WO2015002091A1 - 水溶性ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法 - Google Patents

水溶性ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2015002091A1
WO2015002091A1 PCT/JP2014/067199 JP2014067199W WO2015002091A1 WO 2015002091 A1 WO2015002091 A1 WO 2015002091A1 JP 2014067199 W JP2014067199 W JP 2014067199W WO 2015002091 A1 WO2015002091 A1 WO 2015002091A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
hyaluronic acid
water
gel
soluble
mass
Prior art date
Application number
PCT/JP2014/067199
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
邦夫 米戸
Original Assignee
株式会社リタファーマ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 株式会社リタファーマ filed Critical 株式会社リタファーマ
Priority to KR1020157032261A priority Critical patent/KR102212023B1/ko
Priority to JP2015525188A priority patent/JP6598207B2/ja
Priority to US14/892,282 priority patent/US10639266B2/en
Priority to EP14820213.8A priority patent/EP3017808B1/en
Priority to CN201480024098.2A priority patent/CN105163716B/zh
Publication of WO2015002091A1 publication Critical patent/WO2015002091A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
    • A61K8/04—Dispersions; Emulsions
    • A61K8/042—Gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
    • A61K8/24—Phosphorous; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/34—Alcohols
    • A61K8/345—Alcohols containing more than one hydroxy group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/007—Preparations for dry skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
    • C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
    • C08J3/075—Macromolecular gels
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K3/00—Use of inorganic substances as compounding ingredients
    • C08K3/18—Oxygen-containing compounds, e.g. metal carbonyls
    • C08K3/24—Acids; Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K5/00—Use of organic ingredients
    • C08K5/04—Oxygen-containing compounds
    • C08K5/09—Carboxylic acids; Metal salts thereof; Anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J2305/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2301/00 or C08J2303/00
    • C08J2305/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof

Definitions

  • the present invention relates to a water-soluble hyaluronic acid gel and a method for producing the same.
  • Hyaluronic acid which has excellent biocompatibility and exhibits many effective actions including moisturizing action, has attracted attention in the beauty field, the medical field, and the like.
  • Hyaluronic acid is a linear high-molecular polysaccharide in which ⁇ -DN-acetylglucosamine and ⁇ -D-glucuronic acid are alternately bound, and is distributed in mammalian connective tissue. It is also known to exist in the streptococcal capsule.
  • Commercially available hyaluronic acid is generally prepared by isolation and extraction from a chicken crown, umbilical cord or the like, or a fermentation method using a microorganism such as Streptococcus.
  • gel compositions containing a polymer material have been used in the beauty field, the medical field, and the like.
  • gel compositions used in the beauty field, the medical field, and the like are required to have excellent biocompatibility because they are applied to the human body.
  • hyaluronic acid which is a natural material and excellent in biocompatibility, as a polymer material contained in such a gel composition has been studied.
  • Patent Document 1 discloses a method for preparing a gel composition using crosslinked hyaluronic acid.
  • Patent Document 2 discloses a gel of a photocrosslinkable hyaluronic acid derivative characterized in that 0.0005 to 0.05 photodimerizable crosslinking groups are introduced on average per disaccharide unit constituting hyaluronic acid.
  • Patent Document 3 discloses a method for producing a crosslinked hyaluronic acid gel characterized by stirring and mixing a mixture containing hyaluronic acid 10 W / V% or more, a crosslinking agent, and water under acid or alkaline conditions. It is disclosed.
  • Patent Documents 1 to 3 in many gel compositions using conventional hyaluronic acid, those obtained by chemically modifying hyaluronic acid are used. There is a problem that the characteristic as is lost.
  • Patent Document 4 hyaluronic acid, water having a hyaluronic acid concentration of 5% by mass or more, and a carboxyl group of hyaluronic acid and an equimolar or more acid component are allowed to coexist and the coexistence state is maintained.
  • the hyaluronic acid gel obtained in Patent Document 4 is hardly soluble in water, it is difficult for hyaluronic acid to dissolve in water.
  • the poorly water-soluble hyaluronic acid gel as disclosed in Patent Document 4 is less effective in moisturizing and firming the skin with hyaluronic acid when applied to the skin. Not suitable for use.
  • the hyaluronic acid gel disclosed in Patent Document 4 is obtained by allowing hyaluronic acid, an acid, and water to stand at low temperatures for at least several days, and it takes a long time to produce the hyaluronic acid gel. There is also a problem.
  • Patent Document 5 discloses that a hyaluronic acid gel can be obtained by bringing a hyaluronic acid solution into contact with a water-soluble organic solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, and acetone at pH 2.0 to 3.8. Is disclosed.
  • a water-soluble organic solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, and acetone at pH 2.0 to 3.8.
  • the method of Patent Document 5 has a problem that it is difficult to use in the beauty field and the medical field because these water-soluble organic solvents are contained in a large amount in the hyaluronic acid gel.
  • the hyaluronic acid gel disclosed in Patent Document 5 has a problem that it is difficult to form a sheet by a simple method such as a casting method.
  • the main object of the present invention is to provide a water-soluble hyaluronic acid gel in which hyaluronic acid is not chemically modified and does not contain a large amount of organic solvent. Furthermore, this invention also aims at providing the manufacturing method of the said water-soluble hyaluronic acid gel, the cosmetics containing the said water-soluble hyaluronic acid gel, an external pharmaceutical composition, or the composition for medical devices.
  • the present inventor has intensively studied to solve the above problems.
  • the water-soluble hyaluronic acid gel containing hyaluronic acid, polyhydric alcohol, acid, and 0 to 10% by mass of the water-soluble organic solvent is not chemically modified and contains a large amount of organic solvent. It was found that even if not, it becomes a gel.
  • Conventionally known hyaluronic acid gels are those that use chemically modified hyaluronic acid, those that are sparingly soluble in water, and those that require a large amount of organic solvent, so this finding is surprising. It was.
  • such a water-soluble hyaluronic acid gel can be easily produced by a method comprising a step of mixing hyaluronic acid, a polyhydric alcohol, an acid, 0 to 10% by mass of a water-soluble organic solvent, and water.
  • a method comprising a step of mixing hyaluronic acid, a polyhydric alcohol, an acid, 0 to 10% by mass of a water-soluble organic solvent, and water.
  • a water-soluble hyaluronic acid gel comprising hyaluronic acid, a polyhydric alcohol, an acid, and 0 to 10% by mass of a water-soluble organic solvent.
  • Water is 200 parts by mass with respect to 1 part by mass of hyaluronic acid contained in the water-soluble hyaluronic acid gel, and components other than the polyhydric alcohol and water are included in the components contained in the water-soluble hyaluronic acid gel.
  • the water-soluble hyaluronic acid gel according to Item 1 wherein the pH of the aqueous hyaluronic acid solution obtained by dissolving in water is in the range of 1.9 to 5.2.
  • Item 3. Item 3.
  • Item 4. Item 4.
  • Item 5. Item 5.
  • Item 6. The water-soluble hyaluronic acid gel according to any one of Items 1 to 5, wherein the polyhydric alcohol contains glycerin and a polyhydric alcohol other than glycerin in a mass ratio of 30:10 to 4:36.
  • Water is 200 parts by mass with respect to 1 part by mass of hyaluronic acid contained in the water-soluble hyaluronic acid gel, and components other than the polyhydric alcohol and water are included in the components contained in the water-soluble hyaluronic acid gel.
  • Item 8. The water-soluble hyaluronic acid gel according to any one of Items 1 to 7, which is in the form of a sheet.
  • Item 9. A water-soluble hyaluronic acid gel sheet, wherein the water-soluble hyaluronic acid gel according to items 1 to 8 is formed on a support.
  • a cosmetic comprising the water-soluble hyaluronic acid gel according to any one of Items 1 to 8.
  • a pharmaceutical composition for external use comprising the water-soluble hyaluronic acid gel according to any one of Items 1 to 8.
  • Item 9. A medical device composition comprising the water-soluble hyaluronic acid gel according to any one of Items 1 to 8.
  • Item 13. A method for producing a water-soluble hyaluronic acid gel, comprising preparing a gel-forming aqueous solution by mixing hyaluronic acid, a polyhydric alcohol, an acid, 0 to 10% by mass of a water-soluble organic solvent, and water.
  • Item 14. Item 14.
  • Item 15 The method for producing a water-soluble hyaluronic acid gel according to Item 14, wherein the gel-forming aqueous solution is placed in a container to evaporate water.
  • the present invention it is possible to provide a water-soluble hyaluronic acid gel in which hyaluronic acid is not chemically modified and does not contain a large amount of organic solvent. Furthermore, according to this invention, the manufacturing method of the said water-soluble hyaluronic acid gel, the cosmetics containing the said water-soluble hyaluronic acid gel, an external pharmaceutical composition, or the composition for medical devices can be provided.
  • the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention is characterized by containing hyaluronic acid, a polyhydric alcohol, an acid, and 0 to 10% by mass of a water-soluble organic solvent.
  • hyaluronic acid gel of the present invention the method for producing the water-soluble hyaluronic acid gel, the cosmetics containing the water-soluble hyaluronic acid gel, the external pharmaceutical composition, or the composition for medical devices will be described in detail.
  • the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention contains hyaluronic acid, a polyhydric alcohol, an acid, and 0 to 10% by mass of a water-soluble organic solvent.
  • the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention is prepared by preparing a gel-forming aqueous solution containing, for example, hyaluronic acid, a polyhydric alcohol, an acid, 0 to 10% by mass of a water-soluble organic solvent, and water. Accordingly, it can be produced by evaporating at least a part of the water from the gel forming aqueous solution.
  • hyaluronic acid is used in a concept including hyaluronic acid and a salt thereof. Therefore, hereinafter, “hyaluronic acid and a salt thereof” may be simply referred to as “hyaluronic acid”.
  • the salt of hyaluronic acid is not particularly limited, and examples thereof include sodium hyaluronate, potassium hyaluronate, magnesium hyaluronate, calcium hyaluronate and the like.
  • hyaluronic acid and its salt may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.
  • the molecular weight of hyaluronic acid is not particularly limited as long as a gel can be formed.
  • a gel can be formed.
  • it is preferably 5. Examples include about 0 ⁇ 10 4 to 5.0 ⁇ 10 6 daltons, and more preferably about 1.0 ⁇ 10 5 to 2.3 ⁇ 10 6 daltons.
  • the hyaluronic acid one having a single molecular weight may be used, or plural kinds of molecular weights may be mixed and used.
  • the origin of hyaluronic acid is not particularly limited, and, for example, those isolated and extracted from chicken crowns, umbilical cords, etc., and those prepared by fermentation using microorganisms such as Streptococcus can be preferably used.
  • a commercially available product can be used as the hyaluronic acid. Since the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention does not need to be chemically modified as hyaluronic acid, it is excellent in biocompatibility and can exhibit the characteristics of natural hyaluronic acid. That is, in the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention, only hyaluronic acid that is not substantially chemically modified may be used as hyaluronic acid.
  • the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention may further contain chemically modified hyaluronic acid as long as the effects of the present invention are not inhibited.
  • chemically modified hyaluronic acid examples include hydroxypropyltrimonium hyaluronate, hydrolyzed alkyl hyaluronate (C12-13) glyceryl, propylene glycol hyaluronate, sodium acetylated hyaluronate, and the like. Chemically modified hyaluronic acid may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of hyaluronic acid is not particularly limited as long as the gel can be formed.
  • the water-soluble hyaluronic acid gel has moderate elasticity, high mechanical strength, and shape maintaining property. From the viewpoint of providing, for example, about 0.04 to 50% by mass, preferably about 0.06 to 20% by mass, and more preferably about 0.2 to 20% by mass.
  • the content of hyaluronic acid in the water-soluble hyaluronic acid gel is less than 0.04% by mass, the gel may not be formed from an aqueous solution for gel formation described later.
  • the content of hyaluronic acid in the water-soluble hyaluronic acid gel exceeds 50% by mass, the water-soluble hyaluronic acid gel becomes too hard, and is used as a cosmetic, external pharmaceutical composition, or medical device composition described later. It may be difficult to use.
  • the acid is not particularly limited as long as it is acidic when mixed with water, and either an inorganic acid or an organic acid can be used.
  • the inorganic acid include phosphoric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, perchloric acid, and carbonic acid, and preferably phosphoric acid, hydrochloric acid, and sulfuric acid.
  • organic acids include monocarboxylic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, and lipoic acid; dicarboxylic acids such as succinic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, malonic acid, and glutaric acid.
  • Acids such as glycolic acid, citric acid, lactic acid, pyruvic acid, malic acid, tartaric acid and salicylic acid; polyhydroxy acids such as glucono- ⁇ -lactone and lactopionic acid; acidic amino acids such as glutamic acid and aspartic acid; (Registered trademark, methyl carboxymethylphenylaminocarboxypropylphosphonate) and the like; ascorbic acid such as ascorbic acid, ethyl ascorbate, ascorbic acid glucoside or derivatives thereof, preferably phosphoric acid, ascorbic acid, citric acid, Glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartar
  • acids salicylic acid, ethyl ascorbate, ascorbic acid glucoside, glucono- ⁇ -lactone, and lactopionic acid.
  • An acid may be used individually by 1 type and may be used in combination of 2 or more type.
  • the acid content is not particularly limited, but water is 200 parts by mass with respect to 1 part by mass of hyaluronic acid contained in the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention. It is preferable to set the pH of an aqueous hyaluronic acid solution obtained by dissolving components other than polyhydric alcohol and water among the components contained in the range of 1.9 to 5.2. By setting to such pH, it can be set as the water-soluble hyaluronic acid gel which has moderate elasticity. Moreover, the water-soluble hyaluronic acid gel which has high mechanical strength and shape maintenance property is obtained by setting to such pH. From the same viewpoint, the pH is more preferably set to be in the range of 2.0 to 4.9.
  • the pH of the aqueous solution of the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention including polyhydric alcohol is adjusted so that water is 200 parts by mass with respect to 1 part by mass of hyaluronic acid contained in the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention.
  • glycerol is glycerol, diglycerol, etc. from a viewpoint which gels hyaluronic acid aqueous solution suitably without chemically modifying hyaluronic acid and using a large amount of organic solvents.
  • Glycerins propylene glycols such as propylene glycol and dipropylene glycol; 1,3-propanediol, butanediol (1,3-butanediol, 1,4-butanediol, etc.), 1,2-pentanediol, 1 , 2-hexanediol, 1,2-octanediol; ethylene glycols such as ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, polyethylene glycol, and the like, more preferably glycerin, diglycerin, propylene glycol, 1,3-butane Diol, Triethylene glycol 200, polyethylene glycol 400, polyethylene glycol 600,1,3- propanediol, 1,2-pentanediol, 1,2-hexanediol and the like.
  • a polyhydric alcohol may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more type.
  • the pH of the aqueous hyaluronic acid solution is 4.2 or higher, more preferably 4.6 or higher.
  • it is preferable to use a plurality of polyhydric alcohols in combination and it is more preferable to use glycerin and another polyhydric alcohol (polyhydric alcohol other than glycerin) in combination. .
  • polyhydric alcohols used in combination with glycerin include butanediol, polyethylene glycol (for example, polyethylene glycol 200), propylene glycol, propanediol, diglycerin, pentanediol, hexanediol, and the like.
  • polyhydric alcohols used in combination with glycerin may be used alone or in combination of two or more.
  • a weakly acidic water-soluble hyaluronic acid gel in which the pH of an aqueous hyaluronic acid solution is 4.2 or higher, more preferably 4.6 or higher, while imparting moderate elasticity, high mechanical strength, and shape maintainability, It is particularly suitable as a cosmetic, a pharmaceutical composition for external use, a composition for a medical device, etc., in which the irritation to the skin is weak, the stability of the active ingredient is high, the handling is easy, and the water-soluble hyaluronic acid gel directly touches the skin.
  • moderate elasticity means the characteristic which repels moderately, when water-soluble hyaluronic acid gel is pushed with a finger
  • high mechanical strength means the intensity
  • form maintaining property refers to the property that, when a water-soluble hyaluronic acid gel is allowed to stand, unlike a high-viscosity solution, the shape when it is left standing is maintained.
  • the ratio is not particularly limited, but has moderate elasticity, high mechanical strength, and shape maintainability, and is weakly acidic (for example, the pH of an aqueous hyaluronic acid solution is 4.2 or more) from the viewpoint of a water-soluble hyaluronic acid gel, for example, the mass ratio of glycerin to other polyhydric alcohol (glycerin: other polyhydric alcohol) is 30:10 to 4:36.
  • the range is preferable, the range of 25:15 to 4:36 is more preferable, and the range of 20:20 to 4:36 is more preferable.
  • the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention when trying to increase the pH of the above-mentioned hyaluronic acid aqueous solution, it tends to be difficult to impart appropriate elasticity to the water-soluble hyaluronic acid gel.
  • the pH of the aqueous hyaluronic acid solution is increased to about 5.2, for example. Even in such a case, it is possible to obtain a water-soluble hyaluronic acid gel having moderate elasticity and excellent shape retention.
  • the content of the polyhydric alcohol in the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention is not particularly limited as long as the gel can be formed, but is preferably 1 part by mass or more, more preferably 1 with respect to 1 part by mass of hyaluronic acid. About 2000 parts by mass, more preferably about 4 to 1500 parts by mass, and particularly preferably about 5 to 500 parts by mass. If the content of the polyhydric alcohol is too small, the water-soluble hyaluronic acid gel becomes too hard, and it may be difficult to impart appropriate elasticity. Moreover, when there is too much content of a polyhydric alcohol, water-soluble hyaluronic acid gel will become too soft and it may become difficult to provide sufficient mechanical strength.
  • the gel of the present invention for example, when the polyhydric alcohol is 500 parts by mass or less with respect to 1 part by mass of hyaluronic acid, the gel has high shape maintainability and moderate elasticity, Even if the gel is lifted by hand, it does not break and can be a water-soluble hyaluronic acid gel having sufficient mechanical strength. Further, for example, when the polyhydric alcohol is more than 500 parts by mass and 1500 parts by mass or less with respect to 1 part by mass of hyaluronic acid, the polyalcohol is obtained from the gel. A water-soluble hyaluronic acid gel that is bleed and has a slightly reduced mechanical strength can be obtained.
  • the polyhydric alcohol when the polyhydric alcohol is more than 1500 parts by mass and less than 2000 parts by mass with respect to 1 part by mass of hyaluronic acid, the polyalcohol is obtained from the gel. It is possible to obtain a water-soluble hyaluronic acid gel that has been bleed and whose mechanical strength has been reduced to such an extent that it can be broken by lifting the gel by hand.
  • the content of the polyhydric alcohol can be selected according to the mechanical strength required for the use of the water-soluble hyaluronic acid gel.
  • the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention contains 0 to 10% by mass of a water-soluble organic solvent (excluding the polyhydric alcohol). That is, the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention may contain 10% by mass or less, preferably 5% by mass or less, and more preferably 2% by mass or less of a water-soluble organic solvent.
  • the water-soluble organic solvent is not particularly limited, and examples thereof include ethanol, methanol, isopropanol, and acetone.
  • a water-soluble organic solvent may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more types. As will be described later, the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention is suitably used in the beauty field and the medical field.
  • the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention does not substantially contain a water-soluble organic solvent.
  • a water-soluble organic solvent when a water-soluble organic solvent is used, the viscosity of an aqueous solution for gel formation described later tends to increase, and it may be difficult to spread the aqueous solution for gel formation thinly on a substrate or the like. For this reason, when a water-soluble organic solvent is used, it may be difficult to form a water-soluble hyaluronic acid gel into a sheet by a simple method such as a casting method. Also from such a viewpoint, it is preferable that the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention does not substantially contain a water-soluble organic solvent.
  • the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention may contain water.
  • the content of water in the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention is not particularly limited as long as it can form a gel, but is, for example, 700 parts by mass or less, preferably 600 parts by mass or less, with respect to 1 part by mass of hyaluronic acid.
  • the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention contains a polyhydric alcohol, it is difficult to completely remove the water in the water-soluble hyaluronic acid gel. For this reason, the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention usually contains 0.02 parts by mass or more of water with respect to 1 part by mass of hyaluronic acid.
  • the elasticity, mechanical strength, shape maintainability, etc. of the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention are the content of each component in the water-soluble hyaluronic acid gel, the molecular weight of hyaluronic acid, or the pH range of the aqueous hyaluronic acid solution. Can be adjusted by setting. For example, when the content of hyaluronic acid in the water-soluble hyaluronic acid gel is increased (the ratio is increased), the water-soluble hyaluronic acid gel becomes harder and the elasticity, mechanical strength, and shape maintenance of the water-soluble hyaluronic acid gel are improved. Tend to be higher.
  • the water-soluble hyaluronic acid gel becomes hard, and the elasticity, mechanical strength, and shape maintainability of the water-soluble hyaluronic acid gel tend to increase.
  • the mechanical strength of the water-soluble hyaluronic acid gel can be increased even if the pH of the aqueous hyaluronic acid solution is 4.2 or higher, for example.
  • the water-soluble hyaluronic acid gel becomes softer, and the elasticity and mechanical strength of the water-soluble hyaluronic acid gel , Shape maintenance tends to be low.
  • the pH of the aqueous hyaluronic acid solution is in the range of 1.9 to 5.2, the water-soluble hyaluronic acid gel becomes hard when the pH is lowered, and the elasticity, mechanical strength, There is a tendency that shape maintainability becomes high.
  • the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention has water solubility.
  • the water solubility of the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention means that a water-soluble hyaluronic acid gel having a thickness of 100 ⁇ m, a length of 4 cm, and a width of 4 cm is placed in 100 mL of a pH 7.4 phosphate buffer at 37 ° C. When it stirs at 120 rpm using a stirrer, it means that it dissolves completely within 4 hours.
  • the shape of the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention is not particularly limited and can be appropriately set according to the application.
  • Examples of the shape of the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention include a sheet shape, a granular shape, and a lump shape.
  • the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention is applied to the skin to prepare cosmetics, external pharmaceutical compositions, or medical treatments. It can be suitably used as a device composition.
  • the thickness of the water-soluble hyaluronic acid gel sheet is not particularly limited, and may be, for example, about 0.01 to 10 mm, preferably about 0.05 to 5 mm.
  • the water-soluble hyaluronic acid gel is in the form of a lump, it can be suitably used as a cosmetic composition for massaging the face and body.
  • the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention contains hyaluronic acid having a moisturizing action and the like, it can be applied to the skin and the like in the beauty field and the medical field.
  • the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention can be suitably used as a cosmetic, an external pharmaceutical composition, a medical device composition, or the like.
  • the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention is used as a cosmetic, a pharmaceutical composition for external use, or a composition for medical device, further blended with known ingredients blended in the cosmetic, quasi-drug, pharmaceutical product, and medical device can do.
  • the fat-soluble component when adding a fat-soluble component to the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention, the fat-soluble component can also be added in the form of liposome, emulsion, nanoemulsion or the like. These components may be used alone or in combination of two or more.
  • whitening ingredients include vitamin C or its derivatives, astaxanthin and the like.
  • Specific examples of the anti-aging component include Narusgene (registered trademark, methyl carboxymethylphenylaminocarboxypropylphosphonate), pyrroloquinoline quinone, LR2412 (registered trademark, sodium tetrahydrojasmonate), Green Peel (registered trademark, vegetable essential oil). ) And the like.
  • Specific examples of the oil component include squalane, jojoba oil, olive oil and the like.
  • the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention has collagen, porphyrin, acetylglucosamine, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, lipid (registered trademark, 2-methacryloyloxyethylphosphorylcholine homopolymer or copolymer), and molecular weight. You may mix
  • the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention can be imparted with appropriate elasticity, appropriate mechanical strength, and appropriate shape maintenance, the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention is used as it is as a pack agent. You can also.
  • the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention is used as a pack agent, the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention is preferably in the form of a sheet.
  • the water-soluble hyaluronic acid gel sheet of the present invention is directly applied to the skin and held for a certain period of time, thereby providing the skin with a moisturizing effect by hyaluronic acid.
  • the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention contains known ingredients blended in the cosmetics, quasi drugs, pharmaceuticals, and medical devices as described above, the water-soluble hyaluronic acid gel sheet of the present invention is directly applied to the skin. By pasting, these components can be absorbed percutaneously.
  • salicylic acid when used as an acid, for example, salicylic acid has an action of softening the keratin of the skin. It can be suitably used as cosmetics, quasi-drugs, pharmaceuticals, etc. that care for skin keratinous parts that tend to become thick (for example, joints, heels, fish eyes or octopus on the soles of the feet). it can.
  • a water-soluble hyaluronic acid gel containing salicylic acid is used for such applications, the use time becomes relatively long, so the water-soluble hyaluronic acid gel may be used with a support or an adhesive tape as described later. preferable.
  • salicylic acid is difficult to dissolve in water, when salicylic acid is blended at a high concentration, undissolved crystals exist in the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention. Can be suitably used.
  • the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention has water solubility, hyaluronic acid is likely to dissolve into moisture. For this reason, the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention has a high effect of moisturizing and firming the skin with hyaluronic acid when applied to the skin, and is suitable for use in the beauty field. For example, after applying the water-soluble hyaluronic acid gel sheet of the present invention to the skin, the skin is massaged while being gradually dissolved by applying water to the sheet, thereby further enhancing the moisturizing effect of hyaluronic acid dissolved in water. be able to.
  • the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention is excellent in biocompatibility and has high water absorption / water retention, it is suitable for use in medical devices for protecting wound sites and pressure ulcer sites.
  • the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention is excellent in biocompatibility and has high water absorption / water retention, it can be suitably used as a pad for emergency bandages and a covering protective material for pressure ulcers.
  • healing promotion components such as epidermal growth factor, and an antimicrobial component can also be mix
  • the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention may be used on a support.
