WO2010013555A1 - 新規脂質ジペプチド並びにゲル - Google Patents
新規脂質ジペプチド並びにゲル Download PDFInfo
- Publication number
- WO2010013555A1 WO2010013555A1 PCT/JP2009/061248 JP2009061248W WO2010013555A1 WO 2010013555 A1 WO2010013555 A1 WO 2010013555A1 JP 2009061248 W JP2009061248 W JP 2009061248W WO 2010013555 A1 WO2010013555 A1 WO 2010013555A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- group
- gly
- gel
- palmitoyl
- solution
- Prior art date
Links
- 0 CC(C(*)NC(C(*)NC(*)=O)=*)=O Chemical compound CC(C(*)NC(C(*)NC(*)=O)=*)=O 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
- C07K5/06052—Val-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/1008—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K3/00—Materials not provided for elsewhere
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Jellies, Jams, And Syrups (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
本発明の脂質ペプチドは、化粧品、寒天等のゲル状食料品や医薬品製剤等をはじめとする各種ゲル状基材の製造においてゲル化剤として特に好適に利用できる。また、該脂質ペプチドから得られたゲルは、化粧品、(ソフト)コンタクトレンズ、紙おむつ、芳香剤などの日用品用途や、乾燥地農業用途、クロマトグラフィーなどの分析化学用途、医療・薬学用途、タンパク質の担持体や細胞培養関連基材、バイオリアクター等の生化学分野用途等、各種機能性材料として好適である。
従来型のヒドロゲルとしては、アガロースなどの天然高分子ゲルや、アクリルアミドゲルなどの高分子鎖間を化学共有結合にて架橋した合成高分子ゲルを挙げることができる。
ゲルの分野においても、低分子化合物の自己集合化による非共有結合性ゲルファイバー(所謂「ナノファイバー状の自己集合体」)によって形成される新たなゲルの開発が進められている。この「自己集合化」とは、当初ランダムな状態にある物質(分子)群において、分子が適切な外部条件下で分子間の非共有結合性相互作用等により自発的に会合することにより、マクロな機能性集合体に成長することを指す。
上記新たなゲルは、理論的にはモノマーの分子設計によって分子間相互作用や分子集合体の弱い非共有結合を制御することで、巨視的なゲルの構造や機能の制御が可能である点が注目されている。
但し、低分子化合物間の分子間相互作用や非共有結合を如何に制御するかについては、明確な方法論が見出されておらず、また非共有結合性ゲルの研究は、比較的ゲル形成が容易であることから有機溶媒中における水素結合を利用した自己集合体の研究が先行しており、水溶液中における自己集合化化合物(すなわちヒドロゲル化剤など)は偶発的な発見の域に留まっている。
[1.両親媒性低分子を骨格として有するもの]
人工脂質膜をモデルとしたもので、四級アンモニウム塩部を親水部として、アルキル長鎖を疎水部にした界面活性剤型ゲル化剤、二つの界面活性剤型分子の親水部を連結した双界面活性剤型ゲル化剤などが挙げられる。
こうしたゲル化剤によるヒドロゲルの一例として、分岐型アルキル基を疎水部に有するカチオン性両親媒性化合物の分散水溶液に、分子量90以上のアニオンを添加することによって形成される分子組織性のハイドロゲルに関する提案がなされている(特許文献1)。
[2.生体内成分をモチーフとした骨格を有するもの]
ペプチド二次構造骨格(α-ヘリックス構造やβ-シート構造など)による分子集合体間の会合を利用したゲル化剤が挙げられる。
例えばα-ヘリックス構造を有するもの(非特許文献2)、β-シート構造を有するもの(非特許文献3)に関する提案がなされている。
[3.半人工型低分子を骨格として有するもの]
DNA塩基やペプチド鎖、糖鎖などの生体内成分(親水部)とアルキル鎖(疎水部)等の組み合わせからなり、先に挙げた2つのゲル化剤の特徴を組み合わせたゲル化剤といえる。ここでDNA塩基、ペプチド鎖及び糖鎖は、親水性を高めるだけでなく、水素結合などの分子間相互作用を付与する役割を担っている。
例えばN-アセチル化された単糖類又は二糖類のグリコシド構造を有する糖構造部位を有するグリコシドアミノ酸誘導体から成るヒドロゲル化剤(特許文献2)、一般式「RCO(NHCH2CO)mOH」で表されるペプチド脂質と遷移金属とから自己集合性を有して形成される微細中空繊維(特許文献3)などの提案がなされている。
また、<疎水部-システイン残基(ネットワーク形成時にジスルフィド結合形成)-グリシン残基(柔軟性を付与)-リン酸化セリン残基-細胞接着性ペプチド>という構造を有する両親媒性ペプチドが、疎水部を核としてβ-シート型ファイバーネットワークを形成することが開示されている(非特許文献4)。
そして、ケミカルライブラリーを用いて糖脂質型超分子ヒドロゲルの作成を行った事例も報告されている(非特許文献5)。
さらに、こうして見つけられた多くの低分子ヒドロゲルは、水溶液だけでなく有機溶剤をもゲル化するものはほとんどなく、その構造は限られていた。両方ゲル化するものでも水又は限られた液性の水溶液と特殊な有機溶剤との組み合わせに限られていた(非特許文献7~9)。すわち、広い液性の水溶液をゲル化するにも関わらす、有機溶剤や更に化粧品等にも使用される実用的な溶剤に対してもゲル化能を発揮するゲル化剤は知られていない。
これに対して、天然に存在する脂肪酸であるラウリン酸又はミリスチン酸と、グリシルグリシンで構成した脂質ペプチド化合物は、ヒドロゲルへとはならずに多重なベシクルの内径50-90nm程度の中空を有する有機ナノチューブを形成して析出する(例えば特許文献3)。ところが、グリシルグリシンのC末端にヒスチジンを付与して、N末端を天然脂肪酸のパルミチン酸と結合させたパルミトイル-Gly-Gly-Hisが、ゲル化能を有することが見出され、さらにパルミチン酸と結合させるペプチドをトリペプチドからテトラペプチドとしたパルミトイル-Gly-Gly-Gly-Hisにすると、わずか0.03wt%という最小ゲル化濃度で高いゲル化能を有することが報告されている(非特許文献10)。
このように、親水部のペプチド鎖を長くした場合には、脂質ペプチド同士間での水素結合の数が増えるものとなって、安定に会合する脂質ペプチドが得られるとも考えられるが、逆に親水部であるペプチド鎖を短くし、脂質ペプチド間に生じる水素結合の数を減らした場合においても、自己集合化してゲル化するかはこれまで知られていなかった。
また、このパルミトイル-Gly-Gly-Gly-Hisにおいても、1N塩酸水溶液や、中・塩基性水溶液、エタノールと水との混合溶液など、これまでに報告されたゲル化できる媒体はわずかなものにとどまり、各種酸や無機塩が存在した場合のゲル化や化粧品や外用医薬品に用いられる有機溶剤のゲル化に関する報告はなされていない。
また、天然高分子ゲルは勿論のこと、(合成)高分子ゲルに機能を付与するには、高分子鎖を化学修飾するか、機能分子を組み入れるために共重合反応を行う必要がある。
このように、従来型のヒドロゲルにおいては、ゲルの調製が煩雑であり、未反応の架橋剤や共重合反応時の未反応物質がゲル内に残存するという問題も有していた。
また生体内成分をモチーフとした骨格(2.)にあっては、大量製造にむかないという生産性の問題や、ゲル形成能が温度やpHに依存するという課題を有している。
そして、半人工型低分子を骨格として有するもの(3.)にあっては、例えば特許文献2に記載の該ヒドロゲル化剤を構成するグリコシドアミノ酸誘導体を合成する反応スキーム(図1)を参照すると、毒性の高いアジ化ナトリウムを使用することが明記されており、また特許文献3に記載の中空繊維の自己集合化にあたり、遷移金属(イオン)の添加が必須となるなど、生体適合性や環境安全性において課題を残すものであった。
さらに生体環境への安全性の観点からは、より少量の添加量でゲル形成が可能となるヒドロゲル化剤に対する潜在的な要求があった。
その際、天然に存在する脂肪酸とアミノ酸を組み合わせて、高いゲル化能を持つ脂質ペプチドを開発しようとすると、ペプチド部分が3個乃至は4個以上のアミノ酸を必要となるため製造工程等が煩雑であり、より簡単な構造で、短工程での製造且つ工業化規模で製造し得る化合物が求められていた。
また、医農薬製剤・化粧品・インク・塗料といった幅広い用途の観点から、単に水や水性媒体をゲル化させるだけでなく、多種多様な溶液や広いpH領域に対応でき、水と有機溶剤との混合溶液や疎水性有機溶液などをもゲル形成できるゲル化剤も求められていた。
また本発明は、上記脂質ペプチドからなるゲル化剤を用いて、酸性からアルカリ性といった広い液性範囲で安定してゲル構造を保ち、また、高い環境・生体適合性及び生分解性を有するゲルを提供することを課題とする。
そして本発明は、架橋剤を用いなくても物理架橋のみで安全でかつ安定なシート状のゲル(所謂ゲルシート)を形成することが可能なゲル化剤及びゲルを提供することを課題とする。
さらなる本発明の課題は、上記脂質ペプチドからなるゲル化剤の自己集合化により形成されたファイバーに低分子化合物が吸着又は包接させることにより、低分子化合物を徐放化し得る医農薬の製剤基材として使用可能なゲルを提供することにある。
そして本発明は、上述のようなゲル化能やゲルを提供できる新規脂質ペプチドの提供をも課題とする。
第2観点として、R3が-(CH2)n-X基を表し、nが1乃至4の数を表し、Xがアミノ基、グアニジノ基、-CONH2基、又は窒素を1乃至2個有し得る5員環又は5員環と6員環で構成される縮合複素環を表す、第1観点記載のゲル化剤。
第3観点として、R1が不飽和結合を0乃至2つ有し得る炭素原子数11乃至21の直鎖状脂肪族基を表す、第1観点又は第2観点記載のゲル化剤。
第4観点として、R2が水素原子、又は炭素原子数1の分枝鎖を有し得る炭素原子数1乃至3のアルキル基を表す、第3観点記載のゲル化剤。
第5観点として、nが1乃至4の数を表し、かつXがアミノ基、グアニジノ基又は-CONH2基を表すか、又はnが1を表し、かつXがピロール基、イミダゾール基、ピラゾール基又はイミダゾール基を表す、第4観点記載のゲル化剤。
第6観点として、R2が水素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、R3がアミノメチル基、アミノエチル基、3-アミノプロピル基、4-アミノブチル基、カルバモイルメチル基、2-カルバモイルエチル基、3-カルバモイルブチル基、2-グアニジノエチル基、3-グアニジノブチル基、ピロールメチル基、イミダゾールメチル基、ピラゾールメチル基又は3-インドールメチル基を表す、第5観点記載のゲル化剤。
第7観点として、R2が水素原子、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基又はsec-ブチル基であり、R3が4-アミノブチル基、カルバモイルメチル基、2-カルバモイルエチル基、3-グアニジノブチル基、イミダゾールメチル基又は3-インドールメチル基を表す、第6観点記載のゲル化剤。
第8観点として、第1観点乃至第7観点のうち何れか1項に記載のゲル化剤の自己集合化により形成されるファイバー。
第9観点として、第1観点乃至第7観点のうち何れか1項に記載のゲル化剤と、式(2)
第10観点として、界面活性剤の添加により自己集合化が促進されて形成された第8観点又は第9観点に記載のファイバー。
第11観点として、前記界面活性剤がアニオン界面活性剤、ノニオン界面活性剤又はカチオン界面活性剤である第10観点に記載のファイバー。
第12観点として、第1観点乃至第7観点のうち何れか1項に記載のゲル化剤と溶媒よりなるゲル。
第13観点として、第8観点乃至第11観点のうち何れか1項に記載のファイバーと溶媒よりなるゲル。
第14観点として、低分子化合物をファイバーに付着又は包接させてなる、第13観点に記載のゲル。
第15観点として、前記溶媒が、水、アルコール、水溶液、アルコール溶液、親水性有機溶液、高級アルコール、脂肪酸、高級脂肪酸エステル類、グリセライド又は疎水性有機溶液、又はこれらの混和し得る混合溶媒である、第12観点又は第13観点に記載のゲル。
第16観点として、前記溶媒が、水、アルコール、水溶液、アルコール溶液、親水性有機溶液、高級アルコール、疎水性有機溶液、又はこれらの混和し得る混合溶媒である、第15観点に記載のゲル。
第17観点として、前記アルコール溶液がメタノール、エタノール、2-プロパノール及びi-ブタノールからなる群から選択される少なくとも一種のアルコールと水との混合溶液である、第15観点記載のゲル。
第18観点として、前記親水性有機溶液が、アセトン、ジオキサン、グリセリン、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールからなる群から選択される少なくとも一種の親水性有機溶媒と水との混合溶液である、第15観点記載のゲル。
