WO2011065590A1

WO2011065590A1 - ５－（アミノメチル）－２－クロロチアゾールの製造方法

Info

Publication number: WO2011065590A1
Application number: PCT/JP2010/071766
Authority: WO
Inventors: 山形　和之
Original assignee: 住友化学株式会社
Priority date: 2009-11-30
Filing date: 2010-11-29
Publication date: 2011-06-03
Also published as: IL219833A0; BR112012012808A2; JP2011132224A; JP5652159B2; CN102648190A; KR20120086744A; US8754235B2; TWI471316B; TW201200503A; US20120226049A1; CN102648190B; EP2511270A4; EP2511270A1

Abstract

式（２）で表される化合物と鉱酸と亜硝酸塩とを混合する工程を含む５－（アミノメチル）－２－クロロチアゾールの製造方法。

Description

５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールの製造方法

　本発明は、５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールの製造方法に関する。

　５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールは、医薬品、農薬品等の合成中間体として用いられている。その製造方法として、イソチオシアン酸アリル誘導体に塩素化剤を反応させた後、液体アンモニア又はヘキサメチレンテトラミンを反応させる方法が、特開平４−２３４８６４号公報に記載されている。

　本願は、以下の発明に関する。
［１］　式（２）

で表される化合物と鉱酸と亜硝酸塩とを混合する工程を含む５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールの製造方法。
［２］　鉱酸は、塩酸、硫酸及びリン酸からなる群より選択される少なくとも１種である［１］記載の方法。
［３］　式（１）

（式中、Ｒは、１~６個の炭素原子を有する鎖状のアルキル基、または３~６個の炭素原子を有する環状のアルキル基を表す。前記鎖状のアルキル基及び前記環状のアルキル基は、それぞれ置換基を有していてもよい。）
で表される化合物を加水分解する工程を含む式（２）

で表される化合物の製造方法。
［４］　式（１）

（式中、Ｒは、１~６個の炭素原子を有する鎖状のアルキル基、または３~６個の炭素原子を有する環状のアルキル基を表す。前記鎖状のアルキル基及び前記環状のアルキル基は、それぞれ置換基を有していてもよい。）
で表される化合物を加水分解する工程と、
前記工程により得られた式（２）

で表される化合物と鉱酸と亜硝酸塩とを混合する工程
とを含む５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールの製造方法。
［５］　鉱酸は、塩酸、硫酸及びリン酸からなる群より選択される少なくとも１種である［４］記載の方法。
［６］　式（１）で表される化合物は、５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールと式（３）

（式中、Ｒは、［４］記載の定義と同じ。）
で表される化合物とを溶媒の存在下で混合して、式（４）

（式中、Ｒは前記と同じ意味を表わす。）
で表される化合物及び式（１）で表される化合物を含む混合物を得、該混合物を固液分離することにより得られる溶液に含まれる化合物である［４］記載の方法。
［７］　前記溶媒は、水または水と有機溶媒との混合溶媒である［６］記載の方法。
［８］　　前記［４］記載の方法により得られる５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールと式（３）

（式中、Ｒは、前記［４］記載の定義と同じ。）
で表される化合物とを混合する工程を含む、式（４）

（式中、Ｒは前記と同じ意味を表わす。）
で表される化合物の製造方法。

　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明の５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールの製造方法は、式（２）

