JP5904949B2 - 脂質ペプチド型ゲル化剤と高分子化合物とを含有するゲルシート - Google Patents

脂質ペプチド型ゲル化剤と高分子化合物とを含有するゲルシート Download PDF

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Description

本発明はゲルシートに関し、より詳細には低分子脂質ペプチド型ゲル化剤と高分子化合物とを含有するゲルシートに関する。
ゲル、特にヒドロゲルをシート状に形成したシート状ゲルは、化粧品や医療の分野で、美容や皮膚の治療等に用いられるパック剤や貼付剤、皮膚浸透成分や消炎鎮痛成分等の有効成分の担持体、傷保護や薬剤固定化などを目的とする生体用粘着テープ、創傷被覆材などに使用されている。これらの用途においてシート状ゲルは、一般に、シート状の支持体上に含水ゲル層として形成されて用いられ、該支持体としてはポリエステルやポリプロピレンなどからなる不織布が繁用されている(特許文献1)。
ヒドロゲルの基材としては、天然物、有機・無機複合ヒドロゲル、合成高分子が一般的に使用されている。天然物系のゲル基剤としては、ヒアルロン酸、キサンタンガム、ジェランガム、アガロース、カラゲナン、アラビアガム等の多糖類などが知られている。
これらの天然多糖類等の天然物系ゲル機材を用いたゲルは、強度が弱いことや柔軟性に乏しいという問題点があり、こうした問題の解決手段として、例えばゲル強化剤としてポリメチル(メタ)アクリレートの官能基を有するメタクリル樹脂粉末、官能基を有するアクリル系の水溶液、ポリエチレングリコール等を添加する方法(特許文献2)、エポキシ化合物系架橋剤等、化学的に架橋し強度を向上させる方法(特許文献3)等が提案されている。しかし、ゲル形成後、ゲル強化剤のモノマーや架橋剤の残存を完全に除去することが難しいため、該ゲルを化粧品や外用剤などに使用する場合に多くの課題がある。
また、層状剥離したクレイを超多官能架橋剤とした有機・無機複合ヒドロゲル(ナノコンポジットゲル)を、乾燥・加熱処理下に加圧処理や減圧処理や延伸処理を行うことにより、高強度・高伸度の特性を保持しながら、フィルム状または繊維状などに成形加工できることが報告されている(特許文献4)が、その製造過程も複雑である課題が指摘されている。
一方、合成高分子ゲルは、有機架橋剤やγ線や電子線の照射によって、高分子鎖間を架橋したゲルであり、例えば、ポリビニルアルコール(PVA)水溶液に放射線を照射して架橋させたPVAヒドロゲルは、創傷被覆材等の生体適合材料として期待されている。しかし現在までに報告されている製法としては、PVA水溶液を乾燥し、加熱処理したものに放射線照射しゲルの強度を増したPVAヒドロゲル積層体(特許文献5)などの方法が報告されているが、いずれも工業化するには複雑な工程を有する。
またPVAは、一般に増粘剤や皮膜・フィルム形成剤として使用され、強度の高いゲルを作製することが困難であることから、シート化するには、凍結−融解工程を繰り返す方法などを用いた複雑な製法や、PVAをグルタルアルデヒドで架橋させる製法(非特許文献1)が知られている。しかし手順が複雑である点や、モノマー(グルタルアルデヒド)の混入が全くの皆無ではなく、化粧品や外用剤に用いた際に皮膚や傷口をかえって刺激する危険性があるため、製造方法が容易で且つ安全性の高い素材を用いたゲルが望まれている。
他方、製造の容易さ、柔軟性から、ゲル形成にあたり、カルボキシビニルポリマーあるいはカルボキシビニルポリマー誘導体が頻繁に使用されているが、このカルボキシビニルポリマーをゲル化させるために必要な中和剤による皮膚刺激性や安定性の改善も求められている。
そこで近年、低分子化合物からなるヒドロゲル化剤の研究が、水中での低分子化合物の自己組織化する機構解明と分子設計の難しさはあるものの、その機能性に大きな関心が寄せられ、盛んに行われている。その結果、いくつかの低分子ヒドロゲル化剤が見出されてきた(非特許文献2、非特許文献3)。その多くは、疎水部である長鎖アルキル基と親水性部を組み合わせた両親媒性化合物であり、例えば、親水性部がアミノ酸のもの(非特許文献4)、ペプチドのもの(特許文献6、特許文献7)、単多糖類(非特許文献5、非特許文献6、非特許文献7)又はポリオール(非特許文献8)であるものが挙げられる。また、バリンにより構成されたペプチドがβ−シート構造を容易に取ることを利用した低分子ゲル化剤(非特許文献9)も提案されている。
特開2009−102228号公報 特開平6−313064号公報 特許第3107488号公報 特開2010−95586号公報 特開平9−267453号公報 国際公開第2009/005151号パンフレット 国際公開第2009/005152号パンフレット
薬学雑誌107,233−237 松本真治,濱地格,ドージンニュース No.118、1−16、2006 Lara A.Estroffand Andrew D. Hamilton Chemical Review.2004,104, 1201−1217. Suzuki, Masahiro. Yumoto, Mariko.Kimura,Mutsumi.Shirai, Hirofusa.Hanabusa, Kenji. Chemistry Letters,2004,33(11), 1496−1497. Jong Hwa Jung, Geoerg John, Mitsutoshi Masuda, Kaname Yoshida, Seiji Shinkai, and Toshimi Shimizu Langmuir2001,17,7229−7232. I. Hamachi,S.Kiyonaka,S.Shinkai, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 6141. I.Hamachi,S.Kiyonaka,S.Shinaki,Chem. Commun., 2000, 1281 Masahiro Suzuki,Sanae Owa,Hirofusa Shirai and Kenji Hanabusa,Tetrahedron, 2007, 63, 7302−7308. Yoko Matsuzawa、Katsuyuki Ueki, Masaru Yoshida, Nobuyuki Tamaoki, Tohru Nakamura, Hideki Sakai, and Masahiko Abe,Adv. Funct. Mater.2007,17, 1507−1514
上述のように、シート状ヒドロゲルは化粧品や医療の分野での応用が期待される一方、ヒトに有害な架橋剤を使用しないなど、生体適合性及び安全性の高い素材からなることが要求されている。さらにその上、実際の使用にあたっては、強度や柔軟性、また肌へ付着性といった使用感に優れるものであることも要求されることとなる。しかしながら、従来提案されたシート状ヒドロゲルは、これら要求全ての点で満足のいくものではなかった。
また前述の、生体適合性及び安全性の高い素材として低分子化合物からなるゲル化剤及び該ゲルによるヒドロゲルがいくつか提案されているものの、低分子化合物からなるゲル化剤を用い、自己組織化構造を利用して形成する機能的なシート状ヒドロゲルの報告はなされていない。
本発明は、上記の事情に基づいてなされたものであり、その解決しようとする課題は、生体適合性及び安全性が高く、且つ、親水性、疎水性薬剤の両者を内包することが可能であり、またヒトの肌などに適用した際には使用感に優れたゲルシートを提供することを目的とする。
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、低分子脂質ペプチド又はその薬学的に使用可能な塩からなる脂質ペプチド型ゲル化剤と、高分子化合物とを含むゲルシートが、生体適合性及び安全性に優れ、また十分な強度と柔軟性を備え、且つ、肌への適用時の使用感に優れることを見出し、本発明を完成させた。
さらに本発明者らは、本発明のゲルシートの創傷被覆材への応用を検討するに当たり、アルコール(エタノール)は皮膚に対する刺激性が高く、これを溶媒等に適用することはなるべく避けるべきである点に鑑み、さらに研究を重ねたところ、溶媒等にアルコールを使用せずとも乳酸塩の添加により十分な強度と柔軟性を備えるゲルシートが得られることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、第1観点として、分子量が1,000以下である低分子脂質ペプチド又はその薬学的に使用可能な塩からなる脂質ペプチド型ゲル化剤と、高分子化合物とを含むゲルシートであって、
前記高分子化合物が、該ゲルシートの全質量に対して1%(w/w)を超え50%(w/w)未満の量で含まれてなる、ゲルシートに関する。
第2観点として、前記高分子化合物が、該ゲルシートの全質量に対して2%(w/w)乃至20%(w/w)の量で含まれてなる、第1観点記載のゲルシートに関する。
第3観点として、前記高分子化合物が、ヒドロキシ基を有する直鎖状高分子化合物又は多糖類から選択される、第1観点に記載のゲルシートに関する。
第4観点として、前記高分子化合物が、ポリビニルアルコール、アラビアガム又はゼラチンである、第3観点に記載のゲルシートに関する。
第5観点として、前記低分子脂質ペプチドが下記式(1)で表される脂質ペプチド又はその薬学的に使用可能な塩である、第1観点に記載のゲルシートに関する。
(式中、R1は炭素原子数9乃至23の脂肪族基を表し、R2及びR3は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、炭素原子数1乃至3の分枝鎖を有し得る炭素原子数3乃至7のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、又は−(CH2)n−X基を表し、且つR2又はR3のうち少なくとも一つが−(CH2)n−X基を表し、nは1乃至4の数を表し、Xはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を1乃至3個有し得る5員環式基若しくは6員環式基、又は5員環と6員環から構成される縮合複素環式基を表し、mは1乃至3の整数を表す。)
第6観点として、前記R2は、水素原子、メチル基、i−プロピル基、i−ブチル基、又はsec−ブチル基を表す、第5観点に記載のゲルシートに関する。
第7観点として、前記R3は、4−アミノブチル基、4−イミダゾールメチル基、カルバモイルメチル基、2−カルバモイルエチル基、又は3−インドールメチル基を表す、第5観点に記載のゲルシートに関する。
第8観点として、前記R1は、炭素原子数13乃至17の脂肪族基を表し、前記R2は、水素原子、メチル基、又はi−プロピル基を表し、及び前記R3は、4−アミノブチル基、4−イミダゾールメチル基、又は3−メチルインドール基を表す、第5観点に記載のゲルシートに関する。
第9観点として、前記R2は、水素原子を表し、及び前記R3は、4−イミダゾールメチル基を表す、第5観点に記載のゲルシートに関する。
第10観点として、水、アルコール、多価アルコール、親水性有機溶剤、疎水性有機溶剤、又はこれらのうちの2種以上からなる混和溶液を含む、第1観点乃至第9観点のうちいずれか1項に記載のゲルシートに関する。
第11観点として、水、又は水と、アルコール、多価アルコール、油脂、シリコーン油及びエステル系溶剤からなる群から選択される1種以上とからなる混和溶液を含む、第10観点に記載のゲルシートに関する。
第12観点として、水、又は水と、エタノール、2−プロパノール、オレイルアルコール、フェノキシアルコール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、1,3−ブタンジオール、アクアホホバオイル、ひまし油、オリーブ油、シリコーン油及びアルギン酸プロピレングリコールエステルからなる群から選択される1種以上とからなる混和溶液を含む、第11観点に記載のゲルシートに関する。
第13観点として、多価アルコール、又は、多価アルコールと、アルコール、油脂、シリコーン油、及びエステル系溶剤からなる群から選択される1種以上とからなる混和溶液を含む、第10観点に記載のゲルシートに関する。
第14観点として、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及び1,3−ブタンジオールからなる群から選択される1種以上の多価アルコール、又は、該多価アルコールのうちの少なくとも1種と、エタノール、2−プロパノール、オレオイルアルコール、フェノキシアルコール、アクアホホバオイル、ひまし油、オリーブ油、シリコーン油、及びアルギン酸プロピレングリコールエステルからなる群から選択される1種以上とからなる混和溶液を含む、第13観点に記載のゲルシートに関する。
第15観点として、水と、乳酸カリウム、乳酸ナトリウム及び乳酸カルシウムからなる群から選択される乳酸塩の一種とを含む溶液を含む、第10観点に記載のゲルシートに関する。
第16観点として、さらにグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及び1,3−ブチレングリコールからなる群から選択される1種以上の多価アルコールを含む、第15観点に記載のゲルシートに関する。
第17観点として、第1観点乃至第16観点のうちいずれか一項に記載のゲルシートと該シートに重ねられる支持体として不織布、フィルム又はフォームとを有する、積層体に関する。
第18観点として、前記ゲルシートの、支持体と反対側の表面に重ねられる剥離フィルムをさらに備える、第17観点記載の積層体に関する。
第19観点として、前記支持体が、ポリウレタン、PVA、ポリプロピレン、セルロース又はこれらの積層支持体から選択されるものである、第17観点に記載の積層体に関する。
第20観点として、創傷被覆シートである、第1観点乃至第16観点のうちいずれか一項に記載のゲルシートに関する。
第21観点として、皮膚保護シート、皮膚ケアーシートである、第1観点乃至第16観点のうちいずれか一項に記載のゲルシートに関する。
第22観点として、創傷被覆材の用途に使用される、第17観点乃至第19観点のうちいずれか一項に記載の積層体に関する。