  • a water-soluble hyaluronic acid gel sheet By forming a water-soluble hyaluronic acid gel on a support, a water-soluble hyaluronic acid gel sheet can be suitably formed.
  • the support is not particularly limited, and examples thereof include non-woven fabrics, woven fabrics, woven fabrics, paper, polymer films (polyethylene terephthalate, polyolefins such as polyethylene, vinyl chloride, polyurethane films, etc.), and more preferably, From the viewpoint of the adhesive strength between the water-soluble hyaluronic acid gel and the support, a laminate film made of a nonwoven fabric / polymer film, a nonwoven fabric and the like can be mentioned. Further, the water-soluble hyaluronic acid gel on the support may be fixed with an adhesive tape, a hydrogel tape, a supporter, a bandage, a mask, an eye mask or the
  • the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention can be used alone as a product as it is.
  • the product can be a product in which the gel is integrated with an adhesive tape or a support, or a water-soluble hyaluronic acid gel is used as the product, and the adhesive tape, hydrogel tape, supporter, bandage, mask, eye mask.
  • the gel may be fixed and used.
  • the production method of the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention is not particularly limited.
  • the gel is formed by mixing the above-mentioned hyaluronic acid, polyhydric alcohol, acid, 0 to 10% by mass of a water-soluble organic solvent, and water. And a method comprising a step of preparing an aqueous solution.
  • the mixing order of each component is not particularly limited.
  • the mixing method of each component is not particularly limited, and may be stirred using, for example, a stirrer.
  • a hyaluronic acid aqueous solution obtained by mixing hyaluronic acid, an acid, a 0-10 mass% water-soluble organic solvent, and water has the following pH. It is preferable to set so. That is, when preparing an aqueous solution for gel formation, the hyaluronic acid aqueous solution obtained by dissolving in water water components other than polyhydric alcohol and water among the components contained in the water-soluble hyaluronic acid gel is prepared.
  • the amount of acid is preferably set so that the pH is in the range of about 1.9 to 5.2 when the ratio of water to 1 part by mass of hyaluronic acid is 200 parts by mass.
  • the pH is preferably about 2.0 to 4.9.
  • the amount of water in the gel forming aqueous solution is not particularly limited, and is, for example, about 5 to 1000 parts by mass, preferably about 20 to 400 parts by mass with respect to 1 part by mass of hyaluronic acid. If the amount of water in the gel-forming aqueous solution is too small, the viscosity of the gel-forming aqueous solution becomes too high, and hyaluronic acid, polyhydric alcohol, acid, and 0 to 10% by weight of a water-soluble organic solvent are uniformly in water. It may be difficult to mix. Moreover, when there is too much quantity of water, in order to gelatinize the aqueous solution for gel formation, it is necessary to remove a lot of water.
  • the water contained in the aqueous gel-forming solution is used for the purpose of gelling the gel-forming aqueous solution and enhancing the elasticity of the water-soluble hyaluronic acid gel. You may further provide the process of evaporating at least one part.
  • the elasticity of the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention is appropriately set depending on the application.
  • the gel formation is performed by appropriately adjusting the ratio of each component of the gel-forming aqueous solution, the pH of the above-mentioned hyaluronic acid aqueous solution, etc.
  • the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention can be used as it is without evaporating water from the aqueous solution.
  • the elasticity, mechanical strength, and shape maintenance property of water-soluble hyaluronic acid gel can also be improved by evaporating at least a part of water from the gel-forming aqueous solution. From the viewpoint of enhancing the elasticity, mechanical strength and shape maintenance of the water-soluble hyaluronic acid gel and from the viewpoint of gel quality control, it is preferable to evaporate most of the water from the gel-forming aqueous solution.
  • the method for evaporating water from the gel-forming aqueous solution is not particularly limited.
  • the gel-forming aqueous solution is heated and dried with a dryer such as a thermostatic bath, or the gel-forming aqueous solution is heated and dried by applying hot air.
  • a dryer such as a thermostatic bath
  • examples thereof include a method and a method of heating and drying a gel-forming aqueous solution on a hot plate.
  • the gel-forming aqueous solution spread to a uniform thickness on a substrate such as a polyethylene terephthalate film is heated and dried (casting method).
  • a water-soluble hyaluronic acid gel sheet can be easily produced.
  • a water-soluble hyaluronic acid gel sheet can also be obtained by placing an aqueous gel-forming solution in a container such as a tray or vat so that the gel has a predetermined thickness and drying it in a dryer such as a thermostatic bath (batch method). It can be manufactured easily. That is, by putting a gel-forming aqueous solution in a container and evaporating water, for example, a water-soluble hyaluronic acid gel sheet formed in the container can be used as it is as a final product. Processing steps such as cutting can be omitted.
  • water may be added after preparing the water-soluble hyaluronic acid gel.
  • a step of adding water can be performed after evaporating water contained in the gel-forming aqueous solution.
  • the amount of water is suitably controlled by performing a process of adding water to the water-soluble hyaluronic acid gel after the majority of the water contained in the gel-forming aqueous solution is once evaporated to form a water-soluble hyaluronic acid gel.
  • the produced water-soluble hyaluronic acid gel can be produced.
  • the step of adding water the above various components can be easily added. When a thermally unstable component or a volatile component is included in the gel, the amount of the component in the gel can be suitably controlled by adding it together with water after the drying step.
  • the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention for example, when the above-mentioned known ingredients blended in cosmetics, quasi drugs, pharmaceuticals, and medical devices are further blended, the water-soluble hyaluronic acid gel is used. These ingredients may be added after preparation.
  • the contents of hyaluronic acid, polyhydric alcohol, acid, and water-soluble organic solvent in the gel-forming aqueous solution are the above-mentioned contents when the water-soluble hyaluronic acid gel is used. What is necessary is just to set so that it may become quantity.
  • the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention for example, a step of preparing a hyaluronic acid aqueous solution in which the above-mentioned hyaluronic acid, a polyhydric alcohol, 0 to 10% by mass of a water-soluble organic solvent, and water are mixed. And a step of adding an acid to the hyaluronic acid aqueous solution.
  • the method for adding the acid is not particularly limited, and for example, a method of spraying or applying a solution containing an acid over the hyaluronic acid aqueous solution can be employed.
  • an acid can be uniformly added to the aqueous hyaluronic acid solution spread in a sheet form, which is suitable for obtaining a sheet-like hyaluronic acid gel.
  • the amounts of hyaluronic acid, polyhydric alcohol, 0 to 10% by mass of a water-soluble organic solvent, and water can be the same as described above. Moreover, it can carry out similarly to the above also about the method of evaporating water.
  • another method for producing the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention includes a step of preparing a hyaluronic acid aqueous solution by mixing hyaluronic acid, a polyhydric alcohol, 0 to 10% by mass of a water-soluble organic solvent, and water. And a method comprising drying the hyaluronic acid aqueous solution and adding an acid to the dried hyaluronic acid aqueous solution.
  • the acid amount in the gel can be suitably controlled by adding the acid after the drying step.
  • the amount of components in the gel is suitably controlled by adding a thermally unstable component or a volatile component in the step of adding acid after the drying step. be able to.
  • water may be added in the step of adding the acid. It is possible to produce a water-soluble hyaluronic acid gel in which the amount of acid and the amount of water are suitably controlled by once evaporating most of the water contained in the aqueous solution of hyaluronic acid and then adding water together with the acid. it can.
  • the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention is produced as a lump, for example, a hyaluronic acid aqueous solution in which the above hyaluronic acid, polyhydric alcohol, 0 to 10% by mass of a water-soluble organic solvent, and water are mixed is used.
  • a lump of water-soluble hyaluronic acid gel may be produced by dipping in a solution containing an acid. From the viewpoint of easily producing the water-soluble hyaluronic acid gel of the present invention as a lump, it is preferable to add a polyhydric alcohol to the acid-containing solution.
  • the content of hyaluronic acid, polyhydric alcohol, and water-soluble organic solvent in the hyaluronic acid aqueous solution and the content of the acid to be added are water-soluble hyaluronic acid gels. May be set so as to have the above content.
  • Hyaluronic acid (product notation: molecular weight 200 to 500,000; average molecular weight 300,000)
  • Glycerin Glycerin (special grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Propylene glycol Propylene glycol (special grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Butanediol: 1,3-butanediol (special grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • PEG200 Polyethylene glycol 200 (first grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Propanediol 1,3-propanediol (special grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Diglycerin Diglycerin manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Pentanediol 1,2-pentanediol hexanediol manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd .: 1,2-hexanediol 10% manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Phosphoric acid manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd. special grade) 2% sulfuric acid: sulfuric acid manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd. (special grade) 2% hydrochloric acid: hydrochloric acid (special grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Vitamin C L (+)-ascorbic acid (special grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Acetic acid Acetic acid (for column chromatography) manufactured by Nacalai Tesque Citric acid: Citric acid monohydrate (special grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Salicylic acid Salicylic acid (special grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Ethyl ascorbate trade name “VC ethyl” manufactured by Nippon Seika Co., Ltd.
  • Gluconolactone Glucono- ⁇ -lactone manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Lactopionic acid Lactopionic acid (first grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Aspartic acid DL-aspartic acid (special grade) manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Collagen Water-soluble collagen solution, trade name “Collagen P (PF)” manufactured by Nitta Gelatin Co., Ltd.
  • Hyal Repair Hydrolyzed alkyl hyaluronate (C12-13) glyceryl, trade name “Hyaro Repair” manufactured by Kewpie Corporation
  • Honey Refined honey made by API
  • Hyaluronic acid sodium hyaluronate
  • acid sodium hyaluronate
  • distilled water distilled water
  • the pH of the obtained aqueous hyaluronic acid solution was measured using TwinpH (B-212) manufactured by Horiba, Ltd. The results are shown in Table 1.
  • Polyhydric alcohol (glycerin) was added to the obtained hyaluronic acid aqueous solution so as to have a blending ratio (parts by mass) shown in Table 1, and mixed using a propeller-type rotary stirrer to prepare an aqueous solution for gel formation.
  • the gel-forming aqueous solution was applied on a 50 ⁇ m polyethylene terephthalate film so as to have a uniform thickness, dried on a hot plate at 90 ° C. for 3 hours, and most of distilled water was evaporated to a thickness of about 100 ⁇ m.
  • a hyaluronic acid gel sheet was obtained.
  • sheets were obtained in the same manner as in Examples 1 to 15 except that no acid was mixed.
  • hyaluronic acid gel sheets (4 cm ⁇ 4 cm) obtained in Examples 4, 6, 10, and 12 were placed in 100 mL of pH 7.4 phosphate buffer and stirred at 37 ° C. with a stirring bar at 120 rpm for 4 hours. As a result, all the hyaluronic acid gel sheets were completely dissolved, and it was confirmed that the hyaluronic acid gel sheets were water-soluble.
  • the amount of distilled water added was 199 parts by mass in Example 3, 198 parts by mass in Example 5, and 190 parts by mass in Example 7 with respect to 1 part by mass of hyaluronic acid contained in the hyaluronic acid gel sheet. It was.
  • the pH of the gel-forming aqueous solution and the pH of the aqueous solution obtained by dissolving the water-soluble hyaluronic acid gel prepared from the gel-forming aqueous solution in distilled water are approximately the same. It was.
  • Examples 16 to 20 and Comparative Example 2 instead of sodium hyaluronate (molecular weight 1,600,000), hyaluronic acid (molecular weight 300,000) is used, and hyaluronic acid, glycerin, acid, and distilled water are added so as to achieve the blending ratio (parts by mass) shown in Table 3.
  • a hyaluronic acid gel sheet was obtained in the same manner as in Examples 1 to 15 except that mixing was performed using a propeller-type rotary stirring device.
  • sheets were obtained in the same manner as in Examples 16 to 20 except that no acid was mixed.
  • Example 21 to 25 The hyaluronic acid gel sheets of Examples 21 to 25 were obtained in the same manner as in Examples 1 to 15 except that the blending ratio (parts by mass) of glycerin was as shown in Table 4. Next, the properties of the hyaluronic acid gel sheets obtained in Examples 21 to 25 were evaluated in the same manner as in Examples 1 to 15. The results are shown in Table 4.
  • the hyaluronic acid gel of Example 23 was tested for solubility in a phosphate buffer in the same manner as in Examples 4, 6, 10, and 12. As a result, this hyaluronic acid gel sheet was completely dissolved, and it was confirmed that the hyaluronic acid gel sheet was water-soluble.
  • the weights of the gel forming aqueous solution and the dried hyaluronic acid gel sheet when the hyaluronic acid gel sheets of Examples 23 and 25 were produced were as follows.
  • Example 23 Weight of gel-forming aqueous solution: 13.12 g (solid content: 0.70 g) Hyaluronic acid gel sheet weight: 0.70 g (Example 25) Weight of gel-forming aqueous solution: 2.09 g (solid content: 0.70 g) Hyaluronic acid gel sheet weight: 0.75 g
  • solid content of the aqueous solution for gel formation is the total amount of components other than distilled water used for preparation of the aqueous solution for gel formation.
  • Examples 26 to 37 The aqueous solutions of Examples 26 to 37 were the same as Examples 1 to 15 except that the polyhydric alcohol described in Table 5 was used instead of glycerin and the blending ratio (parts by mass) was as shown in Table 5. A hyaluronic acid gel sheet was obtained. Next, the properties of the water-soluble hyaluronic acid gel sheets obtained in Examples 26 to 37 were evaluated in the same manner as in Examples 1 to 15. The results are shown in Table 5.
  • hyaluronic acid gels of Examples 29, 33, and 37 were subjected to a solubility test in a phosphate buffer in the same manner as in Examples 4, 6, 10, and 12. As a result, all the hyaluronic acid gel sheets were completely dissolved, and it was confirmed that the hyaluronic acid gel sheets were water-soluble.
  • hyaluronic acid gel sheet test The hyaluronic acid gel sheets (2 cm ⁇ 2 cm) of Example 4 and Example 16 were applied to the right forearm of 6 volunteers (A to F) twice a day in the morning and night for 30 minutes. Thereafter, about 10 mL of purified water was added little by little on the gel and dissolved while massaged for about 3 minutes, and then washed thoroughly with purified water and allowed to dry naturally. After this treatment was performed for 7 consecutive days, the skin moisture content in the morning of the day after the final day (morning 8 days after the start of treatment) was determined using a mobile controller MSC100 / Corneometer CM825 (manufactured by Integral Co., Ltd.).
  • Table 6 shows the rate of increase (%) in the skin moisture content of the right forearm to which the same volunteer's hyaluronic acid gel sheet was applied relative to the skin moisture content of the left forearm to be compared and the mean ⁇ SD.
  • the hyaluronic acid gel sheets obtained in Example 4 and Example 16 showed a significant effect of increasing the skin moisture content as compared to the case of no treatment. Moreover, since the hyaluronic acid gel sheet has moderate elasticity and excellent shape maintainability, the hyaluronic acid gel sheet is easy to handle and does not cause problems such as skin irritation.
  • Examples 32 to 33 As shown in Table 7, hyaluronic acid gel sheets of Examples 32-33 were obtained in the same manner as in Examples 1-15 except that the acid was changed to salicylic acid. Next, the properties of the hyaluronic acid gel sheets obtained in Examples 32-33 were evaluated in the same manner as in Examples 1-15. Separately, the pH of hyaluronic acid aqueous solution with the same amount of hyaluronic acid, distilled water and salicylic acid was measured in the same manner as in Examples 1 to 15 except that glycerin was not added. The results are shown in Table 7. In Example 33, salicylic acid crystals were contained in the gel-forming aqueous solution and the hyaluronic acid gel sheet.
  • Examples 34 to 35 Hyaluronic acid, glycerin and distilled water were put into a plastic petri dish (diameter 9 cm) so as to have the blending ratio (parts by mass) shown in Table 8 to obtain a uniform high-viscosity hyaluronic acid aqueous solution having a thickness of about 200 ⁇ m. . 10% phosphoric acid corresponding to the blending ratio (parts by mass) listed in Table 8 was uniformly applied to the surface of the obtained aqueous hyaluronic acid solution using a sprayer. Then, it stored at room temperature for 24 hours, and obtained the hyaluronic acid gel sheet about 200 micrometers thick. Next, the properties of the hyaluronic acid gel sheets obtained in Examples 34 to 35 were evaluated in the same manner as in Examples 1 to 15. The results are shown in Table 8.
  • Hyaluronic acid, glycerin and distilled water were put into a plastic petri dish (diameter 14 cm) so as to achieve the blending ratio (parts by mass) shown in Table 9 to obtain a uniform high-viscosity hyaluronic acid aqueous solution having a thickness of about 2 cm. .
  • the obtained aqueous solution of hyaluronic acid is scooped with a spatula in the range of about 2 cm ⁇ 2 cm, immersed in 200 ml of 10% phosphoric acid / glycerin solution for 10 minutes, taken out, stored for 24 hours at room temperature, about 2 ⁇ 2 ⁇ 2 cm A lump of hyaluronic acid gel was obtained.
  • the properties of the bulk hyaluronic acid gels obtained in Examples 36 to 37 were evaluated in the same manner as in Examples 1 to 15. As a result, the obtained bulk hyaluronic acid gel was colorless and transparent, had a suitable elasticity, and had a high shape maintaining property.
  • Examples 38 to 39 For gel formation, hyaluronic acid, glycerin, butanediol, 10% phosphoric acid, and distilled water are mixed using a propeller-type rotary stirrer so that the blending ratio (parts by mass) shown in Table 10 is obtained. An aqueous solution was prepared. Next, the gel-forming aqueous solution is placed in a plastic petri dish (diameter: 9 cm) so as to have a uniform thickness, and stored at 50 ° C. for 24 hours to evaporate most of the distilled water, and have a thickness of about 100 ⁇ m. A hyaluronic acid gel sheet was obtained.
  • Example 40 to 43 For gel formation, hyaluronic acid, glycerin, butanediol, 10% phosphoric acid, and distilled water are mixed using a propeller-type rotary stirrer so that the blending ratio (parts by mass) shown in Table 11 is obtained. An aqueous solution was prepared. Next, the gel-forming aqueous solution is placed in a plastic petri dish (diameter: 9 cm) so as to have a uniform thickness, and stored at 50 ° C. for 24 hours to evaporate most of the distilled water, and have a thickness of about 100 ⁇ m. A hyaluronic acid gel sheet was obtained.
  • Example 44 to 49 For gel formation, hyaluronic acid, glycerin, butanediol, 10% phosphoric acid, and distilled water are mixed using a propeller-type rotary stirrer so that the blending ratio (parts by mass) shown in Table 12 is obtained. An aqueous solution was prepared. Next, the gel-forming aqueous solution is placed in a plastic petri dish (diameter 9 cm) so as to have a uniform thickness, and stored at 50 ° C. for 48 hours to evaporate most of the distilled water. A hyaluronic acid gel sheet was obtained. Next, the properties of the hyaluronic acid gel sheets obtained in Examples 44 to 49 were evaluated according to the following criteria.
  • a water-soluble hyaluronic acid gel having sufficiently high mechanical strength can be obtained when the polyhydric alcohol content is 500 parts by mass or less with respect to 1 part by mass of hyaluronic acid.
  • the content of the polyhydric alcohol is more than 500 parts by mass and less than 1500 parts by mass with respect to 1 part by mass of hyaluronic acid
  • a soft water-soluble hyaluronic acid gel with slightly reduced mechanical strength can be obtained.
  • the mechanical strength is lowered and soft enough to break when lifted by hand. It can be seen that a water-soluble hyaluronic acid gel is obtained.
  • a hyaluronic acid gel sheet was obtained.
  • the properties of the hyaluronic acid gel sheets obtained in Examples 50 to 56 were evaluated in the same manner as in Examples 1 to 15. Separately, except that glycerin and butanediol were not added, the pH of hyaluronic acid, distilled water, and hyaluronic acid aqueous solution with the same amount of various acids was measured in the same manner as in Examples 1 to 15, respectively. . The results are shown in Table 13.
  • the mixture was mixed using a propeller type rotary stirring device to prepare an aqueous solution for gel formation.
  • the gel-forming aqueous solution is placed in a plastic petri dish (diameter: 9 cm) so as to have a uniform thickness, and stored at 50 ° C.
  • Distilled water was mixed using a propeller-type rotary stirrer to prepare an aqueous solution for gel formation.
  • the gel-forming aqueous solution is placed in a plastic petri dish (diameter: 9 cm) so as to have a uniform thickness, and stored at 50 ° C. for 24 hours to evaporate most of the distilled water, and have a thickness of about 100 ⁇ m.
  • a hyaluronic acid gel sheet was obtained.
  • the properties of the hyaluronic acid gel sheets obtained in Examples 68 to 75 were evaluated in the same manner as in Examples 1 to 15. Separately, hyaluronic acid, distilled water, cosmetic ingredients, and an aqueous hyaluronic acid solution with the same amount of 10% phosphoric acid except that glycerin and butanediol are not added are the same as in Examples 1 to 15, respectively. PH was measured. The results are shown in Table 15.
  • Example 76 to 78 First, hyaluronic acid, glycerin, butanediol, and distilled water were mixed using a propeller-type rotary stirrer so as to obtain the blending ratio (parts by mass) shown in Table 16 to prepare a hyaluronic acid aqueous solution. . Next, the hyaluronic acid aqueous solution is placed in a plastic petri dish (diameter 9 cm) to a uniform thickness and stored at 50 ° C. for 24 hours to evaporate most of the distilled water, resulting in a high thickness of about 1 mm. A viscous liquid was obtained.
  • Hydrochloric acid, acetic acid, and the like easily evaporate with water by drying when producing a water-soluble hyaluronic acid gel, so it is difficult to control the acid content depending on the production method. For this reason, it is difficult to produce a water-soluble hyaluronic acid gel having appropriate elasticity (for example, see Example 14). However, as in Examples 76 to 78, after evaporating water from the hyaluronic acid aqueous solution, the acid is removed. It turns out that the water-soluble hyaluronic acid gel which has moderate elasticity and high shape maintenance property is suitably obtained by apply
  • Examples 79 to 82 In order to obtain the blending ratio (parts by mass) shown in Table 17, high molecular weight hyaluronic acid (average molecular weight 2.3 million), glycerin, butanediol, 10% phosphoric acid, and distilled water were added to a propeller-type rotary stirrer. And mixed to prepare an aqueous solution for gel formation. Next, the gel-forming aqueous solution is placed in a plastic petri dish (diameter: 9 cm) so as to have a uniform thickness, and stored at 50 ° C. for 24 hours to evaporate most of the distilled water, and have a thickness of about 100 ⁇ m. A hyaluronic acid gel sheet was obtained.
  • Example 39 when sodium hyaluronate having an average molecular weight of 1.6 million was used, the property evaluation of the obtained water-soluble hyaluronic acid gel was “2”, but in Example 80, the average molecular weight was 230. When 10,000 high molecular weight sodium hyaluronate was used, the property evaluation of the obtained water-soluble hyaluronan gel was “1”.
  • Example 83 to 86 Dissolve hyaluronic acid (average molecular weight 1,600,000) in distilled water, add glycerin and butanediol, and mix using a propeller-type rotary stirrer so that the blending ratio (parts by mass) shown in Table 18 is achieved. Thus, an aqueous hyaluronic acid solution was prepared. Next, the obtained aqueous solution of hyaluronic acid was put in a plastic petri dish (diameter 9 cm) so as to have a uniform thickness and stored at 50 ° C. for 24 hours to evaporate most of the distilled water to obtain a thickness of about A 1 mm high viscosity liquid was obtained.
  • a gel can be formed even when about 100 parts by mass of water is contained per 1 part by mass of hyaluronic acid. Furthermore, it can be seen that when the water content is about 60 parts by mass or less, the gel property is “1”, which is colorless and transparent, has an appropriate elasticity, and has a high shape maintaining property.
  • Example 87 to 96 After dissolving hyaluronic acid (average molecular weight 1,600,000 or 2,300,000) in distilled water so as to achieve the blending ratio (parts by mass) shown in Table 19, glycerin and butanediol are added, and a propeller-type rotary stirring device is added. And mixed to prepare a hyaluronic acid aqueous solution. Next, the obtained aqueous solution of hyaluronic acid was put in a plastic petri dish (diameter 9 cm) so as to have a uniform thickness and stored at 50 ° C. for 24 hours to evaporate most of the distilled water to obtain a thickness of about A 200 ⁇ m high viscosity liquid was obtained.
  • hyaluronic acid average molecular weight 1,600,000 or 2,300,000
  • a ′ A colorless and transparent gel having high shape maintaining property, moderate elasticity, and sufficient mechanical strength. The gel does not break when lifted by hand.
  • B ′ A colorless and transparent gel having high shape maintenance and moderate elasticity. Although mechanical strength is inferior to A, it does not break even when the gel is lifted by hand.
  • C ′ colorless and transparent gel having high shape maintenance and moderate elasticity. Mechanical strength is weaker than B, and breaks when the gel is lifted by hand.
  • Example 97 and 98 After dissolving hyaluronic acid (average molecular weight 1,600,000 or 2,300,000) in distilled water so as to have the blending ratio (parts by mass) shown in Table 20, 10% phosphoric acid, glycerin and butanediol are added, and propeller type A gel-forming aqueous solution was prepared by mixing using a rotary stirrer. Next, the obtained aqueous solution was put into a plastic petri dish (diameter 9 cm) so as to have a uniform thickness and stored at 50 ° C. for 24 hours to evaporate most of the distilled water, to a thickness of about 200 ⁇ m. A water-soluble hyaluronic acid gel was obtained.
  • Examples 99 to 102 In the same manner as in Example 57, hyaluronic acid, glycerin, butanediol, 10% phosphoric acid, and distilled water were mixed using a propeller-type rotary stirrer so that the blending ratio (parts by mass) shown in Table 14 was obtained. By mixing, an aqueous solution for gel formation was prepared. Next, a gel-forming aqueous solution is applied to the nonwoven fabric side of a polyethylene terephthalate film (thickness 7.5 ⁇ m) / polyethylene terephthalate nonwoven laminate film (trade name “EH-1212” manufactured by Japan Vilene Co., Ltd.) to a uniform thickness. And stored at 50 ° C.
  • the hyaluronic acid gel sheet integrated with the laminate film (the thickness of the hyaluronic acid gel sheet alone is about 10 ⁇ m, about 20 ⁇ m, about 50 ⁇ m, and 4 types of 200 ⁇ m) were obtained.
  • the adhesive strength between the laminate film and the hyaluronic acid gel sheet was sufficient.

