TW201534348A - 水溶性玻尿酸凝膠及其製造方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種玻尿酸未經化學修飾,且,不含大量有機溶劑之水溶性玻尿酸凝膠。該水溶性玻尿酸凝膠包含玻尿酸、多元醇、酸及0至10質量%之水溶性有機溶劑。
Description
本發明係有關於一種水溶性玻尿酸凝膠及其製造方法。
近年來,具優異生物適合性,且顯示以保濕作用為首之許多有效作的玻尿酸在美容領域、醫療領域等中受到注目。玻尿酸係β-D-N-乙醯葡萄糖胺及β-D-葡萄糖酸交互結合之直鏈狀高分子多醣,且不僅分布在哺乳動物之結締組織中,亦存在雞之雞冠、鏈球菌之莢膜中是已知的。市售之玻尿酸一般是藉由從雞之雞冠、臍帶等單離抽出,及使用鏈球菌屬等之微生物的醱酵法等調製。
又,以往,在美容領域、醫療領域等中使用包含高分子材料之凝膠組成物。特別地,在美容領域、醫療領域等中使用之凝膠組成物為適用於人體,要求具優異生物適合性。因此,檢討使用天然素材,且具優異生物適合性之玻尿酸,作為如此凝膠組成物包含之高分子材料。
例如,在專利文獻1中揭示使用交聯之玻尿酸而
調製凝膠組成物的方法。又,在專利文獻2中揭示一種光交聯性玻尿酸衍生物之凝膠,其特徵在於在每玻尿酸之構成2糖單位導入0.0005至0.05個光二量化性交聯基。又,在專利文獻3中揭示一種交聯玻尿酸凝膠之製造方法,其特徵在於在酸或鹼之條件下攪拌混合包含10W/V%之玻尿酸、交聯劑及水之混合物。
但是,如專利文獻1至3所揭示,在許多使用習知玻尿酸之凝膠組成物中,玻尿酸使用經化學修飾者,有玻尿酸喪失作為本來具有之天然素材之特徵的問題。
又,例如,在專利文獻4中揭示一種玻尿酸凝膠之製造方法,其特徵在於使玻尿酸、使玻尿酸濃度為5質量%以上之水、及與玻尿酸之羧基等莫耳以上之酸成分共存,且保持該共存狀態,藉此形成玻尿酸凝膠。但是,在專利文獻4中製得之玻尿酸凝膠難溶於水,因此玻尿酸難溶出至水中。因此,如專利文獻4揭示之難水溶性玻尿酸凝膠使用於皮膚等時,由玻尿酸對皮膚賦予濕潤及張力的效果低,因此不適合使用於美容領域等。又,專利文獻4揭示之玻尿酸凝膠係在至少數日低溫下靜置玻尿酸、酸及水而製得,亦有玻尿酸凝膠之製造需要長時間之問題。
又,在專利文獻5中揭示使玻尿酸溶液在pH2.0至3.8下,接觸甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮等之水溶性有機溶劑,藉此製得玻尿酸凝膠。但是,專利文獻5之方法在玻尿酸凝膠中含有大量該等水溶性有機溶劑,因此不易使用在美容領域、醫療領域等中。又,在美容領域、醫療領
域等中,藉由將凝膠組成物作成片狀,具有容易使用於皮膚之優點。但是,專利文獻5揭示之玻尿酸凝膠,例如,亦有不易以鑄造法等之簡便方法作成片狀之問題。
專利文獻1:日本特表平11-509256號公報
專利文獻2:日本特開平8-143604號公報
專利文獻3:國際公開第2006-051950號公報
專利文獻4:國際公開第01/57093號公報
專利文獻5:日本特開平5-5881號公報
本發明之主要目的在於提供一種玻尿酸未經化學修飾,且,不含大量有機溶劑之水溶性玻尿酸凝膠。又,本發明之目的亦在於提供該水溶性玻尿酸凝膠之製造方法、包含該水溶性玻尿酸凝膠之化妝料、外用醫藥組成物、或醫療用具用組成物。
本發明為解決上述課題而進行專心檢討。結果發現,包含玻尿酸、多元醇、酸及0至10質量%之水溶性有機溶劑之水溶性玻尿酸凝膠未經化學修飾,且,不含大量有機溶劑時,亦成為凝膠。以往習知之玻尿酸凝膠使用經化學修飾之玻尿酸,難溶於水,需要大量有機溶劑,因此該
發現應是驚人的。又,亦發現藉由混合包含玻尿酸、多元醇、酸、0至10質量%之水溶性有機溶劑及水的步驟,可簡便地製造如此之水溶性玻尿酸凝膠。本發明係依據該等發現,藉由進一步重覆檢討完成之發明。
即,本發明提供以下揭露之態樣的發明。
項1.一種水溶性玻尿酸凝膠,包含玻尿酸、多元醇、酸及0至10質量%之水溶性有機溶劑。
項2.如項1記載之水溶性玻尿酸凝膠,其中,相對前述水溶性玻尿酸凝膠所包含之玻尿酸1質量份,使水為200質量份,且將前述水溶性玻尿酸凝膠所包含成分中之前述多元醇及水以外成分溶於水中而得之玻尿酸水溶液的pH係在1.9至5.2之範圍內。
項3.如項1或2記載之水溶性玻尿酸凝膠,其中前述玻尿酸之含量係0.04至50質量%。
項4.如項1至3中任一項記載之水溶性玻尿酸凝膠,其中相對前述玻尿酸1質量份,包含前述多元醇1質量份以上,且2000質量份以下。
項5.如項1至4中任一項記載之水溶性玻尿酸凝膠,其中相對前述玻尿酸1質量份,包含700質量份以下之水。
項6.如項1至5中任一項記載之水溶性玻尿酸凝膠,其中前述多元醇係以30:10至4:36之質量比包含甘油及甘油以外之多元醇。
項7.如項6記載之水溶性玻尿酸凝膠,其中,相對前述水溶性玻尿酸凝膠包含之玻尿酸1質量份,使水為200質量
份,且將前述水溶性玻尿酸凝膠所包含成分中之前述多元醇及水以外成分溶於水中而得之玻尿酸水溶液的pH係在4.2至5.2之範圍內。
項8.如項1至7中任一項記載之水溶性玻尿酸凝膠,其係呈片狀。
項9.一種水溶性玻尿酸凝膠片,係在支持體上形成如項1至8中任一項記載之水溶性玻尿酸凝膠者。
項10.一種化妝料,包含如項1至8中任一項記載之水溶性玻尿酸凝膠。
項11.一種外用醫藥組成物,包含如項1至8中任一項記載之水溶性玻尿酸凝膠。
項12.一種醫療用具用組成物,包含如項1至8中任一項記載之水溶性玻尿酸凝膠。
項13.一種水溶性玻尿酸凝膠之製造方法,具備混合玻尿酸、多元醇、酸、0至10質量%之水溶性有機溶劑及水而調製凝膠形成用水溶液之步驟。
項14.如項13記載之水溶性玻尿酸凝膠之製造方法,更具備使前述凝膠形成用水溶液所包含之水蒸發之步驟。
項15.如項14記載之水溶性玻尿酸凝膠之製造方法,其係將前述凝膠形成用水溶液置入容器中使水蒸發。
項16.如項14或15記載之水溶性玻尿酸凝膠之製造方法,其在使前述凝膠形成用水溶液包含之水蒸發後,更具備添加水之步驟。
項17.一種水溶性玻尿酸凝膠之製造方法,具備:
混合玻尿酸、多元醇、0至10質量%之水溶性有機溶劑及水而調製玻尿酸水溶液之步驟;及對前述玻尿酸水溶液添加酸之步驟。
項18.一種水溶性玻尿酸凝膠之製造方法,具備:混合玻尿酸、多元醇、0至10質量%之水溶性有機溶劑及水而調製玻尿酸水溶液之步驟;使前述玻尿酸水溶液乾燥之步驟;及對前述乾燥後之玻尿酸水溶液添加酸之步驟。
依據本發明,可提供一種未經化學修飾,且,不含大量有機溶劑之水溶性玻尿酸凝膠。又,依據本發明,亦可提供該水溶性玻尿酸凝膠之製造方法、包含該水溶性玻尿酸凝膠之化妝料、外用醫藥組成物、或醫療用具用組成物。