で表される化合物（以下、この化合物を化合物（２）と記すことがある。）と鉱酸と亜硝酸塩とを混合する工程（以下、本工程を、脱カルバモイル工程と記すことがある。）を含む。
　上記鉱酸としては、塩酸、硫酸、リン酸等を挙げることができ、好ましくは硫酸である。
　上記鉱酸は、水で希釈して用いてもよい。水で希釈する場合、鉱酸の濃度は、通常５~３５重量％の範囲である。
　鉱酸の量は、化合物（２）１モルに対して、通常２~８モルの範囲、好ましくは４~６モルの範囲である。
　上記亜硝酸塩としては、例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等の亜硝酸のアルカリ金属塩、亜硝酸カルシウム等のアルカリ土類金属塩が挙げられ、好ましくは亜硝酸のアルカリ金属塩、より好ましくは亜硝酸ナトリウムが挙げられる。
　上記亜硝酸塩の量は、化合物（２）１モルに対して、通常１~３モル、好ましくは１．１~１．５モルの範囲である。
　化合物（２）と鉱酸と亜硝酸塩との混合順序は特に限定されず、化合物（２）に鉱酸および亜硝酸塩を混合してもよいし、鉱酸および化合物（２）に亜硝酸塩を混合してもよいし、亜硝酸塩および化合物（２）に鉱酸を混合してもよいが、好ましくは鉱酸および化合物（２）を混合し、得られた混合物に亜硝酸塩を混合する。
　上記混合は溶媒中で行ってもよい。かかる溶媒としては、特に限定されないが水が好ましい。
　脱カルバモイル工程における温度は、通常０~１００℃、好ましくは２０~６０℃の範囲である。
　脱カルバモイル工程の時間は、通常１０分~４８時間、好ましくは３０分~６時間の範囲である。
　脱カルバモイル工程で得られた反応混合物（反応溶液等）において、５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールは、通常、鉱酸塩の形態となっているので、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基で該反応混合物を中和することが好ましい。該中和における塩基の量は、５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールの鉱酸塩１モルに対し、通常１モル~５モルである。該中和は、該反応混合物と塩基とを混合することにより行われる。
　該反応混合物の中和により５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールを含む混合物（水溶液等）が得られる。該混合物は、さらに、抽出、水洗等の通常の後処理を行ってもよいし、結晶化、抽出、蒸留、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着法、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー法等の精製を行ってもよい。該混合物は、上述の鉱酸を加えることにより、５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールの鉱酸塩として再結晶化してもよい。
　化合物（２）は、例えば、式（１）

（式中、Ｒは、１~６個の炭素原子を有する鎖状のアルキル基、または３~６個の炭素原子を有する環状のアルキル基を表す。前記鎖状のアルキル基及び前記環状のアルキル基は、それぞれ置換基を有していてもよい。）
で表される化合物（以下、化合物（１）と記すことがある。）を加水分解することにより得ることができる。化合物（１）を加水分解する工程を含む化合物（２）の製造方法もまた、本発明の１つである。
　化合物（１）は、上述のように式（１）で表される化合物である。