Abstract

【課題】ヒアルロン酸が化学修飾されておらず、かつ、多量の有機溶媒を含まない水溶性ヒアルロン酸ゲルを提供する。 【解決手段】 ヒアルロン酸、多価アルコール、酸、及び０～１０質量％の水溶性有機溶媒を含む、水溶性ヒアルロン酸ゲル。

Description

水溶性ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法
　本発明は、水溶性ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法に関する。
　近年、生体適合性に優れ、保湿作用をはじめとする多くの有効作用を示すヒアルロン酸が、美容分野、医療分野などにおいて注目されている。ヒアルロン酸は、β－Ｄ－Ｎ－アセチルグルコサミンとβ－Ｄ－グルクロン酸とが交互に結合した、直鎖状の高分子多糖であり、哺乳動物の結合組織に分布するほか、鶏の鶏冠、連鎖球菌の莢膜などにも存在することが知られている。市販されているヒアルロン酸は、一般に、鶏の鶏冠、臍帯等からの単離抽出、ストレプトコッカス属等の微生物を用いた発酵法などにより調製されている。
　また、従来、高分子材料を含むゲル組成物が、美容分野、医療分野などに用いられている。特に、美容分野、医療分野などに用いられるゲル組成物は、人体に適用されるため、生体適合性に優れていることが求められている。このため、このようなゲル組成物に含まれる高分子材料として、天然素材であり、生体適合性に優れるヒアルロン酸を用いることが検討されている。
　例えば、特許文献１には、架橋されたヒアルロン酸を用いてゲル組成物を調製する方法が開示されている。また、特許文献２には、ヒアルロン酸の構成２糖単位当たりに光二量化性架橋基が平均０．０００５～０．０５個導入されたことを特徴とする光架橋性ヒアルロン酸誘導体のゲルが開示されている。さらに、特許文献３には、ヒアルロン酸１０Ｗ／Ｖ％以上と、架橋剤と、水とを含む混合物を、酸又はアルカリ条件下で攪拌混合することを特徴とする架橋ヒアルロン酸ゲルの製造方法が開示されている。
　しかしながら、特許文献１～３に開示されているように、従来のヒアルロン酸を用いたゲル組成物の多くにおいて、ヒアルロン酸が化学修飾されたものが用いられており、ヒアルロン酸が本来備える天然素材としての特徴が失われているという問題がある。
　また、例えば、特許文献４には、ヒアルロン酸と、ヒアルロン酸濃度５質量％以上にする水、及びヒアルロン酸のカルボキシル基と等モル以上の酸成分とを共存させ、該共存状態を保持することによりヒアルロン酸ゲルを形成することを特徴とするヒアルロン酸ゲルの製造方法が開示されている。しかしながら、特許文献４で得られるヒアルロン酸ゲルは、水に難溶性であるため、水中にヒアルロン酸が溶け出し難い。このため、特許文献４に開示されたような難水溶性ヒアルロン酸ゲルは、皮膚などに適用された場合に、ヒアルロン酸による皮膚への潤いやハリを与える効果が低くなるため、美容分野などへの使用には適しない。また、特許文献４に開示されたヒアルロン酸ゲルは、ヒアルロン酸と、酸と、水とを少なくとも数日間低温下で静置して得られるものであり、ヒアルロン酸ゲルの製造に長時間を要するという問題もある。
　また、例えば、特許文献５には、ヒアルロン酸溶液をｐＨ２．０～３．８下で、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトンなどの水溶性有機溶媒に接触させることにより、ヒアルロン酸ゲルが得られることを開示している。しかしながら、特許文献５の方法では、ヒアルロン酸ゲル中にこれらの水溶性有機溶剤が多量に含まれるため、美容分野、医療分野などには使用し難いという問題がある。また、美容分野、医療分野などにおいては、ゲル組成物をシート状とすることにより、皮膚に適用しやすくなるという利点がある。ところが、特許文献５に開示されたヒアルロン酸ゲルでは、例えばキャスト法などの簡便な方法でシート状にすることが困難であるという問題もある。
特表平１１－５０９２５６号公報 特開平８－１４３６０４号公報 国際公開第２００６－０５１９５０号パンフレット 国際公開第０１／５７０９３号パンフレット 特開平５－５８８１号公報
　本発明は、ヒアルロン酸が化学修飾されておらず、かつ、多量の有機溶媒を含まない水溶性ヒアルロン酸ゲルを提供することを主な目的とする。さらに、本発明は、当該水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法、当該水溶性ヒアルロン酸ゲルを含む化粧料、外用医薬組成物、または医療用具用組成物を提供することも目的とする。
　本発明者は、上記のような課題を解決すべく鋭意検討を行った。その結果、ヒアルロン酸、多価アルコール、酸、及び０～１０質量％の水溶性有機溶媒を含む水溶性ヒアルロン酸ゲルは、ヒアルロン酸が化学修飾されておらず、かつ、多量の有機溶媒を含まない場合にも、ゲルとなることを見出した。従来知られているヒアルロン酸ゲルは、化学修飾されたヒアルロン酸を使用するもの、水に難溶性のもの、多量の有機溶媒を必要とするものなどであったため、この知見は驚くべきものであった。さらに、このような水溶性ヒアルロン酸ゲルは、ヒアルロン酸、多価アルコール、酸、０～１０質量％の水溶性有機溶媒、及び水を混合する工程を備える方法により、簡便に製造することができることも見出した。本発明は、これらの知見に基づいて、さらに検討を重ねることにより完成された発明である。
　すなわち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．　ヒアルロン酸、多価アルコール、酸、及び０～１０質量％の水溶性有機溶媒を含む、水溶性ヒアルロン酸ゲル。
項２．　前記水溶性ヒアルロン酸ゲルに含まれるヒアルロン酸１質量部に対して水が２００質量部となるようにして、前記水溶性ヒアルロン酸ゲルに含まれる成分のうち前記多価アルコールと水以外の成分を水に溶かして得られるヒアルロン酸水溶液のｐＨが１．９～５．２の範囲にある、項１に記載の水溶性ヒアルロン酸ゲル。
項３．　前記ヒアルロン酸の含有量が０．０４～５０質量％である、項１または２に記載の水溶性ヒアルロン酸ゲル。
項４．　前記ヒアルロン酸１質量部に対して、前記多価アルコールを１質量部以上、２０００質量部以下含む、項１～３のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲル。
項５．　前記ヒアルロン酸１質量部に対して、７００質量部以下の水を含む、項１～４のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲル。
項６．　前記多価アルコールが、グリセリンと、グリセリン以外の多価アルコールとを、３０：１０～４：３６の質量比で含んでいる、項１～５のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲル。
項７．　前記水溶性ヒアルロン酸ゲルに含まれるヒアルロン酸１質量部に対して水が２００質量部となるようにして、前記水溶性ヒアルロン酸ゲルに含まれる成分のうち前記多価アルコールと水以外の成分を水に溶かして得られるヒアルロン酸水溶液のｐＨが４．２～５．２の範囲にある、項６に記載の水溶性ヒアルロン酸ゲル。
項８．　シート状である、項１～７のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲル。
項９．　項１～８に記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルが支持体上に形成されてなる、水溶性ヒアルロン酸ゲルシート。
項１０．　項１～８のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルを含む化粧料。
項１１．　項１～８のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルを含む外用医薬組成物。
項１２．　項１～８のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルを含む医療用具用組成物。
項１３．　ヒアルロン酸、多価アルコール、酸、０～１０質量％の水溶性有機溶媒、及び水を混合してゲル形成用水溶液を調製する工程を備える、水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法。
項１４．　前記ゲル形成用水溶液に含まれる水を蒸発させる工程をさらに備える、項１３に記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法。
項１５．　前記ゲル形成用水溶液を容器に入れて水を蒸発させる、項１４に記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法。
項１６．　前記ゲル形成用水溶液に含まれる水を蒸発させた後、水を添加する工程をさらに備える、項１４または１５に記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法。
項１７．　ヒアルロン酸、多価アルコール、０～１０質量％の水溶性有機溶媒、及び水を混合してヒアルロン酸水溶液を調製する工程と、
　前記ヒアルロン酸水溶液に対して酸を添加する工程と、
を備える、水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法。
項１８．　ヒアルロン酸、多価アルコール、０～１０質量％の水溶性有機溶媒、及び水を混合してヒアルロン酸水溶液を調製する工程と、
　前記ヒアルロン酸水溶液を乾燥させる工程と、
　前記乾燥させたヒアルロン酸水溶液に対して酸を添加する工程と、
を備える、水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法。
　本発明によれば、ヒアルロン酸が化学修飾されておらず、かつ、多量の有機溶媒を含まない水溶性ヒアルロン酸ゲルを提供することができる。さらに、本発明によれば、当該水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法、当該水溶性ヒアルロン酸ゲルを含む化粧料、外用医薬組成物、または医療用具用組成物を提供することができる。
　本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、ヒアルロン酸、多価アルコール、酸、及び０～１０質量％の水溶性有機溶媒を含むことを特徴とする。以下、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲル、当該水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法、当該水溶性ヒアルロン酸ゲルを含む化粧料、外用医薬組成物、または医療用具用組成物について詳述する。
　本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、ヒアルロン酸、多価アルコール、酸、及び０～１０質量％の水溶性有機溶媒を含む。後述の通り、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、例えば、ヒアルロン酸、多価アルコール、酸、０～１０質量％の水溶性有機溶媒、及び水を含むゲル形成用水溶液を調製し、必要に応じて当該ゲル形成用水溶液から少なくとも一部の水を蒸発させることにより製造することができる。
　本発明において、「ヒアルロン酸」は、ヒアルロン酸及びその塩を含む概念で使用される。従って、以下、「ヒアルロン酸及びその塩」を、単に「ヒアルロン酸」と表記することがある。ヒアルロン酸の塩としては、特に制限されないが、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム、ヒアルロン酸マグネシウム、ヒアルロン酸カルシウムなどが挙げられる。本発明において、ヒアルロン酸及びその塩は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。
　ヒアルロン酸の分子量としては、ゲルを形成することができれば特に制限されないが、例えば水溶性ヒアルロン酸ゲルに適度な弾性、高い機械的強度、及び形状維持性を備えさせる観点からは、好ましくは５．０×１０4～５．０×１０6ダルトン程度、より好ましくは１．０×１０5～２．３×１０6ダルトン程度が挙げられる。ヒアルロン酸としては、単一分子量のものを用いてもよいし、複数種類の分子量のものを混合して用いてもよい。
　ヒアルロン酸の由来は特に制限されず、例えば、鶏の鶏冠、臍帯等から単離抽出されたものや、ストレプトコッカス属等の微生物を用いた発酵法などにより調製されたものなどが好適に使用できる。本発明において、ヒアルロン酸としては、市販品を使用することができる。本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、ヒアルロン酸として化学修飾したものを用いる必要がないため、生体適合性に優れ、天然のヒアルロン酸が有する特徴を発揮することができる。すなわち、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルにおいて、ヒアルロン酸としては、実質的に化学修飾されていないヒアルロン酸のみを用いてよい。なお、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、本発明の効果を阻害しないことを限度として、化学修飾されたヒアルロン酸をさらに含んでいてもよい。
　化学修飾されたヒアルロン酸の具体例としては、ヒアルロン酸ヒドロキシプロピルトリモニウム、加水分解ヒアルロン酸アルキル（Ｃ１２-１３）グリセリル、ヒアルロン酸プロピレングリコール、アセチル化ヒアルロン酸ナトリウムなどが挙げられる。化学修飾されたヒアルロン酸は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。
　本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルにおいて、ヒアルロン酸の含有量としては、ゲルを形成することができれば特に制限されないが、例えば水溶性ヒアルロン酸ゲルに適度な弾性、高い機械的強度、及び形状維持性を備えさせる観点からは、例えば０．０４～５０質量％程度、好ましくは０．０６～２０質量％程度、より好ましくは０．２～２０質量％程度が挙げられる。水溶性ヒアルロン酸ゲルにおけるヒアルロン酸の含有量が０．０４質量％未満となる場合、後述のゲル形成用水溶液からゲルが形成されない場合がある。また、水溶性ヒアルロン酸ゲルにおけるヒアルロン酸の含有量が５０質量％を超える場合、水溶性ヒアルロン酸ゲルが固くなり過ぎて、後述の化粧料、外用医薬組成物、または医療用具用組成物などとして利用し難くなる場合がある。
　酸としては、水と混合して酸性を示すものであれば、特に制限されず、無機酸、有機酸のいずれを使用することもできる。無機酸としては、例えば、リン酸、塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、炭酸などが挙げられ、好ましくはリン酸、塩酸、硫酸が挙げられる。また、有機酸としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、リポ酸等のモノカルボン酸；コハク酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、マロン酸、グルタル酸等のジカルボン酸；グリコール酸、クエン酸、乳酸、ピルビン酸、リンゴ酸、酒石酸、サリチル酸等のオキシカルボン酸；グルコノ-δ-ラクトン、ラクトピオン酸等のポリヒドロキシ酸；グルタミン酸、アスパラギン酸等の酸性アミノ酸；ナールスゲン（登録商標、カルボキシメチルフェニルアミノカルボキシプロピルホスホン酸メチル）等のアミノ酸誘導体；アスコルビン酸、アスコルビン酸エチル、アスコルビン酸グルコシド等のアスコルビン酸またはその誘導体が挙げられ、好ましくはリン酸、アスコルビン酸、クエン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、サリチル酸、アスコルビン酸エチル、アスコルビン酸グルコシド、グルコノ-δ-ラクトン、ラクトピオン酸などが挙げられる。酸は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。
　酸の含有量は、特に制限されないが、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルに含まれるヒアルロン酸１質量部に対して水が２００質量部となるようにして、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルに含まれる成分のうち多価アルコールと水以外の成分を水に溶かして得られるヒアルロン酸水溶液のｐＨが、１．９～５．２の範囲となるように設定することが好ましい。このようなｐＨに設定することにより、適度な弾性を有する水溶性ヒアルロン酸ゲルとすることができる。また、このようなｐＨに設定することにより、高い機械的強度及び形状維持性を有する水溶性ヒアルロン酸ゲルが得られる。同様の観点から、当該ｐＨは、２．０～４．９の範囲となるように設定することがより好ましい。なお、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルに含まれるヒアルロン酸１質量部に対して水が２００質量部となるようにして、多価アルコールも含む本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルの水溶液のｐＨを測定することも可能ではあるが、多価アルコールの含有量が多くなると、ｐＨが正確に測定しにくくなるため、上記のように測定することが望ましい。
　多価アルコールとしては、特に制限されないが、ヒアルロン酸を化学修飾せず、かつ、多量の有機溶媒を用いずに、ヒアルロン酸水溶液を好適にゲル化する観点からは、好ましくはグリセリン、ジグリセリン等のグリセリン類；プロピレングリコール、ジプロピレングリコール等のプロピレングリコール類；１，３－プロパンジオール、ブタンジオール（１，３－ブタンジオール、１，４－ブタンジオールなど）、１，２－ペンタンジオール、１，２－ヘキサンジオール、１，２－オクタンジオール；エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール等のエチレングリコール類などが挙げられ、より好ましくはグリセリン、ジグリセリン、プロピレングリコール、１，３－ブタンジオール、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、１，３－プロパンジオール、１，２－ペンタンジオール、１，２－ヘキサンジオールなどが挙げられる。多価アルコールは、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。
　本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルに適度な弾性、高い機械的強度、及び形状維持性を付与しつつ、例えば上記のヒアルロン酸水溶液のｐＨが４．２以上、さらに好ましくは４．６以上となる弱酸性の水溶性ヒアルロン酸ゲルとする観点からは、複数種類の多価アルコールを併用することが好ましく、グリセリンと他の多価アルコール（グリセリン以外の多価アルコール）とを併用することがより好ましい。グリセリンと併用する好ましい他の多価アルコールの具体例としては、ブタンジオール、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール２００）、プロピレングリコール、プロパンジオール、ジグリセリン、ペンタンジオール、ヘキサンジオールなどが挙げられる。グリセリンと併用する他の多価アルコールは、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。適度な弾性、高い機械的強度、及び形状維持性を付与しつつ、例えばヒアルロン酸水溶液のｐＨが４．２以上、さらに好ましくは４．６以上となる弱酸性の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、肌への刺激が弱く、有効成分の安定性が高く、取り扱いが容易であり、水溶性ヒアルロン酸ゲルが肌に直接触れる化粧料、外用医薬組成物、医療用具用組成物などとして特に好適である。なお、本発明において、適度な弾性とは、例えば、水溶性ヒアルロン酸ゲルを指で押した際に、適度に反発する特性をいう。また、高い機械的強度とは、例えば、厚み１００μｍ程度のシート状の水溶性ヒアルロン酸ゲルを指でつまんで持ち上げても、シートが破断しない程度の強度をいう。また、形態維持性とは、水溶性ヒアルロン酸ゲルを静置した場合に、高粘度溶液などとは異なり、静置した際の形状が維持される特性をいう。
　グリセリンと他の多価アルコールとを併用する場合、その割合としては特に制限されないが、適度な弾性、高い機械的強度、及び形状維持性を有しつつ、弱酸性（例えばヒアルロン酸水溶液のｐＨが４．２以上）の水溶性ヒアルロン酸ゲルとする観点からは、例えば、グリセリンと他の多価アルコールとの質量比（グリセリン：他の多価アルコール）としては、３０：１０～４：３６の範囲が好ましく、２５：１５～４：３６の範囲がより好ましく、２０：２０～４：３６の範囲がさらに好ましい。
　なお、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルにおいては、通常、上記のヒアルロン酸水溶液のｐＨを高い値にしようとすると、水溶性ヒアルロン酸ゲルに適度な弾性を付与しにくくなる傾向を有するが、上記のように、複数種類の多価アルコールを併用し、かつ、高分子量（例えば、分子量が２００万以上）のヒアルロン酸を用いることにより、例えば、ヒアルロン酸水溶液のｐＨを５．２程度にまで上昇させた場合にも、適度な弾性を有し、かつ、形状維持性にも優れた水溶性ヒアルロン酸ゲルとすることができる。
　本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルにおける多価アルコールの含有量としては、ゲルを形成することができれば特に制限されないが、ヒアルロン酸１質量部に対して、好ましくは１質量部以上、より好ましくは１～２０００質量部程度、さらに好ましくは４～１５００質量部程度、特に好ましくは５～５００質量部程度が挙げられる。多価アルコールの含有量が少なすぎると、水溶性ヒアルロン酸ゲルが固くなりすぎて、適度な弾性を付与することが困難になる場合がある。また、多価アルコールの含有量が多すぎると、水溶性ヒアルロン酸ゲルが柔らかくなりすぎて、十分な機械的強度を付与することが困難になる場合がある。本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルにおいては、例えば、ヒアルロン酸１質量部に対して、多価アルコールが５００質量部以下である場合には、高い形状維持性と適度な弾性を有し、さらに、ゲルを手で持ち上げても破断せず、十分な機械的強度を有する水溶性ヒアルロン酸ゲルとすることができる。また、例えば、ヒアルロン酸１質量部に対して、多価アルコールが５００質量部超、１５００質量部以下である場合には、高い形状維持性と適度な弾性を有するが、多価アルコールがゲルからブリードし、機械的強度がやや低下した水溶性ヒアルロン酸ゲルとすることができる。さらに、例えば、ヒアルロン酸１質量部に対して、多価アルコールが１５００質量部超、２０００質量部以下である場合には、高い形状維持性と適度な弾性を有するが、多価アルコールがゲルからブリードし、ゲルを手で持ち上げると破断する程度に機械的強度が低下した水溶性ヒアルロン酸ゲルとすることができる。多価アルコールの含有量は、水溶性ヒアルロン酸ゲルの用途に求められる機械的強度などに応じて選択することができる。
　本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、０～１０質量％の水溶性有機溶媒（前記の多価アルコールを除く）を含む。すなわち、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、１０質量％以下、好ましくは５質量％以下、さらに好ましくは２質量％以下の水溶性有機溶媒を含んでいてもよい。水溶性有機溶媒としては、特に制限されず、例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトンなどが挙げられる。水溶性有機溶媒は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、後述の通り、美容分野、医療分野において、好適に使用される。このような観点からは、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、水溶性有機溶媒を実質的に含まないことが好ましい。また、水溶性有機溶媒を用いると、後述のゲル形成用水溶液の粘度が高くなりやすいため、ゲル形成用水溶液を基板上などに薄く拡げることが困難になる場合がある。このため、水溶性有機溶媒を用いると、例えばキャスト法などの簡便な方法によって、水溶性ヒアルロン酸ゲルをシート状に形成することが困難となる場合がある。このような観点からも、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、水溶性有機溶媒を実質的に含まないことが好ましい。
　本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、水を含んでいてもよい。本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルにおける水の含有量は、ゲルを形成することができれば特に制限されないが、ヒアルロン酸１質量部に対して、例えば７００質量部以下、好ましくは６００質量部以下、さらに好ましくは４００質量部以下、またさらに好ましくは２００質量部以下、特に好ましくは１００質量部以下が挙げられる。なお、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルには、多価アルコールが含まれるため、水溶性ヒアルロン酸ゲル中の水分を完全に取り除くことは難しい。このため、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルには、ヒアルロン酸１質量部に対して、通常０．０２質量部以上の水が含まれる。