本發明之水溶性玻尿酸凝膠之特徵在於包含玻尿酸、多元醇、酸及0至10質量%之水溶性有機溶劑。以下,詳述本發明之水溶性玻尿酸凝膠、該水溶性玻尿酸凝膠之製造方法、包含該水溶性玻尿酸凝膠之化妝料、外用醫藥組成物、或醫療用具用組成物。
本發明之水溶性玻尿酸凝膠包含玻尿酸、多元
醇、酸及0至10質量%之水溶性有機溶劑。如後所述,本發明之水溶性玻尿酸凝膠,例如,可藉由調製包含玻尿酸、多元醇、酸、0至10質量%之水溶性有機溶劑及水之凝膠形成用水溶液,且依需要使至少一部份之水由該凝膠形成用水溶液蒸發來製造。
在本發明中,「玻尿酸」係以包含玻尿酸及其鹽之概念使用,因此,以下,「玻尿酸及其鹽」只記為「玻尿酸」。玻尿酸及其鹽沒有特別限制,但是可舉例如:玻尿酸鈉、玻尿酸鉀、玻尿酸鎂、玻尿酸鈣等。在本發明中,玻尿酸及其鹽可單獨使用1種,亦可組合2種以上使用。
玻尿酸之分子量如果可形成凝膠則無特別限制,但是例如由水溶性玻尿酸凝膠具有適度彈性、高機械強度及形狀維持性之觀點來看,可舉例如宜為大約5.0×104至5.0×106道爾頓,且以大約1.0×105至2.3×106道爾頓更佳。玻尿酸可使用單一分子量者,亦可混合多種分子量者使用。
玻尿酸之來源沒有特別限制,例如,可適合地使用藉由從雞之雞冠、臍帶等單離抽出,及使用鏈球菌屬等之微生物的醱酵法等調製而成者。在本發明中,玻尿酸可使用市售品。本發明之水溶性玻尿酸凝膠不需要使用化學修飾後者作為玻尿酸,因此可發揮具優異生物適合性,且具有天然玻尿酸之特徵。即,本發明之水溶性玻尿酸凝膠中,玻尿酸亦可只使用實質未經化學修飾之玻尿酸。又,本發明之水溶性玻尿酸凝膠亦可以不損害本發明效果為
限度,進一步包含經化學修飾之玻尿酸。
經化學修飾之玻尿酸的具體例可舉例如:玻尿酸羥丙基三銨、加氫分解玻尿酸烷(C12-13)甘油酯、玻尿酸丙二醇、乙醯化玻尿酸鈉等。經化學修飾之玻尿酸可單獨使用1種,亦可組合使用2種以上。
本發明之水溶性玻尿酸凝膠中,玻尿酸之含量如果可形成凝膠則無特別限制,但是例如由水溶性玻尿酸凝膠具有適度彈性、高機械強度及形狀維持性之觀點來看,可舉例如大約0.04至50質量%,且宜為大約0.06至20質量%,並且以大約0.2至20質量%更佳。水溶性玻尿酸凝膠之玻尿酸含量小於0.04質量%時,有時無法由後述凝膠形成用水溶液形成凝膠。又,水溶性玻尿酸凝膠之玻尿酸含量超過50質量%時,水溶性玻尿酸凝膠會過硬,有時不易作為後述化妝料、外用醫藥組成物或醫療用具用組成物等利用。
酸如果可與水混合而呈現酸性,則沒有特別限制,且可使用無機酸、有機酸中任一者。無機酸可舉例如:磷酸、鹽酸、硫酸、硝酸、過氯酸、碳酸等,且以磷酸、鹽酸、硫酸為佳。又,有機酸可舉例如:甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、硫辛酸等之單羧酸;琥珀酸、苯二甲酸、反丁烯二酸、乙二酸、丙二酸、戊二酸等之二羧酸;乙二醇酸、檸檬酸、乳酸、丙酮酸、蘋果酸、酒石酸、水楊酸等之氧羧酸;葡萄糖酸-δ-內酯、乳糖酸等之聚羥酸;麩胺酸、天門冬胺酸等之酸性胺基酸;NAHLSGEN(登錄商標、羧甲基苯胺羧丙基膦酸甲酯)等之
胺基酸衍生物;抗壞血酸、抗壞血酸乙酯、抗壞血酸葡萄糖苷等之抗壞血酸及其衍生物,且可舉例如以磷酸、抗壞血酸、檸檬酸、乙二醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、水楊酸、抗壞血酸乙酯、抗壞血酸葡萄糖苷、葡萄糖酸-δ-內酯、乳糖酸等為佳。酸可單獨使用1種,亦可組合使用2種以上。
酸之含量沒有特別限制,但是宜設定成使相對本發明之水溶性玻尿酸凝膠包含之玻尿酸1質量份水為200質量部,且本發明之水溶性玻尿酸凝膠包含之成分中多元醇及水以外之成分溶於水中而得之玻尿酸水溶液的PH在1.9至5.2之範圍內。藉由設定成如此之pH,可作成具有適度彈性之水溶性玻尿酸凝膠。又,藉由設定成如此之pH,可獲得具有高機械強度及形狀維持性之水溶性玻尿酸凝膠。由同樣之觀點來看,以該pH設定在2.0至4.9之範圍內更佳。又,亦可使相對本發明之水溶性玻尿酸凝膠包含之玻尿酸1質量份水為200質量部,且測量亦包含多元醇之本發明之水溶性玻尿酸凝膠水溶液的pH,但是多元醇之含量多時,難以正確地測量pH,因此最好如上所述地測量。
多元醇沒有特別限制,但是在不化學修飾玻尿酸,且,不使用大量有機溶劑之情形下,由合適地凝膠化玻尿酸水溶液之觀點來看,宜舉例如:甘油、二甘油等之甘油類;丙二醇、二丙二醇等之丙二醇類;1,3-丙二醇、丁二醇(1,3-丁二醇、1,4-丁二醇等)、1,2-戊二醇、1,2-己二醇、1,2-辛二醇;乙二醇、二乙二醇、三乙二醇、聚乙二
醇等之乙二醇類等。更佳的是可舉例如:甘油、二甘油、丙二醇、1,3-丁二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、1,3-丙二醇、1,2-戊二醇、1,2-己二醇等。多元醇可單獨使用1種,亦可組合使用2種以上。
由作成賦予本發明之水溶性玻尿酸凝膠適度彈性、高機械強度及形狀維持性,且例如上述玻尿酸水溶液之pH為4.2以上,且以4.6以上更佳之弱酸性水溶性玻尿酸凝膠的觀點來看,宜併用多種多元醇,且以併用甘油及其他多元醇(甘油以外之多元醇)更佳。與甘油併用之較佳其他多元醇之具體例可舉例如:丁二醇、聚乙二醇(例如,聚乙二醇200)、丙二醇、丙二醇、二甘油、戊二醇、己二醇等。與甘油併用之較佳其他多元醇可單獨使用1種,亦可組合使用2種以上。賦予適度彈性、高機械強度及形狀維持性,且例如上述玻尿酸水溶液之pH為4.2以上,且以4.6以上更佳之弱酸性水溶性玻尿酸凝膠對皮膚之刺激弱,有效成分之安定性高,且容易處理,特別適合作為水溶性玻尿酸凝膠直接接觸皮膚之化妝料、外用醫藥組成物、醫療用具用組成物等。又,在本發明中,適度彈性係指,例如,以手指按壓水溶性玻尿酸凝膠時,適度反彈之特性。又,高機械強度係指,例如,即使以手指捏起厚度大約100μm之片狀水溶性玻尿酸凝膠,片亦不斷裂程度之強度。又,形態維持性係指,在靜置水溶性玻尿酸凝膠時,與高黏度溶液等不同,維持靜置時之形狀的特性。
併用甘油與其他多元醇時,其比例沒有特別限
制,但是由作成具有適度彈性、高機械強度及形狀維持性,且弱酸性(例如玻尿酸水溶液之pH為4.2以上)之水溶性玻尿酸凝膠的觀念來看,例如,甘油與其他多元醇之質量比(甘油:其他多元醇)宜在30:10至4:36之範圍,且以25:15至4:36之範圍更佳,而20:20至4:36之範圍又更佳。
又,本發明之水溶性玻尿酸凝膠中,通常,令上述玻尿酸水溶液之pH為高值時,有不易賦予水溶性玻尿酸凝膠適度彈性之傾向,但是如上所述,藉由併用多種多元醇,且,使用高分子量(例如,分子量200萬以上)之玻尿酸,例如,即使令玻尿酸水溶液之pH上升至大約5.2時,亦可作成具有適度彈性,且,具優異形狀維持性之水溶性玻尿酸凝膠。