第23観点として、皮膚保護シート、皮膚ケアーシートの用途に使用される、第17観点乃至第19観点のうちいずれか一項に記載の積層体に関する。
本発明のゲルシートは、低分子量の脂質ペプチド型ゲル化剤により容易に得られるものであり、従来型のゲル形成時に必要とされた架橋剤を必要としないため、生体適合性及び安全性に優れたゲルシートである。
また本発明のゲルシートは、各成分を混合し、加熱・溶解させて静置することによりシート状の形状を容易に得られ、従来要した煩雑な手順を必要とせずに得られるゲルシートである。
さらに本発明のゲルシートは、前記脂質ペプチド型ゲル化剤に加え、溶媒、そして特に高分子化合物を含みて構成されることにより、従来のゲルとしての性質に加えて、高い強度や高い弾性を有するゲルシートとすることができる。しかも本発明のゲルシートは、前記脂質ペプチド型ゲル化剤により、高分子化合物の含量を低減させることができ、結果、水等の溶媒の含量を増加させることができる。このため、本発明のゲルシートをヒトの皮膚に接触させた際、高分子化合物の配合量増加に由来する肌へのべとつき感、きしみ感を低減でき、且つ、肌触りや保湿感、冷感などの使用感を改善できる。
しかも本発明のゲルシートは、ゲルシート形成後に、アルコール(エタノール等)に浸漬させることにより強固なシートを形成することができ、同時に消毒滅菌も可能である。また、アルコール浸漬に替えて、乳酸塩溶液に浸漬させることによっても、シート化が可能である。
そして本発明のゲルシートは、親水性および疎水性薬剤またはその両方を同時に内包できるという効果を持つ。
したがって、本発明のゲルシートは、医用材料や化粧品用材料等のヒトの皮膚と接触させるような用途に有用であり、特にアルコールの使用が禁忌である創傷被覆材向けの材料としての応用が期待できる。
図1は、実施例1において得られたゲルをガラスシャーレに滴下し、一晩静置後の状態を示す写真である。 図2は、N−パルミトイル−Gly−His及びアラビアガムを含有するゲルシートの、一晩静置後の状態の拡大写真である。 図3は、N−パルミトイル−Gly−His及びPVAを含有するゲルシートの、一晩静置後の状態の拡大写真である。 図4は、N−パルミトイル−Gly−His及びアラビアガムを含有するゲルシートの、一晩静置後の状態の光学顕微鏡による観察写真である。 図5は、N−パルミトイル−Gly−His及びPVAを含有するゲルシートの、一晩静置後の状態の光学顕微鏡による観察写真である。 図6は、参考例で得られたゲルをファイバー状の形態とし、脱水時及び吸水時の形態を示す写真である。 図7は水、アルコール、多価アルコール、親水性有機溶剤中における脂質ペプチド型ゲル化剤の自己集合化及びゲル化の概念図である。 図8は疎水性有機溶剤中における脂質ペプチド型ゲル化剤の自己集合化及びゲル化の概念図である。 図9は、アルコール、多価アルコール、親水性有機溶剤中における脂質ペプチド型ゲル化剤の自己集合化(ラメラ状の二次集合体)の概念図である。 図10は、実施例14で得たエタノール浸漬シートと実施例15で得たエタノール浸漬後水置換シートの破断応力および破断変形距離を示すグラフである。 図11は、実施例18で得たメタノール浸漬シートと実施例19で得たメタノール浸漬後水置換シートの破断応力および破断変形距離を示すグラフである。 図12は、実施例18で得たメタノール浸漬シートのエネルギー分散型X線分析装置付属走査型電子顕微鏡による観察写真(図12(a)×350倍、図12(b)×1000倍)である。 図13は、4種の被覆材の治癒効果について、シート処置後の経過日数(横軸)に対する創傷面積(%)を示すグラフである。 図14は、4種の被覆材の治癒効果について、50%創傷治癒平均日数を表すグラフである。 図15は、正常マウスの正常皮膚HE染色顕微鏡による観察写真である。 図16は、創傷モデルマウスの創傷・被覆処置後4日後のマウス創傷皮膚HE染色顕微鏡による観察写真である(被覆基材 図16(A):N−パルミトイル−Gly−His凍結ゲル・解凍ゲルシート、図16(B):PVAゲル凍結・解凍ゲル、図16(C):ハイドロコロイド素材、図16(D):PVA架橋ハイドロゲル)。 図17は、N−パルミトイル−Gly−Hisゲルとモルモット保存血液の混合試料(図17(A))及び10%CMCとモルモット保存血液の混合試料(図17(B))の赤血球トラップ作用を示す光学顕微鏡による観察写真である。 図18は、N−パルミトイル−Gly−Hisゲルとモルモット保存血液の混合試料のエネルギー分散型X線分析装置付属走査型電子顕微鏡による観察写真である。
本発明は脂質ペプチド型ゲル化剤と、高分子化合物とを含むゲルシートに関する。
以下、各成分について説明する。
[脂質ペプチド型ゲル化剤]
本発明のゲルシートは、低分子脂質ペプチド又はその薬学的に使用可能な塩からなる少なくとも1種の脂質ペプチド型ゲル化剤を含有することを特徴とする。
前記脂質ペプチドは、分子量1,000以下であることが好ましい。
上記低分子脂質ペプチドとしては、例えば下記式(1)で表される、脂質部及びペプチド部を有する脂質ペプチド又はその薬学的に使用可能な塩を挙げることができる。
上記式(1)において、R1は炭素原子数9乃至23の脂肪族基を表し、好ましくは炭素原子数13乃至17の脂肪族基である。
1及び隣接するカルボニル基で構成される脂質部としては、例えば、デコイル基、ドデコイル基、ウンデコイル機、ラウロイル基、ドデシルカルボニル基、ミリストイル基、テトラデシルカルボニル基、パルミトイル基、マルガロイル基、オレオイル基、エライドイル基、リノレオイル基、ステアロイル基、バクセノイル基、オクタデシルカルボニル基、アラキドノイル基、イコサノイル基、ベヘノイル基、エルコイル基、ドコシルカルボニル基、リグノセロイル基、ネルボノイル基等を挙げることができ、好ましくは、ミリストイル基、テトラデシルカルボニル基、パルミトイル基、マルガロイル基、オレオイル基、エライドイル基、リノレオイル基、ステアロイル基、及びバクセノイル基等が挙げられる。
上記式(1)において、R2及びR3は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、炭素原子数1乃至3の分枝鎖を有し得る炭素原子数3乃至7のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、又は−(CH2)n−X基を表し、且つR2又はR3のうち少なくとも一つが−(CH2)n−X基を表し、nは1乃至4の数を表し、Xはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を1乃至3個有し得る5員環式基若しくは6員環式基、又は5員環と6員環から構成される縮合複素環式基を表す。
好ましいR2としては水素原子、メチル基、エチル基、又は炭素原子数1乃至3の分枝鎖を有し得る炭素原子数3乃至7のアルキル基を表す。したがって、R2としては、好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、sec−ブチル基又はtert−ブチル基等であり、さらに好ましくは、水素原子、メチル基、i−プロピル基、i−ブチル基、又はsec−ブチル基であり、より一層好ましくは水素原子である。
好ましいR3としては水素原子、メチル基、又は−(CH2)n−X基を表し、nは1乃至4の数を表し、Xはアミノ基、グアニジノ基、−CONH2基、又は窒素原子を1乃至3個有し得る5員環基若しくは6員環基又は5員環と6員環からなる縮合環基を表す。
好ましいR3としては水素原子、メチル基、又は−(CH2)n−X基を表し、nは1乃至4の数を表し、Xはアミノ基、グアニジノ基、−CONH2基、又は窒素原子を1乃至3個有し得る5員環基若しくは6員環基又は5員環と6員環からなる縮合環基を表す。
上記R3を表す−(CH2)n−X基において、Xは好ましくはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、イミダゾール基、ピラゾール基又はインドール基である。
したがって、上記R3を表す−(CH2)n−X基としては、好ましくはアミノメチル基、2−アミノエチル基、3−アミノプロピル基、4−アミノブチル基、カルバモイルメチル基、2−カルバモイルエチル基、3−カルバモイルプロピル基、2−グアニジノエチル基、3−グアニジノプロピル基、ピロールメチル基、4−イミダゾールメチル基、ピラゾールメチル基又は3−インドールメチル基であり、より好ましくは4−アミノブチル基、カルバモイルメチル基、2−カルバモイルエチル基、3−カルバモイルプロピル基、4−イミダゾールメチル基又は3−インドールメチル基であり、より一層好ましくは4−イミダゾールメチル基である。
前記式(1)における、ぺプチド構造の繰り返しの数mは1乃至3の整数である。
上記式(1)で表される化合物において、脂質ペプチド型ゲル化剤として特に好適な脂質ペプチドとしては、以下の脂質部とペプチド部から形成される化合物である。なおアミノ酸の略称としては、アスパラギン(Asn)、アラニン(Ala)、グルタミン(Gln)、グリシン(Gly)、バリン(Val)、ヒスチジン(His)、リジン(Lys)、ロイシン(Leu)を表す。:ミリストイル−Gly−His、ミリストイル−Gly−Lys、ミリストイル−Gly−Asn、ミリストイル−Gly−Gln、ミリストイル−Gly−Gly−His、ミリストイル−Gly−Gly−Lys、ミリストイル−Gly−Gly−Asn、ミリストイル−Gly−Gly−Gln、ミリストイル−Gly−Gly−Gly−His、ミリストイル−Gly−Gly−Gly−Lys、ミリストイル−Gly−Gly−Gly−Asn、ミリストイル−Gly−Gly−Gly−Gln、ミリストイル−Ala−His、ミリストイル−Ala−Lys、ミリストイル−Ala−Asn、ミリストイル−Ala−Gln、ミリストイル−Ala−Ala−His、ミリストイル−Ala−Ala−Lys、ミリストイル−Ala−Ala−Asn、ミリストイル−Ala−Ala−Gln、ミリストイル−Ala−Ala−Ala−His、ミリストイル−Ala−Ala−Ala−Lys、ミリストイル−Ala−Ala−Ala−Asn、ミリストイル−Ala−Ala−Ala−Gln、ミリストイル−Val−His、ミリストイル−Val−Lys、ミリストイル−Val−Asn、ミリストイル−Val−Gln、ミリストイル−Val−Val−His、ミリストイル−Val−Val−Lys、ミリストイル−Val−Val−Asn、ミリストイル−Val−Val−Gln、ミリストイル−Val−Val−Val−His、ミリストイル−Val−Val−Val−Lys、ミリストイル−Val−Val−Val−Asn、ミリストイル−Val−Val−Val−Gln、ミリストイル−Leu−His、ミリストイル−Leu−Lys、ミリストイル−Leu−Asn、ミリストイル−Leu−Gln、ミリストイル−Leu−Leu−His、ミリストイル−Leu−Leu−Lys、ミリストイル−Leu−Leu−Asn、ミリストイル−Leu−Leu−Gln、ミリストイル−Leu−Leu−Leu−His、ミリストイル−Leu−Leu−Leu−Lys、ミリストイル−Leu−Leu−Leu−Asn、ミリストイル−Leu−Leu−Leu−Gln、パルミトイル−Gly−His、パルミトイル−Gly−Lys、パルミトイルGly−Asn、パルミトイルGly−Gln、パルミトイル−Gly−Gly−His、パルミトイル−Gly−Gly−Lys、パルミトイ−Gly−Gly−His、パルミトイルGly−Gly−Gly−Lys、パルミトイル−Gly−Gly−Gly−Lys、パルミトイル−Gly−Gly−Gly−Asn、パルミトイル−Gly−Gly−Gly−Gln、パルミトイル−Ala−His、パルミトイル−Ala−Lys、パルミトイルAla−Asn、パルミトイル−Ala−Gln、パルミトイル−Ala−Ala−His、パルミトイル−Ala−Ala−Lys、パルミトイル−Ala−Ala−Asn、パルミトイル−Ala−Ala−Gln、パルミトイル−Ala−Ala−Ala−His、パルミトイル−Ala−Ala−Ala−Lys、パルミトイル−Ala−Ala−Ala−Asn、パルミトイル−Ala−Ala−Ala−Gln、パルミトイル−Val−His、パルミトイル−Val−Lys、パルミトイル−Val−Asn、パルミトイル−Val−Gln、パルミトイル−Val−Val−His、パルミトイル−Val−Val−Lys、パルミトイル−Val−Val−Asn、パルミトイル−Val−Val−Gln、パルミトイル−Val−Val−Val−His、パルミトイル−Val−Val−Val−Lys、パルミトイル−Val−Val−Val−Asn、パルミトイル−Val−Val−Val−Gln、パルミトイル−Leu−His、パルミトイル−Leu−Lys、パルミトイル−Leu−Asn、パルミトイル−Leu−Gln、パルミトイル−Leu−Leu−His、パルミトイル−Leu−Leu−Lys、パルミトイル−Leu−Leu−Asn、パルミトイル−Leu−Leu−Gln、パルミトイル−Leu−Leu−Leu−His、パルミトイル−Leu−Leu−Leu−Lys、パルミトイル−Leu−Leu−Leu−Asn、パルミトイル−Leu−Leu−Leu−Gln、ステアロイル−Gly−His、ステアロイル−Gly−Lys、ステアロイル−Gly−Asn、ステアロイル−Gly−Gln、ステアロイル−Gly−Gly−His、ステアロイル−Gly−Gly−Lys、ステアロイル−Gly−Gly−Asn、ステアロイル−Gly−Gly−Gln、ステアロイル−Gly−Gly−Gly−His、ステアロイル−Gly−Gly−Gly−Lys、ステアロイル−Gly−Gly−Gly−Asn、ステアロイル−Gly−Gly−Gly−Gln、ステアロイル−Ala−His、ステアロイル−Ala−Lys、ステアロイル−Ala−Asn、ステアロイル−Ala−Gln、ステアロイル−Ala−Ala−His、ステアロイル−Ala−Ala−Lys、ステアロイル−Ala−Ala−Asn、ステアロイル−Ala−Ala−Gln、ステアロイル−Ala−Ala−Ala−His、ステアロイル−Ala−Ala−Ala−Lys、ステアロイル−Ala−Ala−Ala−Asn、ステアロイル−Ala−Ala−Ala−Gln、ステアロイル−Val−His、ステアロイル−Val−Lys、ステアロイル−Val−Asn、ステアロイル−Val−Gln、ステアロイル−Val−Val−His、ステアロイル−Val−Val−Lys、ステアロイル−Val−Val−Asn、ステアロイル−Val−Val−Gln、ステアロイル−Val−Val−Val−His、ステアロイル−Val−Val−Val−Lys、ステアロイル−Val−Val−Val−Asn、ステアロイル−Val−Val−Val−Gln、ステアロイル−Leu−His、ステアロイル−Leu−Lys、ステアロイル−Leu−Asn、ステアロイル−Leu−Gln、ステアロイル−Leu−Leu−His、ステアロイル−Leu−Leu−Lys、ステアロイル−Leu−Leu−Asn、ステアロイル−Leu−Leu−Gln、ステアロイル−Leu−Leu−Leu−His、ステアロイル−Leu−Leu−Leu−Lys、ステアロイル−Leu−Leu−Leu−Asn、ステアロイル−Leu−Leu−Leu−Glnが挙げられる。
最も好ましいものとして、ミリストイル−Gly−His、ミリストイル−Gly−Gly−His、ミリストイル−Gly−Gly−Gly−His、パルミトイル−Gly−His、パルミトイル−Gly−Gly−His、パルミトイル−Gly−Gly−Gly−His、ステアロイル−Gly−His、ステアロイル−Gly−Gly−His、ステアロイル−Gly−Gly−Gly−His、が挙げられる。
上記式(1)で表される脂質ペプチド又はその薬学的に使用可能な塩以外に、使用可能な低分子脂質ペプチドとしては、例えば以下に示す脂質部とアミノ酸部又はペプチド部をから形成される脂質ペプチドを挙げることができる。なおアミノ酸の略称は前述の通りである。:ミリストイル−His、ミリストイル−Lys、ミリストイル−Asn、ミリストイル−Gln、ミリストイル−Gly−Gly−Gly−Gly−His、ミリストイル−Gly−Gly−Gly−Gly−Lys、ミリストイル−Gly−Gly−Gly−Gly−Asn、ミリストイル−Gly−Gly−Gly−Gly−Gln、ミリストイル−Ala−Ala−Ala−Ala−His、ミリストイル−Ala−Ala−Ala−Ala−Lys、ミリストイル−Ala−Ala−Ala−Ala−Asn、ミリストイル−Ala−Ala−Ala−Ala−Gln、ミリストイル−Val−Val−Val−Val−His、ミリストイル−Val−Val−Val−Val−Lys、ミリストイル−Val−Val−Val−Val−Asn、ミリストイル−Val−Val−Val−Val−Gln、ミリストイル−Leu−Leu−Leu−Leu−His、ミリストイル−Leu−Leu−Leu−Leu−Lys、ミリストイル−Leu−Leu−Leu−Leu−Asn、ミリストイル−Leu−Leu−Leu−Leu−Gln;パルミトイル−His、パルミトイル−Lys、パルミトイル−Asn、パルミトイル−Gln、パルミトイル−Gly−Gly−Gly−Gly−His、パルミトイル−Gly−Gly−Gly−Gly−Lys、パルミトイルGly−Gly−Gly−Gly−Asn、パルミトイル−Gly−Gly−Gly−Gly−Gln、パルミトイル−Ala−Ala−Ala−Ala−His、パルミトイル−Ala−Ala−Ala−Ala−Lys、パルミトイル−Ala−Ala−Ala−Ala−Asn、パルミトイル−Ala−Ala−Ala−Ala−Gln、パルミトイル−Val−Val−Val−Val−His、パルミトイル−Val−Val−Val−Val−Lys、パルミトイル−Val−Val−Val−Val−Asn、パルミトイル−Val−Val−Val−Val−Gln、パルミトイル−Leu−Leu−Leu−Leu−His、パルミトイル−Leu−Leu−Leu−Leu−Lys、パルミトイル−Leu−Leu−Leu−Leu−Asn、パルミトイル−Leu−Leu−Leu−Leu−Gln;ステアロイル−His、ステアロイル−Lys、ステアロイル−Asn、ステアロイル−Gln、ステアロイル−Gly−Gly−Gly−Gly−His、ステアロイル−Gly−Gly−Gly−Gly−Lys、ステアロイル−Gly−Gly−Gly−Gly−Asn、ステアロイル−Gly−Gly−Gly−Gly−Gln、ステアロイル−Ala−Ala−Ala−Ala−His、ステアロイル−Ala−Ala−Ala−Ala−Lys、ステアロイル−Ala−Ala−Ala−Ala−Asn、ステアロイル−Ala−Ala−Ala−Ala−Gln、ステアロイル−Val−Val−Val−Val−His、ステアロイル−Val−Val−Val−Val−Lys、ステアロイル−Val−Val−Val−Val−Asn、ステアロイル−Val−Val−Val−Val−Gln、ステアロイル−Leu−Leu−Leu−Leu−His、ステアロイル−Leu−Leu−Leu−Leu−Lys、ステアロイル−Leu−Leu−Leu−Leu−Asn、ステアロイル−Leu−Leu−Leu−Leu−Gln。
この中で好ましいものとしては、ミリストイル−HiS、ミリストイル−Gly−Gly−Gly−Gly−His、パルミトイル−His、パルミトイル−Gly−Gly−Gly−Gly−His、ステアロイル−His、ステアロイル−Gly−Gly−Gly−Gly−Hisが挙げられる。
[高分子化合物]
本発明のゲルシートに含まれる高分子化合物としては例えば、グアーガム、ローカストビーンガム、クィーンスシード、カラギーナン、ガラクタン、アラビアガム、タラガム、タマリンド、ファーセレラン、カラヤガム、トロロアオイ、キャラガム、トラガントガム、ペクチン、ペクチン酸及びナトリウム塩等の塩、アルギン酸及びナトリウム塩等の塩、マンナン;コメ、トウモロコシ、バレイショ、コムギ等のデンプン;キサンタンガム、デキストラン、サクシノグルカン、カードラン、ヒアルロン酸及びその塩、ザンサンガム、プルラン、ジェランガム、キチン、キトサン、寒天、カッソウエキス、コンドロイチン硫酸塩、カゼイン、コラーゲン、ゼラチン、アルブミン;メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びそのナトリウム等の塩、メチルヒドロキシプロピルセルロース、セルロース硫酸ナトリウム、ジアルキルジメチルアンモニウム硫酸セルロース、結晶セルロース、セルロース末等のセルロース及びその誘導体;可溶性デンプン、カルボキシメチルデンプン、メチルヒドロキシプロピルデンプン、メチルデンプン等のデンプン系高分子、塩化ヒドロキシプロピルトリモニウムデンプン、オクテニルコハク酸トウモロコシデンプンアルミニウム等のデンプン誘導体;アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル等アルギン酸誘導体;ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアルコール(PVA)、ビニルピロリドン・ビニルアルコール共重合体、ポリビニルメチルエーテル;ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合体;(メタクリロイルオキシエチルカルボキシベタイン/メタクリル酸アルキル)コポリマー、(アクリレート/アクリル酸ステアリル/メタクリル酸エチルアミンオキシド)コポリマー等の両性メタクリル酸エステル共重合体;(ジメチコン/ビニルジメチコン)クロスポリマー、(アクリル酸アルキル/ジアセトンアクリルアミド)コポリマー、(アクリル酸アルキル/ジアセトンアクリルアミド)コポリマーAMP;ポリ酢酸ビニル部分けん化物、マレイン酸共重合体;ビニルピロリドン・メタクリル酸ジアルキルアミノアルキル共重合体;アクリル樹脂アルカノールアミン;ポリエステル、水分散性ポリエステル;ポリアクリルアミド;ポリアクリル酸エチル等のポリアクリル酸エステル共重合体、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸及びそのナトリウム塩等の塩、アクリル酸・メタアクリル酸エステル共重合体;アクリル酸・メタアクリル酸アルキル共重合体;ポリクオタニウム−10等のカチオン化セルロース、ポリクオタニウム−7等のジアリルジメチルアンモニウムクロリド・アクリルアミド共重合体、ポリクオタニウム−22等のアクリル酸・ジアリルジメチルアンモニウムクロリド共重合体、ポリクオタニウム−39等のアクリル酸・ジアリルジメチルアンモニウムクロリド・アクリルアミド共重合体、アクリル酸・カチオン化メタアクリル酸エステル共重合体、アクリル酸・カチオン化メタアクリル酸アミド共重合体、ポリクオタニウム−47等のアクリル酸・アクリル酸メチル・塩化メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウム共重合体、塩化メタクリル酸コリンエステル重合体;カチオン化オリゴ糖、カチオン化デキストラン、グアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド等のカチオン化多糖類;ポリエチレンイミン;カチオンポリマー;ポリクオタニウム−51等の2−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンの重合体及びメタクリル酸ブチル共重合体等との共重合体;アクリル樹脂エマルジョン、ポリアクリル酸エチルエマルジョン、ポリアクリルアルキルエステルエマルジョン、ポリ酢酸ビニル樹脂エマルジョン、天然ゴムラテックス、合成ラテックス等の高分子エマルジョン;ニトロセルロース;ポリウレタン類及び各種共重合体;各種シリコーン類;アクリル−シリコーングラフト共重合体等のシリコーン系各種共重合体;各種フッ素系高分子;12−ヒドロキシステアリン酸及びその塩;パルミチン酸デキストリン、ミリスチン酸デキストリン等のデキストリン脂肪酸エステル;無水ケイ酸、煙霧状シリカ(超微粒子無水ケイ酸)、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸ナトリウムマグネシウム、金属石鹸、ジアルキルリン酸金属塩、ベントナイト、ヘクトライト、有機変性粘土鉱物、ショ糖脂肪酸エステル、フラクトオリゴ糖脂肪酸エステル;ケラチン、ミオシン、アクチン;デコリン及びルミカン等のプロテオグリカン及び糖鎖機能を有するもの;RGDなどの機能性配列を有するペプチド等が挙げられる。
中でも、ヒドロキシ基を有する直鎖状高分子化合物又は多糖類から選択されるものが好ましく、最も好ましくはポリビニルアルコール、アラビアガム又はゼラチンである。
[ゲルシート]
本発明のゲルシートにおいて、前記高分子化合物は、該ゲルシートの全質量に対して1%(w/w)を超え50%(w/w)未満の量で含まれてなる。
好ましくは、該高分子化合物は、該ゲルシートの全質量に対して2%(w/w)乃至20%(w/w)量で、さらに好ましくは同5%(w/w)乃至10%(w/w)の量で含まれてなる。
また本発明のゲルシートにおいて、前記脂質ペプチド型ゲル化剤の濃度は、ゲルシートを形成できる濃度であれば特に限定はされないが、好ましくは該ゲルシートの全質量に対して0.0001乃至50%(w/w)、より好ましくは0.0001乃至20%(w/w)、さらに好ましくは0.1乃至5%(w/w)である。配合量が0.0001%(w/w)より少ないとゲル化剤としての効果が生じない場合があり、50%(w/w)よりも多いと、長期貯蔵時の安定性が得られない場合がある。配合量を0.0001乃至50%(w/w)とすることで、得られたゲルシートに保湿感(しっとり感)及び冷感(ひんやり感)といった官能特性を付与できる。
[溶媒]
本発明のゲルシートは、前記脂質ペプチド型ゲル化剤及び前記高分子化合物の他に溶媒、すなわち水、アルコール、多価アルコール、親水性有機溶剤、疎水性有機溶剤、又はそれらの2種以上からなる混和溶液を含む。
前記水としては、浄水、精製水、硬水、軟水、天然水、海洋深層水、電解アルカリイオン水、電解酸性イオン水、イオン水、及びクラスター水が好ましいものとして挙げられる。
前記アルコールとは1価のアルコールであり、例えば、水に任意の割合で溶解する炭素原子数1乃至6のアルコール、具体的にはメタノール、エタノール、2−プロパノール、i−ブタノール等、並びに高級アルコール、具体的には、オレイルアルコール及びフェノキシアルコール等が挙げられる。しかし、これらに限定されるものではない。
前記多価アルコールは2価以上のアルコールであり、プロピレングリコール、1,3−ブタンジオール、2−エチル−1,3−ヘキサンジオール、グリセリン、イソペンチルジオール、エチルヘキサンジオール、エリスルロース、オゾン化グリセリン、カプリリルグリコール、グリコール、(炭素原子数15乃至18の)グリコール、(炭素原子数20乃至30の)グリコール、ジエチレングリコール、ジグリセリン、ジチアオクタンジオール、ジプロピレングリコール(DPG)、チオグリセリン、1,10−デカンジオール、デシレングリコール、トリエチレングリコール、チリメチルギドロキシメチルシクロヘキサノール、フィタントリオール、フェノキシプロパンジオール、1,2−ブタンジオール、2,3−ブタンジオール、ブチルエチルプロパンジオール、1,2−ヘキサンジオール、ヘキシレングリコール、ペンチレングリコール、メチルプロパンジオール、メンタンジオール、ラウリルグリコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール等、が挙げられる。
前記親水性有機溶剤とは、アルコール及び多価アルコールを除く水に対して任意の割合で溶解する有機溶剤を意味する。例えば、アセトン、ジオキサン、酢酸エチル及びアクアホホバオイル等が挙げられる。
前記疎水性有機溶剤とは、アルコールを除く水に自由に溶解しない有機溶剤を意味する。例えば、油脂、シリコーン油、エステル系溶剤である。
前記油脂としては、例えば、ひまし油、オリーブ油等が挙げられる。
前記シリコーン油としては、例えば、ジメチルシリコーン油、メチルフェニルシリコーン油等が挙げられる。
前記エステル系溶剤としては、アルギン酸プロピレングリコールエステル、酢酸エチル、アジピン酸ジヘプチルウンデシル、酢酸ラノリン、イソステアリルグリセリル、イソステアリン酸オクチルドデシル等が挙げられる。
本発明のゲルシートに含まれる溶媒としては、水、アルコール、多価アルコール、親水性有機溶剤若しくは疎水性有機溶剤、又は水とさらにアルコール、多価アルコール、油脂、シリコーン油、エステル系溶剤からなる群から選択される1種以上とからなる混和溶液、或いは多価アルコールとさらにアルコール、油脂、シリコーン油、及びエステル系溶剤からなる群から選択される1種以上とからなる混和溶液が好ましい。特に好ましくは水又は水にアルコール若しくは多価アルコールを溶解した溶液である。
また、創傷被覆材への用途を考慮すると、創傷皮膚へのアルコール(エタノール等)の使用は禁忌であることから、アルコールを使用しない系が望ましい。この場合、本発明のゲルシートに含まれる溶媒としては、前記水に対して、乳酸カリウム、乳酸ナトリウム及び乳酸カルシウムからなる群から選択される乳酸塩の一種を含む溶液とすることにより、十分な強度と柔軟性を有するゲルシートを得ることができる。
[その他配合可能な添加剤]
また、本発明のゲルシートには、必要に応じて一般的に化粧品、医薬品又は食品に配合される生理活性物質及び機能性物質等の添加成分、例えば油性基剤、保湿剤、感触向上剤、界面活性剤、溶剤、噴射剤、酸化防止剤、安定剤、還元剤、酸化剤、防腐剤、抗菌剤、殺菌剤、キレート剤、pH調整剤、酸、アルカリ、粉体、無機塩、紫外線吸収剤、美白剤、ビタミン類及びその誘導体類、育毛用薬剤、血行促進剤、刺激剤、ホルモン類、抗しわ剤、抗老化剤、ひきしめ剤、冷感剤、温感剤、創傷治癒促進剤、刺激緩和剤、鎮痛剤、細胞賦活剤、植物・動物・微生物エキス、鎮痒剤、角質剥離・溶解剤、制汗剤、清涼剤、収れん剤、酵素、核酸、香料、色素、着色剤、染料、顔料、消炎剤、抗炎症剤、抗喘息、抗慢性閉塞性肺疾患、抗アレルギー、免疫調整剤、抗感染症剤及び抗真菌剤等があげられる。
これらの添加成分を例示すると、油性基剤としては、セタノール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アラキルアルコール、ベヘニルアルコール、ホホバアルコール、キミルアルコール、セラキルアルコール、バチルアルコール、ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール、2−オクチルドデカノール、ダイマージオール等の高級(多価)アルコール類;ベンジルアルコール等のアラルキルアルコール及びその誘導体;ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸、12−ヒドロキシステアリン酸、パルミトオレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレイン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、イソヘキサデカン酸、アンテイソヘンイコサン酸、長鎖分岐脂肪酸、ダイマー酸、水素添加ダイマー酸等の高級脂肪酸類、及びそのアルミニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、カリウム塩、ナトリウム塩等の金属石けん類、並びにアミド等の含窒素誘導体類;流動パラフィン(ミネラルオイル)、重質流動イソパラフィン、軽質流動イソパラフィン、α−オレフィンオリゴマー、ポリイソブテン、水添ポリイソブテン、ポリブテン、スクワラン、オリーブ由来スクワラン、スクワレン、ワセリン、固形パラフィン等の炭化水素類;キャンデリラワックス、カルナウバワックス、ライスワックス、木ろう、みつろう、モンタンワックス、オゾケライト、セレシン、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス、ペトロラタム、フィッシャートロプシュワックス、ポリエチレンワックス、エチレン・プロピレンコポリマー等のワックス類;ヤシ油、パーム油、パーム核油、サフラワー油、オリーブ油、ヒマシ油、アボカド油、ゴマ油、茶油、月見草油、小麦胚芽油、マカデミアナッツ油、ヘーゼルナッツ油、ククイナッツ油、ローズヒップ油、メドウフォーム油、パーシック油、ティートリー油、ハッカ油、トウモロコシ油、ナタネ油、ヒマワリ油、小麦胚芽油、アマニ油、綿実油、大豆油、落花生油、コメヌカ油、カカオ脂、シア脂、水素添加ヤシ油、水素添加ヒマシ油、ホホバ油、水素添加ホホバ油等の植物油脂類;牛脂、乳脂、馬脂、卵黄油、ミンク油、タートル油等の動物性油脂類;鯨ロウ、ラノリン、オレンジラッフィー油等の動物性ロウ類;液状ラノリン、還元ラノリン、吸着精製ラノリン、酢酸ラノリン、酢酸液状ラノリン、ヒドロキシラノリン、ポリオキシエチレンラノリン、ラノリン脂肪酸、硬質ラノリン脂肪酸、ラノリンアルコール、酢酸ラノリンアルコール、酢酸(セチル・ラノリル)エステル等のラノリン類;レシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン等のスフィンゴリン脂質、ホスファチジン酸、リゾレシチン等のリン脂質類;水素添加大豆リン脂質、部分水素添加大豆リン脂質、水素添加卵黄リン脂質、部分水素添加卵黄リン脂質等のリン脂質誘導体類;コレステロール、ジヒドロコレステロール、ラノステロール、ジヒドロラノステロール、フィトステロール、コール酸等のステロール類;サポゲニン類;サポニン類;酢酸コレステリル、ノナン酸コレステリル、ステアリン酸コレステリル、イソステアリン酸コレステリル、オレイン酸コレステリル、N−ラウロイル−L−グルタミン酸ジ(コレステリル/ベヘニル/オクチルドデシル)、N−ラウロイル−L−グルタミン酸ジ(コレステリル/オクチルドデシル)、N−ラウロイル−L−グルタミン酸ジ(フィトステリル/ベヘニル/オクチルドデシル)、N−ラウロイル−L−グルタミン酸ジ(フィトステリル/オクチルドデシル)、N−ラウロイルサルコシンイソプロピル等のアシルサルコシンアルキルエステル、12−ヒドロキシステアリン酸コレステリル、マカデミアナッツ油脂肪酸コレステリル、マカデミアナッツ油脂肪酸フィトステリル、イソステアリン酸フィトステリル、軟質ラノリン脂肪酸コレステリル、硬質ラノリン脂肪酸コレステリル、長鎖分岐脂肪酸コレステリル、長鎖α−ヒドロキシ脂肪酸コレステリル等のステロールエステル類;リン脂質・コレステロール複合体、リン脂質・フィトステロール複合体等の脂質複合体;ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸ヘキシルデシル、イソステアリン酸オクチルドデシル、パリミチン酸セチル、パルミチン酸オクチルドデシル、オクタン酸セチル、オクタン酸ヘキシルデシル、イソノナン酸イソトリデシル、イソノナン酸イソノニル、イソノナン酸オクチル、イソノナン酸イソトリデシル、ネオペンタン酸イソデシル、ネオペンタン酸イソトリデシル、ネオペンタン酸イソステアリル、ネオデカン酸オクチルドデシル、オレイン酸オレイル、オレイン酸オクチルドデシル、リシノレイン酸オクチルドデシル、ラノリン脂肪酸オクチルドデシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、エルカ酸オクチルドデシル、イソステアリン酸硬化ヒマシ油、オレイン酸エチル、アボカド油脂肪酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、イソステアリン酸イソプロピル、ラノリン脂肪酸イソプロピル、セバチン酸ジエチル、セバチン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジオクチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジブチルオクチル、アジピン酸ジイソブチル、コハク酸ジオクチル、クエン酸トリエチル等のモノアルコールカルボン酸エステル類;乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、モノイソステアリン酸水添ヒマシ油等のオキシ酸エステル類;トリオクタン酸グリセリル、トリオレイン酸グリセリル、トリイソステアリン酸グリセリル、ジイソステアリン酸グリセリル、トリ(カプリル酸/カプリン酸)グリセリル、トリ(カプリル酸/カプリン酸/ミリスチン酸/ステアリン酸)グリセリル、水添ロジントリグリセリド(水素添加エステルガム)、ロジントリグリセリド(エステルガム)、ベヘン酸エイコサン二酸グリセリル、トリオクタン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、ジオクタン酸ネオペンチルグリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジオクタン酸2−ブチル−2−エチル−1,3−プロパンジオール、ジオレイン酸プロピレングリコール、テトラオクタン酸ペンタエリスリチル、水素添加ロジンペンタエリスリチル、トリエチルヘキサン酸ジトリメチロールプロパン、(イソステアリン酸/セバシン酸)ジトリメチロールプロパン、トリエチルヘキサン酸ペンタエリスリチル、(ヒドロキシステアリン酸/ステアリン酸/ロジン酸)ジペンタエリスリチル、ジイソステアリン酸ジグリセリル、テトライソステアリン酸ポリグリセリル、ノナイソステアリン酸ポリグリセリル−10、デカ(エルカ酸/イソステアリン酸/リシノレイン酸)ポリグリセリル−8、(ヘキシルデカン酸/セバシン酸)ジグリセリルオリゴエステル、ジステアリン酸グリコール(ジステアリン酸エチレングリコール)、ジネオペンタン酸3−メチル−1,5−ペンタンジオール、ジネオペンタン酸2,4−ジエチル−1,5−ペンタンジオール等の多価アルコール脂肪酸エステル類;ダイマージリノール酸ジイソプロピル、ダイマージリノール酸ジイソステアリル、ダイマージリノール酸ジ(イソステアリル/フィトステリル)、ダイマージリノール酸(フィトステリル/ベヘニル)、ダイマージリノール酸(フィトステリル/イソステアリル/セチル/ステアリル/ベヘニル)、ダイマージリノール酸ダイマージリノレイル、ジイソステアリン酸ダイマージリノレイル、ダイマージリノレイル水添ロジン縮合物、ダイマージリノール酸硬化ヒマシ油、ヒドロキシアルキルダイマージリノレイルエーテル等のダイマー酸若しくはダイマージオールの誘導体;ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド(コカミドMEA)、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド(コカミドDEA)、ラウリン酸モノエタノールアミド(ラウラミドMEA)、ラウリン酸ジエタノールアミド(ラウラミドDEA)、ラウリン酸モノイソプロパノールアミド(ラウラミドMIPA)、パルミチン酸モノエタノールアミド(パルタミドMEA)、パルミチン酸ジエタノールアミド(パルタミドDEA)、ヤシ油脂肪酸メチルエタノールアミド(コカミドメチルMEA)等の脂肪酸アルカノールアミド類;ジメチコン(ジメチルポリシロキサン)、高重合ジメチコン(高重合ジメチルポリシロキサン)、シクロメチコン(環状ジメチルシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン)、フェニルトリメチコン、ジフェニルジメチコン、フェニルジメチコン、ステアロキシプロピルジメチルアミン、(アミノエチルアミノプロピルメチコン/ジメチコン)コポリマー、ジメチコノール、ジメチコノールクロスポリマー、シリコーン樹脂、シリコーンゴム、アミノプロピルジメチコン及びアモジメチコン等のアミノ変性シリコーン、カチオン変性シリコーン、ジメチコンコポリオール等のポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、糖変性シリコーン、カルボン酸変性シリコーン、リン酸変性シリコーン、硫酸変性シリコーン、アルキル変性シリコーン脂肪酸変性シリコーン、アルキルエーテル変性シリコーン、アミノ酸変性シリコーン、ペプチド変性シリコーン、フッ素変性シリコーン、カチオン変性及びポリエーテル変性シリコーン、アミノ変性及びポリエーテル変性シリコーン、アルキル変性及びポリエーテル変性シリコーン、ポリシロキサン・オキシアルキレン共重合体等のシリコーン類;パーフルオロデカン、パーフルオロオクタン、パーフルオロポリエーテル等のフッ素系油剤類が、好ましいものとして挙げられる。
保湿剤・感触向上剤としては、グリセリン、1,3−ブチレングリコール、プロピレングリコール、3−メチル−1,3−ブタンジオール、1,3−プロパンジオール、2−メチル−1,3−プロパンジオール、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール、ヘキシレングリコール、ジグリセリン、ポリグリセリン、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコール・プロピレングリコール共重合体等のポリオール類及びその重合体;ジエチレングリコールモノエチルエーテル(エトキシジグリコール)、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル等のグリコールアルキルエーテル類;(エイコサン二酸/テトラデカン二酸)ポリグリセリル−10、テトラデカン二酸ポリグリセリル−10等の水溶性エステル類;ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マンニトール、マルチトール等の糖アルコール類;グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、トレオース、キシロース、アラビノース、フコース、リボース、デオキシリボース、マルトース、トレハロース、ラクトース、ラフィノース、グルコン酸、グルクロン酸、シクロデキストリン類(α−、β−、γ−シクロデキストリン、及び、マルトシル化、ヒドロキシアルキル化等の修飾シクロデキストリン)、β−グルカン、キチン、キトサン、ヘパリン及び誘導体、ペクチン、アラビノガラクタン、デキストリン、デキストラン、グリコーゲン、エチルグルコシド、メタクリル酸グルコシルエチル重合物若しくは共重合物等の糖類及びその誘導体類;ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム;コンドロイチン硫酸ナトリウム;ムコイチン硫酸、カロニン硫酸、ケラト硫酸、デルマタン硫酸;シロキクラゲ抽出物、シロキクラゲ多糖体;フコイダン;チューベロース多糖体又は天然由来多糖体;クエン酸、酒石酸、乳酸等の有機酸及びその塩;尿素及びその誘導体;2−ピロリドン−5−カルボン酸及びそのナトリウム等の塩;ベタイン(トリメチルグリシン)、プロリン、ヒドロキシプロリン、アルギニン、リジン、セリン、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、チロシン、β−アラニン、スレオニン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、システイン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、トリプトファン、ヒスチジン、タウリン等のアミノ酸類及びその塩;コラーゲン、魚由来コラーゲン、アテロコラーゲン、ゼラチン、エラスチン、コラーゲン分解ペプチド、加水分解コラーゲン、塩化ヒドロキシプロピルアンモニウム加水分解コラーゲン、エラスチン分解ペプチド、ケラチン分解ペプチド、加水分解ケラチン、コンキオリン分解ペプチド、加水分解コンキオリン、シルク蛋白分解ペプチド、加水分解シルク、ラウロイル加水分解シルクナトリウム、大豆蛋白分解ペプチド、小麦蛋白分解ペプチド、加水分解小麦蛋白、カゼイン分解ペプチド、アシル化ペプチド等の蛋白ペプチド類及びその誘導体;パルミトイルオリゴペプチド、パルミトイルペンタペプチド、パルミトイルテトラペプチド等のアシル化ペプチド類;シリル化ペプチド類;乳酸菌培養液、酵母抽出液、卵殻膜タンパク、牛顎下腺ムチン、ヒポタウリン、ゴマリグナン配糖体、グルタチオン、アルブミン、乳清;塩化コリン、ホスホリルコリン;胎盤抽出液、エアラスチン、コラーゲン、アロエ抽出物、ハマメリス水、ヘチマ水、カモミラエキス、カンゾウエキス、コンフリーエキス、シルクエキス、イザヨイバラエキス、セイヨウノコギリソウエキス、ユーカリエキス、メリロートエキス等の動物・植物抽出成分、天然型セラミド(タイプ1、2、3、4、5、6)、ヒドロキシセラミド、疑似セラミド、スフィンゴ糖脂質、セラミド及び糖セラミド含有エキス等のセラミド類が好ましいものとして挙げられる。
界面活性剤としては、陰イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、高分子界面活性剤等が好ましいものとして挙げられる。界面活性剤として好ましいものを例示すると、陰イオン性界面活性剤としては、ラウリン酸カリウム、ミリスチン酸カリウム等の脂肪酸塩;ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸トリエタノールアミン、ラウリル硫酸アンモニウム等のアルキル硫酸エステル塩;ラウレス硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸トリエタノールアミン等のポリオキシエチレンアルキル硫酸塩;ココイルメチルタウリンナトリウム、ココイルメチルタウリンカリウム、ラウロイルメチルタウリンナトリウム、ミリストイルメチルタウリンナトリウム、ラウロイルメチルアラニンナトリウム、ラウロイルサルコシンナトリウム、ラウロイルサルコシントリエタノールアミン、ラウロイルグルタミン酸メチルアラニンナトリウム等のアシルN−メチルアミノ酸塩;ココイルグルタミン酸ナトリウム、ココイルグルタミン酸トリエタノールアミン、ラウロイルグルタミン酸ナトリウム、ミリストイルグルタミン酸ナトリウム、ステアロイルグルタミン酸ナトリウム、パルミトイルアスパラギン酸ジトリエタノールアミン、ココイルアラニントリエタノールアミン等のアシルアミノ酸塩;ラウレス酢酸ナトリウム等のポリオキシエチレンアルキルエーテル酢酸塩;ラウロイルモノエタノールアミドコハク酸ナトリウム等のコハク酸エステル塩;脂肪酸アルカノールアミドエーテルカルボン酸塩;アシル乳酸塩;ポリオキシエチレン脂肪アミン硫酸塩;脂肪酸アルカノールアミド硫酸塩;硬化ヤシ油脂肪酸グリセリン硫酸ナトリウム等の脂肪酸グリセリド硫酸塩;アルキルベンゼンポリオキシエチレン硫酸塩;α−オレフィンスルホン酸ナトリウム等のオレフィンスルホン酸塩;スルホコハク酸ラウリル2ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム等のアルキルスルホコハク酸塩;スルホコハク酸ラウレス2ナトリウム、モノラウロイルモノエタノールアミドポリオキシエチレンスルホコハク酸ナトリウム、ラウリルポリプロピレングリコールスルホコハク酸ナトリウム等のアルキルエーテルスルホコハク酸塩;テトラデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、テトラデシルベンゼンスルホン酸トリエタノールアミン等のアルキルベンゼンスルホン酸塩;アルキルナフタレンスルホン酸塩;アルカンスルホン酸塩;α−スルホ脂肪酸メチルエステル塩;アシルイセチオン酸塩;アルキルグリシジルエーテルスルホン酸塩;アルキルスルホ酢酸塩;ラウレスリン酸ナトリウム、ジラウレスリン酸ナトリウム、トリラウレスリン酸ナトリウム、モノオレスリン酸ナトリウム等のアルキルエーテルリン酸エステル塩;ラウリルリン酸カリウム等のアルキルリン酸エステル塩;カゼインナトリウム;アルキルアリールエーテルリン酸塩;脂肪酸アミドエーテルリン酸塩;ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸等のリン脂質類;カルボン酸変性シリコーン、リン酸変性シリコーン、硫酸変性シリコーン等のシリコーン系陰イオン性界面活性剤等;非イオン界面活性剤としては、ラウレス(ポリオキシエチレンラウリルエーテル)類、セテス(ポリオキシエチレンセチルエーテル)類、ステアレス(ポリオキシエチレンステアリルエーテル)類、ベヘネス類(ポリオキシエチレンベヘニルエーテル)、イソステアレス(ポリオキシエチレンイソステアリルエーテル)類、オクチルドデセス(ポリオキシエチレンオクチルドデシルエーテル)類等の種々のポリオキシエチレン付加数のポリオキシエチレンアルキルエーテル類;ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル;ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油モノイソステアレート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油トリイソステアレート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油モノピログルタミン酸モノイソステアリン酸ジエステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油マレイン酸等のヒマシ油及び硬化ヒマシ油誘導体;ポリオキシエチレンフィトステロール;ポリオキシエチレンコレステロール;ポリオキシエチレンコレスタノール;ポリオキシエチレンラノリン;ポリオキシエチレン還元ラノリン;ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンセチルエーテル、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン2−デシルテトラデシルエーテル、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンモノブチルエーテル、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン水添ラノリン、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレングリセリンエーテル等のポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンアルキルエーテル;ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレングリコール;PPG−9ジグリセリル等の(ポリ)グリセリンポリオキシプロピレングリコール;ステアリン酸グリセリル、イソステアリン酸グリセリル、パルミチン酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、ヤシ油脂肪酸グリセリル、モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノエルカ酸グリセリン、セスキオレイン酸グリセリン、α,α’−オレイン酸ピログルタミン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸等のグリセリン脂肪酸部分エステル類;ステアリン酸ポリグリセリル−2、同3、同4、同5、同6、同8、同10、ジステアリン酸ポリグリセリル−6、同10、トリステアリン酸ポリグリセリル−2、デカステアリン酸ポリグリセリル−10、イソステアリン酸ポリグリセリル−2、同3、同4、同5、同6、同8、同10、ジイソステアリン酸ポリグリセリル−2(ジイソステアリン酸ジグリセリル)、同3、同10、トリイソステアリン酸ポリグリセリル−2、テトライソステアリン酸ポリグリセリル−2、デカイソステアリン酸ポリグリセリル−10、オレイン酸ポリグリセリル−2、同3、同4、同5、同6、同8、同10、ジオレイン酸ポリグリセリル−6、トリオレイン酸ポリグリセリル−2、デカオレイン酸ポリグリセリル−10等のポリグリセリン脂肪酸エステル;モノステアリン酸エチレングリコール等のエチレングリコールモノ脂肪酸エステル;モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコールモノ脂肪酸エステル;ペンタエリスリトール部分脂肪酸エステル;ソルビトール部分脂肪酸エステル;マルチトール部分脂肪酸エステル;マルチトールエーテル;ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、ペンタ−2−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ−2−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル;ショ糖脂肪酸エステル、メチルグルコシド脂肪酸エステル、ウンデシレン酸トレハロース等の糖誘導体部分エステル;カプリリルグルコシド等のアルキルグルコシド;アルキルポリグリコシド;ラノリンアルコール;還元ラノリン;ポリオキシエチレンジステアレート、ポリチレングリコールジイソステアレート、ポリオキシエチレンモノオレエート、ポリオキシエチレンジオレエート等のポリオキシエチレン脂肪酸モノ及びジエステル;ポリオキシエチレン・プロピレングリコール脂肪酸エステル;ポリオキシエチレングリセリンモノステアレート、ポリオキシエチレングリセリンモノイソステアレート、ポリオキシエチレングリセリントリイソステアレート等のポリオキシエチレンモノオレエート等のポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル;ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンソルビタンテトラオレエート等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル;ポリオキシエチレンソルビトールモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールペンタオレエート、ポリオキシエチレンソルビトールモノステアレート等のポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル;ポリオキシエチレンメチルグルコシド脂肪酸エステル;ポリオキシエチレンアルキルエーテル脂肪酸エステル;ポリオキシエチレンソルビトールミツロウ等のポリオキシエチレン動植物油脂類;イソステアリルグリセリルエーテル、キミルアルコール、セラキルアルコール、バチルアルコール等のアルキルグリセリルエーテル類;多価アルコールアルキルエーテル;ポリオキシエチレンアルキルアミン;テトラポリオキシエチレン・テトラポリオキシプロピレン−エチレンジアミン縮合物類;サポニン、ソホロリピッド等の天然系界面活性剤;ポリオキシエチレン脂肪酸アミド;ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド(コカミドMEA)、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド(コカミドDEA)、ラウリン酸モノエタノールアミド(ラウラミドMEA)、ラウリン酸ジエタノールアミド(ラウラミドDEA)、ラウリン酸モノイソプロパノールアミド(ラウラミドMIPA)、パルミチン酸モノエタノールアミド(パルタミドMEA)、パルミチン酸ジエタノールアミド(パルタミドDEA)、ヤシ油脂肪酸メチルエタノールアミド(コカミドメチルMEA)等の脂肪酸アルカノールアミド類;ラウラミンオキシド、コカミンオキシド、ステアラミンオキシド、ベヘナミンオキシド等のアルキルジメチルアミンオキシド;アルキルエトキシジメチルアミンオキシド;ポリオキシエチレンアルキルメルカプタン;ジメチコンコポリオール等のポリエーテル変性シリコーン、ポリシロキサン・オキシアルキレン共重合体、ポリグリセリン変性シリコーン、糖変性シリコーン等のシリコーン系非イオン性界面活性剤等;陽イオン性界面活性剤としては、ベヘントリモニウムクロリド、ステアルトリモニウムクロリド、セトリモニウムクロリド、ラウリルトリモニウムクロリド等のアルキルトリメチルアンモニウムクロリド;ステアリルトリモニウムブロミド等のアルキルトリメチルアンモニウムブロミド;ジステアリルジモニウムクロリド、ジココジモニウムクロリド等のジアルキルジメチルアンモニウムクロリド;ステアラミドプロピルジメチルアミン、ステアラミドエチルジエチルアミン等の脂肪酸アミドアミン及びその塩;ステアロキシプロピルジメチルアミン等のアルキルエーテルアミン及びその塩又は四級塩;エチル硫酸長鎖分岐脂肪酸(12〜31)アミノプロピルエチルジメチルアンモニウム、エチル硫酸ラノリン脂肪酸アミノプロピルエチルジメチルアンモニウム等の脂肪酸アミド型四級アンモニウム塩;ポリオキシエチレンアルキルアミン及びその塩又は四級塩;アルキルアミン塩;脂肪酸アミドグアニジウム塩;アルキルエーテルアミンモニウム塩;アルキルトリアルキレングリコールアンモニウム塩;ベンザルコニウム塩;ベンゼトニウム塩;塩化セチルピリジニウム等のピリジニウム塩;イミダゾリニウム塩;アルキルイソキノリニウム塩;ジアルキルモリホニウム塩;ポリアミン脂肪酸誘導体;アミノプロピルジメチコン及びアモジメチコン等のアミノ変性シリコーン、カチオン変性シリコーン、カチオン変性及びポリエーテル変性シリコーン、アミノ変性及びポリエーテル変性シリコーン等のシリコーン系陽イオン性界面活性剤等;両性界面活性剤としては、ラウリルベタイン(ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン)等のN−アルキル−N,N−ジメチルアミノ酸ベタイン;コカミドプロピルベタイン、ラウラミドプロピルベタイン等の脂肪酸アミドアルキル−N,N−ジメチルアミノ酸ベタイン;ココアンホ酢酸ナトリウム、ラウロアンホ酢酸ナトリウム等のイミダゾリン型ベタイン;
アルキルジメチルタウリン等のアルキルスルホベタイン;アルキルジメチルアミノエタノール硫酸エステル等の硫酸型ベタイン;アルキルジメチルアミノエタノールリン酸エステル等のリン酸型ベタイン;ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン等のスフィンゴリン脂質、リゾレシチン、水素添加大豆リン脂質、部分水素添加大豆リン脂質、水素添加卵黄リン脂質、部分水素添加卵黄リン脂質、水酸化レシチン等のリン脂質類;シリコーン系両性界面活性剤等;高分子界面活性剤としては、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、デンプン誘導体、トラガントガム、アクリル酸・メタアクリル酸アルキル共重合体;シリコーン系各種界面活性剤が好ましいものとして挙げられる。
溶剤・噴射剤類としては、エタノール、2−プロパノール(イソプロピルアルコール)、ブタノール、イソブチルアルコール等の低級アルコール類;プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、イソペンチルジオール等のグリコール類;ジエチレングリコールモノエチルエーテル(エトキシジグリコール)、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル等のグリコールエーテル類;エチレングリコールモノエチルエーテルアセテート、ジエチレングリコールモノエチルエーテルアセテート、プロピレングリコールモノエチルエーテルアセテート等のグリコールエーテルエステル類;コハク酸ジエトキシエチル、エチレングリコールジサクシネート等のグリコールエステル類;ベンジルアルコール、ベンジルオキシエタノール、炭酸プロピレン、炭酸ジアルキル、アセトン、酢酸エチル、N−メチルピロリドン;トルエン;フルオロカーボン、次世代フロン;LPG、ジメチルエーテル、炭酸ガス等の噴射剤が好ましいものとして挙げられる。
酸化防止剤としては、トコフェロール(ビタミンE)、酢酸トコフェロール等のトコフェロール誘導体;BHT、BHA;没食子酸プロピル等の没食子酸誘導体;ビタミンC(アスコルビン酸)及び/又はその誘導体;エリソルビン酸及びその誘導体;亜硫酸ナトリウム等の亜硫酸塩;亜硫酸水素ナトリウム等の亜硫酸水素塩;チオ硫酸ナトリウム等のチオ硫酸塩;メタ亜硫酸水素塩;チオタウリン、ヒポタウリン;チオグリセロール、チオ尿素、チオグリコール酸、システイン塩酸塩が好ましいものとして挙げられる。
還元剤としては、チオグリコール酸、システイン、システアミン等が好ましいものとして挙げられる。
酸化剤としては、過酸化水素水、過硫酸アンモニウム、臭素酸ナトリウム、過炭酸等が好ましいものとして挙げられる。
防腐剤・抗菌剤・殺菌剤としては、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン等のヒドロキシ安息香酸及びその塩若しくはそのエステル;サリチル酸;安息香酸ナトリウム;フェノキシエタノール;1,2−ペンタンジオール、1,2−ヘキサンジオール等の1,2−ジオール;メチルクロロイソチアゾリノン、メチルイソチアゾリノン等のイソチアゾリンオン誘導体;イミダゾリニウムウレア;デヒドロ酢酸及びその塩;フェノール類;トリクロサン等のハロゲン化ビスフェノール類、酸アミド類、四級アンモニウム塩類;トリクロロカルバニド、ジンクピリチオン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸、クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、ハロカルバン、ヘキサクロロフェン、ヒノキチオール;フェノール、イソプロピルフェノール、クレゾール、チモール、パラクロロフェノール、フェニルフェノール、フェニルフェノールナトリウム等のその他フェノール類;フェニルエチルアルコール、感光素類、抗菌性ゼオライト、銀イオンが好ましいものとして挙げられる。
キレート剤としては、EDTA、EDTA2Na、EDTA3Na、EDTA4Na等のエデト酸塩(エチレンジアミン四酢酸塩);HEDTA3Na等のヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸塩;ペンテト酸塩(ジエチレントリアミン五酢酸塩);フィチン酸;エチドロン酸等のホスホン酸及びそのナトリウム塩等の塩類;シュウ酸ナトリウム;ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸等のポリポリアミノ酸類;ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、リン酸;クエン酸ナトリウム、クエン酸、アラニン、ジヒドロキシエチルグリシン、グルコン酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸が好ましいものとして挙げられる。
pH調整剤・酸・アルカリとしては、クエン酸、クエン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、グリコール酸、コハク酸、酢酸、酢酸ナトリウム、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、リン酸、塩酸、硫酸、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、2−アミノ−2−メチル−1,3ープロパンジオール、2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3ープロパンジオール、アルギニン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア水、炭酸グアニジン、炭酸アンモニウムが好ましいものとして挙げられる。
粉体としては、マイカ、タルク、カオリン、セリサイト、モンモリロナイト、カオリナイト、雲母、白雲母、金雲母、合成雲母、紅雲母、黒雲母、パーミキュライト、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸バリウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸ストロンチウム、タングステン酸金属塩、マグネシウム、ゼオライト、硫酸バリウム、焼成硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、弗素アパタイト、ヒドロキシアパタイト、セラミックパウダー、ベントナイト、スメクタイト、粘土、泥、金属石鹸(例えば、ミリスチン酸亜鉛、パルミチン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム)、炭酸カルシウム、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、群青、紺青、カーボンブラック、酸化チタン、微粒子及び超微粒子酸化チタン、酸化亜鉛、微粒子及び超微粒子酸化亜鉛、アルミナ、シリカ、煙霧状シリカ(超微粒子無水ケイ酸)、雲母チタン、魚鱗箔、窒化ホウ素、ホトクロミック顔料、合成フッ素金雲母、微粒子複合粉体、金、アルミニウム等の各種の大きさ・形状の無機粉体、及び、これらをハイドロジェンシリコーン、環状ハイドロジェンシリコーン等のシリコーン若しくはその他のシラン若しくはチタンカップリング剤等の各種表面処理剤で処理を行って疎水化若しくは親水化した粉体等の無機粉体;デンプン、セルロース、ナイロンパウダー、ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル末、ポリスチレン末、スチレンとアクリル酸の共重合体樹脂粉末、ポリエステル末、ベンゾグアナミン樹脂粉末、ポリエチレンテレフタレート・ポリメチルメタクリレート積層末、ポリエチレンテレフタレート・アルミニウム・エポキシ積層末等、ウレタン粉末、シリコーン粉末、テフロン(登録商標)粉末等の各種の大きさ・形状の有機系粉体及び表面処理粉体、有機無機複合粉体が好ましいものとして挙げられる。
無機塩類としては、食塩、並塩、岩塩、海塩、天然塩等の塩化ナトリウム含有塩類;塩化カリウム、塩化アルミニウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、にがり、塩化亜鉛、塩化アンモニウム;硫酸ナトリウム、硫酸アルミニウム、硫酸アルミニウム・カリウム(ミョウバン)、硫酸アルミニウム・アンモニウム、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、硫酸鉄、硫酸銅;リン酸1Na・2Na・3Na等のリン酸ナトリウム類、リン酸カリウム類、リン酸カルシウム類、リン酸マグネシウム類が好ましいものとして挙げられる。
紫外線吸収剤としては、パラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸モノグリセリンエステル、N,N−ジプロポキシパラアミノ安息香酸エチルエステル、N,N−ジエトキシパラアミノ安息香酸エチルエステル、N,N−ジメチルパラアミノ安息香酸エチルエステル、N,N−ジメチルパラアミノ安息香酸ブチルエステル、N,N−ジメチルパラアミノ安息香酸エチルエステル等の安息香酸系紫外線吸収剤;ホモメンチル−N−アセチルアントラニレート等のアントラニル酸系紫外線吸収剤;サリチル酸及びそのナトリウム塩、アミルサリシレート、メンチルサリシレート、ホモメンチルサリシレート、オクチルサリシレート、フェニルサリシレート、ベンジルサリシレート、p−イソプロパノールフェニルサリシレート等のサリチル酸系紫外線吸収剤;オクチルシンナメート、エチル−4−イソプロピルシンナメート、メチル−2,5−ジイソプロピルシンナメート、エチル−2,4−ジイソプロピルシンナメート、メチル−2,4−ジイソプロピルシンナメート、プロピル−p−メトキシシンナメート、イソプロピル−p−メトキシシンナメート、イソアミル−p−メトキシシンナメート、2−エチルヘキシルp−メトキシシンナメート(パラメトキシケイヒ酸オクチル)、2−エトキシエチル−p−メトキシシンナメート(シノキサート)、シクロヘキシル−p−メトキシシンナメート、エチル−α−シアノ−β−フェニルシンナメート、2−エチルヘキシルα−シアノ−β−フェニルシンナメート(オクトクリン)、グリセリルモノ−2−エチルヘキサノイル−ジパラメトキシシンナメート、フェルラ酸及びその誘導体等の桂皮酸系紫外線吸収剤;2,4−ジヒドロキシベンゾフェノン、2,2’−ジヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン、2,2’−ジヒドロキシ−4,4’−ジメトキシベンゾフェノン、2,2’,4,4’−テトラヒドロキシベンゾフェノン、2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン(オキシベンゾン−3)、2−ヒドロキフェノン−5−スルホン酸塩、4−フェニルベンゾフェノン、2−エチルヘキシル−4’−フェニル−ベンゾフェノン−2−カルボキシレート、2−ヒドロキシ−4−n−オクトキシベンゾフェノン、4−ヒドロキシ−3−カルボキシベンゾフェノン等のベンゾフェノン系紫外線吸収剤;3−(4’−メチルベンジリデン)−d,l−カンフル、3−ベンジリデン−d,l−カンフル;2−フェニル−5−メチルベンゾキサゾール;2,2’−ヒドロキシ−5−メチルフェニルベンゾトリアゾール;2−(2’−ヒドロキシ−5’−t−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール;2−(2’−ヒドロキシ−5’−メチルフェニルベンゾトリアゾール;ジベンザラジン;ジアニソイルメタン;5−(3,3−ジメチル−2−ノルボルニリデン)−3−ペンタン−2−オン;4−t−ブチルメトキシジベンゾイルメタン等のジベンゾイルメタン誘導体;オクチルトリアゾン;ウロカニン酸及びウロカニン酸エチル等のウロカニン酸誘導体;2−(2'−ヒドロキシ−5'−メチルフェニル)ベンゾトリアゾール、1−(3,4−ジメトキシフェニル)−4,4−ジメチル−1,3−ペンタンジオン、ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸2−エチルヘキシル等のヒダントイン誘導体、フェニルベンズイミダソゾールスルホン酸、テレフタリリデンジカンフルスルホン酸、ドロメトリゾールトリシロキサン、アントラニル酸メチル、ルチン及びその誘導体、オリザノール及びその誘導体が好ましいものとして挙げられる。
美白剤としては、アルブチン、α−アルブチン等のヒドロキノン配糖体及びそのエステル類;アスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム塩及びアスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩等のアスコルビン酸リン酸エステル塩、アスコルビン酸テトライソパルミチン酸エステル等のアスコルビン酸脂肪酸エステル、アスコルビン酸エチルエーテル等のアスコルビン酸アルキルエーテル、アスコルビン酸−2−グルコシド等のアスコルビン酸グルコシド及びその脂肪酸エステル類、アスコルビン酸硫酸エステル、リン酸トコフェリルアスコルビル等のアスコルビン酸誘導体;コウジ酸、エラグ酸、トラネキサム酸及びその誘導体、フェルラ酸及びその誘導体、プラセンタエキス、グルタチオン、オリザノール、ブチルレゾルシノール、油溶性カモミラエキス、油溶性カンゾウエキス、西河柳エキス、ユキノシタエキス等植物エキスが好ましいものとして挙げられる。
ビタミン類及びその誘導体類としては、レチノール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等のビタミンA類;チアミン塩酸塩、チアミン硫酸塩、リボフラビン、酢酸リボフラビン、塩酸ピリドキシン、ピリドキシンジオクタノエート、ピリドキシンジパルミテート、フラビンアデニンジヌクレオチド、シアノコバラミン、葉酸類、ニコチン酸アミド・ニコチン酸ベンジル等のニコチン酸類、コリン類等のビタミンB群類;アスコルビン酸及びそのナトリウム等の塩等のビタミンC類;ビタミンD;α、β、γ、δ−トコフェロール等のビタミンE類;パントテン酸、ビオチン等のその他ビタミン類;アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム塩及びアスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩等のアスコルビン酸リン酸エステル塩、アスコルビン酸テトライソパルミチン酸エステル・ステアリン酸アスコルビル・パルミチン酸アスコルビル・ジパルミチン酸アスコルビル等のアスコルビン酸脂肪酸エステル、アスコルビン酸エチルエーテル等のアスコルビン酸アルキルエーテル、アスコルビン酸−2−グルコシド等のアスコルビン酸グルコシド及びその脂肪酸エステル、リン酸トコフェリルアスコルビル等のアスコルビン酸誘導体;ニコチン酸トコフェロール、酢酸トコフェロール、リノール酸トコフェロール、フェルラ酸トコフェロール、トコフェロールリン酸エステル等のトコフェロール誘導体等のビタミン誘導体、トコトリエノール、その他各種ビタミン誘導体類が好ましいものとして挙げられる。
育毛用薬剤・血行促進剤・刺激剤としては、センブリエキス、トウガラシチンキ、ショウキョウチンキ、ショウキョウエキス、カンタリスチンキ等の植物エキス・チンキ類;カプサイシン、ノニル酸ワレニルアミド、ジンゲロン、イクタモール、タンニン酸、ボルネオール、シクランデレート、シンナリジン、トラゾリン、アセチルコリン、ベラパミル、セファランチン、γ−オリザノール、セファランチン、ビタミンE及びニコチン酸トコフェロール・酢酸トコフェロール等の誘導体、γ−オリザノール、ニコチン酸及びニコチン酸アミド・ニコチン酸ベンジルエステル・イノシトールヘキサニコチネート、ニコチンアルコール等の誘導体、アラントイン、感光素301、感光素401、塩化カプロニウム、ペンタデカン酸モノグリセリド、フラバノノール誘導体、スチグマステロール又はスチグマスタノール及びその配糖体、ミノキシジルが好ましいものとして挙げられる。
ホルモン類としては、エストラジオール、エストロン、エチニルエストラジオール、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン等が好ましいものとして挙げられる。
抗しわ剤、抗老化剤、ひきしめ剤、冷感剤、温感剤、創傷治癒促進剤、刺激緩和剤、鎮痛剤、細胞賦活剤等のその他の薬効剤としては、レチノール類、レチノイン酸類、レチノイン酸トコフェリル;乳酸、グリコール酸、グルコン酸、フルーツ酸、サリチル酸及びその配糖体・エステル化物等の誘導体、ヒドロキシカプリン酸、長鎖α−ヒドロキシ脂肪酸、長鎖α−ヒドロキシ脂肪酸コレステリル等のα−又はβ−ヒドロキシ酸類及びその誘導体類;γ−アミノ酪酸、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸;カルニチン;カルノシン;クレアチン;セラミド類、スフィンゴシン類;カフェイン、キサンチン等及びその誘導体;コエンザイムQ10、カロチン、リコピン、アスタキサンチン、ルテイン、α−リポ酸、白金ナノコロイド、フラーレン類等の抗酸化・活性酸素消去剤;カテキン類;ケルセチン等のフラボン類;イソフラボン類;没食子酸及びエステル糖誘導体;タンニン、セサミン、プロトアントシアニジン、クロロゲン酸、リンゴポリフェノール等のポリフェノール類;ルチン及び配糖体等の誘導体;ヘスペリジン及び配糖体等の誘導体;リグナン配糖体;グラブリジン、グラブレン、リクイリチン、イソリクイリチン等のカンゾウエキス関連物質;ラクトフェリン;ショウガオール、ジンゲロール;メントール、セドロール等の香料物質及びその誘導体;カプサイシン、バニリン等及び誘導体;ジエチルトルアミド等の昆虫忌避剤;生理活性物質とシクロデキストリン類との複合体が好ましいものとして挙げられる。
植物・動物・微生物エキス類としては、アイリスエキス、アシタバエキス、アスナロエキス、アスパラガスエキス、アボガドエキス、アマチャエキス、アーモンドエキス、アルテアエキス、アルニカエキス、アロエエキス、アンズエキス、アンズ核エキス、イチョウエキス、インチコウエキス、ウイキョウエキス、ウコンエキス、ウーロン茶エキス、ウワウルシエキス、エイジツエキス、エチナシ葉エキス、エンメイソウエキス、オウゴンエキス、オウバクエキス、オウレンエキス、オオムギエキス、オタネニンジンエキス、オトギリソウエキス、オドリコソウエキス、オノニスエキス、オランダカラシエキス、オレンジエキス、海水乾燥物、海藻エキス、カキ葉エキス、カキョクエキス、加水分解エラスチン、加水分解コムギ末、加水分解シルク、カッコンエキス、カモミラエキス、油溶性カモミラエキス、カロットエキス、カワラヨモギエキス、カラスムギエキス、カルカデエキス、カンゾウエキス、油溶性カンゾウエキス、キウイエキス、キオウエキス、キクラゲエキス、キナエキス、キューカンバーエキス、キリ葉エキス、グアノシン、グアバエキス、クジンエキス、クチナシエキス、クマザサエキス、クララエキス、クルミエキス、クリエキス、グレープフルーツエキス、クレマティスエキス、黒米エキス、黒砂糖抽出物、黒酢、クロレラエキス、クワエキス、ゲンチアナエキス、ゲンノショウコエキス、紅茶エキス、酵母エキス、コウボクエキス、コーヒーエキス、ゴボウエキス、コメエキス、コメ発酵エキス、コメヌカ発酵エキス、コメ胚芽油、コンフリーエキス、コラーゲン、コケモモエキス、サイシンエキス、サイコエキス、サイタイ抽出液、サフランエキス、サルビアエキス、サボンソウエキス、ササエキス、サンザシエキス、サンシャエキス、サンショウエキス、シイタケエキス、ジオウエキス、シコンエキス、シソエキス、シナノキエキス、シモツケソウエキス、ジャトバエキス、シャクヤクエキス、ショウキュウエキス、ショウブ根エキ、シラカバエキス、白キクラゲエキス、スギナエキス、ステビアエキス、ステビア発酵物、西河柳エキス、セイヨウキズタエキス、セイヨウサンザシエキス、セイヨウニワトコエキス、セイヨウノコギリソウエキス、セイヨウハッカエキス、セージエキス、ゼニアオイエキス、センキュウエキス、センブリエキス、ソウハクヒエキス、ダイオウエキス、ダイズエキス、タイソウエキス、タイムエキス、タンポポエキス、地衣類エキス、茶エキス、チョウジエキス、チガヤエキス、チンピエキス、ティートリー油、甜茶エキス、トウガラシエキス、トウキエキス、トウキンセンカエキス、トウニンエキス、トウヒエキス、ドクダミエキス、トマトエキス、納豆エキス、ニンジンエキス、ニンニクエキス、ノバラエキス、ハイビスカスエキス、バクモンドウエキス、ハスエキス、パセリエキス、バーチエキス、蜂蜜、ハマメリスエキス、パリエタリアエキス、ヒキオコシエキス、ビサボロール、ヒノキエキス、ビフィズス菌エキス、ビワエキス、フキタンポポエキス、フキノトウエキス、ブクリョウエキス、ブッチャーブルームエキス、ブドウエキス、ブドウ種子エキス、プロポリス、ヘチマエキス、ベニバナエキス、ペパーミントエキス、ボダイジュエキス、ボタンエキス、ホップエキス、マイカイカエキス、マツエキス、マロニエエキス、ミズバショウエキス、ムクロジエキス、メリッサエキス、モズクエキス、モモエキス、ヤグルマギクエキス、ユーカリエキス、ユキノシタエキス、ユズエキス、ユリエキス、ヨクイニンエキス、ヨモギエキス、ラベンダーエキス、緑茶エキス、卵殻膜エキス、リンゴエキス、ルイボス茶エキス、レイシエキス、レタスエキス、レモンエキス、レンギョウエキス、レンゲソウエキス、ローズエキス、ローズマリーエキス、ローマカミツレエキス、ローヤルゼリーエキス、ワレモコウエキス等のエキスが好ましいものとして挙げられる。
鎮痒剤としては、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、カンフル、サブスタンス−P阻害剤等が挙げられる。
角質剥離・溶解剤としては、サリチル酸、イオウ、レゾルシン、硫化セレン、ピリドキシン等が挙げられる。
制汗剤としては、クロルヒドロキシアルミニウム、塩化アルミニウム、酸化亜鉛、パラフェノールスルホン酸亜鉛等が挙げられる。
清涼剤としては、メントール、サリチル酸メチル等が挙げられる。
収れん剤としては、クエン酸、酒石酸、乳酸、硫酸アルミニウム・カリウム、タンニン酸等が挙げられる。
酵素類としては、スーパーオキサイドディスムターゼ、カタラーゼ、塩化リゾチーム、リパーゼ、パパイン、パンクレアチン、プロテアーゼ等が挙げられる。
核酸類としては、リボ核酸及びその塩、デオキシリボ核酸及びその塩、アデノシン三リン酸二ナトリウムが好ましいものとして挙げられる。
香料としては、アセチルセドレン、アミルシンナムアルデヒド、アリルアミルグリコレート、β−イオノン、イソイースーパー、イソブチルキノリン、イリス油、イロン、インドール、イランイラン油、ウンデカナール、ウンデセナール、γ−ウンデカラクトン、エストラゴール、オイゲノール、オークモス、オポポナックスレジノイド、オレンジ油、オイゲノール、オーランチオール、ガラクソリッド、カルバクロール、L−カルボン、カンフル、キャノン、キャロットシード油、クローブ油、ケイヒ酸メチル、ゲラニオール、ゲラニルニトリル、酢酸イソボルニル、酢酸ゲラニル、酢酸ジメチルベンジルカルビニル、酢酸スチラリル、酢酸セドリル、酢酸テレピネル、酢酸p−t−ブチルシクロヘキシル、酢酸ベチベリル、酢酸ベンジル、酢酸リナリル、サリチル酸イソペンチル、サリチル酸ベンジル、サンダルウッド油、サンタロール、シクラメンアルデヒド、シクロペンタデカノリド、ジヒドロジャスモン酸メチル、ジヒドロミルセノール、ジャスミンアブソリュート、ジャスミンラクトン、cis−ジャスモン、シトラール、シトロネノール、シトロネラール、シナモンバーク油、1,8−シネオール、シンナムアルデヒド、スチラックスレジノイド、セダーウッド油、セドレン、セドロール、セロリシード油、タイム油、ダマスコン、ダマセノン、チモール、チュベローズアブソリュート、デカナール、デカラクトン、テルピネオール、γ−テルピネン、トリプラール、ネロール、ノナナール、2,6−ノナジエノール、ノナラクトン、パチョリアルコール、バニラアブソリュート、バニリン、バジル油、パチョリ油、ヒドロキシシトロネラール、α−ピネン、ピペリトン、フェネチルアルコール、フェニルアセトアルデヒド、プチグレン油、ヘキシルシンナムアルデヒド、cis−3−ヘキセノール、ペルーバルサム、ベチバー油、ベチベロール、ペパーミント油、ペパー油、ヘリオトロピン、ベルガモット油、ベンジルベンゾエート、ボルネオール、ミルレジノイド、ムスクケトン、メチルノニルアセトアルデヒド、γ−メチルヨノン、メントール、L−メントール、L−メントン、ユーカリ油、β−ヨノン、ライム油、ラベンダー油、D−リモネン、リナロール、リラール、リリアール、レモン油、ローズアブソリュート、ローズオキシド、ローズ油、ローズマリー油、各種精油等の合成香料及び天然香料並びに各種調合香料が好ましいものとして挙げられる。