　本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルの弾性、機械的強度、形状維持性などは、水溶性ヒアルロン酸ゲル中の各成分の含有量、ヒアルロン酸の分子量、または、上記のヒアルロン酸水溶液のｐＨの範囲を設定することにより、調整することができる。例えば、水溶性ヒアルロン酸ゲル中のヒアルロン酸の含有量を多くする（割合を大きくする）と、水溶性ヒアルロン酸ゲルが固くなり、水溶性ヒアルロン酸ゲルの弾性、機械的強度、形状維持性が高くなる傾向がある。また、例えば、水溶性ヒアルロン酸ゲル中のヒアルロン酸の分子量を大きくすると、水溶性ヒアルロン酸ゲルが固くなり、水溶性ヒアルロン酸ゲルの弾性、機械的強度、形状維持性が高くなる傾向がある。また、上述の通り、複数種類の多価アルコールを併用することにより、例えばヒアルロン酸水溶液のｐＨが４．２以上であっても、水溶性ヒアルロン酸ゲルの機械的強度を高めることができる。一方、例えば、水溶性ヒアルロン酸ゲル中の多価アルコールや水の含有量を多くする（割合を大きくする）と、水溶性ヒアルロン酸ゲルが柔らかくなり、水溶性ヒアルロン酸ゲルの弾性、機械的強度、形状維持性が低くなる傾向がある。さらに、例えば、上記のヒアルロン酸水溶液のｐＨが、１．９～５．２の範囲においては、ｐＨが低くなると水溶性ヒアルロン酸ゲルが固くなり、水溶性ヒアルロン酸ゲルの弾性、機械的強度、形状維持性が高くなる傾向がある。
　本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、水溶性を有する。本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルの水溶性とは、厚さ１００μｍ、縦４ｃｍ、横４ｃｍのシート状とした水溶性ヒアルロン酸ゲルをｐＨ７．４のリン酸緩衝液１００ｍＬ中に入れ、３７℃で撹拌子を用いて１２０ｒｐｍで撹拌した場合に、４時間以内に完全に溶解することをいう。
　本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルの形状は、特に制限されず、用途に応じて適宜設定することができる。本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルの形状としては、例えば、シート状、粒状、塊状などが挙げられる。例えば、水溶性ヒアルロン酸ゲルがシート状（水溶性ヒアルロン酸ゲルシート）である場合、後述の通り、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルを皮膚に貼り付けて、化粧料、外用医薬組成物、または医療用具用組成物などとして好適に使用することができる。水溶性ヒアルロン酸ゲルシートの厚みとしては、特に制限されず、例えば０．０１～１０ｍｍ程度、好ましくは０．０５～５ｍｍ程度が挙げられる。また、例えば水溶性ヒアルロン酸ゲルが塊状である場合には、顔や身体をマッサージする化粧料組成物などとして好適に使用することができる。
　本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、保湿作用などを有するヒアルロン酸を含むため、美容分野、医療分野などにおいて、皮膚などに適用することができる。具体的には、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、化粧料、外用医薬組成物、または医療用具用組成物などとして好適に使用することができる。本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルを化粧料、外用医薬組成物、または医療用具用組成物として使用する場合、化粧料、医薬部外品、医薬品、医療用具に配合される公知の成分をさらに配合することができる。このような成分としては、例えば、美白成分、抗老化成分、オイル成分、各種ビタミン及びその誘導体、各種動植物エキス、抗炎症剤、抗酸化剤、色素、香料（アロマ成分）、ハチミツなどが挙げられる。また、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルに脂溶性成分を添加する場合、脂溶性成分をリポソーム、エマルジョン、ナノエマルジョンなどの状態にして添加することもできる。これらの成分は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。
　美白成分の具体例としては、ビタミンＣまたはその誘導体、アスタキサンチンなどが挙げられる。抗老化成分の具体例としては、ナールスゲン（登録商標、カルボキシメチルフェニルアミノカルボキシプロピルホスホン酸メチル）、ピロロキノリンキノン、ＬＲ２４１２（登録商標、テトラハイドロジャスモン酸ナトリウム）、グリーンピール（登録商標、植物性精油）などが挙げられる。オイル成分の具体例としては、スクワラン、ホホバオイル、オリーブオイルなどが挙げられる。
　また、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルには、コラーゲン、ポリフィリン、アセチルグルコサミン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、リピジュア（登録商標、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンのホモポリマーまたはコポリマー）、分子量が１万以下の低分子量のヒアルロン酸またはその塩などの水溶性高分子を配合してもよい。水溶性高分子は、１種類単独で使用してもよいし、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。
　本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルには、適度な弾性、適度な機械的強度、及び適度な形状維持性を付与することができるため、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルをそのままパック剤として使用することもできる。本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルをパック剤として使用する場合、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルはシート状であることが好ましい。パック剤として使用する場合、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを直接皮膚に貼り付け、一定期間保持することにより、ヒアルロン酸による保湿効果などを皮膚に付与することができる。また、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルが上記のような化粧料、医薬部外品、医薬品、医療用具に配合される公知の成分を含む場合、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを直接皮膚に貼り付けることにより、これらの成分を経皮吸収させることができる。
　また、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルにおいて、酸として例えばサリチル酸を用いる場合、サリチル酸には皮膚の角質を軟化させる作用があるため、例えば本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルをシート状にして皮膚に貼り付けることにより、皮膚の角質の厚くなりやすい部分（例えば、関節、かかと、足の裏の魚の目やたこなど）のケアを行う化粧料、医薬部外品、医薬品などとして好適に使用することができる。サリチル酸を含む水溶性ヒアルロン酸ゲルをこのような用途に使用する場合、使用時間が比較的長時間になることから、水溶性ヒアルロン酸ゲルを後述のような支持体や粘着テープなどと共に用いることが好ましい。なお、サリチル酸は、水に溶けにくいため、高濃度にサリチル酸を配合した場合、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲル中において未溶解の結晶が存在するが、結晶が存在する場合にも、これらの用途に好適に使用することができる。
　また、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、水溶性を有するため、水分中にヒアルロン酸が溶け出しやすい。このため、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、皮膚などに適用された場合に、ヒアルロン酸による皮膚への潤いやハリを与える効果が高く、美容分野などへの使用に適している。例えば、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを皮膚に貼り付けた後、該シートに水をかけて徐々に溶解させながら皮膚をマッサージすることにより、水中に溶け出したヒアルロン酸による保湿効果をより高めることができる。
　さらに、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、生体適合性に優れ、吸水性／保水性も高いことから、創傷部位、褥瘡部位を保護する医療用具などへの使用に適している。例えば、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、生体適合性に優れ、吸水性／保水性も高いことから、救急絆創膏のパットや褥瘡部位の被覆保護材などとして好適に使用することができる。また、このような用途に使用する場合、水溶性ヒアルロン酸ゲル中に上皮成長因子等の治癒促進成分や抗菌成分を配合することもできる。
　本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、支持体上に載せて用いてもよい。水溶性ヒアルロン酸ゲルを支持体上に形成することにより、好適に水溶性ヒアルロン酸ゲルシートとすることができる。支持体としては、特に制限されず、例えば、不織布、織布、織物、紙、高分子フィルム（ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンなどのポリオレフィン、塩化ビニル、ポリウレタン等のフィルム）などが挙げられ、より好ましくは、水溶性ヒアルロン酸ゲルと支持体との接着強度の観点から、不織布／高分子フィルムからなるラミネートフィルムや不織布などが挙げられる。また、支持体上の水溶性ヒアルロン酸ゲルを、皮膚に保持させる目的で、粘着テープ、ハイドロゲルテープ、サポーター、包帯、マスク、アイマスクなどで固定してもよい。
　本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルは、そのまま製品として単独で使用することができる。また、当該ゲルと粘着テープや支持体などとを一体化したものを製品とすることもできるし、水溶性ヒアルロン酸ゲルを製品とし、粘着テープ、ハイドロゲルテープ、サポーター、包帯、マスク、アイマスクなどで当該ゲルを固定して使用するものとしてもよい。
　本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法は、特に制限されないが、例えば、上記のヒアルロン酸、多価アルコール、酸、０～１０質量％の水溶性有機溶媒、及び水を混合してゲル形成用水溶液を調製する工程を備える方法が挙げられる。本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法において、各成分の混合順序は、特に制限されない。また、各成分の混合方法も特に制限されず、例えば攪拌機などを用いて攪拌すればよい。
　本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法においては、ヒアルロン酸、酸、０～１０質量％の水溶性有機溶媒、及び水を混合して得られるヒアルロン酸水溶液が、次のようなｐＨを有するように設定することが好ましい。すなわち、ゲル形成用水溶液を調製する際に、水溶性ヒアルロン酸ゲルに含まれる成分のうち多価アルコールと水以外の成分を水に溶かして得られる当該ヒアルロン酸水溶液を調製し、当該ヒアルロン酸水溶液において、ヒアルロン酸１質量部に対する水の割合が２００質量である場合のｐＨが１．９～５．２程度の範囲となるように酸の量を設定することが好ましい。このようなｐＨに設定することにより、ヒアルロン酸を化学修飾したり、ゲル化するために多量の有機溶媒を使用せずに水溶性ヒアルロン酸ゲルをより好適に製造することができる。当該ｐＨとしては、好ましくは２．０～４．９程度が挙げられる。
　ゲル形成用水溶液中の水の量は、特に制限されず、ヒアルロン酸１質量部に対して、例えば５～１０００質量部程度、好ましくは２０～４００質量部程度が挙げられる。ゲル形成用水溶液中の水の量が少なすぎると、ゲル形成用水溶液の粘度が高くなりすぎて、ヒアルロン酸、多価アルコール、酸、及び０～１０質量％の水溶性有機溶媒を水中に均一に混合することが困難になる場合がある。また、水の量が多すぎると、ゲル形成用水溶液をゲル化するために、多量の水を取り除く必要がある。
　本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法において、上記のゲル形成用水溶液をゲル化することや、水溶性ヒアルロン酸ゲルの弾性を高めることなどを目的として、ゲル形成用水溶液に含まれる水のうち少なくとも一部を蒸発させる工程をさらに備えていてもよい。本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルの弾性は、用途に応じて適宜設定される。このため、例えば本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルを非常に柔らかくして用いる場合には、ゲル形成用水溶液の各成分の割合、上記のヒアルロン酸水溶液のｐＨなどを適宜調整することにより、ゲル形成用水溶液から水を蒸発させずに、そのまま本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルとすることもできる。また、ゲル形成用水溶液から少なくとも一部の水を蒸発させることにより、水溶性ヒアルロン酸ゲルの弾性、機械的強度、形状維持性を高めることもできる。水溶性ヒアルロン酸ゲルの弾性、機械的強度、形状維持性を高める観点、及びゲルの品質管理の観点からは、ゲル形成用水溶液から大部分の水を蒸発させることが好ましい。
　ゲル形成用水溶液から水を蒸発させる方法としては、特に制限されず、例えば、ゲル形成用水溶液を恒温槽などの乾燥機で加熱乾燥する方法、ゲル形成用水溶液に温風を当てて加熱乾燥する方法、ゲル形成用水溶液をホットプレート上で加熱乾燥する方法などが挙げられる。例えば、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルをシート状とする場合、ポリエチレンテレフタレートフィルムなどの基板上に均一の厚みとなるように拡げたゲル形成用水溶液を加熱して乾燥させる（キャスト法）ことにより、水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを容易に製造することができる。
　また、ゲルが所定の厚みとなるようにトレーやバット等の容器にゲル形成用水溶液を入れ、恒温槽のような乾燥機中で乾燥させる（バッチ法）ことによっても、水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを容易に製造することができる。すなわち、ゲル形成用水溶液を容器に入れて水を蒸発させることにより、例えば、容器内に形成された水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを、容器ごとそのまま最終製品とすることもでき、水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを切断するなどの加工工程を省略することができる。
　また、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法において、水溶性ヒアルロン酸ゲルを調製した後に、水を添加してもよい。例えば、ゲル形成用水溶液に含まれる水を蒸発させた後、水を添加する工程を行うことができる。特に、ゲル形成用水溶液に含まれる水の大部分を一旦蒸発させて水溶性ヒアルロン酸ゲルを形成した後、水溶性ヒアルロン酸ゲルに水を添加する工程を行うことにより、水分量が好適に制御された水溶性ヒアルロン酸ゲルを製造することができる。水を添加する工程において、上記各種成分を容易に添加することもできる。熱に不安定な成分や揮発性成分をゲルに含ませる場合には、乾燥工程の後に水と共に添加することにより、ゲル中の成分量を好適に制御することができる。
　さらに、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法において、例えば、化粧料、医薬部外品、医薬品、医療用具に配合される上記の公知の成分をさらに配合する場合、水溶性ヒアルロン酸ゲルを調製した後に、これらの成分を添加してもよい。
　本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法において、ゲル形成用水溶液中のヒアルロン酸、多価アルコール、酸、及び水溶性有機溶媒の含有量は、水溶性ヒアルロン酸ゲルとしたときに上記の含有量となるように設定すればよい。
　本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルの他の製造方法としては、例えば、上記のヒアルロン酸、多価アルコール、０～１０質量％の水溶性有機溶媒、及び水を混合したヒアルロン酸水溶液を調製する工程と、当該ヒアルロン酸水溶液に対して酸を添加する工程とを備える方法も挙げられる。酸の添加方法としては、特に制限されないが、例えば、酸を含む溶液をヒアルロン酸水溶液の上から噴霧、塗布等する方法を採用することができる。これらの添加方法によれば、シート状に拡げられた前記ヒアルロン酸水溶液に対して均一に酸を添加することができため、シート状のヒアルロン酸ゲルを得る場合に好適である。この製造方法を採用する場合においても、ヒアルロン酸、多価アルコール、０～１０質量％の水溶性有機溶媒、及び水の量は、上記と同様とすることができる。また、水を蒸発させる方法についても、上記と同様に行うことができる。
　さらに、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルの他の製造方法としては、ヒアルロン酸、多価アルコール、０～１０質量％の水溶性有機溶媒、及び水を混合してヒアルロン酸水溶液を調製する工程と、前記ヒアルロン酸水溶液を乾燥させる工程と、乾燥させたヒアルロン酸水溶液に酸を添加する工程とを備える方法が挙げられる。熱に不安定な酸や揮散性の酸を用いる場合などにおいては、乾燥工程の後に酸を添加することにより、ゲル中の酸量を好適に制御することができる。また、上記各種成分をゲルに含ませる場合にも、乾燥工程の後、酸を添加する工程において熱に不安定な成分や揮発成分を添加することにより、ゲル中の成分量を好適に制御することができる。さらに、酸を添加する工程において、水を添加してもよい。ヒアルロン酸水溶液に含まれる水の大部分を一旦蒸発させた後、酸と共に水を添加する工程を行うことにより、酸量と水分量が好適に制御された水溶性ヒアルロン酸ゲルを製造することができる。
　また、本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルを塊状として製造する場合には、例えば、上記のヒアルロン酸、多価アルコール、０～１０質量％の水溶性有機溶媒、及び水を混合したヒアルロン酸水溶液を、酸を含む溶液中に浸漬することによって、塊状の水溶性ヒアルロン酸ゲルを製造してもよい。本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルを塊状として容易に製造する観点からは、酸を含む溶液中には、さらに多価アルコールを配合することが好ましい。
本発明の水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法において、ヒアルロン酸水溶液中のヒアルロン酸、多価アルコール、及び水溶性有機溶媒の含有量と添加する酸の含有量は、水溶性ヒアルロン酸ゲルとしたときに上記の含有量となるように設定すればよい。
　以下に、実施例及び比較例を示して本発明を詳細に説明する。ただし、本発明は、実施例に限定されない。なお、以下の実施例及び比較例で用いた試薬は、以下の通りである。また、各表中の組成の単位は、質量部である。
＜試薬＞
ヒアルロン酸（１６０万）：ヒアルロン酸ナトリウム、キューピー株式会社製の商品名「ヒアルロンサンＨＡ－ＬＱＨ」（製品表記：分子量１２０～２２０万；平均分子量１６０万）
ヒアルロン酸（３０万）：ヒアルロン酸、キューピー株式会社製の商品名「ヒアルロンサンＨＡ－ＬＦ－Ｐ」（製品表記：分子量２０～５０万；平均分子量３０万）
ヒアルロン酸（２３０万）：ヒアルロン酸ナトリウム、キューピー株式会社製の商品名「ＨＹＡＬＵＲＯＮＳＡＮ　ＨＡ－ＬＱＳＨ」（製品表示：分子量１６０万～２９０万、平均分子量２３０万）
ヒアルロン酸（１０万）：ヒアルロン酸ナトリウム、キッコーマンバイオケミファ株式会社製の商品名「ヒアルロン酸　ＦＣＨ－ＳＵ」（製品表示：平均分子量５万～１１万）
グリセリン：和光純薬工業株式会社製のグリセリン（特級）
プロピレングリコール：和光純薬工業株式会社製のプロピレングリコール（特級）
ブタンジオール：和光純薬工業株式会社製の１，３－ブタンジオール（特級）
ＰＥＧ２００：和光純薬工業株式会社製のポリエチレングリコール２００（一級）
プロパンジオール：和光純薬株式会社製の１，３－プロパンジオール（特級）
ジグリセリン：和光純薬株式会社製のジグリセリン（ガスクロマトグラフ用）
ペンタンジオール：和光純薬株式会社製の１，２－ペンタンジオール
ヘキサンジオール：和光純薬株式会社製の１，２－ヘキサンジオール
１０％リン酸：和光純薬工業株式会社製のリン酸（特級）
２％硫酸：和光純薬工業株式会社製の硫酸（特級）
２％塩酸：和光純薬工業株式会社製の塩酸（特級）
ビタミンＣ：和光純薬工業株式会社製のＬ（＋）－アスコルビン酸（特級）
酢酸：ナカライテスク株式会社製の酢酸（カラムクロマトグラフ用）
クエン酸：和光純薬工業株式会社製のクエン酸一水和物（特級）
サリチル酸：和光純薬工業株式会社製のサリチル酸（特級）
アスコルビン酸エチル：日本精化株式会社製の商品名「ＶＣエチル」
グルコノラクトン：和光純薬株式会社製のグルコノ-δ-ラクトン（薬添規）
ラクトピオン酸：和光純薬株式会社製のラクトピオン酸（一級）
アスパラギン酸：和光純薬株式会社製のＤＬ－アスパラギン酸（特級）
コラーゲン：水溶性コラーゲン液、新田ゼラチン株式会社製の商品名「コラーゲンP（PF）」
ヒアルロン酸（１万）：加水分解ヒアルロン酸、キューピー株式会社製の商品名「ヒアロオリゴ」（製品表示：分子量1万以下）
ヒアロリペア：加水分解ヒアルロン酸アルキル（Ｃ１２－１３）グリセリル、キューピー株式会社製の商品名「ヒアロリペア」
ハチミツ：アピ株式会社製の精製蜂蜜
［実施例１～１５及び比較例１］
　表１に記載の配合比（質量部）となるように、ヒアルロン酸（ヒアルロン酸ナトリウム）、酸、及び蒸留水を、プロペラ式回転型撹拌装置を用いて混合し、ヒアルロン酸水溶液を得た。得られたヒアルロン酸水溶液のｐＨを、株式会社堀場製作所製のＴｗｉｎｐＨ（Ｂ－２１２）を用いて測定した。結果を表１に示す。得られたヒアルロン酸水溶液に多価アルコール（グリセリン）を表１の配合比（質量部）となるように加え、プロペラ式回転型撹拌装置を用いて混合して、ゲル形成用水溶液を調製した。次に、ゲル形成用水溶液を５０μｍのポリエチレンテレフタレートフィルム上に均一の厚みとなるよう塗布し、ホットプレートで９０℃、３時間乾燥し、蒸留水の大部分を蒸発させて、厚さ約１００μｍのヒアルロン酸ゲルシートを得た。なお、比較例１においては、酸を混合しなかったこと以外は、実施例１～１５と同様にしてシートを得た。ただし、比較例１では、ゲル形成用水溶液を乾燥させても、ゲルは得られず、高粘度溶液が得られた。なお、参考のため、実施例４のヒアルロン酸ゲルシートを製造する際のゲル形成用水溶液と乾燥後のヒアルロン酸ゲルシートの重量をそれぞれ測定したところ、以下の通りであった。
ゲル形成用水溶液の重量：４．１０ｇ（固形分：０．７０ｇ）
ヒアルロン酸ゲルシートの重量：０．７１ｇ
　なお、ゲル形成用水溶液の固形分とは、ゲル形成用水溶液の調製に用いた蒸留水以外の成分の合計量である。
＜ヒアルロン酸ゲルシートの性状評価＞
　実施例１～１５で得られたヒアルロン酸ゲルシート、及び比較例１で得られたシート状の高粘度液の性状を以下の基準により評価した。結果を表１に示す。
０：無色透明で、少し固く、高い形状維持性を有するゲル
１：無色透明で、適度な弾性を有し、高い形状維持性を有するゲル
２：無色透明で、柔らかく、やや高い形状維持性を有するゲル
３：無色透明で、かなり柔らかく、低い形状維持性を有するゲル
４：無色透明の高粘度液
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　表１に示される結果から、ヒアルロン酸、グリセリン、酸、及び蒸留水を用いた実施例１～１５においては、ヒアルロン酸ゲルシートが得られることが明らかとなった。また、ヒアルロン酸ゲルシートの調製過程において、ヒアルロン酸、酸、及び蒸留水を混合して得られるヒアルロン酸水溶液のｐＨを２．０～３．８の範囲に設定した場合には、弾性、形状維持性の観点から、化粧料、外用医薬組成物、または医療用具用組成物として皮膚などに特に好適に適用できることが明らかとなった。一方、酸を用いなかった比較例１の場合には、ゲルは得られず、高粘度液が得られた。
＜ヒアルロン酸ゲルの溶解性試験＞