第19観点として、前記疎水性有機溶液が、流動パラフィン、ミネラルオイル、水添ポリイソブテン及びオリーブ油からなる群から選択される少なくとも一種の疎水性有機溶媒の溶液である、第15観点記載のゲル。
第20観点として、前記水溶液が無機炭酸塩、無機硫酸塩、無機リン酸塩及び無機リン酸水素塩からなる群から選択される少なくとも一種の無機塩、又は、有機アミン塩酸塩及び有機アミン酢酸塩からなる群から選択される少なくとも一種の有機塩を溶解させた水溶液である、第15観点に記載のゲル。
第21観点として、前記無機塩が炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一種の無機塩であり、
前記有機塩がエチレンジアミン塩酸塩、エチレンジアミン四酢酸塩及びトリスヒドロキシメチルアミノメタン塩酸塩からなる群から選択される少なくとも一種の有機塩である、第20観点に記載のゲル。
第22観点として、さらに防腐剤を含有する、第12観点乃至第21観点のうち何れか1項に記載のゲル。
第23観点として、シートの形態にある、第12観点乃至第22観点のうち何れか一項に記載のゲル。
第24観点として、第23観点に記載のシートの形態にあるゲルから溶媒を蒸発させて得られるフィルム。
第25観点として、式(1b)
で表される脂質ペプチド及びその薬学的に使用可能な塩。
第26観点として、式(1c)
第27観点として、R2がメチル基、イソプロピル基、イソブチル基又は2-ブチル基を表し、R3が4-アミノ-n-ブチル基、カルバモイルエチル基又はカルバモイルメチル基を表す、第26観点に記載の脂質ペプチド及びその薬学的に使用可能な塩。
第28観点として、R2がメチル基、イソプロピル基、イソブチル基又は2-ブチル基を表し、R3がイミダゾールメチル基又は3-インドールメチル基を表す、第26観点に記載の脂質ペプチド及びその薬学的に使用可能な塩。
第29観点として、R2が水素原子を表し、R3が4-アミノ-n-ブチル基、カルバモイルエチル基又はカルバモイルメチル基を表す、第26観点に記載の脂質ペプチド及びその薬学的に使用可能な塩。
第30観点として、式(3)
第31観点として、式(3)
さらに、本発明のゲル化剤は、上記式(1)で表される脂質ペプチド以外に、自己集合体を形成し得る他の各種ペプチド、すなわちN末端を脂肪酸にて修飾されたトリペチドやテトラペプチドを混合しても、それぞれが又は混合して自己集合体を形成することができる。
また本発明のゲル化剤は、アニオン性界面活性剤、ノニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤が溶解する水溶液であっても、界面活性剤と混合して自己集合体を形成することができる。
更にジペプチドとすることにより、疎水性部位と親水性部位とのバランスから、純水のみならず、各種の酸・塩基の入った水溶液や、エタノールのようなアルコール系溶媒やグリセリンといった化粧品に用いられる有機溶剤へのゲル化を有するに至った。
なお、先行技術であるパルミトイル-Gly-Gly-Gly-Hisは、使用できる水性媒体が限定されるという事実がみられ、例えば、pH5の50mMのクエン酸緩衝液、pH5の50mMの酢酸緩衝液等に対して、加熱しても不溶であるという結果が得られている。また、パルミトイル-Gly-Gly-Gly-Hisは、エタノール濃度が80%以上のエタノール/水混合溶媒中ではゲル化しないとの結果も得られている。
一方、本発明のゲル化剤(パルミトイル-Gly-His)は、これら媒体を含め、多種多様な媒体中でもゲル化を可能とするものであり、媒体の選択の範囲が大きく拡大している。
なお本発明の脂質ペプチドは、上記以外にも、細胞傷害保護、ラングミュア単分子層(Langmuir monolayer)としても用いることができる。
上記用途のほか、食品工業、農林業、化粧品分野、繊維工業における安定剤、分散剤、湿潤剤として、金属や導電性物質をドープしたナノ部品として電子・情報分野において、さらにはフィルター用材料や導電性材料としても有用である。
また本発明のゲルは、上述のように従来に比べて少量のゲル化剤の添加により得ることができるため、生体面・環境面の何れにおいても安全性の高いゲルといえる。
さらに上述のように、低分子化合物である脂質ペプチドから得られたゲルは、外部環境中で、例えば土中で使用する場合、土壌細菌などによって容易に分解され、また生体内で使用する場合には代謝酵素によって容易に分解されるため、環境・生体に対する負荷が少ない。
しかも、このゲルシートの溶媒を凍結乾燥することなく蒸発させれば、ゲル化剤である脂質ペプチドからなるフィルムを作成することが可能である。
本発明のゲル化剤は、下記(1)で表される構造を有する脂質ペプチド又はそのその薬学的に使用可能な塩からなり、該脂質ペプチドは、脂溶性の高い鎖を有する脂質部(アルキルカルボ二ル基)と親水性のペプチド部(ジペプチド)より構成される。
特に好ましいR1で表される脂肪族基の具体例としては、ノニル基、デシル基(カプリル基)、ウンデシル基、ドデシル基(ラウリル基)、トリデシル基、テトラデシル基(ミリスチル基)、ペンタデシル基、ヘキサデシル基(パルミチル基)、へプタデシル基、オクタデシル基(ステアリル基)、ノナデシル基、イコシル基、ヘンイコシル基などを挙げることができる。
上記-(CH2)n-X基において、nは1乃至4の数を表し、Xはアミノ基、グアニジノ基、-CONH2基、又は窒素原子を1乃至3個有し得る5員環若しくは6員環又は5員環と6員環から構成される縮合複素環を表す。
従って、上記-(CH2)n-基は、好ましくはアミノメチル基、2-アミノエチル基、3-アミノプロピル基、4-アミノブチル基、カルバモイルメチル基、2-カルバモイルエチル基、3-カルバモイルブチル基、2-グアニジノエチル基、3-グアニジノブチル基、ピロールメチル基、イミダゾールメチル基、ピラゾールメチル基、又は3-インドールメチル基を表し、より好ましくは4-アミノブチル基、カルバモイルメチル基、2-カルバモイルエチル基、3-グアニジノブチル基、イミダゾールメチル基又は3-インドールメチル基を表し、さらに好ましくはイミダゾールメチル基である。
N-ラウロイル-Gly-His、N-ラウロイル-Gly-Trp、N-ラウロイル-Gly-Gln、N-ラウロイル-Gly-Asn、N-ラウロイル-Gly-Lys、N-ラウロイル-Ala-His、N-ラウロイル-Ala-Trp、N-ラウロイル-Ala-Gln、N-ラウロイル-Ala-Asn、N-ラウロイル-Ala-Lys、N-ラウロイル-Val-His、N-ラウロイル-Val-Trp、N-ラウロイル-Val-Gln、N-ラウロイル-Val-Asn、N-ラウロイル-Val-Lys、N-ミリストイル-Gly-His、N-ミリストイル-Gly-Trp、N-ミリストイル-Gly-Gln、N-ミリストイル-Gly-Asn、N-ミリストイル-Gly-Lys、N-ミリストイル-Ala-His、N-ミリストイル-Ala-Trp、N-ミリストイル-Ala-Gln、N-ミリストイル-Ala-Asn、N-ミリストイル-Ala-Lys、N-ミリストイル-Val-His、N-ミリストイル-Val-Trp、N-ミリストイル-Val-Gln、N-ミリストイル-Val-Asn、N-ミリストイル-Val-Lys、N-パルミトイル-Gly-His、N-パルミトイル-Gly-Trp、N-パルミトイル-Gly-Gln、N-パルミトイル-Gly-Asn、N-パルミトイル-Gly-Lys、N-パルミトイル-Ala-His、N-パルミトイル-Ala-Trp、N-パルミトイル-Ala-Gln、N-パルミトイル-Ala-Asn、N-パルミトイル-Ala-Lys、N-パルミトイル-Val-His、N-パルミトイル-Val-Trp、N-パルミトイル-Val-Gln、N-パルミトイル-Val-Asn、N-パルミトイル-Val-Lys、N-マルガロイル-Gly-His、N-マルガロイル-Gly-Trp、N-マルガロイル-Gly-Gln、N-マルガロイル-Gly-Asn、N-マルガロイル-Gly-Lys、N-マルガロイル-Ala-His、N-マルガロイル-Ala-Trp、N-マルガロイル-Ala-Gln、N-マルガロイル-Ala-Asn、N-マルガロイル-Ala-Lys、N-マルガロイル-Val-His、N-マルガロイル-Val-Trp、N-マルガロイル-Val-Gln、N-マルガロイル-Val-Asn、N-マルガロイル-Val-Lys、N-マルガロイル-Gly-His、N-マルガロイル-Gly-Trp、N-マルガロイル-Gly-Gln、N-マルガロイル-Gly-Asn、N-マルガロイル-Gly-Lys、N-マルガロイル-Ala-His、N-マルガロイル-Ala-Trp、N-マルガロイル-Ala-Gln、N-マルガロイル-Ala-Asn、N-マルガロイル-Ala-Lys、N-マルガロイル-Val-His、N-マルガロイル-Val-Trp、N-マルガロイル-Val-Gln、N-マルガロイル-Val-Asn、N-マルガロイル-Val-Lys、N-ステアロイル-Gly-His、N-ステアロイル-Gly-Trp、N-ステアロイル-Gly-Gln、N-ステアロイル-Gly-Asn、N-ステアロイル-Gly-Lys、N-ステアロイル-Ala-His、N-ステアロイル-Ala-Trp、N-ステアロイル-Ala-Gln、N-ステアロイル-Ala-Asn、N-ステアロイル-Ala-Lys、N-ステアロイル-Val-His、N-ステアロイル-Val-Trp、N-ステアロイル-Val-Gln、N-ステアロイル-Val-Asn、N-ステアロイル-Val-Lys、N-エライドイル-Gly-His、N-エライドイル-Gly-Trp、N-エライドイル-Gly-Gln、N-エライドイル-Gly-Asn、N-エライドイル-Gly-Lys、N-エライドイル-Ala-His、N-エライドイル-Ala-Trp、N-エライドイル-Ala-Gln、N-エライドイル-Ala-Asn、N-エライドイル-Ala-Lys、N-エライドイル-Val-His、N-エライドイル-Val-Trp、N-エライドイル-Val-Gln、N-エライドイル-Val-Asn、N-エライドイル-Val-Lys、N-アラキドイル-Gly-His、N-アラキドイル-Gly-Trp、N-アラキドイル-Gly-Gln、N-アラキドイル-Gly-Asn、N-アラキドイル-Gly-Lys、N-アラキドイル-Ala-His、N-アラキドイル-Ala-Trp、N-アラキドイル-Ala-Gln、N-アラキドイル-Ala-Asn、N-アラキドイル-Ala-Lys、N-アラキドイル-Val-His、N-アラキドイル-Val-Trp、N-アラキドイル-Val-Gln、N-アラキドイル-Val-Asn、N-アラキドイル-Val-Lys、N-ベヘノイル-Gly-His、N-ベヘノイル-Gly-Trp、N-ベヘノイル-Gly-Gln、N-ベヘノイル-Gly-Asn、N-ベヘノイル-Gly-Lys、N-ベヘノイル-Ala-His、N-ベヘノイル-Ala-Trp、N-ベヘノイル-Ala-Gln、N-ベヘノイル-Ala-Asn、N-ベヘノイル-Ala-Lys、N-ベヘノイル-Val-His、N-ベヘノイル-Val-Trp、N-ベヘノイル-Val-Gln、N-ベヘノイル-Val-Asn、N-ベヘノイル-Val-Lysが挙げられる。
本発明のゲル化剤が水、アルコール、水溶液、アルコール溶液、親水性有機溶液、高級アルコール、脂肪酸、高級脂肪酸エステル類、グリセライド又は疎水性有機溶液、或いは、これらの混和し得る混合溶媒に投入されると、ファイバー状の自己集合体が形成される。
例えば、本発明のゲル化剤が水、アルコール、水溶液、アルコール溶液又は親水性有機溶液中に投入されると、式(1)におけるペプチド部が水素結合により分子間非共有結合を形成し、一方、式(1)における脂質部が疎水的にパッキングするように自己集合化(自己組織化ともいう)し、筒状の二次集合体、すなわちファイバーが形成される。
参考として図1に本発明のゲル化剤を構成する脂質ペプチドの自己集合化及びゲル化の概念図の一例を示す(但し、本発明において、全ての脂質ペプチドが図1に示す自己集合化及びゲル化の形態をとっているとは限らない)。
該脂質ペプチド分子(a)は疎水性部位である脂質部を中心として集合し(b)、自己集合化によりファイバー(c)を形成する。
なお、本発明のゲル化剤が、高級アルコール、脂肪酸、高級脂肪酸エステル、グリセライド又は疎水性溶液中に投入されると、今度は反対に前記式(1)におけるペプチド部が親水的にパッキングするように自己集合化し、自己集合体が形成される。
また、上記高級アルコール、脂肪酸、高級脂肪酸エステル、グリセライド又は疎水性溶液等の疎水性媒体中で上記ファイバーが形成されると、このファイバーが三次元網目構造を形成し、さらに、ファイバー表面の疎水性部分(脂質部)と疎水性媒体が疎水性相互作用によって集合することにより、疎水性媒体がゲル化し、ゲルが形成される。
なおこれらのゲルは、シート形態でも形成でき、更にはこのシート形態のゲルにおける溶剤を蒸発させればフィルム形態のものを作成することも可能である。
前記親水性有機溶媒とはアルコール以外の有機溶媒であって、かつ水に任意の割合で溶解する有機溶媒を意味する。用いる親水性有機溶媒の例としては、アセトン、ジオキサン、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどが挙げられる。
前記の酸は、無機酸若しくは有機酸である。好ましい無機酸としては、炭酸、硫酸、若しくはリン酸が挙げられる。より好ましくは、リン酸であり、さらに好ましくはリン酸である。又、好ましい有機酸の例としては、酢酸、クエン酸、コハク酸、若しくは乳酸が挙げられる。より好ましくは、乳酸である。