本發明之水溶性玻尿酸凝膠之多元醇含量如果可形成凝膠則無特別限制,但是可舉例如相對玻尿酸1質量份,宜為1質量份以上,且以大約1至2000質量份更佳,大約4至1500質量份又更佳,而大約5至500質量份特佳。多元醇之含量過少時,有時水溶性玻尿酸凝膠會過硬,難以賦予適度彈性。又,多元醇之含量過多時,有時水溶性玻尿酸凝膠會過軟,難以賦予足夠之機械強度。在本發明之水溶性玻尿酸凝膠中,例如,相對玻尿酸1質量份,多元醇為500質量份以下時,可作成具有高形狀維持性及適度彈性,又,即使以手拉起凝膠亦不斷裂,且具有足夠機械強度之水溶性玻尿酸凝膠。又,例如,相對玻尿酸1質量份,多元醇超過500質量份,且1500質量份以下時,可
作成具有高形狀維持性及適度彈性,但是多元醇由凝膠滲出,機械強度稍微降低之水溶性玻尿酸凝膠。又,例如,相對玻尿酸1質量份,多元醇超過1500質量份,且2000質量份以下時,可作成具有高形狀維持性及適度彈性,但是多元醇由凝膠滲出,機械強度降低至以手拉起凝膠時斷裂之程度的水溶性玻尿酸凝膠。多元醇之含量可依據水溶性玻尿酸凝膠之用途所要求之機械強度等選擇。
本發明之水溶性玻尿酸凝膠包含0至10質量%之水溶性有機溶劑(除了前述之多元醇以外)。即,本發明之水溶性玻尿酸凝膠亦可包含10質量%以下,且以5質量%以下為佳,而以2質量%以下更佳之水溶性有機溶劑。水溶性有機溶劑沒有特別限制,可舉乙醇、甲醇、異丙醇、丙醇等為例。水溶性有機溶劑可單獨使用1種,亦可組合使用2種以上。本發明之水溶性玻尿酸凝膠,如後所述,合適地使用在美容領域、醫療領域中。由如此之觀點來看,本發明之水溶性玻尿酸凝膠宜實質地不含水溶性有機溶劑。又,使用水溶性有機溶劑時,後述之凝膠形成用水溶液黏度容易變高,因此有時凝膠形成用水溶液難以在基材上薄厚度地擴大。因此,使用水溶性有機溶劑時,例如,有時難以藉由鑄造法等之簡便方法,將水溶性玻尿酸凝膠形成片狀。由如此之觀點來看,本發明之水溶性玻尿酸凝膠亦宜實質地不含水溶性有機溶劑。
本發明之水溶性玻尿酸凝膠亦可含有水。本發明之水溶性玻尿酸凝膠之水含量如果可形成凝膠則無特別
限制,但是相對玻尿酸1質量份,可舉例如700質量份以下,且宜為600質量份以下,以400質量份以下更佳,而200質量份以下又更佳,並且100質量份以下特佳。又,本發明之水溶性玻尿酸凝膠中包含多元醇,因此難以完全去除水溶性玻尿酸凝膠中之水分。因此,本發明之水溶性玻尿酸凝膠中,相對玻尿酸1質量份,通常包含0.02質量份以上之水。
本發明之水溶性玻尿酸凝膠之彈性、機械強度、形狀維持性等可藉由設定水溶性玻尿酸凝膠中各成分之含量、玻尿酸之分子量、或上述玻尿酸水溶液之pH範圍來調整。例如,水溶性玻尿酸凝膠中之玻尿酸含量增加(增大比例)時,水溶性玻尿酸凝膠變硬,有水溶性玻尿酸凝膠之彈性、機械強度、形狀維持性增高之傾向。又,例如,水溶性玻尿酸凝膠中之玻尿酸之分子量增大時,水溶性玻尿酸凝膠變硬,有水溶性玻尿酸凝膠之彈性、機械強度、形狀維持性增高之傾向。又,如上所述,藉由併用多種多元醇,即使例如玻尿酸水溶液之pH為4.2以上,亦可提高水溶性玻尿酸凝膠之機械強度。另一方面,例如,水溶性玻尿酸凝膠中之多元醇或水之含量增加(增大比例)時,水溶性玻尿酸凝膠變軟,有水溶性玻尿酸凝膠之彈性、機械強度、形狀維持性降低之傾向。又,例如,上述玻尿酸水溶液之pH在1.9至5.2之範圍內,pH越低,水溶性玻尿酸凝膠越硬,有水溶性玻尿酸凝膠之彈性、機械強度、形狀維持性增高之傾向。
本發明之水溶性玻尿酸凝膠具有水溶性。本發
明之水溶性玻尿酸凝膠之水溶性係指在pH7.4之磷酸緩衝液100mL中置入呈厚度100μm、縱4cm、橫4cm之片狀的水溶性玻尿酸凝膠,且在37℃使用攪拌器以120rpm攪拌時,在4小時以內完全溶解。
本發明之水溶性玻尿酸凝膠之形狀沒有特別限制,可依用途適當設定。本發明之水溶性玻尿酸凝膠之形狀可舉片狀、粒狀、塊狀等為例。例如,水溶性玻尿酸凝膠呈片狀(水溶性玻尿酸凝膠片)時,如後所述,可將本發明之水溶性玻尿酸凝膠貼在皮膚上,作為化妝料、外用醫藥組成物、或醫療用具用組成物適當地使用。水溶性玻尿酸凝膠之厚度沒有特別限制,可舉例如大約0.01至10mm,且以大約0.05至5mm為佳。又,例如水溶性玻尿酸凝膠呈塊狀時,可作為按摩臉或身體之化妝料組成物等合適地使用。
本發明之水溶性玻尿酸凝膠包含具有保濕用作之玻尿酸,因此在美容領域、醫療領域中,可適用於皮膚等。具體而言,本發明之水溶性玻尿酸凝膠可作為化妝料、外用醫藥組成物、或醫療用具用組成物合適地使用。本發明之水溶性玻尿酸凝膠作為化妝料、外用醫藥組成物、或醫療用具用組成物使用時,可混合在化妝料、外用醫藥組成物、或醫療用具用組成物中混合之習知成分。如此之成分可舉例如:美白成分、抗老化成分、油成分、各種維生素及其衍生物、各種動植物精油、抗發炎劑、抗氧化劑、色素、香料(芳香成分)、蜂蜜等。又,在本發明之水溶性
玻尿酸凝膠中添加脂溶性成分時,可以核糖體、乳液、奈米乳液等之狀態添加脂溶性成分。該等成分可單獨使用1種,亦可組合2種以上使用。
美白成分之具體例可舉維生素C或其衍生物、蝦紅素等為例。抗老化成分之具體例可舉例如:NAHLSGEN(登錄商標、羧甲基苯胺羧丙基膦酸甲酯)、氯喹啉醌、LR2412(登錄商標、四氫茉莉酮酸鈉)、GREEN PEEL(登錄商標,植物性精油)等。油成分之具體例可舉鯊烷、荷荷芭油、橄欖油等為例。
又,本發明之水溶性玻尿酸凝膠中,例如,亦可混合膠原蛋白、卟啉、乙醯葡萄糖胺、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、LIPIDURE(登錄商標,2-甲基丙烯醯氧乙基磷醯膽鹼之單聚物或共聚物)、分子量1萬以下之低分子量玻尿酸或其鹽等之水溶性高分子。水溶性高分子可單獨使用1種,亦可組合2種以上使用。
本發明之水溶性玻尿酸凝膠可賦予適度彈性、適度機械強度及適度形狀維持性,因此本發明之水溶性玻尿酸凝膠可原樣地作為敷劑使用。本發明之水溶性玻尿酸凝膠作為敷劑使用時,本發明之水溶性玻尿酸凝膠宜呈片狀。作為敷劑使用時,將本發明之水溶性玻尿酸凝膠直接貼在皮膚上,保持一定時間,藉此可賦予皮膚玻尿酸之保濕效果。又,本發明之水溶性玻尿酸凝膠包含混合於如上所述之化妝料、準醫藥品、醫藥品、醫療用具中之習知成分時,藉由將本發明之水溶性玻尿酸凝膠直接貼在皮膚上,
可經皮吸收該等成分。