　実施例４、６、１０、１２で得られたヒアルロン酸ゲルシート（４ｃｍ×４ｃｍ）をｐＨ７．４のリン酸緩衝液１００ｍＬ中に入れ、３７℃で撹拌子を用いて１２０ｒｐｍで４時間撹拌した。その結果、いずれのヒアルロン酸ゲルシートも完全に溶解しており、ヒアルロン酸ゲルシートが水溶性であることが確認された。
＜ゲル形成用水溶液のｐＨとヒアルロン酸ゲルシートを蒸留水に溶解して得られた水溶液のｐＨとの比較＞
　実施例３，５、７で調製したゲル形成用水溶液のｐＨを、それぞれ株式会社堀場製作所製のＴｗｉｎｐＨ（Ｂ－２１２）を用いて測定した。結果を表２に示す。次に、実施例３、５、７で得られたヒアルロン酸ゲルシートに対して、ゲル形成用水溶液と同じ組成になるようにして、それぞれ蒸留水を加えて、水溶液を調製した。得られた水溶液のｐＨを、それぞれ、株式会社堀場製作所製のＴｗｉｎｐＨ（Ｂ－２１２）を用いて測定した。結果を表２に示す。なお、加えた蒸留水の量は、ヒアルロン酸ゲルシートに含まれるヒアルロン酸１質量部に対して、実施例３では１９９質量部、実施例５では１９８質量部、実施例７では１９０質量部であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表２に示されるように、ゲル形成用水溶液のｐＨと、当該ゲル形成用水溶液から調製された水溶性ヒアルロン酸ゲルを蒸留水に溶解させて得られる水溶液のｐＨとは、ほぼ同程度となった。
［実施例１６～２０及び比較例２］
　ヒアルロン酸ナトリウム（分子量１６０万）の代わりに、ヒアルロン酸（分子量３０万）を用い、表３に記載の配合比（質量部）となるように、ヒアルロン酸、グリセリン、酸、及び蒸留水を、プロペラ式回転型撹拌装置を用いて混合したこと以外は、実施例１～１５と同様にしてヒアルロン酸ゲルシートを得た。なお、比較例２においては、酸を混合しなかったこと以外は、実施例１６～２０と同様にしてシートを得た。
　次に、実施例１～１５と同様にして、実施例１６～２０で得られたヒアルロン酸ゲルシート、及び比較例２で得られたシート状の高粘度液の性状を評価した。また、別途、グリセリンを加えないこと以外は、ヒアルロン酸、蒸留水、１０％リン酸、及びビタミンＣの量を同じにしたヒアルロン酸水溶液について、それぞれ、実施例１～１５と同様にしてｐＨを測定した。結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表３に示される結果から、ヒアルロン酸ナトリウムの代わりにヒアルロン酸を用いた実施例１６～２０においても、ヒアルロン酸、グリセリン、酸、及び蒸留水を混合して得られるゲル形成用水溶液から調製することにより、実施例１～１５と同様に、ヒアルロン酸ゲルシートが得られることが明らかとなった。一方、酸を混合しなかった比較例２では、比較例１と同様、ゲルは得られず、高粘度溶液が得られた。
　また、実施例１７、２０のヒアルロン酸ゲルについて、実施例４、６、１０、１２と同様にして、リン酸緩衝液への溶解性試験を行った。その結果、いずれのヒアルロン酸ゲルシートも完全に溶解しており、ヒアルロン酸ゲルシートが水溶性であることが確認された。
［実施例２１～２５］
　グリセリンの配合比(質量部)を表４のようにしたこと以外は、実施例１～１５と同様にして、実施例２１～２５のヒアルロン酸ゲルシートを得た。次に、実施例１～１５と同様にして、実施例２１～２５で得られたヒアルロン酸ゲルシートの性状を評価した。結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表４に示される結果から、ヒアルロン酸１質量部に対して、グリセリンが１～１００質量部の範囲で配合されている場合にも、ヒアルロン酸ゲルシートが得られることが明らかとなった。
　また、実施例２３のヒアルロン酸ゲルについて、実施例４、６、１０、１２と同様にして、リン酸緩衝液への溶解性試験を行った。その結果、このヒアルロン酸ゲルシートも完全に溶解しており、ヒアルロン酸ゲルシートが水溶性であることが確認された。なお、参考のため、実施例２３，２５のヒアルロン酸ゲルシートを製造する際のゲル形成用水溶液と乾燥後のヒアルロン酸ゲルシートの重量をそれぞれ測定したところ、以下の通りであった。
（実施例２３）
ゲル形成用水溶液の重量：１３．１２ｇ（固形分：０．７０ｇ）
ヒアルロン酸ゲルシートの重量：０．７０ｇ
（実施例２５）
ゲル形成用水溶液の重量：２．０９ｇ（固形分：０．７０ｇ）
ヒアルロン酸ゲルシートの重量：０．７５ｇ
　なお、ゲル形成用水溶液の固形分とは、ゲル形成用水溶液の調製に用いた蒸留水以外の成分の合計量である。
［実施例２６～３７］
　グリセリンの代わりに表５に記載の多価アルコールを用い、配合比（質量部）が表５となるようにしたこと以外は、実施例１～１５と同様にして、実施例２６～３７の水溶性ヒアルロン酸ゲルシートを得た。次に、実施例１～１５と同様にして、実施例２６～３７で得られた水溶性ヒアルロン酸ゲルシートの性状を評価した。結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表５に示される結果から、グリセリンの代わりに、他の多価アルコールとして、プロピレングリコール、ブタンジオール、ポリエチレングリコールを用いた場合にも、水溶性ヒアルロン酸ゲルが得られることが明らかとなった。
　また、実施例２９、３３、３７のヒアルロン酸ゲルについて、実施例４、６、１０、１２と同様にして、リン酸緩衝液への溶解性試験を行った。その結果、いずれのヒアルロン酸ゲルシートも完全に溶解しており、ヒアルロン酸ゲルシートが水溶性であることが確認された。
＜ヒアルロン酸ゲルシートの貼付試験による保湿効果評価＞
　ボランティア６名（Ａ～Ｆ）の右前腕部に朝夜２回、それぞれ実施例４及び実施例１６のヒアルロン酸ゲルシート（２ｃｍ×２ｃｍ）を３０分間貼り付けた。その後、ゲルの上に精製水約１０ｍＬを少しずつ加えて約３分間マッサージしながら溶かしたのち、精製水で十分に洗浄して、自然乾燥させた。この処置を７日間連続で行った後、最終日の翌日の朝（処置開始から８日後の朝）の肌水分量についてモバイルコントローラーＭＳＣ１００／コルネオメータＣＭ８２５（株式会社インテグラル製）を用いて皮膚水分量を測定した。また、比較対象として、同一ボランティアの無処置の左前腕部の皮膚水分量を測定した。比較対象の左前腕部の皮膚水分量に対する同一ボランティアのヒアルロン酸ゲルシートを適用した右前腕部の皮膚水分量の増加率（％）及び平均±ＳＤを表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　表６に示されるように、実施例４及び実施例１６で得られたヒアルロン酸ゲルシートは、無処理の場合に比して、有意な肌水分量の増加効果が認められた。また、ヒアルロン酸ゲルシートは適度な弾性を有し、形状維持性も優れているため、取り扱いも容易であり、皮膚刺激などの問題も生じなかった。
［実施例３２～３３］
　表７に記載のとおり、酸をサリチル酸にしたこと以外は、実施例１～１５と同様にして、実施例３２～３３のヒアルロン酸ゲルシートを得た。次に、実施例１～１５と同様にして、実施例３２～３３で得られたヒアルロン酸ゲルシートの性状を評価した。また、別途、グリセリンを加えないこと以外は、ヒアルロン酸、蒸留水、及びサリチル酸の量を同じにしたヒアルロン酸水溶液について、それぞれ、実施例１～１５と同様にしてｐＨを測定した。結果を表７に示す。なお、実施例３３においては、ゲル形成用水溶液及びヒアルロン酸ゲルシートにサリチル酸の結晶が含まれていた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
［実施例３４～３５］
　表８に記載の配合比（質量部）となるように、プラスチックス製シャーレ（直径９ｃｍ）にヒアルロン酸、グリセリン及び蒸留水を入れて厚み約２００μｍの均一な高粘度のヒアルロン酸水溶液を得た。得られたヒアルロン酸水溶液の表面に表８に記載の配合比（質量部）に相当する１０％リン酸を、噴霧器を用いて均一に塗布した。その後、２４時間、室温で保管し、厚み約２００μｍのヒアルロン酸ゲルシートを得た。次に、実施例１～１５と同様にして、実施例３４～３５で得られたヒアルロン酸ゲルシートの性状を評価した。結果を表８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
［実施例３６～３７］
　表９に記載の配合比（質量部）となるように、プラスチックス製シャーレ（直径１４ｃｍ）にヒアルロン酸、グリセリン及び蒸留水を入れて厚み約２ｃｍの均一な高粘度のヒアルロン酸水溶液を得た。得られたヒアルロン酸水溶液をスパチュラで約２ｃｍ×２ｃｍの範囲ですくい取り、２００ｍｌの１０％リン酸／グリセリン溶液に１０分間浸漬して取り出し、２４時間、室温で保管し、約２×２×２ｃｍの塊状のヒアルロン酸ゲルを得た。次に、実施例１～１５と同様にして、実施例３６～３７で得られた塊状ヒアルロン酸ゲルの性状を評価した。その結果、得られた塊状ヒアルロン酸ゲルは、いずれも無色透明で、適度な弾性を有し、高い形状維持性を有するゲルであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
［実施例３８～３９］
　表１０に記載の配合比（質量部）となるように、ヒアルロン酸、グリセリン、ブタンジオール、１０％リン酸、及び蒸留水を、プロペラ式回転型撹拌装置を用いて混合して、ゲル形成用水溶液を調製した。次に、ゲル形成用水溶液をプラスチックス製シャーレ（直径９ｃｍ）に均一の厚みとなるように入れて、２４時間、５０℃で保管し、蒸留水の大部分を蒸発させて、厚み約１００μｍのヒアルロン酸ゲルシートを得た。次に、実施例１～１５と同様にして、実施例３８～３９で得られたヒアルロン酸ゲルシートの性状を評価した。また、別途、グリセリン及びブタンジオールを加えないこと以外は、ヒアルロン酸、蒸留水、及び１０％リン酸の量を同じにしたヒアルロン酸水溶液について、それぞれ、実施例１～１５と同様にしてｐＨを測定した。結果を表１０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　表１０に示される結果から、グリセリンとブタンジオールとを併用することにより、ヒアルロン酸水溶液のｐＨが４．９または５．２と高い場合にも、水溶性ヒアルロン酸ゲルを好適に製造できることが分かる。
［実施例４０～４３］
　表１１に記載の配合比（質量部）となるように、ヒアルロン酸、グリセリン、ブタンジオール、１０％リン酸、及び蒸留水を、プロペラ式回転型撹拌装置を用いて混合して、ゲル形成用水溶液を調製した。次に、ゲル形成用水溶液をプラスチックス製シャーレ（直径９ｃｍ）に均一の厚みとなるように入れて、２４時間、５０℃で保管し、蒸留水の大部分を蒸発させて、厚み約１００μｍのヒアルロン酸ゲルシートを得た。次に、実施例１～１５と同様にして、実施例４０～４３で得られたヒアルロン酸ゲルシートの性状を評価した。また、別途、グリセリン及びブタンジオールを加えないこと以外は、ヒアルロン酸、蒸留水、及び１０％リン酸の量を同じにしたヒアルロン酸水溶液について、それぞれ、実施例１～１５と同様にしてｐＨを測定した。結果を表１１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　表１１に示される結果から、平均分子量（製品表示）が２３０万または１０万のヒアルロン酸を用いた場合にも、水溶性ヒアルロン酸ゲルを好適に製造できることが分かる。
［実施例４４～４９］
　表１２に記載の配合比（質量部）となるように、ヒアルロン酸、グリセリン、ブタンジオール、１０％リン酸、及び蒸留水を、プロペラ式回転型撹拌装置を用いて混合して、ゲル形成用水溶液を調製した。次に、ゲル形成用水溶液をプラスチックス製シャーレ（直径９ｃｍ）に均一の厚みとなるように入れて、４８時間、５０℃で保管し、蒸留水の大部分を蒸発させて、厚み約４ｍｍのヒアルロン酸ゲルシートを得た。次に、実施例４４～４９で得られたヒアルロン酸ゲルシートの性状を以下の基準により評価した。また、別途、グリセリン及びブタンジオールを加えないこと以外は、ヒアルロン酸、蒸留水、及び１０％リン酸の量を同じにしたヒアルロン酸水溶液について、それぞれ、実施例１～１５と同様にしてｐＨを測定した。結果を表１２に示す。
＜ヒアルロン酸ゲルシートの性状評価＞
Ａ：無色透明なゲルで、高い形状維持性と適度な弾性を有し、十分な機械的強度を有する。ゲルを手で持ち上げても破断しない。
Ｂ：無色透明なゲルで、高い形状維持性と適度な弾性を有する。ゲルから多価アルコールがブリードしており、Ａと比較して機械的強度は劣るものの、ゲルを手で持ち上げても破断しない。
Ｃ：無色透明なゲルで、高い形状維持性と適度な弾性を有する。ゲルから多価アルコールがブリードしており、Ｂよりも機械的強度が弱く、ゲルを手で持ち上げると破断する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　表１２に示される結果から、ヒアルロン酸１質量部に対して、多価アルコールの含有量が５００質量部以下である場合には、機械的強度が十分に高い水溶性ヒアルロン酸ゲルが得られることが分かる。また、ヒアルロン酸１質量部に対して、多価アルコールの含有量が５００質量部を超えて、１５００質量以下である場合には、機械的強度がやや低下した柔らかい水溶性ヒアルロン酸ゲルが得られることが分かる。また、ヒアルロン酸１質量部に対して、多価アルコールの含有量が１５００質量部を超えて、２０００質量以下である場合には、機械的強度が低下し、手で持ち上げると破断する程度に柔らかい水溶性ヒアルロン酸ゲルが得られることが分かる。
［実施例５０～５６］
　表１３に記載の配合比（質量部）となるように、ヒアルロン酸、グリセリン、ブタンジオール、各種酸（アスコルビン酸エチル、グルコノラクトン、ラクトピオン酸、アスパラギン酸）、及び蒸留水を、プロペラ式回転型撹拌装置を用いて混合して、ゲル形成用水溶液を調製した。次に、ゲル形成用水溶液をプラスチックス製シャーレ（直径９ｃｍ）に均一の厚みとなるように入れて、２４時間、５０℃で保管し、蒸留水の大部分を蒸発させて、厚み約１００μｍのヒアルロン酸ゲルシートを得た。次に、実施例１～１５と同様にして、実施例５０～５６で得られたヒアルロン酸ゲルシートの性状を評価した。また、別途、グリセリン及びブタンジオールを加えないこと以外は、ヒアルロン酸、蒸留水、及び各種酸の量を同じにしたヒアルロン酸水溶液について、それぞれ、実施例１～１５と同様にしてｐＨを測定した。結果を表１３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　表１３に示される結果から、酸として、アスコルビン酸エチル、グルコノラクトン、ラクトピオン酸、アスパラギン酸を用いた場合にも、好適に水溶性ヒアルロン酸ゲルが得られることが分かる。
［実施例５７～６７］
　表１４に記載の配合比（質量部）となるように、ヒアルロン酸、グリセリン、ブタンジオール、ＰＥＧ２００、プロピレングリコール、プロパンジオール、ジグリセリン、ペンタンジオール、ヘキサンジオール、１０％リン酸、及び蒸留水を、プロペラ式回転型撹拌装置を用いて混合して、ゲル形成用水溶液を調製した。次に、ゲル形成用水溶液をプラスチックス製シャーレ（直径９ｃｍ）に均一の厚みとなるように入れて、２４時間、５０℃で保管し、蒸留水の大部分を蒸発させて、厚み約１００μｍのヒアルロン酸ゲルシートを得た。次に、実施例１～１５と同様にして、実施例５７～６７で得られたヒアルロン酸ゲルシートの性状を評価した。また、別途、グリセリン、ブタンジオール、ＰＥＧ２００、プロピレングリコール、プロパンジオール、ジグリセリン、ペンタンジオール、及びヘキサンジオールを加えないこと以外は、ヒアルロン酸、蒸留水、及び１０％リン酸の量を同じにしたヒアルロン酸水溶液について、それぞれ、実施例１～１５と同様にしてｐＨを測定した。結果を表１４に示す。
　なお、参考のため、実施例５７、５９、６０、及び６２のヒアルロン酸ゲルシートを製造する際のゲル形成用水溶液と乾燥後のヒアルロン酸ゲルシートの重量をそれぞれ測定したところ、以下の通りであった。
（実施例５７）
ゲル形成用水溶液の重量：４．１５ｇ（固形分：０．７１ｇ）
ヒアルロン酸ゲルシートの重量：０．７２ｇ
（実施例５９）
ゲル形成用水溶液の重量：４．１０ｇ（固形分：０．７０ｇ）
ヒアルロン酸ゲルシートの重量：０．７１ｇ
（実施例６０）
ゲル形成用水溶液の重量：４．１３ｇ（固形分：０．７０ｇ）
ヒアルロン酸ゲルシートの重量：０．６５ｇ
（実施例６２）
ゲル形成用水溶液の重量：４．１０ｇ（固形分：０．７０ｇ）
ヒアルロン酸ゲルシートの重量：０．７３ｇ
　なお、ゲル形成用水溶液の固形分とは、ゲル形成用水溶液の調製に用いた蒸留水以外の成分の合計量である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　表１４に示される結果から、グリセリンと、ブタンジオール、ＰＥＧ２００、プロピレングリコール、プロパンジオール、ジグリセリン、ペンタンジオール、またはヘキサンジオールとを併用することにより、弱酸性の水溶性ヒアルロン酸ゲルを好適に製造できることが分かる。特に、グリセリンと他の多価アルコールとの質量比が１０：３０～２０：２０の範囲にある場合には、ヒアルロン酸水溶液のｐＨが４．６とかなり弱い酸性であっても、適度な弾性を有し、高い形状維持性を有する水溶性ヒアルロン酸ゲルが好適に得られることが分かる。
［実施例６８～７５］
　表１５に記載の配合比（質量部）となるように、ヒアルロン酸、グリセリン、ブタンジオール、各種美容成分（コラーゲン、ヒアルロン酸（分子量１万以下）、ヒアロリペア、ハチミツ）、１０％リン酸、及び蒸留水を、プロペラ式回転型撹拌装置を用いて混合して、ゲル形成用水溶液を調製した。次に、ゲル形成用水溶液をプラスチックス製シャーレ（直径９ｃｍ）に均一の厚みとなるように入れて、２４時間、５０℃で保管し、蒸留水の大部分を蒸発させて、厚み約１００μｍのヒアルロン酸ゲルシートを得た。次に、実施例１～１５と同様にして、実施例６８～７５で得られたヒアルロン酸ゲルシートの性状を評価した。また、別途、グリセリン及びブタンジオールを加えないこと以外は、ヒアルロン酸、蒸留水、美容成分、及び１０％リン酸の量を同じにしたヒアルロン酸水溶液について、それぞれ、実施例１～１５と同様にしてｐＨを測定した。結果を表１５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　表１５に示されるように、水溶性ヒアルロン酸ゲルに各種の美容成分を配合した場合にも、適度な弾性を有し、高い形状維持性を有する水溶性ヒアルロン酸ゲルが好適に得られることが分かる。
［実施例７６～７８］
　表１６に記載の配合比（質量部）となるように、まず、ヒアルロン酸、グリセリン、ブタンジオール、及び蒸留水を、プロペラ式回転型撹拌装置を用いて混合して、ヒアルロン酸水溶液を調製した。次に、ヒアルロン酸水溶液をプラスチックス製シャーレ（直径９ｃｍ）に均一の厚みとなるように入れて、２４時間、５０℃で保管し、蒸留水の大部分を蒸発させて、厚み約１ｍｍの高粘度液を得た。次に、この液の表面に、表１６に記載の配合比（質量部）に相当する２％塩酸、酢酸を塗布して、室温にて２４時間保管して、ヒアルロン酸ゲルシートを得た。次に、実施例１～１５と同様にして、実施例７６～７８で得られたヒアルロン酸ゲルシートの性状を評価した。結果を表１６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
　塩酸や酢酸などは、水溶性ヒアルロン酸ゲルを製造する際の乾燥によって、水と共に蒸発しやすいため、製造方法によっては酸の含有量をコントロールすることが難しい。このため、適度な弾性を有する水溶性ヒアルロン酸ゲルを製造し難い（例えば、実施例１４を参照）が、実施例７６～７８のように、ヒアルロン酸水溶液から水を蒸発させた後、酸を塗布して水溶性ヒアルロン酸ゲルとすることにより、適度な弾性を有し、高い形状維持性を有する水溶性ヒアルロン酸ゲルが好適に得られることが分かる。
［実施例７９～８２］
　表１７に記載の配合比（質量部）となるように、高分子量のヒアルロン酸（平均分子量２３０万）、グリセリン、ブタンジオール、１０％リン酸、及び蒸留水を、プロペラ式回転型撹拌装置を用いて混合して、ゲル形成用水溶液を調製した。次に、ゲル形成用水溶液をプラスチックス製シャーレ（直径９ｃｍ）に均一の厚みとなるように入れて、２４時間、５０℃で保管し、蒸留水の大部分を蒸発させて、厚み約１００μｍのヒアルロン酸ゲルシートを得た。次に、実施例１～１５と同様にして、実施例７９～８２で得られたヒアルロン酸ゲルシートの性状を評価した。また、別途、グリセリン、ブタンジオールを加えないこと以外は、ヒアルロン酸、蒸留水、及び１０％リン酸の量を同じにしたヒアルロン酸水溶液について、それぞれ、実施例１～１５と同様にしてｐＨを測定した。結果を表１７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
　表１７に示されるように、高分子量のヒアルロン酸を用い、かつ、グリセリンとブタンジオールとを併用することにより、ヒアルロン酸水溶液のｐＨを４．６、さらには５．２にまで酸性を弱めた場合にも、適度な弾性を有し、高い形状維持性を有する水溶性ヒアルロン酸ゲルが好適に得られることが分かる。例えば、上記の実施例３９では、平均分子量１６０万のヒアルロン酸ナトリウムを用いた場合に、得られる水溶性ヒアルロン酸ゲルの性状評価は「２」であったが、実施例８０では、平均分子量２３０万の高分子量のヒアルロン酸ナトリウムを用いた場合、得られる水溶性ヒアルロン酸ゲルの性状評価は「１」であった。
［実施例８３～８６］
　表１８に記載の配合比（質量部）となるように、ヒアルロン酸（平均分子量１６０万）を蒸留水に溶解後、グリセリン及びブタンジオールを添加して、プロペラ式回転型撹拌装置を用いて混合してヒアルロン酸水溶液を調製した。次に、得られたヒアルロン酸水溶液をプラスチックス製シャーレ（直径９ｃｍ）に均一の厚みとなるように入れて、２４時間、５０℃で保管し、蒸留水の大部分を蒸発させて、厚み約１ｍｍの高粘度液を得た。次に、この高粘度液に表１８に記載の配合比（質量部）となうように、１０％リン酸及び蒸留水を塗布して、室温で４８時間保管し、ヒアルロン酸ゲルシートを得た。次に、実施例１～１５と同様にして、実施例８３～８６で得られたヒアルロン酸ゲルシートの性状を評価した。結果を表１８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
　表１８に示されるように、本発明においては、ヒアルロン酸１質量部に　対して、水を１００質量部程度含む場合にも、ゲルを形成できることが分か　る。さらに、水の含有量が６０質量部程度以下であると、ゲルの性状が「１　」となり、無色透明で、適度な弾性を有し、高い形状維持性を有するゲルと　なることが分かる。
［実施例８７～９６］
　表１９に記載の配合比（質量部）となるように、ヒアルロン酸（平均分子量１６０万または２３０万）を蒸留水に溶解後、グリセリン及びブタンジオールを添加して、プロペラ式回転型撹拌装置を用いて混合してヒアルロン酸水溶液を調製した。次に、得られたヒアルロン酸水溶液をプラスチックス製シャーレ（直径９ｃｍ）に均一の厚みとなるように入れて、２４時間、５０℃で保管し、蒸留水の大部分を蒸発させて、厚み約２００μｍの高粘度液を得た。次に、この高粘度液に表１９に記載の配合比（質量部）となるように、１０％リン酸及び蒸留水を塗布して、室温で４８時間保管し、ヒアルロン酸ゲルシートを得た。次に、得られたヒアルロン酸ゲルシートの性状を以下の基準により評価した。結果を表１９に示す。
＜ヒアルロン酸ゲルシートの性状評価＞
Ａ’：無色透明なゲルで、高い形状維持性と適度な弾性を有し、十分な機械的強度を有する。ゲルを手で持ち上げても破断しない。
Ｂ’：無色透明なゲルで、高い形状維持性と適度な弾性を有する。Ａと比較して機械的強度は劣るものの、ゲルを手で持ち上げても破断しない。
Ｃ’：無色透明なゲルで、高い形状維持性と適度な弾性を有する。Ｂよりも機械的強度が弱く、ゲルを手で持ち上げると破断する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
　表１９に示されるように、本発明においては、高分子量のヒアルロン酸　を用いたり、酸の含有量を増やすことにより、例えばヒアルロン酸１質量部　に対して、水を４００質量部程度含む場合にも、高い機械的強度を有するゲルが得られることが分かる。
［実施例９７及び９８］
　表２０に記載の配合比（質量部）となるように、ヒアルロン酸（平均分子量１６０万または２３０万）を蒸留水に溶解後、１０％リン酸、グリセリン及びブタンジオールを添加して、プロペラ式回転型撹拌装置を用いて混合してゲル形成用水溶液を調製した。次に、得られた水溶液をプラスチックス製シャーレ（直径９ｃｍ）に均一の厚みとなるように入れて、２４時間、５０℃で保管し、蒸留水の大部分を蒸発させて、厚み約２００μｍの水溶性ヒアルロン酸ゲルを得た。次に、水溶性ヒアルロン酸ゲルの表面に表２０に記載の配合比となるように、蒸留水を塗布して、室温で４８時間保管し、ヒアルロン酸ゲルシートを得た。次に、得られたヒアルロン酸ゲルシートの性状を実施例８７～９６と同様にして評価した。結果を表２０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
　表２０に示されるように、ヒアルロン酸ゲルに水を添加することによって、実施例８７～９６と同様に、本発明においては、例えばヒアルロン酸１質量部に対して、水を２００～４００質量部程度含む場合にも、高い機械的強度を有するゲルが得られることが分かる。
［実施例９９～１０２］
　実施例５７と同様に、表１４に記載の配合比（質量部）となるように、ヒアルロン酸、グリセリン、ブタンジオール、１０％リン酸、及び蒸留水を、プロペラ式回転型撹拌装置を用いて混合して、ゲル形成用水溶液を調製した。次に、ポリエチレンテレフタレートフィルム（厚み７．５μｍ）／ポリエチレンテレフタレート不織布のラミネートフィルム（日本バイリーン株式会社製の商品名「ＥＨ－１２１２」）の不織布側にゲル形成用水溶液を均一の厚みとなるよう塗布し、２４時間、５０℃で保管し、蒸留水の大部分を蒸発させて、ラミネートフィルムと一体となったヒアルロン酸ゲルシート（ヒアルロン酸ゲルシート単体の厚みが約１０μｍ、約２０μｍ、約５０μｍ、及び、２００μｍの４種類）を得た。これらラミネートフィルムとヒアルロン酸ゲルシートとの接着強度はいずれも十分なものであった。