　式（１）におけるＲとしては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基等の１~６個の炭素原子を有する鎖状のアルキル基；シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の３~６個の炭素原子を有する環状アルキル基等を挙げることができる。
　前記鎖状のアルキル基及び前記環状のアルキル基は、それぞれ置換基を有していてもよい。該置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１~４のアルコキシ基等が挙げられる。
　置換基を有するアルキル基としては、フルオロメチル基、クロロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基等のハロアルキル基；メトキシメチル基、エトキシエチル基等の（Ｃ１~Ｃ４アルコキシ）Ｃ１~Ｃ４アルキル基；フルオロシクロペンチル基、クロロシクロペンチル基等のハロアルキル基；メトキシシクロペンチル基、エトキシシクロペンチル基等の（Ｃ１~Ｃ４アルコキシ）Ｃ３~Ｃ６シクロアルキル基；等が挙げられる。ここで、Ｃ１~Ｃ４とは炭素原子数１~４であることを、Ｃ３~Ｃ６とは炭素原子数３~６であることを表す。
　Ｒとしては、好ましくは１~６個の炭素原子を有する鎖状のアルキル基であり、より好ましくは１~４個の炭素原子を有する鎖状のアルキル基であり、更に好ましくはメチル基およびエチル基である。
　化合物（１）の具体例として、Ｎ−［２−クロロチアゾール−５−イルメチル］−Ｏ−メチル−イソ尿素、Ｎ−［２−クロロチアゾール−５−イルメチル］−Ｏ−エチル−イソ尿素、Ｎ−［２−クロロチアゾール−５−イルメチル］−Ｏ−プロピル−イソ尿素、Ｎ−［２−クロロチアゾール−５−イルメチル］−Ｏ−ブチル−イソ尿素等が挙げられる。
　化合物（１）の加水分解は、通常、酸又は塩基の存在下、好ましくは塩基の存在下で化合物（１）と水とを接触させることにより行われる。
　上記酸としては、塩酸、硫酸、硝酸等が挙げられる。酸の量は、化合物（１）１モルに対し、通常１~１０モル、好ましくは２~６モルの範囲である。
　上記塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等が挙げられる。塩基の量は、化合物（１）１モルに対し、通常１~１０モル、好ましくは２~６モルの範囲である。
　水の量は、化合物（１）１重量部に対し、通常５~１００重量部、好ましくは１０~８０重量部である。
　化合物（１）と水との接触は、通常、化合物（１）と水とを混合することにより行われる。
　上記加水分解は、通常５~１００℃、好ましくは２０~９０℃、より好ましくは４０~９０℃の温度下で行うことができる。上記加水分解の時間は、特に限定されないが、通常１~２４時間でよい。
　上記加水分解により得られる化合物（２）は、通常、結晶として回収することができる。化合物（２）の結晶は、上記加水分解により得られる反応液を−１０~４０℃の温度下にすることにより効率よく析出させることができる。該結晶の回収は、ろ過、乾燥などの公知の方法により行うことができる。
　上記加水分解の後、化合物（２）の結晶を析出させる前に、副生された不溶成分を除去することが好ましい。不溶成分の除去は、ろ過、有機溶媒での抽出等の方法で行うことができる。不溶成分の除去をろ過により行う場合、珪藻土等のろ過助剤を用いることが好ましい。なお、ろ過助剤は、加水分解を行う際に加えていてもよい。
　化合物（１）は、５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールと式（３）