好ましい無機塩の例としては無機乳酸塩、無機炭酸塩、無機硫酸塩、無機リン酸塩及び無機リン酸水素塩が挙げられる。より好ましくは、乳酸カリウム、乳酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム又はリン酸二水素ナトリウムであり、さらに好ましくは乳酸カリウム、乳酸ナトリウム、炭酸カルシウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム又はリン酸二水素ナトリウムである。
又、好ましい有機塩の例としては、有機アミンの塩酸塩若しくは有機アミン酢酸塩が挙げられる。より好ましくはエチレンジアミン塩酸塩、エチレンジアミン四酢酸塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン塩酸塩である。
なおこれらの無機塩及び有機塩は、通常、ゲル化剤を加える前に水に溶解して水溶液の形態として用いることが好ましいが、ゲル形成に至る過程のどの段階で加えても良い。
前記高級脂肪酸エステル類、オクタン酸セチル、ミリステン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピルなどが挙げられる。
前記グリセライドは、トリオクタノイン、トリ(カプロリルカプリン酸)グリセリン、ステアリン酸グリセリンなどが挙げられる。
また、前記疎水性有機溶媒としては、オリーブ油、ヤシ油、ひまし油、ホホバ油又はヒマワリ油等の植物油、ミネラルオイル、水添イソブテン、流動パラフィン等の炭化水素類が挙げられる。
本発明の式(1)で表される脂質ペプチドからなるゲル化剤以外のゲル化剤、例えば下記式(2)で表される脂質ペプチド若しくはその薬学的に使用可能な塩からなるゲル化剤を混合して用いてもよい。
本発明のファイバー並びにゲルを形成するゲル化剤(脂質ペプチド)は、前述した通り、分子内に親水性部位と疎水性部位とを有するため、例えば疎水性のビタミンEなどの低分子化合物と、親水性のビタミンC誘導体などの低分子化合物を、同時に付着又は包接させることにより、種々の溶媒に溶解させることが容易となる。
更に水に難溶性の防腐剤等の化合物をも可溶化させることができる。
上記疎水性化合物としては、例えば、ビタミンE(トコフェロール)、ピレン、アゼライン酸誘導体、レチノール(ビタミンAアルコール)、レチノイン酸、ヒドロキシケイ皮酸、カフェイン、ヒノキチオール、カロテノイド、アスタキサンチン、ステロイド、インドメタシン、及びケトプロフェン等が挙げられる。
上記親水性化合物としては、例えば、ビタミンC(アスコルビン酸)、ビタミンB2(リボフラビン)、コウジ酸、グルコサミン、アゼライン酸、ピリドキシン(ビタミンB6)、パントテン酸(ビタミンB5)、アルブチン、及びキトサン等が挙げられる。
上記難溶性化合物としては、フェノキシエタノールやメチルパラベン等が挙げられる。
上記酵素としては、チトクロームc等が挙げられる。
本発明の脂質ペプチドは、C末端のカルボキシル基とペプチド部の側鎖-(CH2)n-X基に由来するアミノ基とを有する両イオン性化合物である。そのイオン状態は、カルボキシル基のみが陰イオン化した状態、アミノ基のみが陽イオン化した状態、双性イオン化した状態、両置換基ともイオンになっていない状態の4形状間で平衡にあると考えられる。
アミノ酸残基の酸解離定数を考慮すると、脂質ペプチド分子は酸性領域ではペプチド部の-(CH2)n-X基に由来する末端アミノ基がプラスに帯電して陽イオン化し、塩基性領域ではペプチド部C末端の末端カルボキシル基がマイナスに帯電して陰イオン化し、中性領域では双性イオン化した状態が多く存在するものと考えられる。
イオン化した状態になるとペプチド部の水との親和性が増強され、疎水性部位である長鎖部を水との接触を遠ざけるように自己集合化がなされ、ナノファイバーを形成する。その際、双性イオン状態がより多く存在していると、ナノファイバー間で陽イオンと陰イオンによるイオン結合形成されて架橋構造を形成した網目構造になる。この網目構造の形成により、より多くの水を取り込むことが出来るようになることで、優れたゲル形成能を発現するものと考えている。
また、このように低分子化合物の自己集合化により得られるファイバーは、天然高分子化合物の自己集合化により得られるファイバーのように、自己集合したファイバーが形成した網目構造から抜け落ちることはない。しかも、自己集合体からゲル化剤が一分子づつ脱落してゲルが崩壊することもない。
なお、本発明のゲル化剤は、特に疎水性有機溶液、場合によっては親水性溶媒、高級アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステルといった溶剤中に添加した際は、ペプチド部中心部にして表層部が脂質部で会合してファイバーを形成して同様に3次元網目構造を形成し、ゲルが形成されることものと考えられる。
これは、本発明のゲル化剤は適当な炭素原子数を有する脂肪酸とジペプチドで構成された脂質ペプチドであり、疎水性部位の大きさと親水性部位の大きさとの間に適度なバランスを有しているため、水溶液と有機溶液中で会合形成を変えることが可能なため、水溶液でも有機溶媒でもゲル化が可能になったと思われる。
なお、式(1c)において、R2がメチル基、イソプロピル基、イソブチル基又は2-ブチル基を表し、R3が4-アミノ-n-ブチル基、カルバモイルエチル基又はカルバモイルメチル基を表すことが好ましい。
或いは、式(1c)において、R2がメチル基、イソプロピル基、イソブチル基又は2-ブチル基を表し、R3がイミダゾールメチル基又は3-インドールメチル基を表すことが好ましい。
また、式(1c)においてR2が水素原子を表し、R3が4-アミノ-n-ブチル基、カルバモイルエチル基又はカルバモイルメチル基を表すことが好ましい。
以下の実施例で用いる略記号の意味は、次のとおりである。
Gly:グリシン
His:ヒスチジン
Val:バリン
Ala:アラニン
Gln:グルタミン
Lys:リジン
Trp:トリプトファン
HBTU:2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート(渡辺化学工業(株))
HOBt:1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール((株)ペプチド研究所)
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
WSCD:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
TFA:トリフルオロ酢酸(渡辺化学工業(株))
TIS:トリイソプロピルシラン(渡辺化学工業(株))
NMP:N-メチル-2-ピロリドン
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン(東京化成工業(株))
DMSO:ジメチルスルホキシド
脂質ペプチドは、以下に示すFmoc固相ペプチド合成法の手順に従って合成した。樹脂は主にアミノ酸-Barlos Resinを用いた。合成スケールは0.3mmolで行なった。
ペプチド合成装置にH-His(Trt)-Trt(2-Cl)樹脂(渡辺化学工業(株))163mg(0.125mmol)(樹脂1gあたり0.77mmolのHis付加)を秤取った反応容器を装着し、Fmoc-Gly-OH(渡辺化学工業(株))149mg(4eq)をFmoc法にて縮合させて、H-Gly-His(Trt)-Trt(2-Cl)樹脂を得た。
・1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):8.96(1H,s),8.21(1H,d,J=8.4Hz),8.04(1H,t,J=6.3Hz),7.36(1H,s,),4.57-4.50(1H,m),3.65(2H,d=6,3Hz),3.14(1H,m),2.99(1H,m),2.10(2H,t,J=7.5Hz),1.47(2H,m),1.23(24H,s),0.85(3H,t,J=6.6Hz).
・MS(EI)m/z:451.4(M++1,bp)
カラム:YMC-Pack ODS-A (250×20mm I.D.)
流速:10ml/分
溶出:MeCN/0.1%TFAaq.=
45/55-(80分,liner gradient)-65/35
検出波長:220nm
温度:室温
<N-パルミトイル-Gly-OtBuの合成>
Gly-tBu・HCl(8.82g、52.6mmol)、塩化パルミトイル(15.2ml、50.1mmol)をクロロホルム 200mlに溶解し、氷冷下攪拌した中へトリエチルアミン(14.6ml、105mmol)を10分間で滴下後、徐々に室温に戻して15時間攪拌した。水を加えて分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残渣をヘキサンで洗浄し、濾別することで目的化合物を無色固体として17.4g(94%)得た。
・1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):8.09(1H,t,J=6.3Hz),3.67(2H,d,J=6.3Hz),2.09(2H,t,J=7.8Hz),1.48(2H,m),1.39(9H,s),1.23(24H,brs),0.85(3H,t,J=6.9Hz).
・MS(EI)m/z:314.3(M+-Boc-1,bp)
N-パルミトイル-Gly-OtBu(17.4g、47.1mmol)に、4M HCl/AcOEt(118ml、0.471mmol)を加えて、室温で1時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣をヘキサンで洗浄し、目的化合物を無色粉末として11.4g(77%)にて得た。
・1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):12.43(1H,brs),8.07(1H,t,J=5.7Hz),3.70(2H,d,J=5.7Hz),2.09(2H,t,J=7.8Hz),1.47(2H,m),1.23(24H,brs),0.85(3H,t,J=6.9Hz).
N-パルミトイル-Gly(10.0g、31.9mmol)にHis(Trt)-OtBu(15.0g、33.1mmol)、HOBt・H2O(5.13g、33.5mmol)を加えて、氷冷下攪拌し、WSCDの塩酸塩(6.42g、33.5mmol)を加えて、氷冷下で30分間、さらに室温で18時間攪拌した。水(500ml)、酢酸エチル(400ml)を加えて分液し、水層を酢酸エチル(200ml)で抽出した。有機層を合わせて、飽和重曹水、飽和食塩水、10%クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、目的化合物を淡黄色油状物質28.1g(118%)を得た。
・1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):7.77(1H,d,J=7.8Hz),7.35-7.29(10H,m),7.13-7.07(6H,m),6.64-6.58(2H,m),4.67(1H,m),3.98(2H,m),2.98(2H,m),2.22(2H,m),1.61(2H,m),1.34(9H,s),1.25(24H,brs),0.87(3H,t,J=6.6Hz).
N-パルミトイル-Gly-His(Trt)-OtBu(23.0g、30.8mmol)、氷冷下、TFA(206ml)-トリイソプロピルシラン(10.8ml)-H2O(10.8ml)混合物を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮後、ジイソプロピルエーテル、次いで、ジエチルエーテル洗浄後、メンブランフィルターで濾取した。これを、TFA(35ml)-ジエチルエーテル(800ml)で再沈殿し、減圧下で乾燥し、目的化合物を16.2g(93%)で得た。
塩化パルミトイル(165ml、0.544mol)のクロロホルム 1L溶液に、氷冷攪拌下、N-ヒドロキシコハク酸イミド(69.8g、0.598mol)を少量ずつ加えた後、トリエチルアミン(83.1ml、0.598mol)を30分間で滴下後、30分間氷冷下で攪拌し、徐々に室温に戻して7時間攪拌した。水(500ml×3)で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、無色固体260.3g(quant)を得た。
・1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):2.80(4H,s),2.65(2H,t,J=7.2Hz),1.61(2H,quintet,J=7.2Hz),1.24(24H,s),0.85(3H,t,J=6.3Hz).
上記で合成したN-パルミトイルオキシ-コハク酸イミドを全量(260.3g)をDMF 750mlに懸濁させ、氷冷攪拌下、水250mlにGly(56.3g、0.750mol)とトリエチルアミン(83.2ml、0.598mol)を溶解させたものを滴下し、さらに30分間氷冷下攪拌後、徐々に室温に戻して15時間攪拌した。6N塩酸100mlを水1Lに溶解させて調整したpH3の水溶液を氷冷攪拌し、その中へ、先のN-パルミトイルオキシ-コハク酸イミドを含む反応溶液を滴下し、析出した固体を濾取した。これを、水2L、次いで、ヘキサン1Lで洗浄後、回収し、目的化合物114g(67%)を得た。
・1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):8.10(1H,t,J=6Hz),3.71(2H,d,J=6Hz),2.10(2H,t,J=7.2Hz),1.48(2H,m),1.23(24H,s),0.85(3H,t,J=6.3Hz).