Claims (18)

  1. 　ヒアルロン酸、多価アルコール、酸、及び０～１０質量％の水溶性有機溶媒を含む、水溶性ヒアルロン酸ゲル。
  2. 　前記水溶性ヒアルロン酸ゲルに含まれるヒアルロン酸１質量部に対して水が２００質量部となるようにして、前記水溶性ヒアルロン酸ゲルに含まれる成分のうち前記多価アルコールと水以外の成分を水に溶かして得られるヒアルロン酸水溶液のｐＨが１．９～５．２の範囲にある、請求項１に記載の水溶性ヒアルロン酸ゲル。
  3. 　前記ヒアルロン酸の含有量が０．０４～５０質量％である、請求項１または２に記載の水溶性ヒアルロン酸ゲル。
  4. 　前記ヒアルロン酸１質量部に対して、前記多価アルコールを１質量部以上、２０００質量部以下含む、請求項１～３のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲル。
  5. 　前記ヒアルロン酸１質量部に対して、７００質量部以下の水を含む、請求項１～４のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲル。
  6. 　前記多価アルコールが、グリセリンと、グリセリン以外の多価アルコールとを、３０：１０～４：３６の質量比で含んでいる、請求項１～５のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲル。
  7. 　前記水溶性ヒアルロン酸ゲルに含まれるヒアルロン酸１質量部に対して水が２００質量部となるようにして、前記水溶性ヒアルロン酸ゲルに含まれる成分のうち前記多価アルコールと水以外の成分を水に溶かして得られるヒアルロン酸水溶液のｐＨが４．２～５．２の範囲にある、請求項６に記載の水溶性ヒアルロン酸ゲル。
  8. 　シート状である、請求項１～７のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲル。
  9. 　請求項１～８に記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルが支持体上に形成されてなる、水溶性ヒアルロン酸ゲルシート。
  10. 　請求項１～８のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルを含む化粧料。
  11. 　請求項１～８のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルを含む外用医薬組成物。
  12. 　請求項１～８のいずれかに記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルを含む医療用具用組成物。
  13. 　ヒアルロン酸、多価アルコール、酸、０～１０質量％の水溶性有機溶媒、及び水を混合してゲル形成用水溶液を調製する工程を備える、水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法。
  14. 　前記ゲル形成用水溶液に含まれる水を蒸発させる工程をさらに備える、請求項１３に記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法。
  15. 　前記ゲル形成用水溶液を容器に入れて水を蒸発させる、請求項１４に記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法。
  16. 　前記ゲル形成用水溶液に含まれる水を蒸発させた後、水を添加する工程をさらに備える、請求項１４または１５に記載の水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法。
  17. 　ヒアルロン酸、多価アルコール、０～１０質量％の水溶性有機溶媒、及び水を混合してヒアルロン酸水溶液を調製する工程と、
    　前記ヒアルロン酸水溶液に対して酸を添加する工程と、
    を備える、水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法。
  18. 　ヒアルロン酸、多価アルコール、０～１０質量％の水溶性有機溶媒、及び水を混合してヒアルロン酸水溶液を調製する工程と、
    　前記ヒアルロン酸水溶液を乾燥させる工程と、
    　前記乾燥させたヒアルロン酸水溶液に対して酸を添加する工程と、
    を備える、水溶性ヒアルロン酸ゲルの製造方法。
PCT/JP2014/067199 2013-07-03 2014-06-27 水溶性ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法 WO2015002091A1 (ja)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020157032261A KR102212023B1 (ko) 2013-07-03 2014-06-27 수용성 히알루론산 겔 및 그의 제조 방법
JP2015525188A JP6598207B2 (ja) 2013-07-03 2014-06-27 水溶性ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法
US14/892,282 US10639266B2 (en) 2013-07-03 2014-06-27 Water-soluble hyaluronic acid gel and method for producing same
EP14820213.8A EP3017808B1 (en) 2013-07-03 2014-06-27 Water-soluble hyaluronic acid gel and method for producing same
CN201480024098.2A CN105163716B (zh) 2013-07-03 2014-06-27 水溶性透明质酸凝胶及其制造方法