又,在本發明之水溶性玻尿酸凝膠中,使用例如水楊酸作為酸時,由於水楊酸具有使皮膚軟化之作用,故例如藉由使本發明之水溶性玻尿酸凝膠呈片狀而貼在皮膚上,可作為進行皮膚角質容易變厚之部份(例如,關節、腳後跟、腳底板之雞眼及繭等)之照顧而合適地使用。將包含水楊酸之水溶性玻尿酸凝膠使用於如此用途時,由於使用時間為比較長時間,故宜與如後述之支持體及膠帶等一起使用水溶性玻尿酸凝膠。又,水楊酸易溶於水,因此高濃度地混合水楊酸時,在本發明之水溶性玻尿酸凝膠中存在未溶解之結晶,但是存在結晶時,亦可合適地使用於該等用途。
又,本發明之水溶性玻尿酸凝膠具有水溶性,因此玻尿酸容易溶出至水分中。因此,本發明之水溶性玻尿酸凝膠使用於皮膚等時,藉玻尿酸賦予皮膚濕潤或張力之效果高,且適合使用於美容領域。例如,將本發明之水溶性玻尿酸凝膠貼在皮膚上後,一面將水釋出至該片上而緩緩溶解一面按摩皮膚,藉此可進一步提高藉溶出至水中之玻尿酸之保濕效果。
又,本發明之水溶性玻尿酸凝膠具優異生物適合性,吸水性/保水性亦高,因此適合使用於保護創傷部位、褥瘡部位之醫療用具等。例如,本發明之水溶性玻尿酸凝膠具優異生物適合性,吸水性/保水性亦高,因此可作為急救醫用貼布之底墊及褥瘡部位之被覆保護材等合適地使
用。又,使用於如此之用途時,在水溶性玻尿酸凝膠中亦可混合上皮成長因子等之治癒促進成分或抗菌成分。
本發明之水溶性玻尿酸凝膠亦可載置於支持體上使用。藉由在支持體上形成水溶性玻尿酸凝膠,可合適地作成水溶性玻尿酸凝膠片。支持體沒有特別限制,可舉例如:不織布、織布、織物、紙、高分子薄膜(聚對苯二甲酸乙二酯、聚乙烯等之聚烯烴、氯乙烯、聚胺基甲酸酯等之薄膜)等,且由水溶性玻尿酸凝膠與支持體之接著強度之觀點來看,可舉例如以由不織布/高分子薄膜構成之積層薄膜及不織布等更佳。又,為使支持體上之水溶性玻尿酸凝膠保持於皮膚上,亦可藉由膠帶、水凝膠帶、支持件、繃帶、面罩、眼罩等固定。
本發明之水溶性玻尿酸凝膠可原樣地作為製品單獨使用。又,可將該凝膠與膠帶及支持體等一體化製成者作為製品,亦可以水溶性玻尿酸凝膠作為製品,且藉由膠帶、水凝膠帶、支持件、繃帶、面罩、眼罩等固定該凝膠使用。
本發明之水溶性玻尿酸凝膠之製造方法沒有特別限制,但是,可舉包含混合上述玻尿酸、多元醇、酸、0至10質%之水溶性有機溶劑及水而調製凝膠形成用水溶液之步驟的方法為例。本發明之水溶性玻尿酸凝膠之製造方法中,各成分之混合順序沒有特別限制。又,各成分之混合方法沒有特別限制,例如,可使用攪拌機等攪拌。
本發明之水溶性玻尿酸凝膠之製造方法中,混
合玻尿酸、酸、0至10質%之水溶性有機溶劑及水而得之玻尿酸水溶液,且設定成具有如下之pH。即,調製凝膠形成用水溶液時,調製將水溶性玻尿酸凝膠包含之成分中多元醇及水以外之成分溶於水中而得之該玻尿酸水溶液,且在該玻尿酸水溶液中,宜設定酸之量使水對玻尿酸1質量份之比例為200質量時之pH在大約1.9至5.2的範圍內。藉由設定為如此之pH,可在不化學修飾玻尿酸,或不為凝膠化而使用大量有機溶劑之情形下更合適地製造水溶性玻尿酸凝膠。該pH可舉例如宜為大約2.0至4.9。
凝膠形成用水溶液中之水量沒有特別限制,相對玻尿酸1質量份,可舉例如大約5至1000質量份,且以大約20至400質量份為佳。凝膠形成用水溶液中之水量過少時,凝膠形成用水溶液之黏度會過高,有時難以在水中均一地混合玻尿酸、多元醇、酸及0至10質量%之水溶性有機溶劑。又,水量過多時,為使凝膠形成用水溶液凝膠化,必須去除大量之水。
本發明之水溶性玻尿酸凝膠之製造方法中,為使上述凝膠形成用水溶液凝膠化,及提高水溶性玻尿酸凝膠之彈性等,亦可更包含使凝膠形成用水溶液包含之水中至少一部份蒸發的步驟。本發明之水溶性玻尿酸凝膠之彈性可依用途適當設定。因此,例如非常軟地使用本發明之水溶性玻尿酸凝膠時,藉由適當調整凝膠形成用水溶液之各成分的比例、上述玻尿酸水溶液之pH等,可在不由凝膠形成用水溶液蒸發水之情形下,原樣地作成本發明之水溶
性玻尿酸凝膠。又,藉由使至少一部份之水由凝膠形成用水溶液蒸發,可提高水溶性玻尿酸凝膠之彈性、機械強度、形狀維持性。由提高水溶性玻尿酸凝膠之彈性、機械強度、形狀維持性之觀點,及凝膠之品質管理之觀點來看,宜使大部份之水由凝膠形成用水溶液蒸發。
使水由凝膠形成用水溶液蒸發之方法沒有特別限制,可舉例如:藉由恆溫槽等之乾燥機加熱乾燥凝膠形成用水溶液之方法,將熱風吹在凝膠形成用水溶液上而加熱乾燥之方法,在加熱板上加熱乾燥凝膠形成用水溶液之方法等。例如,本發明之水溶性玻尿酸凝膠呈片狀時,藉由加熱乾燥在聚對苯二甲酸乙二酯薄膜等之基板上擴大成均一厚度之凝膠形成用水溶液(鑄造法),可輕易地製造水溶性玻尿酸凝膠片。
又,藉由將凝膠形成用水溶液置入托盤及墊等之容器,使凝膠成為預定厚度,且在如恆溫槽之乾燥機中乾燥,亦可輕易地製造水溶性玻尿酸凝膠片。即,藉由將凝膠形成用水溶液置入容器中且使水蒸發,例如,亦可將形成於容器內之水溶性玻尿酸凝膠片,連容器一起原樣地作成最終製品,且可省略切斷水溶性玻尿酸凝膠片等之加工步驟。
又,本發明之水溶性玻尿酸凝膠之製造方法中,亦可在調製水溶性玻尿酸凝膠後,添加水。例如,可使水溶性玻尿酸凝膠包含之水蒸發後,進行添加水之步驟。特別地,一旦蒸發水溶性玻尿酸凝膠包含之水之大部份而形
成水溶性玻尿酸凝膠後,進行添加水於水溶性玻尿酸凝膠中之步驟,藉此可製造合適地控制水分量之水溶性玻尿酸凝膠。在添加水之步驟中,可輕易地添加上述各種成分。凝膠中包含熱不安定成分或揮發性成分時,藉由乾燥步驟後與水一起添加,可合適地控制凝膠中之成分量。
又,本發明之水溶性玻尿酸凝膠之製造方法中,例如,亦可在進一步混合混合於化妝料、準醫藥品、醫藥品、醫療用具之上述習知成分時,調製水溶性玻尿酸凝膠後,添加該等成分。
本發明之水溶性玻尿酸凝膠之製造方法中,凝膠形成用水溶液中之玻尿酸、多元醇、酸及水溶性有機溶劑之含量亦可設定為在作成水溶性玻尿酸凝膠時成為上述含量。
本發明之水溶性玻尿酸凝膠之其他製造方法可舉包含:調製混合上述玻尿酸、多元醇、0至10質量%之水溶性有機溶劑及水而成之尿酸水溶液的步驟;及對該玻尿酸水溶液添加酸之步驟的方法為例。酸之添加方法沒有特別限制,例如,可採用由玻尿酸水溶液上方噴霧、塗布等含酸之溶液的方法。藉由該等添加方法,可對擴大成片狀之前述玻尿酸水溶液均一地添加酸,因此適合獲得片狀之玻尿酸凝膠之情形。採用該製造方法時,玻尿酸、多元醇、0至10質量%之水溶性有機溶劑及水的量亦可與上述相同。又,使水蒸發之方法亦可與上述同樣地進行。
又,本發明之水溶性玻尿酸凝膠之其他製造方
法可舉包含:混合上述玻尿酸、多元醇、0至10質量%之水溶性有機溶劑及水而調製玻尿酸水溶液的步驟;乾燥前述玻尿酸水溶液之步驟;及在乾燥後之玻尿酸水溶液中添加酸之步驟的方法為例。在使用熱不安定之酸或揮發性之酸的情形等中,藉由在乾燥步驟後添加酸,可合適地控制凝膠中之酸量。又,使凝膠中包含上述各種成分時,亦可在乾燥步驟後,添加酸之步驟中藉由添加熱不安定之成分或揮發成分,合適地控制凝膠中之成分量。又,在添加酸之步驟中,亦可添加水。一旦使玻尿酸水溶液包含之水的大部份蒸發後,藉由進行與酸一起添加水之步驟,可製造酸量及水分量經合適地控制之玻尿酸凝膠。
又,將本發明之水溶性玻尿酸凝膠製造成塊狀時,例如,亦可將混合上述玻尿酸、多元醇、0至10質量%之水溶性有機溶劑及水而成之玻尿酸水溶液,浸漬含酸之溶液中,藉此製造塊狀之水溶性玻尿酸凝膠。由將本發明之水溶性玻尿酸凝膠容易製造成塊狀之觀點來看,在含酸之溶液中,宜進一步混合多元醇。
在本發明之水溶性玻尿酸凝膠之製造方法中,玻尿酸水溶液中之玻尿酸、多元醇及水溶性有機溶劑之含量及添加之酸含量亦可設定為在作成水溶性玻尿酸凝膠時成為上述含量。
實施例
以下,顯示實施例及比較例且詳細地說明本發明。但是,本發明不限定於實施例。又,在以下之實施例及比
較例使用之試劑如下。又,各表中之組成之單位係質量份。
<試劑>
玻尿酸(160萬):玻尿酸鈉,KEWPIE(股)公司製之商品名「HYALURONSAN HA-LQH」(製品表示:分子量:120至220萬;平均分子量160萬)
玻尿酸(30萬):玻尿酸,KEWPIE(股)公司製之商品名「HYALURONSAN HA-LF-P」(製品表示:分子量:20至50萬;平均分子量30萬)
玻尿酸(230萬):玻尿酸鈉,KEWPIE(股)公司製之商品名「HYALURONSAN HA-LQSH」(製品表示:分子量:160萬至290萬;平均分子量230萬)
玻尿酸(10萬):玻尿酸鈉,KIKKOMAN BIOCHEMIFA(股)公司製之商品名「HYALURONSAN FCH-SU」(製品表示:平均分子量:5萬至11萬)
甘油:和光純藥工業(股)公司製之甘油(特級)
丙二醇:和光純藥工業(股)公司製之丙二醇(特級)
丁二醇:和光純藥工業(股)公司製之1,3-丁二醇(特級)
PEG200:和光純藥工業(股)公司製之聚乙二醇200(一級)
丙二醇:和光純藥工業(股)公司製之1,3-丙二醇(特級)
二甘油:和光純藥工業(股)公司製之二甘油(氣體層析用)
戊二醇:和光純藥工業(股)公司製之1,2-戊二醇
己二醇:和光純藥工業(股)公司製之1,2-己二醇
10%磷酸:和光純藥工業(股)公司製之磷酸(特級)
2%硫酸:和光純藥工業(股)公司製之硫酸(特級)
2%鹽酸:和光純藥工業(股)公司製之鹽酸(特級)
維生素C:和光純藥工業(股)公司製之L(+)-抗壞血酸(特級)
乙酸:NACALAI TESQUE(股)公司製之乙酸(管柱層析用)
檸檬酸:和光純藥工業(股)公司製之檸檬酸一水合物(特級)
水楊酸:和光純藥工業(股)公司製之水楊酸(特級)
抗壞血酸乙酯:日本精化(股)公司製之商品名「VC ETHYL」
葡萄糖酸內酯:和光純藥工業(股)公司製之葡萄糖酸-δ-內酯(藥品添加規格)
乳糖酸:和光純藥工業(股)公司製之乳糖酸(一級)
天門冬胺酸:和光純藥工業(股)公司製之DL-天門冬胺酸(特級)
膠原蛋白:水溶性膠原蛋白液,NITTA GELATIN(股)公司製之商品名「COLLAGEN P(PF)」
玻尿酸(1萬):加氫分解玻尿酸,KEWPIE(股)公司製之商品名「HYALO-OLIGO」(製品表示:分子量:1萬以下)
HYALOREPAIR:加氫分解玻尿酸烷(C12-13)甘油酯,KEWPIE(股)公司製之商品名「HYALOREPAIR」
蜂蜜:API(股)公司製之精製蜂蜜
[實施例1至15及比較例1]
使用葉輪式旋轉型攪拌裝置混合玻尿酸(玻尿酸鈉)、酸及蒸餾水,使其成為表1記載之混合比(質量份),製得玻尿酸水溶液。使用堀場製作所(股)製之Twin pH(B-212)測量製得之玻尿酸水溶液之pH。結果顯示於表1中。在製得之玻尿酸水溶液中加入多元醇(甘油)使其成為表1之混合比,且使用葉輪式旋轉型攪拌裝置混合,調製凝膠形成用水溶液。接著,將凝膠形成用水溶液塗布在50μm之聚對苯二甲酸乙二酯薄膜上使其成為均一之厚度,且藉由熱板在90℃乾燥3小時,使蒸餾水之大部份蒸發,製得厚度大約100μm之玻尿酸凝膠片。又,在比較例1中,除了未混合酸以外,與實施例1至15同樣地製得片。但是,在比較例1中,即使乾燥凝膠形成用水溶液,亦無法製得凝膠,得到高黏度溶液。又,為了參考,分別測量製造實施例4之玻尿酸凝膠片時之凝膠形成用水溶液及乾燥後之玻尿酸凝膠片之重量,結果如下。
凝膠形成用水溶液之重量:4.10g(固形分:0.70g)
玻尿酸凝膠片之重量:0.71g
又,凝膠形成用水溶液之固形分係指用以調製凝膠形成用水溶液之蒸餾水以外之成分的總量。
<玻尿酸凝膠片之性狀評價>
藉由以下基準評價在實施例1至15中製得之玻尿酸凝膠片,及在比較例1中製得之片狀高黏度液之性狀。結果顯示於表1中。
0:無色透明,稍硬,具有高形狀維持性之凝膠
1:無色透明,具有適度彈性,具有高形狀維持性之凝膠
2:無色透明,柔軟,具有稍高形狀維持性之凝膠
3:無色透明,非常軟,具有低形狀維持性之凝膠
4:無色透明之高黏度液
由表1所示之結果可知,在使用玻尿酸、甘油、酸及蒸餾水之實施例1至15中,製得玻尿酸凝膠片。又,可了解的是在玻尿酸凝膠片之調製過程中,設定混合玻尿酸、
酸及蒸餾水而得之玻尿酸水溶液之pH在2.0至3.8之範圍內時,由彈性、形狀維持性之觀點來看,可特別合適地適用於皮膚等作為化妝料、外用醫藥組成物或醫療用具用組成物。另一方面,在不使用酸之比較例1之情形中,無法製得凝膠,得到高黏度液。
將在實施例4、6、10、12中製得之玻尿酸凝膠片(4cm×4cm)置入pH7.4之磷酸緩衝液100mL中,且在37℃使用攪拌器以120rpm攪拌4小時。結果,玻尿酸凝膠片都完全溶解,確認玻尿酸凝膠片具有水溶性。
<凝膠形成用水溶液之pH與將玻尿酸凝膠片溶解於蒸餾水而得之水溶液之pH的比較>
使用堀場製作所(股)製之Twin pH(B-212)分別測量在實施例3、5、7中調製之凝膠形成用水溶液之pH。結果顯示於表2中。接著,對在實施例3、5、7中製得之玻尿酸凝膠片,分別加入蒸餾水而調製水溶液,使其成為與凝膠形成用水溶液相同之組成。使用堀場製作所(股)製之Twin pH(B-212)分別測量製得之水溶液之pH。結果顯示於表2中。又,加入之蒸餾水量相對玻尿酸凝膠片包含之玻尿酸1質量份,在實施例3中係199質量份,在實施例5中係198質量份,在實施例7中係190質量份。
如表2所示,凝膠形成用水溶液之pH與使由該凝
膠形成用水溶液調製之水溶性玻尿酸凝膠溶解於蒸餾水而得之水溶液之pH大致相同。
[實施例16至20及比較例2]
除了使用玻尿酸鈉(分子量30萬)取代玻尿酸(分子量160萬),且使用葉輪式旋轉型攪拌裝置混合玻尿酸、甘油、酸及蒸餾水,使其成為如表3記載之混合比(質量份)以外,與實施例1至15同樣地製得玻尿酸凝膠片。在比較例2中,除了不混合酸以外,與實施例16至20同樣地製得片。
接著,與實施例1至15同樣地,評價在實施例16至20中製得之玻尿酸凝膠片,及在比較例2中製得之片狀高黏度液之性狀。又,另外,除了不添加甘油以外,對玻尿酸、蒸餾水、10%磷酸及維生素C之量相同之玻尿酸水溶液,與實施例1至15同樣地分別測量pH。結果顯示於表3中。
由表3所示之結果可知,在使用玻尿酸取代玻尿酸鈉之實施例16至20中,藉由從混合玻尿酸、甘油、酸及蒸餾水而得之凝膠形成用水溶液調製,與實施例1至15同樣地,製得玻尿酸凝膠片。另一方面,在不混合酸之比較例2中,與比較例1同樣地,無法製得凝膠,得到高黏度液。
又,對實施例17、20之玻尿酸凝膠,與實施例4、6、10、12同樣地,進行對磷酸緩衝液之溶解性試驗。結果,玻尿酸凝膠片都完全溶解,確認玻尿酸凝膠片具有水溶性。
[實施例21至25]
除了使甘油之混合比(質量份)如表4所示以外,與實施例1至15同樣地,製得實施例21至25之玻尿酸凝膠片。接著,與實施例1至15同樣地,評價在實施例21至25中製得之玻尿酸凝膠片之性狀。結果顯示於表4中。
由表4所示之結果可知,對玻尿酸1質量份,在1至100質量份之範圍內混合甘油時,亦可製得玻尿酸凝膠片。
又,對實施例23之玻尿酸凝膠,與實施例4、6、10、12同樣地,進行對磷酸緩衝液之溶解性試驗。結果,該玻尿酸凝膠片亦完全溶解,確認玻尿酸凝膠片具有水溶性。又,為了參考,分別測量製造實施例23、25之玻尿酸凝膠片時之凝膠形成用水溶液及乾燥後之玻尿酸凝膠片之重量,結果如下。
(實施例23)
凝膠形成用水溶液之重量:13.12g(固形分:0.70g)
玻尿酸凝膠片之重量:0.70g
(實施例25)
凝膠形成用水溶液之重量:2.09g(固形分:0.70g)
玻尿酸凝膠片之重量:0.75g
又,凝膠形成用水溶液之固形分係指用以調製凝膠形成用水溶液之蒸餾水以外之成分的總量。
[實施例26至37]
除了使用表5記載之多元醇取代甘油,且使混合比(質量份)為如表5所示以外,與實施例1至15同樣地,製得實施例26至37之玻尿酸凝膠片。接著,與實施例1至15同樣地,評價在實施例26至37中製得之水溶性玻尿酸凝膠片之性狀。結果顯示於表5中。
由表5所示之結果可知,使用丙二醇、丁二醇、
聚乙二醇取代甘油,作為其他多元醇時,亦可製得水溶性玻尿酸凝膠。
又,對實施例29、33、37之玻尿酸凝膠,與實施例4、6、10、12同樣地,進行對磷酸緩衝液之溶解性試驗。結果,玻尿酸凝膠片都完全溶解,確認玻尿酸凝膠片具有水溶性。
<玻尿酸凝膠片之黏貼試驗的保濕效果評價>
在6名志願者(A至F)之右前腕部上早晚2次,分別黏貼實施例4及實施例16之玻尿酸凝膠片(2cm×2cm)30分鐘。然後,在凝膠上逐漸施加精製水大約10mL且一面按摩3分鐘一面溶化後,以精製水充分洗淨,且使其自然乾燥。連續7天進行該處置後,對最後一天之隔日早上(由處置開始8天後之早上)之皮膚水分量使用MobileController MSC100/Corneometer CM825(INTEGRAL(股)公司製)測量皮膚水分量。又,測量同一志願者之無處置左前腕部之皮膚水分量,作為比較對象。使用同一志願者之玻尿酸凝膠片之右前腕部皮膚水分量對比較對象之左前腕部皮膚水分量的增加率(%)及平均±SD顯示於表6中。
如表6所示,實施例4及實施例16中製得之玻尿酸凝膠片,與無處理時比較,確認有意之皮膚水分量增加效果。又,由於玻尿酸凝膠片具有適度彈性,且亦具優異形狀維持性,故亦容易處理,且亦不產生皮膚刺激等之問題。
[實施例32至33]
除了如表7記載,令酸為水楊酸以外,與實施例1至15同樣地,製得實施例32至33之玻尿酸凝膠片。接著,與實施例1至15同樣地,評價在實施例32至33中製得之玻尿酸凝膠片之性狀。又,另外,除了不添加甘油以外,對玻尿酸、蒸餾水及水楊酸之量相同之玻尿酸水溶液,與實施例1至15同樣地分別測量pH。結果顯示於表7中。又,在實施例33中,凝膠形成用水溶液及玻尿酸凝膠片含有水楊酸之結晶。
[實施例34至35]
將玻尿酸、甘油及蒸餾水置入塑膠製培養皿(直徑9cm),使其成為如表8記載之混合比(質量份)而製得厚度大約200μm之均一高黏度玻尿酸水溶液。在製得之玻尿酸水溶液之表面上使用噴霧器均一地塗布相當於表8記載之混合比(質量份)之10%磷酸。然後,在室溫保管24小時,製得厚
度大約200μm之玻尿酸凝膠片。接著,與實施例1至15同樣地,評價在實施例34至35中製得之玻尿酸凝膠片之性狀。結果顯示於表8中。
[實施例36至37]
將玻尿酸、甘油及蒸餾水置入塑膠製培養皿(直徑14cm),使其成為如表9記載之混合比(質量份)而製得厚度大約2cm之均一高黏度玻尿酸水溶液。在大約2cm×2cm之範圍內用刮勺舀取製得之玻尿酸水溶液,且浸漬於200ml之10%磷酸/甘油溶液中10分鐘後取出,在室溫保管24小時,製得大約2×2×2cm之塊狀玻尿酸凝膠。接著,與實施例1至15同樣地,評價在實施例36至37中製得之塊狀玻尿酸凝膠之性狀。結果製得之塊狀玻尿酸凝膠都是無色透明,具有適度彈性,且具有高形狀維持性之凝膠。
[實施例38至39]
使用葉輪式旋轉型攪拌裝置混合玻尿酸、甘油、丁二
醇、10%磷酸及蒸餾水,使其成為如表10記載之混合比(質量份)而調製凝膠形成用水溶液。接著,將凝膠形成用水溶液置入塑膠製培養皿(直徑9cm)使其成為均一厚度,且在50℃保管24小時,使蒸餾水之大部份蒸發,製得厚度大約100μm之玻尿酸凝膠片。接著,與實施例1至15同樣地,評價在實施例38至39中製得之玻尿酸凝膠片之性狀。又,另外,除了不添加甘油及丁二醇以外,對玻尿酸、蒸餾水及10%磷酸之量相同之玻尿酸水溶液,與實施例1至15同樣地分別測量pH。結果顯示於表10中。
由表10所示之結果可知,藉由併用甘油及丁二醇,玻尿酸水溶液之pH高達4.9或5.2時,亦可合適地製造水溶性玻尿酸凝膠。
[實施例40至43]
使用葉輪式旋轉型攪拌裝置混合玻尿酸、甘油、丁二醇、10%磷酸及蒸餾水,使其成為如表11記載之混合比(質量份)而調製凝膠形成用水溶液。接著,將凝膠形成用水溶液置入塑膠製培養皿(直徑9cm)使其成為均一厚度,且在50℃保管24小時,使蒸餾水之大部份蒸發,製得厚度大約
100μm之玻尿酸凝膠片。接著,與實施例1至15同樣地,評價在實施例40至43中製得之玻尿酸凝膠片之性狀。又,另外,除了不添加甘油及丁二醇以外,對玻尿酸、蒸餾水及10%磷酸之量相同之玻尿酸水溶液,與實施例1至15同樣地分別測量pH。結果顯示於表11中。
由表11所示之結果可知,使用平均分子量(製品表示)230萬或10萬之玻尿酸時,亦可合適地製造水溶性玻尿酸凝膠。
[實施例44至49]