上記で合成したN-パルミトイル-Gly 114g(0.364mol)、N-ヒドロキシコハク酸イミド(44.0g、0.382mol)をDMF 620mlに懸濁させて氷冷下攪拌し、その中へWSCDの塩酸塩(73.2g、0.382mol)を加えて、氷冷下で30分間、さらに室温で20時間攪拌した。氷水1.5Lを加えて不溶物を濾取し、5Lの水にて洗浄し、さらに1.5Lのエーテルにて洗浄後、得られた固形物を減圧下乾燥し、無色固体198gを定量的に得た。
・1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):8.46(1H,t,J=5.7Hz),4.22(2H,d,J=5.7Hz),2.89(4H,s),2.13(2H,t,J=7.2Hz),1.49(2H,m),1.23(24H,s),0.85(3H,t,J=6.3Hz).
上記で合成したN-パルミトイルオキシ-グリシルオキシコハク酸イミド全量198gをDMFに懸濁させ、氷冷攪拌下、水350mlにL-ヒスチジン113g(0.728mol)とトリエチルアミン55.6ml(0.400mol)を懸濁させたものを加えた。その後、氷冷下で30分間攪拌後、室温に昇温させて更に17時間攪拌した。析出している固体をそのまま濾取し固体を得た。これをトリフルオロ酢酸120mlと氷水1.5Lを混合させた溶液に加え攪拌後、不溶物を濾取して、得られた固体をジョッキにあけて、水2Lでの洗浄を三回行い、その後減圧下で乾燥させた。得られた乾燥固体をトリフルオロ酢酸400mlに溶かし、メンブランフィルターで少量の不溶物を濾去後、濾液を約半量まで減圧濃縮後、ジエチルエーテルで洗浄し、固体を減圧下で乾燥させた。この固体を、適当回数水洗浄後、得られた固体を減圧下で乾燥して、無色固体を112g(54%)で得た。
実施例3の合成中間体であるN-パルミトイルオキシ-グリシルオキシコハク酸イミド 2.0g(4.86mmol)にDMF 175mLを加え、氷浴にて冷却を行った。その後、水 45mL、トリエチルアミン 0.74mL(5.46mmol,1.1eq)、H-L-His-OH 1.50g(9.72mmol,2.0eq)を加え、30分間反応を行った。その後室温まで自然昇温させた後、室温で23.5時間反応を行った。
一方で、遠心分離後の上澄(DMF/水層)を冷蔵庫で15時間冷却し、遠心分離(4℃、10,000rpm、25分間)後、上澄を取り除いて凍結乾燥を行った(7時間×3)。その後メタノール250mLに溶解し、不溶物をろ過し、(B)液とした。
(A)液に(B)液を加え、減圧濃縮し、クロロホルム 150mL、水 150mLで洗浄し、白色固体698.3mg(32%)を得た。
・MS(EI)m/z:451.43(M++1,bp)
N-パルミトイル-Gly-Hisのトリフルオロ酢酸塩500mgをサンプル瓶に秤取り、その中へmilli-Q水を10ml入れた後、0.05Mの水酸化ナトリウム水溶液を17.7ml入れて混合した。これを90℃の湯浴につけ、軽く振とうさせながら完全に溶解させ、放冷後、凍結乾燥させて得た固体を水で適当回数洗浄後、減圧下で乾燥を行い、中和体399gを定量的に得た。
実施例1と同様の手順にて、すなわちH-His(Trt)-Trt(2-Cl)樹脂を装着し、Fmoc-Gly-OHをFmoc法にて縮合し、最後にラウリン酸(Aldrich社)を反応させ、TFA-TIS-水処理により、目的化合物を収率82%で得た。
・1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):8.59(1H,s),8.19(1H,d,J=7.4Hz),8.05(1H,t,J=5.7Hz),7.22(1H,s),4.50(1H,m),3.65(2H,d,J=5.7Hz),3.02(2H,m),2.11(2H,t,J=8.1Hz),1.47(2H,m),1.23(16H,brs),0.85(3H,t,J=6.9Hz).
・MS(EI)m/z:395.4(M++1,bp),214.9
実施例1と同様の手順にて、すなわちH-His(Trt)-Trt(2-Cl)樹脂を装着し、Fmoc-Gly-OHをFmoc法にて縮合し、最後にベヘニン酸(Aldrich社)を反応させ、TFA-TIS-水処理により、目的化合物を収率82%で得た。
・1H-HMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):8.45(1H,s),8.18(1H,d,J=8.4Hz),8.05(1H,t,J=5.7Hz),7.16(1H,s),4.48(1H,m),3.65(2H,d,J=5.7Hz),3.00(2H,m),2.10(2H,t,J=7.5Hz),1.47(2H,m),1.23(36H,brs),0.85(3H,t,J=7.2Hz)
・MS(EI)m/z:535.6(M++1,bp),363.3,270.1
実施例1と同様の手順にて、すなわちH-His(Trt)-Trt(2-Cl)樹脂を装着し、Fmoc-Gly-OHをFmoc法にて縮合し、最後にミリスチン酸(Aldrich社)を反応させ、TFA-TIS-水処理により、目的化合物を収率89%で得た。
・1H-HMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):8.93(1H,s),8.22(1H,d,J=8.4Hz),8.05(1H,t,J=5.7Hz),7.35(1H,s),4.50(1H,m),3.65(2H,d,J=5.7Hz),3.06(2H,m),2.10(2H,t,J=7.5Hz),1.46(2H,m),1.23(20H,brs),0.85(3H,t,J=6.6Hz).
・MS(EI)m/z:423.4(M++1,bp)
実施例1と同様の手順にて、但しH-Lys(Boc)Resinを装着し、Fmoc-Gly-OHをFmoc法にて縮合し、最後にパルミチン酸(Aldrich社)を反応させ、TFA-TIS-水処理により、目的化合物を得た。
・1H-HMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):8.05-7.98(2H,m),7.66(2H,brs),4.18(1H,m),3.70(2H,m),2.76(2H,m),2.10(2H,t,J=7.2Hz),1.73-1.47(6H,m),1.37-1,23(26H,brs),0.85(3H,t,J=6.6Hz).
・MS(EI)m/z:423.4(M++1,bp)
実施例1と同様の手順にて、すなわちH-His(Trt)-Trt(2-Cl)樹脂を装着し、Fmoc-Ala-OHをFmoc法にて縮合し、最後にパルミチン酸(Aldrich社)を反応させ、TFA-TIS-水処理により、目的化合物を得た。
・1H-HMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):8.49(1H,s),8.20(1H,d,J=8.1Hz),7.97(1H,d,J=7.2Hz),7.20(1H,s),4.47(1H,m),4.23(1H,m),3.07(2H,m),2.07(2H,t,J=6.9Hz),1.45(2H,m),1.23(24H,brs),1.16(3H,d,J=6.9Hz),0.85(3H,t,J=6.6Hz).
・MS(EI)m/z:442.4(M++1,bp),297.2
実施例1と同様の手順にて、すなわちH-His(Trt)-Trt(2-Cl)樹脂を装着し、Fmoc-Val-OHをFmoc法にて縮合し、最後にパルミチン酸(Aldrich社)を反応させ、TFA-TIS-水処理により、目的化合物を得た。
・1H-HMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):8.53(1H,s),8.31(1H,d,J=7.5Hz),7.82(1H,d,J=8.7Hz),7.20(1H,s),4.49(1H,m),4.09(1H,t,J=7.5Hz),3.00(2H,m),2.22-1.89(3H,m),1.47(2H,m)1.23(24H,brs),0.83(9H,m)
・MS(EI)m/z:493.4(M++1,bp)
実施例1と同様の手順にて、但しTrp(Boc)Alko樹脂(渡辺化学工業(株))を装着し、Fmoc-Gly-OHをFmoc法にて縮合し、最後にパルミチン酸(Aldrich社)を反応させ、TFA-TIS-水処理により、目的化合物を得た。
・1H-HMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):10.83(1H,s),7.99-7.91(2H,m),7.50(1H,d,J=7.8Hz),7.31(1H,d,J=8.4Hz),7.21-6.94(3H,m),4.47(1H,m),3.67(2H,m),3.17(1H,m),3.02(1H,m),2.07(2H,t,J=7.2Hz),1.45(23H,m),1.23(24H,brs),0.85(3H,t,J=6.6Hz).
・MS(EI)m/z:500.4(M++1,bp),205.1
実施例1と同様の手順にて、但しGln(Trt)-Alko(渡辺化学工業(株))を装着し、Fmoc-Gly-OHをFmoc法にて縮合し、最後にパルミチン酸(Aldrich社)を反応させ、TFA-TIS-水処理により、目的化合物を得た。
・1H-HMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):8.07(1H,d,J=7.5Hz),7.95(1H,m),4.16(1H,m),3.70(2H,m),2.10-2.08(4H,m),1.92(1H,m),1.75(1H,m),1.47(2H,m) 1.23(24H,brs),0.85(3H,t,J=6.6Hz).
・MS(EI)m/z:442.3(M++1,bp),130.1
実施例1と同様の手順にて、但しグリシンAlko Resinを装着し、Fmoc-His-OHをFmoc法にて縮合し、最後にパルミチン酸(Aldrich社)を反応させ、TFA-TIS-水処理により、目的化合物を得た。
・1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,δppm):8.70(1H,s,C-2 His),8.22(1H,t,J=6Hz,NH Gly),8.07(1H,d,J=8.7Hz,NH His),7.22(1H,s,C-5 His),4.62(1H,m,α-CH His),3.84-3.67(2H,m,α-CH2 Gly),3.07(1H,m,β-CH2a,His),2.84(1H,m,β-CH2b,His),2.07(2H,t,J=7.8Hz,CH2 Pal),1.40(2H,m,CH2 Pal),1.23(24H,brs,CH2 Pal),0.85(3H,t,J=6.9Hz,CH3 Pal)
・MS(EI)m/z:451.4(M++1,bp)
上記実施例1、6、7、8及び10で合成された脂質ペプチドをサンプル管に入れ、0.25又は0.5%(w/v)(wは質量(g)、vは体積(mL)を意味する。)の脂質ペプチド濃度の溶液になるように純水(金属、イオンフリー)を加え、90℃以上に加熱して脂質ペプチドを溶解し、その後放冷した。
放冷後、溶液の流動性が失われて、サンプル管を倒置しても溶液が流れ落ちない状態を「ゲル化(○)」と判定した。結果を表1に示す。
実施例3乃至10及び実施例14で合成された脂質ペプチドをサンプル管に入れ、0.25又は0.5%(w/v)の脂質ペプチド濃度の溶液になるように3種類のリン酸緩衝液(PBS)(PH=2.6、7.4又は10)を夫々加えた後(条件A乃至F)、90℃以上に加熱して脂質ペプチドを溶解し、その後放冷した。
放冷後、溶液の流動性が失われて、サンプル管を倒置しても溶液が流れ落ちない状態を「ゲル化」と判定した。結果を表2に示す。なお表中、ゲル化したものを「○」、しなかったものを「×」、評価を実施しなかったものを「-」として示した。
中性領域(pH=7.4)では、実施例16で用いた全ての脂質ペプチドで、濃度0.25又は0.5%のいずれにおいてもゲル化した。
一方、塩基性領域(pH=10)では、濃度0.5%では実施例16で用いた全ての脂質ペプチドでゲル化したが、濃度0.25%ではN-ラウロイル-Gly-His・TFA塩のみがゲル化した。
上記実施例1乃至3で合成されたN-パルミトイル-Gly-Hisのトリフルオロ酢酸塩を夫々スクリュー管(マルエムNo.1、(株)マルエム製)に入れ、これらN-パルミトイル-Gly-His・TFA塩(Pal-GH(TFA)とも称する。)の濃度が0.5又は1%(w/v)となるように下記表3に示す各種溶液を加え、ヒートブロック高温槽(日本ジェネティクス(株)製)で、100℃に加熱し、その後、室温にて放置した。
溶液の流動性が失われて、スクリュー管を倒置しても溶液が流れ落ちない状態を「ゲル化」と判定し、そのゲル状態を観察した。得られた結果を表3に示す。
なお、実施例1乃至3で合成されたN-パルミトイル-Gly-Hisのトリフルオロ酢酸塩は、どれも同様のゲル化能を示したため、表3においては区別せずに示した。
実施例18並びに後述する実施例19に用いたN-パルミトイル-Gly-Gly-Gly-His・TFA塩は、以下の通り合成した。
ヒスチジンBarlos Resin(渡辺化学工業(株))約390mgをPD-10カラムに添加し、ジクロロメタン(DCM)5mlで3回洗浄し、さらにジメチルホルムアミド(DMF)5mlにて3回洗浄した。次に、Fmoc-Gly-OH(渡辺化学工業(株))約270mg、及び、縮合剤溶液1(HBTU3.05g、HOBt1.25gをDMF16mlに溶解したもの)2.1mlを添加して、さらに縮合剤溶液2(DIPEA2.75mlをDMF14.25mlに溶解したもの)2.1mlを添加した。
これらを30分間バイブレーターにて攪拌した後、DMF5mlにて5回、続いてDCM5mlにて3回、さらにDMF5mlにて3回、夫々洗浄した。
次に20%ピペリジン/DMF溶液5mlを加え、1分間攪拌し、該溶液を除去した後、再び20%ピペリジン/DMF溶液5mlを加え、45分間攪拌し、DMF5mlにて5回洗浄した。
更に、Fmoc-Gly(渡辺化学工業(株)を270mg、縮合剤1及び縮合剤2を夫々2.1mlずつ添加し、20分間バイブレーターにて攪拌した後、DMF5mlによる洗浄を5回、DCM5mlにての洗浄を3回、さらにDMF5mlによる洗浄を3回行った。その後、20%ピペリジン/DMF溶液5mlを加え、1分間攪拌した後溶液を捨て、再び20%ピペリジン/DMF溶液5mlを加え、45分間攪拌し、DMF5mlにて5回洗浄した。
パルミチン酸(東京化成工業(株))約230mgをカラムに添加し、縮合剤1および縮合剤2を夫々2.1mlずつ添加し、90分間バイブレーターにて攪拌した。反応後、DMF5mlにて5回、続いてDCM5mlにて5回、さらにメタノール5mlにて5回、それぞれ洗浄した後、樹脂を一晩真空乾燥した。
乾燥後、トリフルオロ酢酸3.8mlおよびトリイソプロピルシラン0.1mlをカラムに添加し、1時間攪拌した。
回収した混合溶液に水を添加し、析出させた後、吸引ろ過を行って生成物を回収した。凍結乾燥を行った後、アセトニトリル4mlにて3回洗浄を行い、目的化合物を得た。
・FT-MS+m/z calc. for C26H46N5O5 [M+H]+ 507.34207,found 507.92
5%N-パルミトイル-Gly-Gly―His・TFA塩含有N-パルミトイル-Gly-His・TFA塩は、0.5%(w/v)濃度において、リン酸緩衝液を媒体とした加熱によりゲル化が認められた。
5%のN-パルミトイル-Gly-Gly―His・TFA塩を含有させたN-パルミトイル-Gly-His・TFA塩(10.4mg)をスクリュー管((株)マルエム、No.3)に入れ、1%(w/v)の濃度になるように超純水(栗田工業(株)製)を添加し、ドライ・バス・インキュベーター(First Gene社製)で加熱(105℃、10分間)し、放冷後、溶液の流動性が失われて、サンプル管を倒置しても溶液が流れ落ちない状態を確認し、これによりゲル化したと判定した。
5%N-パルミトイル-Gly-Gly―His・TFA塩含有N-パルミトイル-Gly-His・TFA塩は、1%(w/v)濃度において、超純水を媒体とした加熱によりゲル化が認められた。