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013-139624 2013-07-03
JP2013139624 2013-07-03
JP2013253769 2013-12-09
JP2013-253769 2013-12-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015002091A1 true WO2015002091A1 (ja) 2015-01-08

Family

ID=52143669

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2014/067199 WO2015002091A1 (ja) 2013-07-03 2014-06-27 水溶性ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US10639266B2 (ja)
EP (1) EP3017808B1 (ja)
JP (1) JP6598207B2 (ja)
KR (1) KR102212023B1 (ja)
CN (1) CN105163716B (ja)
TW (1) TWI611816B (ja)
WO (1) WO2015002091A1 (ja)

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015122433A1 (ja) * 2014-02-17 2015-08-20 コスメディ製薬株式会社 化粧用ゲルシート及びその製造方法
EP2910238A4 (en) * 2012-10-17 2016-05-25 Cosmed Pharmaceutical Co Ltd HYALURONIC ACID GEL AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME
WO2016121245A1 (ja) * 2015-01-29 2016-08-04 株式会社リタファーマ 水溶性ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法
WO2016121611A1 (ja) * 2015-01-29 2016-08-04 株式会社リタファーマ 水溶性ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法
WO2016121198A1 (ja) * 2015-01-29 2016-08-04 株式会社リタファーマ 水溶性ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法
WO2017071820A1 (en) * 2015-10-30 2017-05-04 The Boots Company Plc Skin care composition and method thereof
WO2017085964A1 (ja) * 2015-11-17 2017-05-26 株式会社リタファーマ 水溶性ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法
WO2017126143A1 (ja) * 2016-01-21 2017-07-27 株式会社リタファーマ 水溶性ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法
WO2017188424A1 (ja) * 2016-04-28 2017-11-02 コスメディ製薬株式会社 化粧用アルコゲルシート及びその製造方法
JP2017200899A (ja) * 2016-04-28 2017-11-09 コスメディ製薬株式会社 化粧用アルコゲルシート及びその製造方法
WO2019044519A1 (ja) * 2017-09-04 2019-03-07 大日精化工業株式会社 医療用・美容材料の製造方法及び医療用・美容材料
JP2021059568A (ja) * 2020-12-22 2021-04-15 コスメディ製薬株式会社 化粧用ゲルシート及びその製造方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3017808B1 (en) 2013-07-03 2022-07-13 Ritapharma, Co., Ltd. Water-soluble hyaluronic acid gel and method for producing same
CN106580735A (zh) * 2016-10-26 2017-04-26 山东银河生物科技有限公司 含透明质酸钠凝胶的护肤品及其制备方法
JP7475018B2 (ja) * 2017-07-25 2024-04-26 ピアス株式会社 皮膚外用組成物
JP6408184B1 (ja) * 2018-04-16 2018-10-17 株式会社 資生堂 とろみ状の水性化粧料
KR102278232B1 (ko) * 2018-07-04 2021-07-15 주식회사 엘지화학 조성물 및 이를 포함하는 창상 피복재
CN114349986B (zh) * 2021-12-28 2024-02-27 华熙生物科技股份有限公司 一种增加甘油粘度的方法和用途
CN114395144A (zh) * 2022-01-28 2022-04-26 上海瑞凝生物科技有限公司 一种透明质酸-聚乙二醇-层状二氧化硅复合水凝胶及其应用

Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0558881A (ja) 1991-08-27 1993-03-09 Shiseido Co Ltd ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法
JPH0665048A (ja) * 1992-08-20 1994-03-08 Kibun Food Chemifa Co Ltd フィルム状パック剤
JPH08143604A (ja) 1994-11-17 1996-06-04 Seikagaku Kogyo Co Ltd 光架橋性ヒアルロン酸誘導体とその架橋体およびそれらの製造方法
JPH09110680A (ja) * 1995-10-19 1997-04-28 Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk 皮膚炎治療貼付剤
WO1999010385A1 (fr) * 1997-08-22 1999-03-04 Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Gel d'acide hyaluronique, son procede de production et substance therapeutique le contenant
JPH11509256A (ja) 1995-07-17 1999-08-17 キユー・メド・アクチエボラーグ 多糖ゲル組成物
WO2001057093A1 (fr) 2000-02-03 2001-08-09 Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Gel de l'acide hyaluronique, son procede de production et produit medical le contenant
JP2002212047A (ja) * 2001-01-18 2002-07-31 Kayaku Co Ltd 保湿用のジェル状組成物
WO2006051950A1 (ja) 2004-11-15 2006-05-18 Shiseido Co., Ltd. 架橋ヒアルロン酸ゲルの製造方法
US20060110352A1 (en) 2004-10-15 2006-05-25 Clariant Gmbh Cosmetic, pharmaceutical and dermatological compositions
JP2009102228A (ja) * 2007-10-19 2009-05-14 La Shinshia Kk ゲルシート及びそのゲルシートに用いられる含水ゲル組成物
JP2011136936A (ja) 2009-12-28 2011-07-14 Shiseido Co Ltd 液状化粧料
JP2014024828A (ja) * 2012-06-17 2014-02-06 Kosumedei Seiyaku Kk ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法
US10639266B2 (en) 2013-07-03 2020-05-05 Ritapharma, Co., Ltd Water-soluble hyaluronic acid gel and method for producing same

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1248666B (it) * 1990-05-30 1995-01-26 Fidia Spa Gel in forma di film autosupportanti altamente idrati, processo per laloro preparazione e impiego nella terapia di lesioni e/o patologie cutanee
US6025444A (en) 1994-11-17 2000-02-15 Seikagaku Kogyo Kabushiki Kaisha (Seikagaku Corporation) Cinnamic acid derivative
KR20010096776A (ko) * 2000-04-14 2001-11-08 이영길 2종 이상의 수용성 고분자를 포함하는 시이트형하이드로겔 팩제 및 그의 제조방법
DE102004037876A1 (de) 2004-08-04 2006-03-16 BSH Bosch und Siemens Hausgeräte GmbH Getränkebereiter und Auslaufeinrichtung für einen Getränkebereiter
US20060105022A1 (en) 2004-11-15 2006-05-18 Shiseido Co., Ltd. Process for preparing crosslinked hyaluronic acid gel
JP2010515720A (ja) * 2007-01-16 2010-05-13 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 化粧品組成物
KR100942921B1 (ko) * 2007-03-13 2010-02-22 (주)네오팜 수분 투과에 대하여 방향성을 지닌 시트를 이용한 마스크팩
ES2381417T3 (es) 2007-09-28 2012-05-28 Shiseido Company, Ltd. Polvo de ácido hialurónico reticulado hinchable y procedimiento para fabricarlo
CN101418049A (zh) 2008-12-22 2009-04-29 山东福瑞达生物化工有限公司 一种透明质酸的制备方法
JP2013107862A (ja) * 2011-11-24 2013-06-06 Dhc Co ジェル状皮膚化粧料

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0558881A (ja) 1991-08-27 1993-03-09 Shiseido Co Ltd ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法
JPH0665048A (ja) * 1992-08-20 1994-03-08 Kibun Food Chemifa Co Ltd フィルム状パック剤
JPH08143604A (ja) 1994-11-17 1996-06-04 Seikagaku Kogyo Co Ltd 光架橋性ヒアルロン酸誘導体とその架橋体およびそれらの製造方法
JPH11509256A (ja) 1995-07-17 1999-08-17 キユー・メド・アクチエボラーグ 多糖ゲル組成物
JPH09110680A (ja) * 1995-10-19 1997-04-28 Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk 皮膚炎治療貼付剤
WO1999010385A1 (fr) * 1997-08-22 1999-03-04 Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Gel d'acide hyaluronique, son procede de production et substance therapeutique le contenant
WO2001057093A1 (fr) 2000-02-03 2001-08-09 Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Gel de l'acide hyaluronique, son procede de production et produit medical le contenant
JP2002212047A (ja) * 2001-01-18 2002-07-31 Kayaku Co Ltd 保湿用のジェル状組成物
US20060110352A1 (en) 2004-10-15 2006-05-25 Clariant Gmbh Cosmetic, pharmaceutical and dermatological compositions
WO2006051950A1 (ja) 2004-11-15 2006-05-18 Shiseido Co., Ltd. 架橋ヒアルロン酸ゲルの製造方法
JP2009102228A (ja) * 2007-10-19 2009-05-14 La Shinshia Kk ゲルシート及びそのゲルシートに用いられる含水ゲル組成物
JP2011136936A (ja) 2009-12-28 2011-07-14 Shiseido Co Ltd 液状化粧料
JP2014024828A (ja) * 2012-06-17 2014-02-06 Kosumedei Seiyaku Kk ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法
US10639266B2 (en) 2013-07-03 2020-05-05 Ritapharma, Co., Ltd Water-soluble hyaluronic acid gel and method for producing same

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP3017808A4

Cited By (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2910238A4 (en) * 2012-10-17 2016-05-25 Cosmed Pharmaceutical Co Ltd HYALURONIC ACID GEL AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME
US9855206B2 (en) 2012-10-17 2018-01-02 Cosmed Pharmaceutical Co., Ltd. Hyaluronic acid gel and manufacturing method thereof
US10849834B2 (en) 2014-02-17 2020-12-01 Cosmed Pharmaceutical Co., Ltd. Cosmetic gel sheet and manufacturing method thereof
JP2015151394A (ja) * 2014-02-17 2015-08-24 コスメディ製薬株式会社 化粧用ゲルシート及びその製造方法
WO2015122433A1 (ja) * 2014-02-17 2015-08-20 コスメディ製薬株式会社 化粧用ゲルシート及びその製造方法
US11701309B2 (en) 2014-02-17 2023-07-18 Cosmed Pharmaceutical Co., Ltd. Cosmetic gel sheet and manufacturing method thereof
JPWO2016121245A1 (ja) * 2015-01-29 2017-12-28 株式会社リタファーマ 水溶性ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法
WO2016121611A1 (ja) * 2015-01-29 2016-08-04 株式会社リタファーマ 水溶性ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法
WO2016121198A1 (ja) * 2015-01-29 2016-08-04 株式会社リタファーマ 水溶性ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法
WO2016121245A1 (ja) * 2015-01-29 2016-08-04 株式会社リタファーマ 水溶性ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法
JPWO2016121198A1 (ja) * 2015-01-29 2017-11-09 株式会社リタファーマ 水溶性ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法
JPWO2016121611A1 (ja) * 2015-01-29 2017-11-09 株式会社リタファーマ 水溶性ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法
WO2017071820A1 (en) * 2015-10-30 2017-05-04 The Boots Company Plc Skin care composition and method thereof
AU2016345485B2 (en) * 2015-10-30 2018-09-06 The Boots Company plc LC Skin care composition and method thereof
JP2018531976A (ja) * 2015-10-30 2018-11-01 ザ ブーツ カンパニー ピーエルシー スキンケア組成物及びスキンケア方法
WO2017085964A1 (ja) * 2015-11-17 2017-05-26 株式会社リタファーマ 水溶性ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法
JPWO2017085964A1 (ja) * 2015-11-17 2018-06-28 株式会社リタファーマ 水溶性ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法
WO2017126143A1 (ja) * 2016-01-21 2017-07-27 株式会社リタファーマ 水溶性ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法
JPWO2017126143A1 (ja) * 2016-01-21 2018-06-28 株式会社リタファーマ 水溶性ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法
JP2021080302A (ja) * 2016-04-28 2021-05-27 コスメディ製薬株式会社 化粧用アルコゲルシート及びその製造方法
US20190142707A1 (en) * 2016-04-28 2019-05-16 Cosmed Pharmaceutical Co., Ltd. Alcogel sheet for cosmetic use, and method for producing same
JP2017200899A (ja) * 2016-04-28 2017-11-09 コスメディ製薬株式会社 化粧用アルコゲルシート及びその製造方法
AU2017257932B2 (en) * 2016-04-28 2021-08-19 Cosmed Pharmaceutical Co., Ltd. Alcogel sheet for cosmetic use, and method for producing same
US11382843B2 (en) 2016-04-28 2022-07-12 Cosmed Pharmaceutical Co., Ltd. Alcogel sheet for cosmetic use, and method for producing same
JP7209381B2 (ja) 2016-04-28 2023-01-20 コスメディ製薬株式会社 化粧用アルコゲルシート及びその製造方法
WO2017188424A1 (ja) * 2016-04-28 2017-11-02 コスメディ製薬株式会社 化粧用アルコゲルシート及びその製造方法
JP2019044086A (ja) * 2017-09-04 2019-03-22 大日精化工業株式会社 医療用・美容材料の製造方法及び医療用・美容材料
WO2019044519A1 (ja) * 2017-09-04 2019-03-07 大日精化工業株式会社 医療用・美容材料の製造方法及び医療用・美容材料
AU2018326846B2 (en) * 2017-09-04 2021-07-22 Dainichiseika Color & Chemicals Mfg. Co., Ltd. Production method for medical and cosmetic material, and medical and cosmetic material
US11491097B2 (en) 2017-09-04 2022-11-08 Dainichiseika Color & Chemicals Mfg. Co., Ltd. Production method for medical and cosmetic material, and medical and cosmetic material
JP2021059568A (ja) * 2020-12-22 2021-04-15 コスメディ製薬株式会社 化粧用ゲルシート及びその製造方法
JP7166014B2 (ja) 2020-12-22 2022-11-07 コスメディ製薬株式会社 化粧用ゲルシート及びその製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR102212023B1 (ko) 2021-02-05
EP3017808A1 (en) 2016-05-11
CN105163716A (zh) 2015-12-16
EP3017808A4 (en) 2017-03-01
CN105163716B (zh) 2019-02-12
US20160081906A1 (en) 2016-03-24
TWI611816B (zh) 2018-01-21
JPWO2015002091A1 (ja) 2017-02-23
JP6598207B2 (ja) 2019-10-30
EP3017808B1 (en) 2022-07-13
US10639266B2 (en) 2020-05-05
KR20160028408A (ko) 2016-03-11
TW201534348A (zh) 2015-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6598207B2 (ja) 水溶性ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法
JP6064004B2 (ja) ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法
CN106137786B (zh) 一种透明质酸抗衰组合物及其制备方法和应用
JP6519930B2 (ja) 水溶性ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法
JP6430128B2 (ja) 化粧用ゲルシート及びその製造方法
JP2008285461A (ja) 生体用粘着ゲルシートおよびそれを含むシート状化粧料
CN114917184B (zh) 一种粘稠医用敷料及其制备工艺
KR20150064454A (ko) 히알루론산을 고농도로 함유하는 피부 외용제 조성물 및 이의 제조방법
JP5933178B2 (ja) キトサンカルボキシアルキルアミドのヒドロゲル、その調製方法、並びに、無水生成物、皮膚科組成物および美容用組成物
JP6659052B2 (ja) 水溶性ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法
JP6478132B2 (ja) 水溶性ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法
JP6512560B2 (ja) 水溶性ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法
JP6659051B2 (ja) 水溶性ヒアルロン酸ゲル及びその製造方法
JP7166014B2 (ja) 化粧用ゲルシート及びその製造方法
KR20170091193A (ko) 초저분자 히알루론산을 고농도로 함유하는 피부 외용제 조성물 및 이의 제조방법
JP2019031558A (ja) 化粧用ゲルシート及びその製造方法
CN113855595A (zh) 一种具备生物活性的抗衰老冻干粉制剂
KR20200057144A (ko) 히알루론산-폴리데옥시리보뉴클레오타이드 복합체와 이를 활용한 필름 및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201480024098.2

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14820213

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20157032261

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2014820213

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14892282

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2015525188

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE