ－ＮＨ2は図中の構造を示すこととする。）
実施例（８－ａ）
　Ｂｒ－（ＣＨ2）10－ＣＯＮＨ－Ｃ（ＣＨ2ＯＴＩＰＳ）3　９．０１ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）、３－ヒドロキサンテン－９－オン２．８６ｇ（１２．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２．６９ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ７２ｍＬに懸濁し、１２０℃に加熱し、５時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン１５１ｍＬで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン７２ｍＬ、ＤＭＦ７２ｍＬを加え、分液洗浄した。さらにＤＭＦ７２ｍＬを加え、分液洗浄を２回行った。得られたヘプタン層に、水７２ｍＬで１回分液洗浄した。ヘプタン層を減圧下で濃縮して、ＴＩＰＳ３－Ｘｔｎ－Ｃ＝Ｏ　５．６８ｇを得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０２－１．０８（ｍ，６３Ｈ），１．２４－１．３９（ｍ，１０Ｈ），１．４４－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），２．０９（ｔ，２Ｈ），４．０４（ｓ，６Ｈ），４．０８（ｔ，２Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．６６－７．７２（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，１Ｈ）
実施例（８－ｂ）
　ＴＩＰＳ３－Ｘｔｎ－Ｃ＝Ｏ　０．７０ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（無水）４．０ｍＬ、メタノール０．８ｍＬの混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム０．２２ｇ（５．８１ｍｍｏｌ）を添加し、３５℃に加熱し、４時間撹拌した。アセトン０．８６ｍＬを加え反応を停止し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をトルエン１３ｍＬに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液３．９ｍＬで２回、水３．９ｍＬで２回分液洗浄し、ＴＩＰＳ３－Ｘｔｎ－ＯＨを含むトルエン溶液を得た。
実施例（８－ｃ）
　前工程で得たトルエン溶液に、９－フルオレニルメチルカルバメート０．２１ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）、酢酸０．４２ｍＬ、モレキュラーシーブス４Å１．７２ｇを添加し、５０℃で３時間３０分撹拌した。反応溶液を濾過し、トルエン１０ｍＬで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液４０ｍＬで１回、３０ｍＬで１回、水２０ｍＬで１回分液洗浄した。溶液を減圧下で濃縮し、ＴＩＰＳ３－Ｘｔｎ－ＮＨＦｍｏｃを含む混合物を得た。
実施例（８－ｄ）
　前工程で得た混合物をＴＨＦ６．９ｍＬに溶解し、ＤＢＵ０．１５ｍＬ（１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をヘプタン２１．０ｍＬに溶解させ、ＤＭＦ７．０ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン７．０ｍＬ、ＤＭＦ７．０ｍＭを加え、分液洗浄を２回行った。ヘプタン層にヘプタンを７．０ｍＬ加え、５０％含水アセトニトリル７．０ｍＬで分液洗浄した。前記のへプタンと５０％含水アセトニトリルによる分液洗浄を、さらに１回行った。得られたヘプタン層にヘプタン７．０ｍＬを加え、アセトニトリル７．０ｍＬで分液洗浄した。前記のへプタンとアセトニトリルによる分液洗浄を、さらに１回行った後、ヘプタン層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝１７．８：１.２：１→０：１９：１）で精製し、ＴＩＰＳ３－Ｘｔｎ－ＮＨ2０．４４ｇを得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｂｅｎｚｅｎｅ－ｄ6）δ１．１４－１．１８（ｍ，６３Ｈ），１．２２－１．４０（ｍ，１４Ｈ），１．６３（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），１．７５（ｑｕｉｎ．，２Ｈ），２．２０（ｔ，２Ｈ），３．６９（ｔ，２Ｈ），４．４３（ｓ，６Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｔｄ，１Ｈ），７．０４（ｔｄ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ）
実施例９
　ＴＩＰＳ３－Ｘｔｎ－ＯＨ（６－ＯＭｅ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（以下、ＴＩＰＳ３－Ｘｔｎ－Ｃ＝Ｏ（６－ＯＭｅ）、ＴＩＰＳ３－Ｘｔｎ－ＯＨ（６－ＯＭｅ）は図中の構造を示すこととする。）
実施例（９－ａ）
　Ｂｒ－（ＣＨ2）10－ＣＯＮＨ－Ｃ（ＣＨ2ＯＴＩＰＳ）3　０．４０ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）、３－ヒドロキシ－６－メトキシキサントン０．２２ｇ（０．９１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．２０ｇ（１．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３．２ｍＬに懸濁し、１１５℃に加熱し、３時間２０分撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン４．８ｍＬで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン２．４ｍＬを加え、ＤＭＦ２．４ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層に、ヘプタン２．４ｍＬを加え、１Ｎ塩酸２．４ｍＬで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２．４ｍＬで１回、水２．４ｍＬで１回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン２．４ｍＬを加え、アセトニトリル２．４ｍＬで分液洗浄した。前記のヘプタンとアセトニトリルによる分液洗浄をさらに一回行い、ヘプタン層を減圧下で濃縮して、ＴＩＰＳ３－Ｘｔｎ－Ｃ＝Ｏ（６－ＯＭｅ）０．２７ｇを得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．００－１．０７（ｍ，６３Ｈ），１．２０－１．４０（ｍ，１０Ｈ），１．４８（ｑｕｉｎ.，２Ｈ），１．５７（ｑｕｉｎ.，２Ｈ），１．８４（ｑｕｉｎ.，２Ｈ），２．０９（ｔ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．０２－４．０９（ｍ，８Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，２Ｈ），６．８９－６．９４（ｍ，２Ｈ），８．２０－８．２５（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ　ＭＨ＋　９９８．８
実施例（９－ｂ）
　ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－ＯＨ（Ｃ8）と同様の方法で、ＴＩＰＳ３－Ｘｔｎ－ＯＨ（６－ＯＭｅ）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｂｅｎｚｅｎｅ－ｄ6）δ１．１５－１．１９（ｍ，６３Ｈ），１．２０－１．４１（ｍ，１２Ｈ），１．５５－１．８０（ｍ，５Ｈ），２．１９（ｔ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｔ，２Ｈ），４．４２（ｓ，６Ｈ），５．５６（ｄ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ），６．７５－６．８０（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．３６－７．４３（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ　ＭＮａ＋　１０２２．７
実施例１０
　ＴＩＰＳ４－Ｘｔｎ－ＯＨ（Ｃ10－ＣＯＮＨ－ＣＨ（ＣＨ2）2）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（以下、Ｂｒ－（ＣＨ2）10－ＣＯＮＨ－ＣＨ（ＣＨ2－ＯＴＩＰＳ）2、ＴＩＰＳ４－Ｘｔｎ－Ｃ＝Ｏ（Ｃ10－ＣＯＮＨ－ＣＨ（ＣＨ2）2）、ＴＩＰＳ４－Ｘｔｎ－ＯＨ（Ｃ10－ＣＯＮＨ－ＣＨ（ＣＨ2）2）は図中の構造を示すこととする。）
実施例（１０－ａ）
　Ｂｒ－（ＣＨ2）10－ＣＯＮＨ－ＣＨ（ＣＨ2－ＯＴＩＰＳ）2　１．５３ｇ（２.３５ｍｍｏｌ）、３，６－ジヒドロキシキサントン０．１９ｇ（０．８４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．４７ｇ（３．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５．６ｍＬに懸濁し、１１５℃に加熱し、３時間３０分撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン１１．８ｍＬで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン５．６ｍＬを加え、ＤＭＦ５．６ｍＬで分液洗浄した。得られたヘプタン層に、ヘプタン５．６ｍＬを加え、１Ｎ塩酸５．６ｍＬで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５．６ｍＬで１回、水５．６ｍＬで１回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン５．６ｍＬを加え、アセトニトリル５．６ｍＬで分液洗浄した。前記のヘプタンとアセトニトリルによる分液洗浄をさらに一回行った。ヘプタン層を減圧下で濃縮して、ＴＩＰＳ４－Ｘｔｎ－Ｃ＝Ｏ（Ｃ10－ＣＯＮＨ－ＣＨ（ＣＨ2）2）０．７４ｇを得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．０４－１．０８（ｍ，８４Ｈ），１．２２－１．４２（ｍ，２０Ｈ），１．４３－１.５２（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．７９－１.８８（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｔ，４Ｈ），３．６４－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．８６－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．９４－４．０４（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｔ，４Ｈ），５．８４（ｄ，２Ｈ），６．８３（ｄ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，２Ｈ），８．２２（ｄ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ　ＭＨ＋　１３６７．９
実施例（１０－ｂ）
　ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－ＯＨ（Ｃ8）と同様の方法で、ＴＩＰＳ４－Ｘｔｎ－ＯＨ（Ｃ10－ＣＯＮＨ－ＣＨ（ＣＨ2）2）を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｂｅｎｚｅｎｅ－ｄ6）δ１．１０－１．１５（ｍ，８４Ｈ），１．２０－１．４１（ｍ，２４Ｈ），１．６０－１.７３（ｍ，９Ｈ），２．０３（ｔ，４Ｈ），３．６８－３．７７（ｍ，８Ｈ），４．０１－４．０７（ｍ，４Ｈ），４.２７－４．３６（ｍ，２Ｈ），５．６１（ｄ，１Ｈ），５．７１（ｄ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，２Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ）
ＥＳＩＭＳ　ＭＮａ＋　１３９１．７
実施例１１
　ＴＩＰＳ６－Ｘｔｎ－ＮＨ2の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（以下、ＴＩＰＳ６－Ｘｔｎ－Ｃ＝Ｏ、ＴＩＰＳ６－Ｘｔｎ－ＯＨ、ＴＩＰＳ６－Ｘｔｎ－ＮＨＦｍｏｃ、ＴＩＰＳ６－Ｘｔｎ－ＮＨ2は図中の構造を示すこととする。）
実施例（１１－ａ）
　Ｂｒ－（ＣＨ2）10－ＣＯＮＨ－Ｃ（ＣＨ2ＯＴＩＰＳ）3　８．１８ｇ（９．７７ｍｍｏｌ）、３，６－ジヒドロキシキサントン０．６８ｇ（３．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１．５０ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０．０ｍＬに懸濁し、９０℃に加熱し、９．５時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾物をヘプタン４２ｍＬで洗浄した。濾液を分液し、得られたヘプタン層にヘプタン２０ｍＬを加え、ＤＭＦ２０ｍＬで分液洗浄した。前記のへプタンとＤＭＦによる分液洗浄を、さらに１回行った。得られたヘプタン層に、ヘプタン２０ｍＬを加え、１Ｎ塩酸２０ｍＬで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬで１回、水２０ｍＬで２回分液洗浄した。得られたヘプタン層にヘプタン２０ｍＬを加え、ＤＭＦ２０ｍＬで１回、アセトニトリル２０ｍＬで２回分液洗浄した。ヘプタン層を減圧下で濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝３５：１→１０：１）で精製し、ＴＩＰＳ６－Ｘｔｎ－Ｃ＝Ｏ　４．１３ｇを得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ1）δ１．００－１．１２（ｍ，１２６Ｈ），１．２５－１．３７（ｍ，２０Ｈ），１．４７（ｑｕｉｎ，４Ｈ），１．５７（ｑｕｉｎ，４Ｈ），１．８３（ｑｕｉｎ，４Ｈ），２．０８（ｔ，４Ｈ），４．０３（ｓ，１２Ｈ），４．０５（ｔ，４Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，２Ｈ），６．８８－６．９２（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｄｄ，２Ｈ）
実施例（１１－ｂ）
　ＴＩＰＳ６－Ｘｔｎ－Ｃ＝Ｏ　３．００ｇ（１．７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（無水）１２．５ｍＬ、メタノール３．８ｍＬの混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム０．７９ｇ（２０．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５時間撹拌した。アセトン４７．０ｍＬを加え反応を停止し、減圧下で濃縮し、残渣をトルエン３７．６ｍＬで溶解させ、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２５．１ｍＬで分液洗浄した。さらに５％炭酸水素ナトリウム水溶液２５．１ｍＬで３回洗浄し、ＴＩＰＳ６－Ｘｔｎ－ＯＨを含む混合物のトルエン溶液を得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｂｅｎｚｅｎｅ－ｄ6）δ１．０７－１．１３（ｍ，１２６Ｈ），１．１４－１．２６（ｍ，２０Ｈ），１．３４－１．３７（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｑｕｉｎ，４Ｈ），１．６８（ｑｕｉｎ，４Ｈ），２．１３（ｔ，４Ｈ），３．６４（ｔ，４Ｈ），４．３６（ｓ，１２Ｈ），５．５２－５．５５（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，２Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ）
実施例（１１－ｃ）
　前工程で得たトルエン溶液に、９－フルオレニルメチルカルバメート０．５０ｇ（２．１０ｍｍｏｌ）、酢酸５．７４ｍＬ、モレキュラーシーブス４Å０．４９ｇを添加し、室温で６時間撹拌した。反応溶液を５℃に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４５．１ｍＬ加え、３０分間攪拌した。反応溶液を濾過し、濾物をトルエン１３．５ｍＬで洗浄し、濾液を分液した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４５．１ｍＬで１回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液４５．１ｍＬで１回、水４５．１ｍＬで２回洗浄し、有機層を減圧下で濃縮し、ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－ＮＨＦｍｏｃを含む混合物を得た。
実施例（１１－ｄ）
　前工程で得た混合物をＴＨＦ１２．７ｍＬに溶解し、ＤＢＵ　０．６９ｍＬ（４．５８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応溶液を５℃に冷却し、１Ｎ塩酸３．１ｍＬで反応を停止し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘプタン２５．５ｍＬに溶解し、アセトニトリル２５．５ｍＬで６回分液洗浄した。ヘプタン層を減圧下で濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝１８．７５：１．２５：１→０：１９：１）で精製し、ＴＩＰＳ６－Ｘｔｎ－ＮＨ2　１．３７ｇを得た。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｂｅｎｚｅｎｅ－ｄ6）δ１．０６－１．１４（ｍ，１２６Ｈ），１．１４－１．１９（ｍ，２０Ｈ），１．２５－１．３２（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｑｕｉｎ，４Ｈ），１．６９（ｑｕｉｎ，４Ｈ），２．１３（ｔ，４Ｈ），３．６５（ｔ，４Ｈ），４．３７（ｓ，１２Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄｄ，２Ｈ），６．８１（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ）
実施例１２
　Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ）－ＮＨ2の合成と脱保護
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（以下、Ｆｍｏｃ-Ｌ-Ｃｙｓ－ＮＨ2、Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ）－ＮＨ2は図中の構造を示すこととする。）
実施例（１２－ａ）
　ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－Ｃ＝Ｏ　０．１０ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（無水）０．８３ｍＬ、メタノール８３μＬの混合溶液に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム３５ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、３５℃に加熱し、１０分撹拌した。さらにメタノール８３μＬを添加し、３５℃で５０分攪拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム１７ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）、メタノール８３μＬを添加し、３５℃で２０時間４５分撹拌した。アセトン２．０ｍＬを添加し、反応溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をトルエン２．５ｍＬに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液１．７ｍＬで４回洗浄した。得られた有機層をトルエン０．１ｍＬで希釈し、無水硫酸ナトリウム０．７１ｇを加え、充分撹拌した後濾過し、トルエン０．４ｍＬで濾物を洗浄し、ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－ＯＨを含むトルエン溶液を得た。
実施例（１２－ｂ）
　前工程で得たトルエン溶液にＦｍｏｃ－Ｌ－Ｃｓｙ－ＮＨ2 ４３ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス４Å３９ｍｇ、酢酸０．３８ｍＬを添加し、２５℃で１時間３０分撹拌した。反応溶液を５℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４．５ｍＬを加え、反応を停止した。トルエン３．０ｍＬを加え、分液し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４．５ｍＬで２回、水３.０ｍＬで１回分液洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。
　得られた残渣にメタノール ３．１ｍＬ添加し、５℃に冷却後、スラリー洗浄し、沈澱物を濾取した。前記のメタノールによるスラリー洗浄、濾取をさらに２回行った。得られた沈澱物をヘプタン３０ｍＬとＣＰＭＥ４．５ｍＬの混合溶媒に溶解し、アセトニトリル３０ｍＬで３回分液洗浄した。ヘプタン層を減圧下で濃縮し、Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ）－ＮＨ2 ７６ｍｇを得た。
ＥＳＩＭＳ　ＭＮａ＋　１２２９．８
実施例（１２－ｃ）
　Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ）－ＮＨ2　５７ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン　０．７６ｍＬに溶解し、３，６－ジオキサ－１，８－オクタンジチオール ４７μＬ（０．２９ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシラン４７μＬ（０．２２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸９４μＬ（１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を５℃に冷却したジイソプロピルエーテル３．８ｍＬに滴下し、沈澱物を濾取した。このジイソプロピルエーテルによるスラリー洗浄、濾過をさらに３回行い、沈殿物を濾取した。沈澱物を減圧下で乾燥し、Ｆｍｏｃ－Ｌ－Ｃｙｓ－ＮＨ2 ９ｍｇを得た。
ＥＳＩＭＳ　ＭＮａ＋　３６４．９
実施例１３
　ペプチド化合物に対する溶解度向上性能の確認
　本発明におけるキサンテン保護剤で保護した化合物の溶解度を測定した結果を図１に示す。
　モデルとして使用したペプチド：Ｈ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－ＮＨ2
　Ｈ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－ＮＨ2、Ｈ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－ＮＨ－（ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ）を合成し、２５℃でＣＰＭＥ（シクロペンチルメチルエーテル）にそれぞれの化合物を飽和させ、その溶解度を測定した。
　その結果、ＴＩＰＳ型保護剤の結合していないＨ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－ＮＨ2がＣＰＭＥにわずか０．５ｍＭしか溶解しないのに比べ、ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－ＮＨ2を結合した場合、５８６ｍＭと約１１００倍以上溶解度が向上した。その結果を図１に示す。この結果から、キサンテン保護剤で誘導体化することで、ペプチドの溶解度が著しく向上することが確認できた。なお、Ｈ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－ＮＨ2とＨ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－ＮＨ－（ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ）は下記の構造を示すこととする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
実施例（１３－ａ）
　Ｈ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－ＮＨ－（ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ）の合成
　ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－ＮＨ2　１．６７ｇ（１．８９ｍｍｏｌ）をＣＰＭＥ　１８．９ｍＬに溶解し、ＤＭＦ　８．１ｍＬ、ＤＩＰＥＡ　１．３２ｍＬ(７．５５ｍｍｏｌ)、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ　１．００ｇ（２．８３ｍｍｏｌ）、(ヒドロキシイミノ)シアノ酢酸エチル（Ｏｘｙｍａ）　０．４０ｇ(２．８３ｍｍｏｌ)、 (１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩(ＣＯＭＵ)  １．２１ｇ（２．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で５０分撹拌した。ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ－ＮＨ2の消失を確認後、２－（２－アミノエトキシ）エタノール　１１２μＬ（１．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分撹拌した。反応溶液にＤＭＳＯ １８．９ｍＬに溶解した３－メルカプト－１－プロパンスルホン酸ナトリウム４．０４ｇ（２２．６ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＭＳＯ　１．９ｍＬ、ＤＢＵ２．１２ｍＬ（１４．２ｍｍｏｌ）を加え、４０分撹拌した。Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＮＨ－（ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ）の消失を確認後、５℃に冷却した後、４Ｍ ＣＰＭＥ／ＨＣｌ ３．７２ｍＬ（１４．９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温まで昇温し、ＣＰＭＥ０．８ｍＬ、２０％食塩水８０ｍＬ、１０％炭酸ナトリウム水溶液６８ｍＬを加え、分液洗浄した。得られた有機相にＤＭＳＯ　０．６ｍＬ、ＤＭＦ　０．６ｍＬ、５０％リン酸水素二カリウム水溶液　２３ｍＬを加え、分液洗浄し、Ｈ－Ｌｅｕ－ＮＨ－（ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ）を含む混合液を得た。なお、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＮＨ－（ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ）とＨ－Ｌｅｕ－ＮＨ－（ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ）は下記の構造を示すこととする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　得られた混合液に対し、ＣＰＭＥ　３．４ｍＬ、ＤＭＦ１１．３ｍＬ、ＤＩＰＥＡ　１．３１ｍＬ（７．５５ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ　１．１０ｇ（２．８３ｍｍｏｌ）、Ｏｘｙｍａ　０．４０ｇ(２．８３ｍｍｏｌ)、ＣＯＭＵ　１．２１ｇ（２．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で５０分撹拌した。Ｈ－Ｌｅｕ－ＮＨ－（ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ）の消失を確認後、２－（２－アミノエトキシ）エタノール　１１２μＬ（１．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分撹拌した。反応溶液にＤＭＳＯ １８．９ｍＬに溶解した３－メルカプト－１－プロパンスルホン酸ナトリウム４．０４ｇ（２２．６ｍｍｏｌ）を添加し、５℃に冷却した後、ＤＭＳＯ　１．９ｍＬ、ＤＢＵ２．１２ｍＬ（１４．２ｍｍｏｌ）を加え、３５分撹拌した。Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－ＮＨ－（ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ）の消失を確認後、４Ｍ ＣＰＭＥ／ＨＣｌ ３．７２ｍＬ（１４．９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温まで昇温し、ＣＰＭＥ０．９ｍＬ、２０％食塩水　８８ｍＬ、１０％炭酸ナトリウム水溶液　７５ｍＬを加え、分液洗浄した。得られた有機相にＤＭＳＯ　０．８ｍＬ、ＤＭＦ　０．８ｍＬ、５０％リン酸水素二カリウム水溶液　３１ｍＬを加え、分液洗浄した。溶液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、ヘプタン６６ｍＬに溶解し、アセトニトリル２８ｍＬで２回分液洗浄した。ヘプタン層を減圧下で濃縮し、得られた残渣を減圧下で乾燥し、Ｈ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－ＮＨ－（ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ）１．７５ｇを得た。
ＥＳＩＭＳ　ＭＮａ＋　１１６４．８
　なお、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－ＮＨ－（ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ）は下記の構造を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
実施例（１３－ｂ）
　Ｈ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－ＮＨ2の合成