（式中、Ｒは前記と同じ意味を表わす。）
　で表される化合物（以下、化合物（３）と記すことがある）とを混合することにより、殺虫剤の製造用中間体等として有用な式（４）

（式中、Ｒは前記と同じ意味を表す。）
　で表される化合物（以下、化合物（４）と記すことがある）を得る操作において、副生物として得られうる。
　上記化合物（４）を得る操作において、化合物（１）は、５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールと化合物（３）との混合により得られる混合物を固液分離することにより溶液として回収することができる。該操作において、５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールは、本発明の製造方法により得られた５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールであってもよい。
　上記化合物（４）を得る操作は、特開平１０−１２０６６６号公報等に詳細に説明されている。５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールと化合物（３）との混合は、通常溶媒の存在下、例えば水または水と有機溶媒との混合溶媒の存在下で行うことができ、好ましくは水中で行う。該有機溶媒としては、ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素；ジクロロメタン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタン，四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素；ヘキサン，ヘプタン，シクロヘキサン等の飽和炭化水素；ジエチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエーテル；アセトン，メチルエチルケトン等のケトン；アセトニトリル，プロピオニトリル等のニトリル；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド；Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド，Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド等の酸アミド；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル；メタノール，エタノール，プロパノール，イソプロパノール等のアルコール；等が挙げられる。５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールと化合物（３）との混合は、化合物（３）を水で溶解させた後で行うことが好ましい。該操作において、化合物（４）は、通常、結晶として得られる。
　効率よく反応が進行するので、該混合は、好ましくはｐＨ５~８、より好ましくはｐＨ６~７．５の条件下で行う。該混合は、好ましくは−１０℃~５０℃、より好ましくは１０℃~３５℃程度の温度で行う。
　５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールと式（３）で表される化合物との混合は、水または水と有機溶媒との混合溶媒中、ｐＨ５~８の条件下で行うことがより好ましい。固液分離は、ろ過、沈降分離、デカンテーション等の公知の手法により行うことができ、該手法は特に限定されない。沈降分離は、重力式、遠心式などで行うことができる。ろ過の手法としては重力式、真空式、圧力式、遠心式などが挙げられる。ろ過は、回分式で行ってもよいし、連続式で行ってもよい。
　上記固液分離における温度およびｐＨは、特に限定されず、上記混合と同範囲の条件下、すなわち−１０℃~５０℃、ｐＨ５~８で行ってよい。
　ろ過により固液分離を行った場合、ろ液だけでなく、ろ過物として得られた化合物（４）の結晶を洗浄する際に得られる液も、化合物（１）を含む溶液として回収することができる。
　化合物（１）は、固液分離により得られた溶液そのものであってもよいし、公知の方法で該溶液の濃縮、精製を行い回収して得られたものであってもよい。
　上記化合物（４）を得る操作の一例として、化合物（３）を水に溶解させた後、１０℃~３５℃程度の温度で５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールを混合して、化合物（４）及び化合物（１）を含む混合物を得、固液分離して、結晶として化合物（４）を取り出す方法等が挙げられる。化合物（４）を取り出した液は、化合物（１）を含む溶液として得ることができる。化合物（１）を含む溶液としては、例えば、ろ液；沈降分離、デカンテーション等により得られる上澄液；が挙げられる。
　本発明者は、化合物（１）を有効に利用する方法として、化合物（１）を加水分解する工程と、前記工程により得られる化合物（２）と鉱酸と亜硝酸塩とを混合する工程とを含む５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールの製造方法を見出したのである。
　かかる５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールの製造方法において、化合物（１）が、５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールと化合物（３）とを溶媒の存在下で混合し、化合物（４）及び化合物（１）を含む混合物を得、該混合物を固液分離することにより得られる溶液に含まれる化合物である態様も、好ましい態様として挙げられる。
　なお、化合物（３）は、例えば、炭素数１~６のアルキル基を有するＯ−アルキルイソ尿素をニトロ化することにより得られる。上記ニトロ化は、濃硫酸や発煙硫酸の存在下で上記Ｏ−アルキルイソ尿素と硝酸とを接触させる等の方法により行うことができる。５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールと化合物（３）との混合において、化合物（３）の量は、限定されないが、５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾール１モルに対し、通常０．２~５モル、好ましくは０．７~１．５モルである。上記混合は、無溶媒で行ってもよいが、通常は、水、有機溶媒等の溶媒中で行われる。上記混合は、通常０~８０℃、好ましくは５~５０℃の温度下で行うことができる。上記混合は、通常ｐＨ５~９、好ましくはｐＨ６~８で行うことができる。
　化合物（１）は、化合物（４）を脱ニトロアミド化させることにより得ることもできる。脱ニトロアミド化は、化合物（４）とアンモニアとを接触させる等により行うことができる。
　脱ニトロアミド化は、有機溶媒中で行うことが好ましい。該有機溶媒としては、アセトニトリル等のニトリル溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル溶媒等が挙げられる。化合物（４）とアンモニアとの接触は、化合物（４）を上記有機溶媒中に溶解させた後、アンモニア水を滴下することにより行うことが好ましい。
　脱ニトロアミド化において、アンモニアは、化合物（４）１モルに対して２~１０モルの量で接触されることが好ましい。脱ニトロアミド化において、好ましい温度は　０~４０℃であり、好ましい圧力は９０ｋＰａ~大気圧である。

　以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。％は特に断りがない限り、重量基準を意味する。
　参考例１＜化合物（１）の製造例＞
　Ｎ−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−Ｏ−メチル−Ｎ’−ニトロイソ尿素５０ｇをアセトニトリル４００ｍＬ中で攪拌しながら２８％アンモニウム水５８．６ｇを２５~３０℃で滴下した。得られた混合液を、該温度で１時間保温した後、減圧下アセトニトリルを留去した。
　えられた残渣を酢酸エチル１２０ｍＬで希釈し、無水硫酸マグネシウム５ｇで脱水した後、得られた混合物より不溶成分を濾過して、得られた液を減圧濃縮した。得られた油状物質にトルエン５０ｍＬおよびｎ−ヘキサン３０ｍＬを加えて溶解し、更にｎ−ヘキサンを徐々に加えていくことにより結晶を析出させた。
　該結晶を濾取した後、上記と同様にトルエンとｎ−ヘキサンとを加えることにより再結晶を行い、得られた結晶を濾取し、該結晶を減圧乾燥することにより、Ｎ−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−Ｏ−メチルイソ尿素の白色結晶１８ｇを得た。
　高速液体クロマトグラフィー面積百分率による純度：９８．３％
　融点：７１~７２℃
^１Ｈ−ＮＭＲ：３．７（ｓ，３Ｈ）、４．４（ｓ，２Ｈ）、４．９（ｓ，２Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）
参考例２＜化合物（３）の製造例＞
　Ｏ−メチルイソ尿素１／２硫酸塩６５ｇ（含量９８％、０．５ｍｏｌ）を発煙硫酸（三酸化イオウ濃度１０重量％）１００ｇに溶解し、得られた混合物に１０℃で９８％硝酸８２ｇ（１．３ｍｏｌ）を１時間で滴下した。滴下後の混合物を上記温度下で６時間撹拌することにより、Ｏ−メチル−Ｎ−ニトロイソ尿素を含む溶液２３６ｇを得た。
　高速液体クロマトグラフィーにて分析した結果、該反応液はＯ−メチル−Ｎ−ニトロイソ尿素を２３重量％含有していた。
参考例３＜化合物（４）の製造例＞
　Ｏ−メチル−Ｎ−ニトロイソ尿素を含む溶液２３６ｇを水１７０ｇへ攪拌しながら１０℃以下で滴下し、次いで２７重量％水酸化ナトリウム水溶液４９０ｇを２０℃以下で加えてｐＨ７~８まで中和した。
　中和した混合物に５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾール塩酸塩水溶液（含量３４．６重量％）２１１ｇを加え、５％水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより、得られた混合物をｐＨ６．５~７に調整した。得られた溶液を２０℃で１４時間、攪拌した後、３０℃に昇温してさらに１２時間攪拌することにより、結晶を含む混合液を得た。上記攪拌の間、５％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６．５~７に維持させた。
　該混合液を濾過し、得られた結晶を温水で洗浄して、濾液および洗液を併せて１５００ｇ回収した。回収された液は、Ｎ−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−Ｏ−メチルイソ尿素を１．４重量％の濃度で含んでいた。
　一方、得られた結晶を減圧乾燥することにより、Ｎ−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−Ｏ−メチル−Ｎ’−ニトロイソ尿素を７１ｇ得た。
実施例１−１
　参考例３と同様の方法で得られたＮ−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−Ｏ−メチル−イソ尿素を１．５重量％含む溶液３０００ｇに、２７重量％水酸化ナトリウム水溶液１５０ｇを加え、８０℃に加熱して３時間保温した。その後、得られた混合物を室温（約２０℃）まで冷却してＮ−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−尿素を含む結晶を得、該結晶を濾過、水洗、減圧乾燥して３６ｇの結晶を得た。
　該結晶におけるＮ−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−尿素の含有量は９３重量％、Ｎ−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−Ｏ−メチル−Ｎ’−イソ尿素からの収率は７５％であった。
実施例１−２
　実施例１−１と同様にして得られたＮ−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−Ｏ−メチル−Ｎ’−イソ尿素１５０ｇ（含有量９３重量％）を３０％硫酸１３３０ｇに４０℃で溶解した。
　得られた硫酸溶液に、３０重量％亜硝酸ナトリウム水溶液２４５ｇを同温度で２時間かけて滴下した。得られた混合液を同温度でさらに１時間かけて攪拌した後、得られた反応液を室温まで冷却し、２７重量％水酸化ナトリウム水溶液１２９０ｇを加えてｐＨ１３に調整し、続いてトルエン７５０ｇで２回抽出した。
　合一したトルエン層に水１４０ｇと３５重量％濃塩酸６７ｇを加え、トルエン層を分離すると、５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾール塩酸塩の水溶液３１５ｇが得られた。
　該水溶液を高速液体クロマトグラフィーにて分析した結果、５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールの含有量は３６．５重量％、Ｎ−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−尿素からの収率は８５％であった。
　実施例２
　参考例３と同様の方法により、Ｎ−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−Ｏ−メチルイソ尿素を１．５重量％含む溶液を得た。該溶液１０００ｇに２７重量％水酸化ナトリウム水溶液５０ｇと珪藻土（ラヂオライト＃７００）とを５ｇ加え、得られた８０℃に加熱して３時間保温した後、同温度で不溶成分を濾過した。
　濾液を室温まで冷却してＮ−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−尿素を含む結晶を得、該結晶を濾過、水洗、減圧乾燥して３６ｇの結晶を得た。
　該結晶におけるＮ−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−尿素の含有量は９３重量％、Ｎ−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−Ｏ−メチル−Ｎ’−イソ尿素からの収率は６９％であった。
実施例３
　参考例３と同様の方法により、Ｎ−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−Ｏ−メチル−イソ尿素を１．５重量％含む溶液を得た。該溶液８００ｇに、２７重量％水酸化ナトリウム水溶液４０ｇを加え、８０℃に加熱して３時間保温した。
　同温度でトルエン８０ｇを加え攪拌した。次に、トルエン層と水層とに分離し、得られた水層を室温（約２０℃）まで冷却してＮ−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−尿素を含む結晶を得、該結晶を濾過、水洗、減圧乾燥して９．１ｇの結晶を得た。
　該結晶におけるＮ−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−尿素の含有量は９７重量％、Ｎ−（２−クロロチアゾール−５−イルメチル）−Ｏ−メチル−Ｎ’−イソ尿素からの収率は７２％であった。