実施例1で調製したN-パルミトイル-Gly-His(TFA)3mgをスクリュー管(マルエムNo.3、(株)マルエム製)に入れ、ここに0.5%(w/v)の濃度になるように、日本薬局方精製水(共栄製薬(株))0.6mlを加え、105℃にて5分間加熱後、室温静置して0.5%N-パルミトイル-Gly-His(TFA)のゲルを作成した。
このゲルに、更に日本薬局方精製水(共栄製薬(株))2mlを加え、72時間、シート化の有無を達観的に観察した。水を媒体として作成したN-パルミトイル-Gly-His(TFA)ゲルは、水浸漬液中で、溶解することなく、シート状ゲルの形成が認められた。
実施例1で調製したN-パルミトイル-Gly-His・TFA塩9.1mgをスクリュー管(マルエムNo.3、(株)マルエム製)に入れ、ここに0.5%(w/v)の濃度になるように、日本薬局方精製水(共栄製薬(株))及びグリセリン(純正化学(株))をそれぞれ0.91mlを加え、105℃にて5分間加熱後、室温静置して0.5%N-パルミトイル-Gly-His・TFA塩のグリセリン溶液のゲルを作成した。
このゲルに、更に日本薬局方精製水(共栄製薬(株))2mlを加え、72時間、シート化の有無を達観的に観察した。グリセリン溶液を媒体として作成したN-パルミトイル-Gly-His・TFA塩のゲルは、水浸漬液中で、溶解することなく、シート状ゲルの形成が認められた。
実施例1で調製したN-パルミトイル-Gly-His・TFA塩4.6mgをスクリュー管(マルエムNo.3、(株)マルエム製)に入れ、ここに1%(w/v)濃度になるように、グリセリン0.46mlを加え、105℃にて5分間加熱後、室温静置して1%N-パルミトイル-Gly-His・TFA塩のグリセリンゲルを作成した。
このゲルに、更に日本薬局方精製水(共栄製薬(株))2mlを加え、72時間、シート化の有無を達観的に観察した。グリセリンを媒体として作成したN-パルミトイル-Gly-His・TFA塩のゲルは、水浸漬液中で、溶解することなく、シート状ゲルの形成が認められた。
実施例4にて調製したN-パルミトイル-Gly-His・フリー体をスクリュー管(マルエムNo.1、(株)マルエム製)に入れ、ここにN-パルミトイル-Gly-His・フリー体(Pal-GH(フリー)とも称する。)の濃度が0.1%、0.2%、0.5%、1%或いは2%(w/v)となるように下記表4に示す各種溶液を加え、ヒートブロック高温槽(日本ジェネティクス(株)製)で、100℃に加熱し、その後、室温にて放置した。
放冷後、溶液の流動性が失われて、スクリュー管を倒置しても溶液が流れ落ちない状態を「ゲル化」と判定した。結果を表4に示す。なお表中、ゲル化したものを「○」、ゾル化したものを「×」、評価を実施しなかったものを「-」として示した。
実施例4にて調製したN-パルミトイル-Gly-His・フリー体をスクリュー管(マルエムNo.1、(株)マルエム製)に入れ、ここにN-パルミトイル-Gly-His・フリー体の濃度が0.2%、0.25%、0.5%或いは1%(w/v)となるように下記表5に示す各濃度のグリセリン溶液を夫々加え、ヒートブロック高温槽(日本ジェネティクス(株)製)で、100℃に加熱し、その後、室温にて放置した。
溶液の流動性が失われて、スクリュー管を倒置しても溶液が流れ落ちない状態を「ゲル化」と判定した。得られた結果を表5に示す。なお表中、ゲル化したものを「○」、部分的にゲル化したもの「△」、評価を実施しなかったものを「-」として示した。
実施例4にて調製したN-パルミトイル-Gly-His・フリー体を、スクリュー管(マルエムNo.1、(株)マルエム製)に入れ、ここにN-パルミトイル-Gly-His・フリー体の濃度が0.25%、0.5%或いは1%(w/v)となるように下記表6に示す各濃度プロピレン溶液を加え、ヒートブロック高温槽(日本ジェネティクス(株)製)で、100℃に加熱し、その後、室温にて放置した。
溶液の流動性が失われて、スクリュー管を倒置しても溶液が流れ落ちない状態を「ゲル化」と判定した。得られた結果を表6に示す。なお表中、ゲル化したものを「○」、部分的にゲル化したもの「△」、ゲルが形成しなかったものを「×」として示した。
実施例4にて調製したN-パルミトイル-Gly-His・フリー体を、スクリュー管(マルエムNo.1、(株)マルエム製)に入れ、ここにN-パルミトイル-Gly-His・フリー体の濃度が0.5%或は1%(w/v)となるように下記表7に記載の各添加物を溶解させた水溶液を加え、ヒートブロック高温槽(日本ジェネティクス(株)製)で、100℃に加熱し、その後、室温にて放置した。
溶液の流動性が失われて、スクリュー管を倒置しても溶液が流れ落ちない状態を「ゲル化」と判定した。得られた結果を表7に示す。なお表中、ゲル化したものを「○」、部分的にゲル化したもの「△」、評価を実施しなかったものを「-」として示した。
前記実施例4で得たN-パルミトイル-Gly-His・フリー体(25mg)をスクリュー管((株)マルエム、No.7)に入れ、0.25%(w/v)濃度になるように65%(w/w)プロピレングリコール水溶液を入れ、さらに溶解液全体に対して5%(w/w)濃度となるように乳酸カリウム:乳酸(95:5)を添加し、ドライ・バス・インキュベーター(First Gene社製)で75℃、10分間加熱し、得られた溶解液をスプレーバイアル((株)マルエム、No.3L)に移し、室温まで放冷した。
放冷後、溶液の流動性が失われて、サンプル管を倒置しても溶液が流れ落ちない状態を確認し、これによりゲル化したと判定した。
前記実施例4で得たN-パルミトイル-Gly-Hisフリー体(80mg)をスクリュー管((株)マルエム、No.7)に入れ、0.2%(w/v)濃度になるように65%(w/w)プロピレングリコール水溶液を入れ、さらに溶解液全体に対して5%(w/w)濃度となるように乳酸カリウム:乳酸(95:5)を添加し、ドライ・バス・インキュベーター(First Gene社製)で93℃、5分間加熱し、得られた溶解液をスプレーバイアル((株)マルエム、No.3L)に移し、室温まで放冷した。
放冷後、溶液の流動性が失われて、サンプル管を倒置しても溶液が流れ落ちない状態を確認し、これによりゲル化したと判定した。
実施例1乃至3で調製したN-パルミトイル-Gly-His・TFA塩50.4mgをスクリュー管(マルエムNo.7、(株)マルエム製)に夫々入れ、ここにN-パルミトイル-Gly-His・TFA塩の濃度が0.5%(w/v)になるようにポリエチレングリコール400(和光純薬工業(株))1ml、エタノール1.5ml、70%グリセリン(純正化学(株))水を8ml添加し、ドライ・バス・インキュベーター(First Gene社製)で、加熱(105℃、8分間)後、室温静置してゲル形成した。
このゲルに、更に日本薬局方精製水(共栄製薬(株))20mlを加え、72時間、シート化の有無を達観的に観察した。グリセリン及びポリエチレングリコール400を媒体として作成したN-パルミトイル-Gly-His・TFA塩のゲルは、水浸漬液中で、溶解することなく、シート状ゲルの形成が認められた。
実施例1乃至3で調製したN-パルミトイル-Gly-His・TFA塩52.5mgをスクリュー管(マルエムNo.7、(株)マルエム製)に夫々入れ、ここにN-パルミトイル-Gly-His・TFA塩の濃度が0.5%(w/v)になるようにポリエチレングリコール400(和光純薬工業(株))0.5ml、エタノール1ml、70%グリセリン(純正化学(株))水を8ml添加し、ドライ・バス・インキュベーター(First Gene社製)で、加熱(105℃、8分間)後、室温静置してゲル形成した。
このゲルに、更に日本薬局方精製水(共栄製薬(株))20mlを加え、72時間、シート化の有無を達観的に観察した。グリセリン及びポリエチレングリコール400を媒体として作成したN-パルミトイル-Gly-His・TFA塩のゲルは、水浸漬液中で、溶解することなく、シート状ゲルの形成が認められた。
実施例1乃至3で調製したパルミトイル-Gly-His・TFA塩50.2mgを、インドメタシン104.7mg及びl-メントール220mgと共にスクリュー管(マルエムNo.7、(株)マルエム製)に入れ、ここにN-パルミトイル-Gly-His・TFA塩の濃度が0.5%(w/v)になるようにポリエチレングリコール400(和光純薬工業(株))0.5ml、エタノール1.5ml、70%グリセリン(純正化学工業(株))水8mlを添加し、ドライ・バス・インキュベーター(First Gene社製)で、加熱(105℃、8分間)後、室温静置したところ、淡黄色ゲルが形成した。本ゲルの手触り感触は伸びがあり、スッとするものであった。
ゲル形成確認後、45日間室温静置し、その後、日本薬局方精製水(共栄製薬(株))20mlを加え72時間、シート化の有無を達観的に観察した。本ゲルは水浸漬液中で、溶解することなく、シート状ゲルの形成が認められた。
疎水性環境応答性プローブである8-アニリノ-1-ナフタレンスルホン酸(ANS)を最終濃度が5μMとなるようにpH7.5のリン酸緩衝液に溶解し、ここに実施例1で調製したN-パルミトイル-Gly-His・TFA塩の濃度が0.5wt%となるように加え、ゲルを調製した。
また、コントロールとして、pH7.5リン酸緩衝液に0.5wt%濃度でN-パルミトイル-Gly-His・TFA塩のみを添加して調製したゲルと、5μM ANSのpH7.5リン酸水溶液(N-パルミトイル-Gly-His・TFA塩無添加)を調製した。
これら各ゲル及び溶液について、それぞれ蛍光強度を測定した(励起波長(ex)350nm、蛍光波長(em)480nm)。得られた結果を図2に示す。
尚、上記同様に最終濃度が5μMになるようにpH7.5のリン酸緩衝液に溶解したANSを用いて、0.5wt%アガロースゲル、3wt%アルギン酸ナトリウムゲル、5wt%ポリアクリルアミドゲルを夫々作成したが、これらゲル中のANSはいずれもリン酸水溶液中のANSと同様に蛍光強度が殆ど観測されなかた。
疎水性物質としてDL-α-トコフェロール(ビタミンE)をエタノールに溶解し、ストック溶液を調製した。このストック溶液をリン酸緩衝液(pH7.5)で希釈し、ビタミンEの最終濃度が100μM~500μMであるサンプル溶液を調製した(エタノールを5%含む。)。
各サンプル溶液に、実施例1で調製したN-パルミトイル-Gly-His・TFA塩(最終濃度:0.2wt%)を添加し、加熱溶解後、放冷させてゲル化させた。
N-パルミトイル-Gly-His・TFA塩を添加することにより、加熱後速やかに透明になり、放冷後も析出することがなく、すなわち、ゲル中に可溶化できるとする結果が得られた。一方、N-パルミトイル-Gly-His・TFA塩を添加しない場合はビタミンEは可溶化できず、析出が観測された。
以上より、N-パルミトイル-Gly-His・TFA塩を用いて、ビタミンEを包接したゲルを作成可能であることが示された。
DL-α-トコフェノール(ビタミンE)の1wt%エタノール溶液を調製した。別途、L(+)-アスコルビン酸二リン酸エステル三ナトリウム(ビタミンC誘導体)を0.1wt%になるようにリン酸緩衝液(pH7.4)に溶解させて、ストック溶液を調製した。ビタミンEのエタノール溶液とビタミンC誘導体のストック溶液を1:99になるように混合したところ、白濁を生じた(図3(a))。
以上より、N-パルミトイル-Gly-Hisフリー体を用いることで、溶解性の異なるビタミンEとビタミンC誘導体を、同時に包接したゲルを作成可能であることが示された。
0.2wt%のメチルパラベン水溶液を調製し、この中へ実施例4で調製したN-パルミトイル-Gly-His・フリー体を0.25、0.5、1.0wt%になるように添加して、懸濁混合溶液を作成した。各溶液を95~99℃にて溶解するまで(6~25分間)加温し、その後室温まで放冷を行った。その結果、0.5wt%以上の濃度で透明なゲルが得られた。
実施例23で示した水のみでの条件と比較すると、メチルパラベンの添加により、N-パルミトイル-Gly-His・フリー体は難溶性であるメチルパラベンの溶解を促進するとともに、自らのゲル化能を向上させるとする結果が得られた。
メチルパラベンの添加によるゲル化能向上の詳細なメカニズムは不明であるが、その理由の一つとして、N-パルミトイル-Gly-Hisにおけるペプチド結合部のアミド基と末端カルボキシル基との距離と、メチルパラベンの水酸基とカルボキシル基との距離とがマッチすることにより、水素結合を介してN-パルミトイル-Gly-His分子間にメチルパラベンが割って入るような形態で会合しているものと考えられる。
また、N-パルミトイル-Gly-Hisにおけるヒスチジンのイミダゾール環と、メチルパラベンの芳香環とがπスタッキングし、メチルパラベンのカルボキシル基とヒスチジンのカルボキシル基の間で水素結合が生じ、N-パルミトイル-Gly-His分子間にメチルパラベンが入った形で会合するものとも考えられる。
実施例1で調整したN-パルミトイル-Gly-His・TFA塩3mgをスクリュー管(マルエムNo.3、(株)マルエム製)に入れ、ここに0.5%(w/v)の濃度になるように、日本薬局方精製水(共栄製薬(株))0.6mlを加え、105℃にて5分間加熱後、室温静置して0.5%N-パルミトイル-Gly-His・TFA塩のゲルを作成した。
このゲルに、更に日本薬局方精製水(共栄製薬(株))2mlを加え、72時間、シート化の有無を達観的に観察した。水を媒体として作成したN-パルミトイル-Gly-His(TFA)ゲルは、水浸漬液中で、溶解することなく、シート状のゲルの形成が認められた。
さらに、得られたゲルシートをガラス基板上に移し取り、デシケーター内に十数日間静置したところ、媒体である水が蒸発し、N-パルミトイル-Gly-His・TFA塩によるフィルムが作成された。
N-パルミトイル-Gly―His・フリー体10mgを用いて、0.5%(w/v)溶液になるように30%、20%或いは10%グリセリン水溶液を夫々2.0mL加え、80℃で加熱溶解させた。この溶液を、内径2.2cmのガラスシャーレに入れ、室温で放冷した。放冷後、溶液の流動性が失われて、ガラスシャーレを倒置しても溶液が流れ落ちない状態をゲル化と判定した。その後、得られたゲルをガラス基板上に移し取った。
いずれの濃度のグリセリン水溶液を用いた場合においても、ゲル化が見られた。さらに、得られたシート状のゲルをデシケーター内に10日間静置したところ、いずれのゲルもグリセリンを含んだN-パルミトイル-Gly―His・フリー体によるフィルムを作成した。
例えば、上述の広い液性に適する観点から、洗浄剤(医療用、生活用、工業用等)、ゾル・ゲル化剤(化粧品、その他日用品用途)、色素安定用途のゲル化剤、食品用添加剤(酸性食品、アルカリ性食品、中性食品等)などの用途に好適である。
また、中性領域においては細胞培養基材や皮膚基材等、生物・生化学向け材料として、酸性領域においては、胃酸調製剤、腸溶性製剤、満腹感による生分解性抗メタボリック剤などの医薬品製剤の基材として、ペクチン等を含有する酸性乳飲料を製造する際の安定剤や添加剤として、或いはアルカリ土壌の改良用途等に用いることができる。
さらにアルカリ性領域においては、アルカリ性飲料、乳飲料を製造する際に安定剤や添加剤として、各種アルカリ性酵素(アルカリプロテアーゼ、アルカリセラーゼ、アルカリアミラーゼ、アルカリキシラーゼ、アルカリぺクチン酸リアーゼ等)を用いた触媒反応向け用途として、好アルカリ性菌の産業利用に置いて、アルカリ電池等に用いるゲル化剤として、酸性土壌の改良剤用途として、その他バイオリアクター、洗剤・石鹸、化粧品、創薬、分析検査等、各種産業に利用における基材、反応添加剤、促進剤として用いることができる。
Claims (31)
- R3が-(CH2)n-X基を表し、nが1乃至4の数を表し、Xがアミノ基、グアニジノ基、-CONH2基、又は窒素を1乃至2個有し得る5員環又は5員環と6員環で構成される縮合複素環を表す、請求項1記載のゲル化剤。
- R1が不飽和結合を0乃至2つ有し得る炭素原子数11乃至21の直鎖状脂肪族基を表す、請求項1又は請求項2記載のゲル化剤。
- R2が水素原子、又は炭素原子数1の分枝鎖を有し得る炭素原子数1乃至3のアルキル基を表す、請求項3記載のゲル化剤。
- nが1乃至4の数を表し、かつXがアミノ基、グアニジノ基又は-CONH2基を表すか、又はnが1を表し、かつXがピロール基、イミダゾール基、ピラゾール基又はイミダゾール基を表す、請求項4記載のゲル化剤。
- R2が水素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、R3がアミノメチル基、アミノエチル基、3-アミノプロピル基、4-アミノブチル基、カルバモイルメチル基、2-カルバモイルエチル基、3-カルバモイルブチル基、2-グアニジノエチル基、3-グアニジノブチル基、ピロールメチル基、イミダゾールメチル基、ピラゾールメチル基又は3-インドールメチル基を表す、請求項5記載のゲル化剤。
- R2が水素原子、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基又はsec-ブチル基であり、R3が4-アミノブチル基、カルバモイルメチル基、2-カルバモイルエチル基、3-グアニジノブチル基、イミダゾールメチル基又は3-インドールメチル基を表す、請求項6記載のゲル化剤。
- 請求項1乃至請求項7のうち何れか1項に記載のゲル化剤の自己集合化により形成されるファイバー。
- 請求項1乃至請求項7のうち何れか1項に記載のゲル化剤と、式(2)
- 界面活性剤の添加により自己集合化が促進されて形成された、請求項8又は請求項9に記載のファイバー。
- 前記界面活性剤がアニオン界面活性剤、ノニオン界面活性剤又はカチオン界面活性剤である、請求項10に記載のファイバー。
- 請求項1乃至請求項7のうち何れか1項に記載のゲル化剤と溶媒よりなるゲル。
- 請求項8乃至請求項11のうち何れか1項に記載のファイバーと溶媒よりなるゲル。
- 低分子化合物をファイバーに付着又は包接させてなる、請求項13に記載のゲル。
- 前記溶媒が、水、アルコール、水溶液、アルコール溶液、親水性有機溶液、高級アルコール、脂肪酸、高級脂肪酸エステル類、グリセライド又は疎水性有機溶液、又はこれらの混和し得る混合溶媒である、請求項12又は請求項13に記載のゲル。
- 前記溶媒が、水、アルコール、水溶液、アルコール溶液、親水性有機溶液、高級アルコール、疎水性有機溶液、又はこれらの混和し得る混合溶媒である、請求項15に記載のゲル。
- 前記アルコール溶液がメタノール、エタノール、2-プロパノール及びi-ブタノールからなる群から選択される少なくとも一種のアルコールと水との混合溶液である、請求項15記載のゲル。
- 前記親水性有機溶液が、アセトン、ジオキサン、グリセリン、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールからなる群から選択される少なくとも一種の親水性有機溶媒と水との混合溶液である、請求項15記載のゲル。
- 前記疎水性有機溶液が、流動パラフィン、ミネラルオイル、水添ポリイソブテン及びオリーブ油からなる群から選択される少なくとも一種の疎水性有機溶媒の溶液である、請求項15記載のゲル。
- 前記水溶液が無機炭酸塩、無機硫酸塩、無機リン酸塩及び無機リン酸水素塩からなる群から選択される少なくとも一種の無機塩、又は、有機アミン塩酸塩及び有機アミン酢酸塩からなる群から選択される少なくとも一種の有機塩を溶解させた水溶液である、請求項15に記載のゲル。
- 前記無機塩が炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウムからなる群から選択される少なくとも一種の無機塩であり、
前記有機塩がエチレンジアミン塩酸塩、エチレンジアミン四酢酸塩及びトリスヒドロキシメチルアミノメタン塩酸塩からなる群から選択される少なくとも一種の有機塩である、請求項20に記載のゲル。 - さらに防腐剤を含有する、請求項12乃至請求項21のうち何れか1項に記載のゲル。
- シートの形態にある、請求項12乃至請求項22のうち何れか一項に記載のゲル。
- 請求項23記載のシートの形態にあるゲルから溶媒を蒸発させて得られるフィルム。
- R2がメチル基、イソプロピル基、イソブチル基又は2-ブチル基を表し、R3が4-アミノ-n-ブチル基、カルバモイルエチル基又はカルバモイルメチル基を表す、請求項26に記載の脂質ペプチド及びその薬学的に使用可能な塩。
- R2がメチル基、イソプロピル基、イソブチル基又は2-ブチル基を表し、R3がイミダゾールメチル基又は3-インドールメチル基を表す、請求項26に記載の脂質ペプチド及びその薬学的に使用可能な塩。
- R2が水素原子を表し、R3が4-アミノ-n-ブチル基、カルバモイルエチル基又はカルバモイルメチル基を表す、請求項26記載の脂質ペプチド及びその薬学的に使用可能な塩。
Priority Applications (11)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP09802800.4A EP2319894B1 (en) | 2008-08-01 | 2009-06-19 | Novel lipid dipeptide and gel |
JP2010522658A JP5500071B2 (ja) | 2008-08-01 | 2009-06-19 | 新規脂質ジペプチド並びにゲル |
KR1020177003905A KR101717100B1 (ko) | 2008-08-01 | 2009-06-19 | 신규 지질 디펩티드 및 겔 |
US13/056,517 US9265833B2 (en) | 2008-08-01 | 2009-06-19 | Lipid dipeptide and gel |
CN2009801293628A CN102105553B (zh) | 2008-08-01 | 2009-06-19 | 新的脂质二肽和凝胶 |
KR1020117004964A KR101709931B1 (ko) | 2008-08-01 | 2009-06-19 | 신규 지질 디펩티드 및 겔 |
TW098121637A TWI605110B (zh) | 2008-08-01 | 2009-06-26 | 新穎脂質二肽以及膠體 |
TW103131732A TWI535831B (zh) | 2008-08-01 | 2009-06-26 | 新穎纖維、膠體、薄膜、膠體調製方法、及將溶劑膠體化的方法 |
TW103131733A TWI535832B (zh) | 2008-08-01 | 2009-06-26 | 新穎脂質二肽以及膠體 |
US13/911,533 US20130267610A1 (en) | 2008-08-01 | 2013-06-06 | Novel lipid dipeptide and gel |
US13/911,500 US9289496B2 (en) | 2008-08-01 | 2013-06-06 | Lipid dipeptide and gel |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2008-200108 | 2008-08-01 | ||
JP2008200108 | 2008-08-01 |
Related Child Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
US13/056,517 A-371-Of-International US9265833B2 (en) | 2008-08-01 | 2009-06-19 | Lipid dipeptide and gel |
US13/911,500 Division US9289496B2 (en) | 2008-08-01 | 2013-06-06 | Lipid dipeptide and gel |
US13/911,533 Division US20130267610A1 (en) | 2008-08-01 | 2013-06-06 | Novel lipid dipeptide and gel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2010013555A1 true WO2010013555A1 (ja) | 2010-02-04 |
Family
ID=41610260
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/JP2009/061248 WO2010013555A1 (ja) | 2008-08-01 | 2009-06-19 | 新規脂質ジペプチド並びにゲル |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US9265833B2 (ja) |
EP (1) | EP2319894B1 (ja) |
JP (3) | JP5500071B2 (ja) |
KR (2) | KR101709931B1 (ja) |
CN (1) | CN102105553B (ja) |
TW (3) | TWI535831B (ja) |
WO (1) | WO2010013555A1 (ja) |
Cited By (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010106981A1 (ja) * | 2009-03-16 | 2010-09-23 | 日産化学工業株式会社 | 低分子ゲル化剤からなるスプレー用基材 |
WO2010147158A1 (ja) * | 2009-06-19 | 2010-12-23 | 日産化学工業株式会社 | 低分子ゲル化剤により化合物が内包されたゲル |
WO2011027897A1 (ja) * | 2009-09-07 | 2011-03-10 | 日産化学工業株式会社 | 脂質ペプチド化合物の製造方法 |
WO2011052613A1 (ja) * | 2009-10-26 | 2011-05-05 | 日産化学工業株式会社 | 化粧料及び皮膚外用剤、並びに医療用機器 |
JP2012030221A (ja) * | 2010-06-29 | 2012-02-16 | Nissan Chem Ind Ltd | ゲルの製造方法 |
WO2012063947A1 (ja) * | 2010-11-12 | 2012-05-18 | 日産化学工業株式会社 | 脂質ペプチド型ゲル化剤と高分子化合物とを含有するゲルシート |
JP2012186055A (ja) * | 2011-03-07 | 2012-09-27 | Nissan Chem Ind Ltd | ゲル電解質 |
JP2012186056A (ja) * | 2011-03-07 | 2012-09-27 | Nissan Chem Ind Ltd | ゲル電解質 |
WO2012133787A1 (ja) * | 2011-03-31 | 2012-10-04 | 日産化学工業株式会社 | 化粧料の製造方法、化粧料用ゲルの調製方法及び化粧料原料に配合される高分子増粘剤の使用量を軽減する方法 |
WO2012144609A1 (ja) * | 2011-04-22 | 2012-10-26 | 日産化学工業株式会社 | ヒドロゲル形成材料 |
WO2013047458A1 (ja) * | 2011-09-27 | 2013-04-04 | 互応化学工業株式会社 | ゲル化剤及びゲル状組成物 |
WO2013094689A1 (ja) * | 2011-12-21 | 2013-06-27 | 日産化学工業株式会社 | 水系リチウムイオン二次電池 |
KR20150024916A (ko) * | 2012-06-25 | 2015-03-09 | 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 | 분산액 및 하이드로겔 형성방법 |
JP2015510518A (ja) * | 2012-02-22 | 2015-04-09 | エージェンシー フォー サイエンス,テクノロジー アンド リサーチ | 生物学的及び非生物学的な用途のためのオルガノゲル及びエマルション |
WO2015174500A1 (ja) * | 2014-05-15 | 2015-11-19 | 日産化学工業株式会社 | 脂質ペプチド型化合物を含有する増粘性組成物 |
WO2016121822A1 (ja) * | 2015-01-28 | 2016-08-04 | 国立大学法人九州大学 | 脂質ペプチド型化合物を含有する保湿基材 |
JP2016193836A (ja) * | 2015-03-31 | 2016-11-17 | 株式会社ナリス化粧品 | 固形化粧料 |
JPWO2015005219A1 (ja) * | 2013-07-09 | 2017-03-02 | 日産化学工業株式会社 | 分散液及びヒドロゲル形成方法 |
WO2020004649A1 (ja) * | 2018-06-29 | 2020-01-02 | 日産化学株式会社 | 被膜形成組成物 |
CN110746617A (zh) * | 2019-10-29 | 2020-02-04 | 索思(苏州)医疗科技有限公司 | 一种医用导电凝胶及其制备方法 |
US10835572B2 (en) | 2014-06-30 | 2020-11-17 | Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition for external application |
WO2020230697A1 (ja) * | 2019-05-10 | 2020-11-19 | 国立大学法人九州大学 | 脂質ペプチド型ゲル化剤とポリアルキレンオキシドとを含有する高分子複合材料 |
WO2022138953A1 (ja) | 2020-12-25 | 2022-06-30 | 日産化学株式会社 | 脂質ペプチドの製造方法 |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013054922A1 (ja) * | 2011-10-14 | 2013-04-18 | 日産化学工業株式会社 | ゲル状の固体電解質を備えた金属-空気電池 |
JP6132107B2 (ja) * | 2012-10-03 | 2017-05-24 | 日産化学工業株式会社 | ヒドロゲル形成材料 |
TWI650140B (zh) * | 2013-12-25 | 2019-02-11 | 日商日產化學工業股份有限公司 | 含有脂質肽型化合物之條狀基材 |
WO2016193990A1 (en) * | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Hindustan Petroleum Corporation Ltd. | Molecular gelators for containing oil spillage |
WO2016208460A1 (ja) * | 2015-06-24 | 2016-12-29 | 日産化学工業株式会社 | 脂質ペプチド型化合物を含有するスティック状基材の硬度調整方法 |
JP6681918B2 (ja) * | 2015-11-25 | 2020-04-15 | アサヌマ コーポレーション株式会社 | カプセルの製造方法 |
CN106540339B (zh) * | 2016-11-03 | 2019-04-09 | 东南大学 | 一种脂肽自组装凝胶及其制备方法和应用 |
JP6953761B2 (ja) * | 2017-03-29 | 2021-10-27 | ブラザー工業株式会社 | インクジェット記録用水性インク |
WO2018221445A1 (ja) * | 2017-06-01 | 2018-12-06 | 国立大学法人神戸大学 | ゲル化剤 |
EP3805249A4 (en) * | 2018-06-04 | 2022-04-27 | Suzhou Oulit Biopharm Co., Ltd. | NEW SELF-ASSEMBLED SUPRAMOLECULAR AMINO ACID POLYMER, METHOD FOR PREPARATION AND USE |
WO2019233375A1 (zh) | 2018-06-04 | 2019-12-12 | 苏州欧丽特生物医药有限公司 | 一种氨基酸自组装超分子聚合物及其制备和应用 |
CN111481463A (zh) * | 2020-05-12 | 2020-08-04 | 中国科学院过程工程研究所 | 一种寡肽醇凝胶或水醇凝胶及其制备方法和应用 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0159277B2 (ja) * | 1979-06-29 | 1989-12-15 | Rhone Poulenc Ind | |
JP2002085957A (ja) | 2000-09-18 | 2002-03-26 | Honda Motor Co Ltd | ハイドロゲル |
JP2003238387A (ja) * | 2002-02-15 | 2003-08-27 | Sederma Sa | 目の下のたるみおよびくまを緩和するための皮膚外用剤組成物 |
JP2003327949A (ja) | 2002-05-13 | 2003-11-19 | Japan Science & Technology Corp | グリコシドアミノ酸誘導体から成るヒドロゲル化剤およびヒドロゲル |
JP2004081107A (ja) * | 2002-08-27 | 2004-03-18 | Univ Okayama | 加水分解又は脱水縮合酵素、及び当該酵素の生産方法、並びに当該酵素を用いたアミドの合成方法 |
JP2004250797A (ja) | 2003-02-18 | 2004-09-09 | Japan Science & Technology Agency | 微細中空繊維 |
WO2008089602A1 (fr) * | 2007-01-18 | 2008-07-31 | Tianjin Hemay Bio-Tech Co. Ltd | Anthraquinones tétracycliques possédant un effet anticancéreux |
WO2009005152A1 (ja) * | 2007-07-05 | 2009-01-08 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | 新規脂質トリペプチド性ヒドロゲル化剤及びヒドロゲル |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60120846A (ja) * | 1983-12-01 | 1985-06-28 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | アミド化合物及びその製造法 |
US5021439A (en) * | 1988-10-31 | 1991-06-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cerebral function ameliorating agents related to Tan-950 A |
DE69225631T2 (de) * | 1991-02-19 | 1998-12-17 | Nat Food Research Inst Ministr | Acylaminosäure-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
JP4070768B2 (ja) * | 2002-08-27 | 2008-04-02 | 旭化成ケミカルズ株式会社 | 新規アシル基含有組成物 |
FR2900573B1 (fr) * | 2006-05-05 | 2014-05-16 | Sederma Sa | Nouvelles compositions cosmetiques renfermant au moins un peptide contenant au moins un cycle aromatique bloque |
JP5587290B2 (ja) * | 2009-03-16 | 2014-09-10 | 日産化学工業株式会社 | 低分子ゲル化剤からなるスプレー用基材 |
-
2009
- 2009-06-19 KR KR1020117004964A patent/KR101709931B1/ko active IP Right Grant
- 2009-06-19 WO PCT/JP2009/061248 patent/WO2010013555A1/ja active Application Filing
- 2009-06-19 JP JP2010522658A patent/JP5500071B2/ja active Active
- 2009-06-19 KR KR1020177003905A patent/KR101717100B1/ko active IP Right Grant
- 2009-06-19 CN CN2009801293628A patent/CN102105553B/zh active Active
- 2009-06-19 US US13/056,517 patent/US9265833B2/en active Active
- 2009-06-19 EP EP09802800.4A patent/EP2319894B1/en active Active
- 2009-06-26 TW TW103131732A patent/TWI535831B/zh active
- 2009-06-26 TW TW098121637A patent/TWI605110B/zh active
- 2009-06-26 TW TW103131733A patent/TWI535832B/zh active
-
2013
- 2013-06-06 US US13/911,533 patent/US20130267610A1/en not_active Abandoned
- 2013-06-06 US US13/911,500 patent/US9289496B2/en active Active
-
2014
- 2014-01-17 JP JP2014006834A patent/JP5954548B2/ja active Active
-
2015
- 2015-12-17 JP JP2015246245A patent/JP6065245B2/ja active Active
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0159277B2 (ja) * | 1979-06-29 | 1989-12-15 | Rhone Poulenc Ind | |
JP2002085957A (ja) | 2000-09-18 | 2002-03-26 | Honda Motor Co Ltd | ハイドロゲル |
JP2003238387A (ja) * | 2002-02-15 | 2003-08-27 | Sederma Sa | 目の下のたるみおよびくまを緩和するための皮膚外用剤組成物 |
JP2003327949A (ja) | 2002-05-13 | 2003-11-19 | Japan Science & Technology Corp | グリコシドアミノ酸誘導体から成るヒドロゲル化剤およびヒドロゲル |
JP2004081107A (ja) * | 2002-08-27 | 2004-03-18 | Univ Okayama | 加水分解又は脱水縮合酵素、及び当該酵素の生産方法、並びに当該酵素を用いたアミドの合成方法 |
JP2004250797A (ja) | 2003-02-18 | 2004-09-09 | Japan Science & Technology Agency | 微細中空繊維 |
WO2008089602A1 (fr) * | 2007-01-18 | 2008-07-31 | Tianjin Hemay Bio-Tech Co. Ltd | Anthraquinones tétracycliques possédant un effet anticancéreux |
WO2009005152A1 (ja) * | 2007-07-05 | 2009-01-08 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | 新規脂質トリペプチド性ヒドロゲル化剤及びヒドロゲル |
Non-Patent Citations (16)
Title |
---|
A. AGGELI, ANGEW. CHEM. INT. ED., vol. 42, 2003, pages 5603 - 5606 |
DAISUKE KODA; TATSUO MARUYAMA; SAORI SONOKAWA; KAZUKI NAKAJIMA; MASAHIRO GOTO, THE 44TH JOINT MEETING ON CHEMISTRY IN KYUSHU, 7 July 2007 (2007-07-07) |
FIESER, M. ET AL.: "Synthetic emulsifying agents", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 78, 1956, pages 2825 - 2832, XP002631089 * |
JEFFRY D. HARTGERINK; ELIA BENIAAH; SAMUEL I. STUPP, SCIENCE, vol. 294, 2001, pages 1684 - 1688 |
KAR, T. ET AL.: "Organogelation and Hydrogelation of Low-Molecular-Weight Amphiphilic Dipeptides: pH Responsiveness in Phase-Selective Gelation and Dye Removal", LANGMUIR, vol. 25, no. 15, 2009, pages 8639 - 8648, XP008142798 * |
KATSUYOSHI NISHINARI; KS. HOSSAIN; SHIMON TANAKA; YOKO NITTA; MAKOTO TAKEMASA; FANG YAPENG; TOYOICHI TANAKA: "Memorial Symposium", THE DISCOVERY OF VOLUME PHASE TRANSITION OF GEL-THE FOLLOWING 30 YEARS, 10 September 2008 (2008-09-10), pages 39 |
MATSUMOTO, Y. ET AL.: "Studies on thermodynamics for hydrolysis. 3. Isokinetic temperature related to molecular location of reactants in coaggregates", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 55, no. 22, 1990, pages 5797 - 5799, XP008142799 * |
OHKUBO, K. ET AL.: "Efficient stereoselective hydrolysis of enantiomeric amino acid esters by bilayer vesicular systems which include di- or tripeptide histidine catalysts", JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 2: PHYSICAL ORGANIC CHEMISTRY(1972-1999), no. 8, 1987, pages 995 - 1001, XP008142864 * |
OHKUBO, K. ET AL.: "Enantioselectivity enhancement in the deacylation of N-acyl amino acid esters by vesicular systems of long chain dipeptide nucleophiles and a cationic double chain surfactant", BULLETIN OF THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN, vol. 57, no. 1, 1984, pages 214 - 218, XP008142796 * |
P.K. KUMAR ET AL., CHEM. MATER., vol. 19, 2007, pages 138 - 140 |
P.K. KUMAR; G. JOHN, CHEM. COMMUN., 2006, pages 2218 - 2220 |
See also references of EP2319894A4 |
SHINJI MATSUMOTO; ITARU HAMACHI, JOJIN NEWS, 2006, pages 1 - 16 |
W.A. PEKATA ET AL., SCIENCE, vol. 281, 1998, pages 389 |
Y. MATSUZAWA; M. ABE ET AL., ADV. FUNCT. MATER., vol. 17, 2007, pages 1507 - 1514 |
Z. YANG; B. XU ET AL., J. MATER. CHEM., vol. 17, 2007, pages 850 - 854 |
Cited By (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9333158B2 (en) | 2009-03-16 | 2016-05-10 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Spray base material including low-molecular gelator |
JP5587290B2 (ja) * | 2009-03-16 | 2014-09-10 | 日産化学工業株式会社 | 低分子ゲル化剤からなるスプレー用基材 |
US20120035108A1 (en) * | 2009-03-16 | 2012-02-09 | Kyushu University | Spray base material including low-molecular gelator |
WO2010106981A1 (ja) * | 2009-03-16 | 2010-09-23 | 日産化学工業株式会社 | 低分子ゲル化剤からなるスプレー用基材 |
JPWO2010106981A1 (ja) * | 2009-03-16 | 2012-09-20 | 日産化学工業株式会社 | 低分子ゲル化剤からなるスプレー用基材 |
WO2010147158A1 (ja) * | 2009-06-19 | 2010-12-23 | 日産化学工業株式会社 | 低分子ゲル化剤により化合物が内包されたゲル |
WO2011027897A1 (ja) * | 2009-09-07 | 2011-03-10 | 日産化学工業株式会社 | 脂質ペプチド化合物の製造方法 |
JP5768976B2 (ja) * | 2009-09-07 | 2015-08-26 | 日産化学工業株式会社 | 脂質ペプチド化合物の製造方法 |
KR101754793B1 (ko) | 2009-09-07 | 2017-07-06 | 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 | 지질 펩티드 화합물의 제조방법 |
US9180201B2 (en) | 2009-09-07 | 2015-11-10 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Method for preparing lipopeptide compound |
WO2011052613A1 (ja) * | 2009-10-26 | 2011-05-05 | 日産化学工業株式会社 | 化粧料及び皮膚外用剤、並びに医療用機器 |