　Ｈ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－ＮＨ－（ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ）２０９ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３．２３ｍＬに溶解し、トリフルオロエタノール０．３７ｍＬ（５．１０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸７３μＬ（０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間１０分撹拌した。Ｈ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－ＮＨ－（ＴＩＰＳ２－Ｘｔｎ）の消失を確認後、反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣を５℃に冷却したジイソプロピルエーテル１８．８ｍＬに滴下し、５℃、３０００ｒｐｍで４分間遠心分離し、デカンテーションにより上精を除去することで沈殿物を得た。このジイソプロピルエーテルによるスラリー洗浄、遠心分離、デカンテーションをさらに３回行い、沈殿物を得た。沈澱物を減圧下で乾燥し、Ｈ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－ＮＨ2 ４９ｍｇを得た。
ＥＳＩＭＳ　ＭＨ＋　２７８．０
　以上の結果から、本発明のキサンテン保護剤を用いて官能基を保護された化合物は、有機溶媒に対する溶解度が大幅に向上することがわかった。

Claims (12)

  1. 　一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｙは－ＯＲ17（ここでＲ17は水素原子又は活性エステル型保護基を示す）、－ＮＨＲ18（ここで、Ｒ18は水素原子又は炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す）、アジド、ハロゲン原子、又はメチレン基と一体となったカルボニル基を示し、Ｒ1～Ｒ8のうちの少なくとも１個は式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で表される基を示し、残余は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基を示し；
    Ｒ9は炭素数１～１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し；
    ＸはＯ又はＣＯＮＲ19（ここでＲ19は水素原子又は炭素数１～４のアルキル基を示す）を示し；
    Ａは式（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１２）又は（１３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （ここで、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、同一又は異なって、炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示し；Ｒ13は単結合又は炭素数１～３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16はそれぞれ、炭素数１～３の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示す）
    で表される基を示す）
    で表されるキサンテン化合物。
  2. 　Ｙが－ＯＲ17（ここでＲ17は水素原子又は活性エステル型保護基を示す）、－ＮＨＲ18（ここで、Ｒ18は水素原子又は炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す）、アジド又はハロゲン原子である請求項１記載のキサンテン化合物。
  3. 　Ｙが－ＯＲ17（ここでＲ17は水素原子又は活性エステル型保護基を示す）、－ＮＨＲ18（ここで、Ｒ18は水素原子又は炭素数１～６の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す）を示す請求項１記載のキサンテン化合物。
  4. 　Ｙが－ＯＲ17（ここでＲ17は水素原子を示す）、－ＮＨＲ18（ここでＲ18は水素原子を示す）、又はメチレン基と一体となったカルボニル基である請求項１記載のキサンテン化合物。
  5. 　Ｙが－ＯＲ17（ここでＲ17は水素原子を示す）、又は－ＮＨＲ18（ここで、Ｒ18は水素原子を示す）を示す請求項１記載のキサンテン化合物。
  6. 　Ｒ1～Ｒ8のうち少なくとも１個が式（２）で表される基であり、残余が水素原子、炭素数１～４のアルキル基又は炭素数１～４のアルコキシ基である請求項１～５のいずれかに記載のキサンテン化合物。
  7. 　Ｒ9が炭素数２～１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基である請求項１～６のいずれかに記載のキサンテン化合物。
  8. 　Ｒ9が炭素数６～１６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基である請求項１～７のいずれかに記載のキサンテン化合物。
  9. 　Ｒ13が単結合又はメチレン基であり、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16がメチレン基である請求項１～８のいずれかに記載のキサンテン化合物。
  10. 　請求項１～９のいずれかに記載のキサンテン化合物からなるカルボキシ基、水酸基、ジオール基、アミノ基、アミド基又はメルカプト基の保護剤。
  11. 　請求項１～９のいずれかに記載のキサンテン化合物からなるカルボキシ基、水酸基、ジオール基、アミノ基、アミド基又はメルカプト基の保護剤を用いて行う化合物の製造法。
  12. 　請求項１～９のいずれかに記載のキサンテン化合物からなるカルボキシ基、水酸基、ジオール基、アミノ基、アミド基又はメルカプト基の保護剤を用いて行うペプチドの製造法。
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