　本発明は、５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールの製造方法を提供することが可能である。

Claims

式（２）

で表される化合物と鉱酸と亜硝酸塩とを混合する工程を含む５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールの製造方法。
鉱酸は、塩酸、硫酸及びリン酸からなる群より選択される少なくとも１種である請求項１記載の方法。
式（１）

（式中、Ｒは、１~６個の炭素原子を有する鎖状のアルキル基、または３~６個の炭素原子を有する環状のアルキル基を表す。前記鎖状のアルキル基及び前記環状のアルキル基は、それぞれ置換基を有していてもよい。）
で表される化合物を加水分解する工程を含む式（２）

で表される化合物の製造方法。
式（１）

（式中、Ｒは、１~６個の炭素原子を有する鎖状のアルキル基、または３~６個の炭素原子を有する環状のアルキル基を表す。前記鎖状のアルキル基及び前記環状のアルキル基は、それぞれ置換基を有していてもよい。）
で表される化合物を加水分解する工程と、
前記工程により得られた式（２）

で表されるＮ−カルバモイルアミノ化合物と鉱酸と亜硝酸塩とを混合する工程
とを含む５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールの製造方法。
鉱酸は、塩酸、硫酸及びリン酸からなる群より選択される少なくとも１種である請求項４記載の方法。
式（１）で表される化合物は、５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールと式（３）

（式中、Ｒは、請求項４記載の定義と同じ。）
で表される化合物とを溶媒の存在下で混合して、式（４）

（式中、Ｒは前記と同じ意味を表わす。）
で表される化合物及び式（１）で表される化合物を含む混合物を得、該混合物を固液分離することにより得られる溶液に含まれる化合物である請求項４記載の方法。
　前記溶媒は、水または水と有機溶媒との混合溶媒である請求項６記載の方法。
請求項４記載の方法により得られる５−（アミノメチル）−２−クロロチアゾールと式（３）

（式中、Ｒは、請求項４記載の定義と同じ。）
で表される化合物とを混合する工程を含む、式（４）

（式中、Ｒは前記と同じ意味を表わす。）
で表される化合物の製造方法。