US9561255B2 (en) | 2009-10-26 | 2017-02-07 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Cosmetic, external skin preparation, and medical instrument |
US8999300B2 (en) | 2009-10-26 | 2015-04-07 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Cosmetic, external skin preparation, and medical instrument |
JP2012030221A (ja) * | 2010-06-29 | 2012-02-16 | Nissan Chem Ind Ltd | ゲルの製造方法 |
KR101847385B1 (ko) * | 2010-11-12 | 2018-04-10 | 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 | 지질 펩티드형 겔화제와 고분자 화합물을 함유하는 겔시트 |
JP5904949B2 (ja) * | 2010-11-12 | 2016-04-20 | 日産化学工業株式会社 | 脂質ペプチド型ゲル化剤と高分子化合物とを含有するゲルシート |
WO2012063947A1 (ja) * | 2010-11-12 | 2012-05-18 | 日産化学工業株式会社 | 脂質ペプチド型ゲル化剤と高分子化合物とを含有するゲルシート |
CN103313732A (zh) * | 2010-11-12 | 2013-09-18 | 日产化学工业株式会社 | 含有脂质肽型胶凝剂和高分子化合物的凝胶片 |
US9480772B2 (en) | 2010-11-12 | 2016-11-01 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Gel sheet containing lipid peptide gelator and polymeric compound |
EP2638921A4 (en) * | 2010-11-12 | 2015-07-22 | Nissan Chemical Ind Ltd | YELLOW WASH WITH LIPID PEPTIDE GELIER AND POLYMER COMPOUND |
JP2012186055A (ja) * | 2011-03-07 | 2012-09-27 | Nissan Chem Ind Ltd | ゲル電解質 |
JP2012186056A (ja) * | 2011-03-07 | 2012-09-27 | Nissan Chem Ind Ltd | ゲル電解質 |
CN103561717A (zh) * | 2011-03-31 | 2014-02-05 | 日产化学工业株式会社 | 化妆品的制造方法、化妆品用凝胶的制备方法及减少向化妆品原料中配入的高分子增稠剂的使用量的方法 |
US9566218B2 (en) | 2011-03-31 | 2017-02-14 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Production method of cosmetic, preparation method of gel for cosmetics, and method of reducing use amount of polymer thickener blended in cosmetic raw materials |
CN103561717B (zh) * | 2011-03-31 | 2016-09-14 | 日产化学工业株式会社 | 化妆品的制造方法、化妆品用凝胶的制备方法及减少向化妆品原料中配入的高分子增稠剂的使用量的方法 |
JP5971487B2 (ja) * | 2011-03-31 | 2016-08-17 | 日産化学工業株式会社 | 化粧料の製造方法、化粧料用ゲルの調製方法及び化粧料原料に配合される高分子増粘剤の使用量を軽減する方法 |
WO2012133787A1 (ja) * | 2011-03-31 | 2012-10-04 | 日産化学工業株式会社 | 化粧料の製造方法、化粧料用ゲルの調製方法及び化粧料原料に配合される高分子増粘剤の使用量を軽減する方法 |
KR101963441B1 (ko) * | 2011-04-22 | 2019-03-28 | 닛산 가가쿠 가부시키가이샤 | 하이드로겔 형성 재료 |
CN106176258A (zh) * | 2011-04-22 | 2016-12-07 | 日产化学工业株式会社 | 水凝胶形成材料 |
WO2012144609A1 (ja) * | 2011-04-22 | 2012-10-26 | 日産化学工業株式会社 | ヒドロゲル形成材料 |
US9328137B2 (en) | 2011-04-22 | 2016-05-03 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Hydrogel-forming material |
JP5943211B2 (ja) * | 2011-04-22 | 2016-06-29 | 日産化学工業株式会社 | ヒドロゲル形成材料 |
CN103608421A (zh) * | 2011-04-22 | 2014-02-26 | 日产化学工业株式会社 | 水凝胶形成材料 |
CN103608421B (zh) * | 2011-04-22 | 2016-08-31 | 日产化学工业株式会社 | 水凝胶形成材料 |
KR20140039200A (ko) * | 2011-04-22 | 2014-04-01 | 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 | 하이드로겔 형성 재료 |
WO2013047458A1 (ja) * | 2011-09-27 | 2013-04-04 | 互応化学工業株式会社 | ゲル化剤及びゲル状組成物 |
JPWO2013047458A1 (ja) * | 2011-09-27 | 2015-03-26 | 互応化学工業株式会社 | ゲル化剤及びゲル状組成物 |
JPWO2013094689A1 (ja) * | 2011-12-21 | 2015-04-27 | 日産化学工業株式会社 | 水系リチウムイオン二次電池 |
WO2013094689A1 (ja) * | 2011-12-21 | 2013-06-27 | 日産化学工業株式会社 | 水系リチウムイオン二次電池 |
US9988423B2 (en) | 2012-02-22 | 2018-06-05 | Agency For Science, Technology And Research | Organogels and emulsions for biological and non-biological applications |
JP2015510518A (ja) * | 2012-02-22 | 2015-04-09 | エージェンシー フォー サイエンス,テクノロジー アンド リサーチ | 生物学的及び非生物学的な用途のためのオルガノゲル及びエマルション |
KR20150024916A (ko) * | 2012-06-25 | 2015-03-09 | 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 | 분산액 및 하이드로겔 형성방법 |
KR102091794B1 (ko) | 2012-06-25 | 2020-03-20 | 닛산 가가쿠 가부시키가이샤 | 분산액 및 하이드로겔 형성방법 |
US20150202586A1 (en) * | 2012-06-25 | 2015-07-23 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Dispersion and method for forming hydrogel |
US10421055B2 (en) * | 2012-06-25 | 2019-09-24 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Dispersion and method for forming hydrogel |
JPWO2015005219A1 (ja) * | 2013-07-09 | 2017-03-02 | 日産化学工業株式会社 | 分散液及びヒドロゲル形成方法 |
WO2015174500A1 (ja) * | 2014-05-15 | 2015-11-19 | 日産化学工業株式会社 | 脂質ペプチド型化合物を含有する増粘性組成物 |
US10071044B2 (en) | 2014-05-15 | 2018-09-11 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Thickened composition containing lipid peptide-type compound |
CN106456475A (zh) * | 2014-05-15 | 2017-02-22 | 日产化学工业株式会社 | 含有脂质肽型化合物的增稠性组合物 |
US10835572B2 (en) | 2014-06-30 | 2020-11-17 | Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition for external application |
WO2016121822A1 (ja) * | 2015-01-28 | 2016-08-04 | 国立大学法人九州大学 | 脂質ペプチド型化合物を含有する保湿基材 |
JP2016193836A (ja) * | 2015-03-31 | 2016-11-17 | 株式会社ナリス化粧品 | 固形化粧料 |
WO2020004649A1 (ja) * | 2018-06-29 | 2020-01-02 | 日産化学株式会社 | 被膜形成組成物 |
CN112638359A (zh) * | 2018-06-29 | 2021-04-09 | 日产化学株式会社 | 被膜形成用组合物 |
JPWO2020004649A1 (ja) * | 2018-06-29 | 2021-07-08 | 日産化学株式会社 | 被膜形成組成物 |
JP7460962B2 (ja) | 2018-06-29 | 2024-04-03 | 日産化学株式会社 | 被膜形成組成物 |
WO2020230697A1 (ja) * | 2019-05-10 | 2020-11-19 | 国立大学法人九州大学 | 脂質ペプチド型ゲル化剤とポリアルキレンオキシドとを含有する高分子複合材料 |
CN110746617A (zh) * | 2019-10-29 | 2020-02-04 | 索思(苏州)医疗科技有限公司 | 一种医用导电凝胶及其制备方法 |
WO2022138953A1 (ja) | 2020-12-25 | 2022-06-30 | 日産化学株式会社 | 脂質ペプチドの製造方法 |
KR20230124616A (ko) | 2020-12-25 | 2023-08-25 | 닛산 가가쿠 가부시키가이샤 | 지질 펩티드의 제조방법 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP5954548B2 (ja) | 2016-07-20 |
US20110183913A1 (en) | 2011-07-28 |
KR101717100B1 (ko) | 2017-03-16 |
CN102105553A (zh) | 2011-06-22 |
US9289496B2 (en) | 2016-03-22 |
JP6065245B2 (ja) | 2017-01-25 |
US9265833B2 (en) | 2016-02-23 |
JPWO2010013555A1 (ja) | 2012-01-12 |
TWI605110B (zh) | 2017-11-11 |
TWI535831B (zh) | 2016-06-01 |
TWI535832B (zh) | 2016-06-01 |
EP2319894A4 (en) | 2013-06-12 |
CN102105553B (zh) | 2013-11-13 |
JP2014080428A (ja) | 2014-05-08 |
EP2319894A1 (en) | 2011-05-11 |
JP2016138247A (ja) | 2016-08-04 |
TW201446947A (zh) | 2014-12-16 |
KR101709931B1 (ko) | 2017-02-27 |
TW201446948A (zh) | 2014-12-16 |
KR20110055593A (ko) | 2011-05-25 |
US20130267610A1 (en) | 2013-10-10 |
EP2319894B1 (en) | 2016-10-26 |
JP5500071B2 (ja) | 2014-05-21 |
TW201016832A (en) | 2010-05-01 |
US20130267609A1 (en) | 2013-10-10 |
KR20170019488A (ko) | 2017-02-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6065245B2 (ja) | 新規ジペプチド並びにゲル | |
JP5388848B2 (ja) | 新規脂質トリペプチド性ヒドロゲル化剤及びヒドロゲル | |
JP5441693B2 (ja) | 新規脂質ペプチド並びにヒドロゲル | |
EP2664321B1 (en) | Medical instrument and preparation comprising a lipid peptide and gum arabic | |
EP2410031B1 (en) | Base material for spraying comprising low-molecular gelling agent | |
JP2011037926A (ja) | 長鎖オキシアミノポリオール型ゲル化剤およびゲル | |
JP5510635B2 (ja) | 脂質ヒスチジンゲル化剤 | |
WO2010147158A1 (ja) | 低分子ゲル化剤により化合物が内包されたゲル |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 200980129362.8 Country of ref document: CN |
|
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 09802800 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2010522658 Country of ref document: JP |
|
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
REEP | Request for entry into the european phase |
Ref document number: 2009802800 Country of ref document: EP |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2009802800 Country of ref document: EP |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 20117004964 Country of ref document: KR Kind code of ref document: A |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 13056517 Country of ref document: US |