使用葉輪式旋轉型攪拌裝置混合玻尿酸、甘油、丁二醇、10%磷酸及蒸餾水,使其成為如表12記載之混合比(質量份)而調製凝膠形成用水溶液。接著,將凝膠形成用水溶液置入塑膠製培養皿(直徑9cm)使其成為均一厚度,且在50℃保管48小時,使蒸餾水之大部份蒸發,製得厚度大約4mm之玻尿酸凝膠片。接著,藉由以下基準評價在實施例44至49中製得之玻尿酸凝膠片之性狀。又,另外,除了不添加甘油及丁二醇以外,對玻尿酸、蒸餾水及10%磷酸之量相同之玻尿酸水溶液,與實施例1至15同樣地分別測量pH。
結果顯示於表12中。
<玻尿酸凝膠片之性狀評價>
A:無色透明之凝膠,具有高形狀維持性及適度彈性,且具有足夠之機械強度。即使以手拿起凝膠亦不斷裂。
B:無色透明之凝膠,且具有高形狀維持性及適度彈性。雖然與A比較機械強度差,但是即使以手拿起凝膠亦不斷裂。
C:無色透明之凝膠,且具有高形狀維持性及適度彈性。多元醇由凝膠滲出,機械強度比B弱,且以手拿起凝膠時斷裂。
由表12所示之結果可知,相對玻尿酸1質量份,多元醇之含量係500質量份以下時,可製得機械強度足夠高之水溶性玻尿酸凝膠。又,可了解的是,相對玻尿酸1質量份,多元醇之含量超過500質量份,且在1500質量份以下時,可製得機械強度稍微降低之軟水溶性玻尿酸凝膠。又,可了解的是,相對玻尿酸1質量份,多元醇之含量超過1500質量份,且在2000質量份以下時,可製得機械強度降低,且軟到以手拿起時斷裂程度之水溶性玻尿酸凝膠。
[實施例50至56]
使用葉輪式旋轉型攪拌裝置混合玻尿酸、甘油、丁二醇、各種酸(抗壞血酸乙酯、葡萄糖酸內酯、乳糖酸、天門冬胺酸)、及蒸餾水,使其成為如表13記載之混合比(質量份)而調製凝膠形成用水溶液。接著,將凝膠形成用水溶液置入塑膠製培養皿(直徑9cm)使其成為均一厚度,且在50℃保管24小時,使蒸餾水之大部份蒸發,製得厚度大約100μm之玻尿酸凝膠片。接著,與實施例1至15同樣地,評價在實施例50至56中製得之玻尿酸凝膠片之性狀。又,另外,除了不添加甘油及丁二醇以外,對玻尿酸、蒸餾水及各種酸之量相同之玻尿酸水溶液,與實施例1至15同樣地分別測量pH。結果顯示於表13中。
由表13所示之結果可知,使用抗壞血酸乙酯、葡萄糖酸內酯、乳糖酸、天門冬胺酸作為酸時,亦可合適地製得水溶性玻尿酸凝膠。
[實施例57至67]
使用葉輪式旋轉型攪拌裝置混合玻尿酸、甘油、丁二
醇、PEG200、丙二醇、丙二醇、二甘油、戊二醇、己二醇、10%磷酸及蒸餾水,使其成為如表14記載之混合比(質量份)而調製凝膠形成用水溶液。接著,將凝膠形成用水溶液置入塑膠製培養皿(直徑9cm)使其成為均一厚度,且在50℃保管24小時,使蒸餾水之大部份蒸發,製得厚度大約100μm之玻尿酸凝膠片。接著,與實施例1至15同樣地,評價在實施例57至67中製得之玻尿酸凝膠片之性狀。又,另外,除了不添加甘油、丁二醇、PEG200、丙二醇、丙二醇、二甘油、戊二醇及己二醇以外,對玻尿酸、蒸餾水及10%磷酸之量相同之玻尿酸水溶液,與實施例1至15同樣地分別測量pH。結果顯示於表14中。
又,為了參考,分別測量製造實施例57、59、60及62之玻尿酸凝膠片時之凝膠形成用水溶液及乾燥後之玻尿酸凝膠片之重量,結果如下。
(實施例57)
凝膠形成用水溶液之重量:4.15g(固形分:0.71g)
玻尿酸凝膠片之重量:0.72g
(實施例59)
凝膠形成用水溶液之重量:4.10g(固形分:0.70g)
玻尿酸凝膠片之重量:0.71g
(實施例60)
凝膠形成用水溶液之重量:4.13g(固形分:0.70g)
玻尿酸凝膠片之重量:0.65g
(實施例62)
凝膠形成用水溶液之重量:4.10g(固形分:0.70g)
玻尿酸凝膠片之重量:0.73g
又,凝膠形成用水溶液之固形分係指用以調製凝膠形成用水溶液之蒸餾水以外之成分的總量。
由表14所示之結果可知,藉由併用甘油、丁二醇、PEG200、丙二醇、丙二醇、二甘油、戊二醇或己二醇,可合適地製造弱酸性之水溶性玻尿酸凝膠。可了解的是,特別地,甘油與其他多元醇之質量比在10:30至20:20之範圍內時,即使玻尿酸水溶液之pH為4.6之非常弱酸性,亦可合適地製得具有適度彈性,且具有高形狀維持性之水溶性玻尿酸凝膠。
[實施例68至75]
使用葉輪式旋轉型攪拌裝置混合玻尿酸、甘油、丁二醇、各種美容成分(膠原蛋白、玻尿酸(分子量1萬以下)、HYALOREPAIR、蜂蜜)、10%磷酸及蒸餾水,使其成為如表15記載之混合比(質量份)而調製凝膠形成用水溶液。接著,將凝膠形成用水溶液置入塑膠製培養皿(直徑9cm)使其成為均一厚度,且在50℃保管24小時,使蒸餾水之大部份蒸發,製得厚度大約100μm之玻尿酸凝膠片。接著,與實施例1至15同樣地,評價在實施例68至75中製得之玻尿酸凝膠片之性狀。又,另外,除了不添加甘油及丁二醇以外,對玻尿酸、蒸餾水及各種美容成分、及10%磷酸之量相同之玻尿酸水溶液,與實施例1至15同樣地分別測量pH。結果顯示於表15中。
如表15所示,可了解的是混合各種美容成分於水溶性玻尿酸凝膠中時,亦可合適地製得具有適度彈性,且具有高形狀維持性之水溶性玻尿酸凝膠。
[實施例76至78]
使用葉輪式旋轉型攪拌裝置先混合玻尿酸、甘油、丁二醇及蒸餾水,使其成為如表16記載之混合比(質量份)而調製凝膠形成用水溶液。接著,將凝膠形成用水溶液置入塑膠製培養皿(直徑9cm)使其成為均一厚度,且在50℃保管24小時,使蒸餾水之大部份蒸發,製得厚度大約1mm之高黏度液。接著,在該液之表面,塗布相當於表16記載之混合比(質量部)之2%鹽酸、乙酸,且在室溫保管24小時,製得玻尿酸凝膠片。接著,與實施例1至15同樣地,評價在實施例76至78中製得之玻尿酸凝膠片之性狀。結果顯示於表16中。
鹽酸及乙酸等因製造水溶性玻尿酸凝膠時之乾燥,容易與水一起蒸發,故難以藉製造方法控制酸之含量。因此,難以製造具有適度彈性之水溶性玻尿酸凝膠(例如,參照實施例14),但是如實施例76至78可知,藉由使水由玻尿酸水溶液蒸發後,塗布酸而作成水溶性玻尿酸凝膠,可合適地製得具有適當彈性,且具有高形狀維持性之水溶性玻尿酸凝膠。
[實施例79至82]
使用葉輪式旋轉型攪拌裝置混合高分子量之玻尿酸(平均分子量230萬)、甘油、丁二醇、10%磷酸及蒸餾水,使其成為如表17記載之混合比(質量份)而調製凝膠形成用水溶液。接著,將凝膠形成用水溶液置入塑膠製培養皿(直徑9cm)使其成為均一厚度,且在50℃保管24小時,使蒸餾水之大部份蒸發,製得厚度大約100μm之玻尿酸凝膠片。接著,與實施例1至15同樣地,評價在實施例79至82中製得之玻尿酸凝膠片之性狀。又,另外,除了不添加甘油、丁二醇以外,對玻尿酸、蒸餾水及10%磷酸之量相同之玻尿酸水溶液,與實施例1至15同樣地分別測量pH。結果顯示於表17中。
如表17所示,可知藉由使用高分子量之玻尿酸,且併用甘油及丁二醇,使玻尿酸水溶液之pH為4.6,且進一步到達5.2而減弱酸性時,亦可合適地製得具有適度彈性,且具有高形狀維持性之水溶性玻尿酸凝膠。例如,在上述實施例39中,使用平均分子量160萬之玻尿酸鈉時,製得之水溶性玻尿酸凝膠之性狀評價係「2」,但是在實施例80中,使用平均分子量230萬之玻尿酸鈉時,製得之水溶性玻尿酸凝膠之性狀評價係「1」。
[實施例83至86]
將玻尿酸(平均分子量160萬)溶解於蒸餾水後,添加甘油及丁二醇,且使用葉輪式旋轉型攪拌裝置混合,使其成為如表18記載之混合比(質量份)而調製凝膠形成用水溶液。接著,將製得之凝膠形成用水溶液置入塑膠製培養皿(直徑9cm)使其成為均一厚度,且在50℃保管24小時,使蒸餾水之大部份蒸發,製得厚度大約1mm之高黏度液。接著,塗布10%磷酸及蒸餾水,使該高黏度液成為如表18記載之混合比(質量份),且在室溫保管48小時,製得玻尿酸凝膠片。接著,與實施例1至15同樣地,評價在實施例83至86中製得
之玻尿酸凝膠片之性狀。結果顯示於表18中。
如表18所示,可知在本發明中,相對玻尿酸1質量份,含有大約100質量份之水時,亦可形成凝膠。又,可了解的是,水含量大約60質量份以下時,可成為凝膠之性狀為「1」,無色透明,具有適度彈性,且具有高形狀維持性之凝膠。
[實施例87至96]
將玻尿酸(平均分子量160萬或230萬)溶解於蒸餾水後,添加甘油及丁二醇,且使用葉輪式旋轉型攪拌裝置混合,使其成為如表19記載之混合比(質量份)而調製凝膠形成用水溶液。接著,將製得之凝膠形成用水溶液置入塑膠製培養皿(直徑9cm)使其成為均一厚度,且在50℃保管24小時,使蒸餾水之大部份蒸發,製得厚度大約200μm之高黏度液。接著,塗布10%磷酸及蒸餾水,使該高黏度液成為如表19記載之混合比(質量份),且在室溫保管48小時,製得玻尿酸凝膠片。接著,藉由以下基準評價製得之玻尿酸凝膠片之性狀。結果顯示於表19中。
<玻尿酸凝膠片之性狀評價>
A':無色透明之凝膠,具有高形狀維持性及適度彈性,且具有足夠之機械強度。即使以手拿起凝膠亦不斷裂。
B':無色透明之凝膠,且具有高形狀維持性及適度彈性。雖然與A比較機械強度差,但是即使以手拿起凝膠亦不斷裂。
C':無色透明之凝膠,且具有高形狀維持性及適度彈性。多元醇由凝膠滲出,機械強度比B弱,且以手拿起凝膠時斷裂。
如表19所示,可知在本發明中,藉由使用高分子量之玻尿酸,或增加酸之含量,例如相對玻尿酸1質量份,含有大約400質量份之水時,亦可形成具有高機械強度之凝膠。
[實施例97及98]
將玻尿酸(平均分子量160萬或230)溶解於蒸餾水後,添加10%磷酸、甘油及丁二醇,且使用葉輪式旋轉型攪拌裝置混合,使其成為如表20記載之混合比(質量份)而調製凝
膠形成用水溶液。接著,將製得之凝膠形成用水溶液置入塑膠製培養皿(直徑9cm)使其成為均一厚度,且在50℃保管24小時,使蒸餾水之大部份蒸發,製得厚度大約200μm之水溶性玻尿酸凝膠。接著,塗布蒸餾水,使水溶性玻尿酸凝膠之表面成為如表20記載之混合比(質量份),且在室溫保管48小時,製得玻尿酸凝膠片。接著,與實施例87至96同樣地評價製得之玻尿酸凝膠片之性狀。結果顯示於表20中。
如表20所示,可知藉由添加水於玻尿酸凝膠中,與實施例87至96同樣地,在本發明中,例如相對玻尿酸1質量份,含有大約200至400質量份之水時,亦可形成具有高機械強度之凝膠。
[實施例99至102]
與實施例57同樣地,使用葉輪式旋轉型攪拌裝置混合玻尿酸、甘油、丁二醇、10%磷酸及蒸餾水,使其成為如表14記載之混合比(質量份)而調製凝膠形成用水溶液。接著,接著,在聚對苯二甲酸乙二酯薄膜(厚度7.5μm)/聚對苯二甲酸乙二酯不織布之積層薄膜(Japan Vilene(股)公司製
之商品名「EH-1212」)之不織布側,塗布凝膠形成用水溶液使其成為均一厚度,且在50℃保管24小時,使蒸餾水之大部份蒸發,製得與積層薄膜一體成形之玻尿酸凝膠片(玻尿酸凝膠片單體之厚度係大約10μm、大約20μm、大約50μm及大約200μm四種)之玻尿酸凝膠片。該等積層薄膜與玻尿酸凝膠片之接著強度都足夠。
Claims (18)
- 一種水溶性玻尿酸凝膠,包含玻尿酸、多元醇、酸及0至10質量%之水溶性有機溶劑。
- 如請求項1之水溶性玻尿酸凝膠,其中,相對前述水溶性玻尿酸凝膠所包含之玻尿酸1質量份,使水為200質量份,且將前述水溶性玻尿酸凝膠所包含成分中之前述多元醇及水以外成分溶於水中而得之玻尿酸水溶液的pH係在1.9至5.2之範圍內。
- 如請求項1或2之水溶性玻尿酸凝膠,其中前述玻尿酸之含量係0.04至50質量%。
- 如請求項1至3中任一項之水溶性玻尿酸凝膠,其中相對前述玻尿酸1質量份,包含前述多元醇1質量份以上,且2000質量份以下。
- 如請求項1至4中任一項之水溶性玻尿酸凝膠,其中相對前述玻尿酸1質量份,包含700質量份以下之水。
- 如請求項1至5中任一項之水溶性玻尿酸凝膠,其中前述多元醇係以30:10至4:36之質量比包含甘油及甘油以外之多元醇。
- 如請求項6之水溶性玻尿酸凝膠,其中,相對前述水溶性玻尿酸凝膠所包含之玻尿酸1質量份,使水為200質量份,且將前述水溶性玻尿酸凝膠所包含成分中之前述多元醇及水以外成分溶於水中而得之玻尿酸水溶液的pH係在4.2至5.2之範圍內。
- 如請求項1至7中任一項之水溶性玻尿酸凝膠,其係呈片狀。
- 一種水溶性玻尿酸凝膠片,係在支持體上形成如請求項1至8中任一項之水溶性玻尿酸凝膠者。
- 一種化妝料,包含如請求項1至8中任一項之水溶性玻尿酸凝膠。
- 一種外用醫藥組成物,包含如請求項1至8中任一項之水溶性玻尿酸凝膠。
- 一種醫療用具用組成物,包含如請求項1至8中任一項之水溶性玻尿酸凝膠。
- 一種水溶性玻尿酸凝膠之製造方法,具備混合玻尿酸、多元醇、酸、0至10質量%之水溶性有機溶劑及水而調製凝膠形成用水溶液之步驟。
- 如請求項13之水溶性玻尿酸凝膠之製造方法,更具備使前述凝膠形成用水溶液所包含之水蒸發之步驟。
- 如請求項14之水溶性玻尿酸凝膠之製造方法,其係將前述凝膠形成用水溶液置入容器中使水蒸發。
- 如請求項14或15之水溶性玻尿酸凝膠之製造方法,其在使前述凝膠形成用水溶液所包含之水蒸發後,更具備添加水之步驟。
- 一種水溶性玻尿酸凝膠之製造方法,具備:混合玻尿酸、多元醇、0至10質量%之水溶性有機溶劑及水而調製玻尿酸水溶液之步驟;及對前述玻尿酸水溶液添加酸之步驟。
- 一種水溶性玻尿酸凝膠之製造方法,具備:混合玻尿酸、多元醇、0至10質量%之水溶性有機溶劑及水而調製玻尿酸水溶液之步驟;使前述玻尿酸水溶液乾燥之步驟;及對前述乾燥後之玻尿酸水溶液添加酸之步驟。
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