色素・着色剤・染料・顔料としては、褐色201号、黒色401号、紫色201号、紫色401号、青色1号、青色2号、青色201号、青色202号、青色203号、青色204号、青色205号、青色403号、青色404号、緑色201号、緑色202号、緑色204号、緑色205号、緑色3号、緑色401号、緑色402号、赤色102号、赤色104−1号、赤色105−1号、赤色106号、赤色2号、赤色201号、赤色202号、赤色203号、赤色204号、赤色205号、赤色206号、赤色207号、赤色208号、赤色213号、赤色214号、赤色215号、赤色218号、赤色219号、赤色220号、赤色221号、赤色223号、赤色225号、赤色226号、赤色227号、赤色228号、赤色230−1号、赤色230−2号、赤色231号、赤色232号、赤色3号、赤色401号、赤色404号、赤色405号、赤色501号、赤色502号、赤色503号、赤色504号、赤色505号、赤色506号、橙色201号、橙色203号、橙色204号、橙色205号、橙色206号、橙色207号、橙色401号、橙色402号、橙色403号、黄色201号、黄色202−1号、黄色202−2号、黄色203号、黄色204号、黄色205号、黄色4号、黄色401号、黄色402号、黄色403−1号、黄色404号、黄色405号、黄色406号、黄色407号、黄色5号等の法定色素;Acid Red 14等のその他酸性染料;Arianor Sienna Brown、Arianor Madder Red、Arianor Steel Blue、Arianor Straw Yellow等の塩基染料;HC Yellow 2、HC Yellow 5、HC Red 3、4−hydoxypropylamino−3−nitrophenol、N,N’−bis(2−hydroxyethyl)−2−nitro−p−phenylenediamine、HC Blue 2、Basic Blue 26等のニトロ染料;分散染料;二酸化チタン、酸化亜鉛等の無機白色顔料;酸化鉄(ベンガラ)、チタン酸鉄等の無機赤色系顔料;γ−酸化鉄等の無機褐色系顔料;黄酸化鉄、黄土等の無機黄色系顔料;黒酸化鉄、低次酸化チタン等の無機黒色系顔料;マンゴバイオレット、コバルトバイオレット等の無機紫色系顔料;酸化クロム、水酸化クロム、チタン酸コバルト等の無機緑色系顔料;群青、紺青等の無機青色系顔料;酸化チタンコーテッドマイカ、酸化チタンコーテッドオキシ塩化ビスマス、酸化チタンコーテッドタルク、着色酸化チタンコーテッドマイカ、オキシ塩化ビスマス、魚鱗箔等のパール顔料;アルミニウムパウダー、カッパーパウダー、金等の金属粉末顔料;表面処理無機及び金属粉末顔料;ジルコニウム、バリウム又はアルミニウムレーキ等の有機顔料;表面処理有機顔料;アスタキサンチン、アリザリン等のアントラキノン類、アントシアニジン、β−カロチン、カテナール、カプサンチン、カルコン、カルサミン、クエルセチン、クロシン、クロロフィル、クルクミン、コチニール、シコニン等のナフトキノン類、ビキシン、フラボン類、ベタシアニジン、ヘナ、ヘモグロビン、リコピン、リボフラビン、ルチン等の天然色素・染料;p−フェニレンジアミン、トルエン−2,5−ジアミン、o−,m−,若しくはp−アミノフェノール、m−フェニレンジアミン、5−アミノ−2−メチルフェノール、レゾルシン、1−ナフトール、2,6−ジアミノピリジン等及びその塩等の酸化染料中間体及びカップラー;インドリン等の自動酸化型染料;ジヒドロキシアセトンが好ましいものとして挙げられる。
消炎剤・抗炎症剤としては、グリチルリチン酸及びその誘導体、グリチルレチン酸誘導体、サリチル酸誘導体、ヒノキチオール、グアイアズレン、アラントイン、インドメタシン、ケトプロフェン、フェルナビク、イブプロフェン、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、セレコシキブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、酸化亜鉛、酢酸ヒドロコーチゾン、プレドニゾン、塩酸ジフェドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン;桃葉エキス、蓬葉エキス等の植物エキスが好ましいものとして挙げられる。
抗喘息、抗慢性閉塞性肺疾患、抗アレルギー、免疫調整剤としては、アミノフィリン、テオフィリン類、ステロイド類(フルチカゾン、ベクロメタゾンなど)、ロイコトリエン拮抗薬類、トロンボキサン阻害薬類、インタール、β2刺激薬類(フォルモテロール、サルメテロール、アルブテロール、ツロブテロール、クレンブテロール、エピネフリンなど)、チオトロピウム、イプラトロピウム、デキストロメトルファン、ジメモルファン、ブロムヘキシン、トラニラスト、ケトチフェン、アゼラスチン、セチリジン、クロルフェニラミン、メキタジン、タクロリムス、シクロスポリン、シロリムス、メトトレキサート、サイトカイン調整剤類、インターフェロン、オマリズマブ、タンパク/抗体製剤が好ましいものとして挙げられる。
抗感染症剤、抗真菌剤としては、オセルタミビルとザナミビル、イトラコナゾールが好ましいものとして挙げられる。
これらの他、化粧品原料基準、化粧品種別配合成分規格、日本化粧品工業連合会成分表示名称リスト、INCI辞書(The International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook)、医薬部外品原料規格、日本薬局方、医薬品添加物規格、食品添加物公定書等に記載されている成分、及び、国際特許分類IPCがA61K7及びA61K8の分類に属する日本国及び諸外国特許公報及び特許公開公報(公表公報・再公表を含む)に記載されている成分等、公知の化粧料成分、医薬品成分、食品成分などを、公知の組み合わせ及び配合比・配合量で含有させることが可能である。
こうして得られる本発明のゲルシートは、スキンケア製品、化粧基材、美容基材、清潔製品、外用医薬品、医薬品基材、医薬部外品、創傷被覆材、癒着防止膜、薬物速達システム、細胞培養基材、再生医療基材、芳香剤、消臭剤、防虫剤、殺虫剤、農薬用基材、診断薬用基材、化学反応や酵素反応の溶材、化学センサ用基材、バイオセンサー用基材、食品などに利用可能であり、特に好ましくは創傷被覆シートなどの創傷被覆材としての応用が期待できる。
本発明のゲルシートは、まず前記脂質ペプチド型ゲル化剤及び高分子化合物、並びに所望により水やアルコール等の溶媒、さらには生理活性物質及び機能性物質等のその他添加剤を混合し、所望により加熱・撹拌し、静置することにより無定形のゲルまたはゾルを得る。
そして得られたゲルまたはゾルは、例えば平滑な面に適当量を滴下したり、或いは、適当な型に注入した後、適当な時間静置させるか、或いは凍結・融解工程を経ることにより、シート(膜)状に固化させ、本発明のゲルシートを得る。
なお、得られた無定形のゲルを、注射器等を用いて押出し、急冷することにより、ファイバー状や球状に固化したゲルを得ることも可能である。
さらに、上記ゲルシートと、該シートに重ねられる支持体として不織布、フィルム又はフォームを組み合わせて積層体とすることにより、いわば貼付剤の形態となすことも可能である。該積層体には、該シートの支持体と反対側の表面に重ねられる剥離フィルムをさらに備えてもよい。
このとき、前記支持体としては、貼付剤において通常使用される支持体であれば特に限定されないが、例えば、ポリウレタン、PVA、ポリプロピレン又はこれらの積層支持体から選択されるものであることが好ましい。
こうして得られた積層体は、ゲルシート同様、創傷被覆材の用途に好適に使用できる。
なお、本発明で用いる、前記式(1)で表される脂質ペプチド又はその薬学的に使用可能な塩からなる脂質ペプチド型ゲル化剤が、水やアルコール、多価アルコール、親水性有機溶剤に投入されると、式(1)におけるペプチド部が水素結合により分子間非共有結合を形成し、一方、式(1)における脂質部が疎水的にパッキングするように自己集合化し、図7に示すような筒状の二次集合体、すなわちファイバー、或いは図9に示すようなラメラ状の二次集合体が形成される。
参考として図7に水やアルコール、多価アルコール、親水性有機溶剤における、ゲル化剤として用いる脂質ペプチドの自己集合化及びゲル化の概念図の一例を示す(但し、本発明において、全ての脂質ペプチドが図7に示す自己集合化及びゲル化の形態をとるとは限らない。)。該脂質ペプチド(a)は疎水性部位である脂質部を中心として集合し(b)、自己集合化によりファイバー(c)を形成する。
上記ファイバーが上述の水等の親水性の液体中で形成されると、このファイバーが三次元網目構造を形成し、(例えば図7における(d)参照)、さらに、ファイバー表面のペプチド部と親水性の液体間で結合を形成して膨潤することにより、親水性の液体全体がゲル化される。
また、本発明の脂質ペプチド型ゲル化剤が疎水性有機溶剤に投入されると、式(1)におけるペプチド部を中心部にし、脂質部を表層部にして会合して自己集合化し、筒状の二次集合体、すなわちファイバーが形成される。
参考として、図8に疎水性有機溶剤中の脂質ペプチドの自己集合化及びゲル化の概念図の一例を示す(但し、本発明において、全ての脂質ペプチドが図8に示す自己集合化及びゲル化の形態をとるとは限らない)。該脂質ペプチド分子(a)は親水性部位であるヒスチジン部を中心として集合し(e)、自己集合化によりファイバー(f)を形成する。そして上記ファイバーが疎水性有機溶剤の中で形成されると、このファイバーが三次元網目構造を形成し(例えば図2における(g)参照)、さらに、ファイバー表面の脂質部と疎水性有機溶剤間で結合を形成して膨潤することにより、疎水性有機溶剤全体がゲル化される。
本発明のゲルシートを構成する(無定形の)ゲル形成時の詳細なメカニズムについて詳細は明らかになっていないが、脂質ペプチド分子の荷電状態が関与しているものとみている。
本発明でゲル化剤として用いる脂質ペプチドは、C末端のカルボキシル基とペプチド部の側鎖−(CH2)n−X基に由来するアミノ基とを有する両イオン性化合物である。そのイオン状態は、カルボキシル基のみが陰イオン化した状態、アミノ基のみが陽イオン化した状態、双性イオン化した状態、及び両置換基ともイオンになっていない状態の4つの状態間で平衡にあると考えられる。
アミノ酸残基の酸解離定数を考慮すると、脂質ペプチド分子は酸性領域ではペプチド部の−(CH2)n−X基に由来する末端アミノ基がプラスに帯電して陽イオン化し、塩基性領域ではペプチド部C末端の末端カルボキシル基がマイナスに帯電して陰イオン化し、中性領域では双性イオン化した状態が多く存在するものと考えられる。
イオン化した状態になるとペプチド部の水との親和性が増強され、疎水部である長鎖部を水との接触を遠ざけるように自己集合化がなされ、ナノファイバーを形成する。その際、双性イオン状態がより多く存在していると、ナノファイバー間で陽イオンと陰イオンによるイオン結合が形成されて架橋構造を形成した網目構造になる。この網目構造の形成により、より多くの水を取り込むことが出来るようになることで、優れたヒドロゲル形成能を発現するものと考えている。
また、本発明のゲルシートの形成メカニズムについても詳細は不明となっているが、低分子化合物ゲル化の原動力となる水素結合、ファンデルワールス力、π−π相互作用、静電相互作用などの非共有結合が、高分子化合物の存在下で、高分子化合物との強固な非共有結合的な分子間相互作用が生じ、低分子化合物の分子集合過程、即ち、繊維状会合体の形成、三次元化、ゲルの安定化、が進行して、前記(無定形の)ゲルが形成するものと思われる。
例えば、ポリビニルアルコール溶液は、凍結による凝固点以下の状態と融解による凝固点以上の状態を相互に繰り返すことにより、OH基の架橋水素結合を形成させることから、本発明の低分子化合物とポリビニルアルコールとの水素結合相互作用によりファイバー形成、ゲル形成が強力に促進されたものと考えられ、この巨大結合効果に伴って、高効率的な水の取り込みが可能となり、新しい使用感を持つ本発明のゲルシートの形成が可能となったものと推定される。
従って、本提示のメカニズムにより、低分子化合物のファイバー構造と高分子化合物のネットワークとの間に巨大な相互作用が生まれ、これが驚くべきことに定形のゲル(ゲルシート)形成につながったものとみている。
以下、本発明を実施例及び試験例を例に挙げて詳しく説明するが、本発明がこれらの例に限定されるものではない。
なお、以下の実施例で用いる略記号の意味は、次のとおりである。
Gly:グリシン
His:ヒスチジン
PVA:ポリビニルアルコール
[合成例1:脂質ペプチド(N−パルミトイル−Gly−His)の合成]
本実施例で用いた脂質ペプチドは、以下に示す方法で合成した
500mLの4つ口フラスコに、ヒスチジン14.2g(91.6mmol)、N−パルミトイル−Gly−メチル30.0g(91.6mmol)、トルエン300gを投入し、塩基であるナトリウムメトキサイド 28%メタノール溶液35.3g(183.2mmol)を加え、油浴で60℃に加熱し1時間撹拌を続けた。その後、油浴を外し、25℃まで放冷し、この溶液をアセトン600gで再沈殿させ、濾取した。ここで得られた固体を、水600gとメタノール750gの混合溶液に溶解し、ここに6規定塩酸30.5mL(183.2mmol)を加えて中和し固体を析出させ、ろ過した。次に、得られた固体をテトラヒドロフラン120gと水30gの混合液に60℃で溶解させ、酢酸エチル150gを加え、60℃から30℃まで冷却した。その後、析出した固体をろ過した。さらに得られた固体を、テトラヒドロフラン120gとアセトニトリル60g溶剤中に溶解し、60℃に加熱し、1時間撹拌した後に冷却し、ろ過した。ここで得られた固体を水120gで洗浄し、ろ過後に減圧乾燥を行いN−パルミトイル−Gly−Hisフリー体(以下、単にN−パルミトイル−Gly−Hisとも称する)の白色の結晶、26.9g(収率65%)を得た。
[実施例1:ゲルシートの作製]
上記で合成したN−パルミトイル−Gly−Hisを、1%(w/w)の濃度で50mMリン酸緩衝液(pH7.5)に、密封系にて100℃で溶解させた。そこへアラビアガム(和光純薬工業(株))を10%(w/w)の濃度になるように滴下し、ゲルを形成させた。200μlを採取してガラスシャーレに滴下し、一晩、静置した後のゲルの状態を観察した。また、一晩経過後のゲルに、milliQ水を滴下し、水との親和性を確認した。またアラビアガムの代わりにPVA(和光純薬工業(株)製、n=1500〜1800)を10%(w/w)の濃度にて滴下してゲル形成し、同様の手順にて一晩静置後の状態を観察した。
なお、比較として、N−パルミトイル−Gly−Hisを用いず、アラビアガムのみ、又はPVAのみを用い、同様の操作にてガラスシャーレに滴下し、一晩静置後の状態を同様に観察した。
観察結果から、水との親和性が確認できたものを○、水との親和性が確認できないものを×として評価した。結果を表1に示す。
また、ガラスシャーレに滴下し、一晩静置後の状態の写真を図1(表1の結果に写真を付加したもの)に、N−パルミトイル−Gly−His+アラビアガムの一晩静置後の状態の拡大写真を図2に、N−パルミトイル−Gly−His+PVAの一晩静置後の状態の拡大写真を図3に示す。
さらに、一晩静置後の各ゲルの光学顕微鏡による観察写真を図4(アラビアガム)及び図5(PVA)に示す。
表1及び図1乃至図3に示すように、N−パルミトイル−Gly−Hisとアラビアガムのブレンド系、又は、N−パルミトイル−Gly−HisとPVAとのブレンド系において、一晩静置後にシート状のゲル(以降、ゲルシートと称する)の形成が確認された。
N−パルミトイル−Gly−Hisとアラビアガムにより形成されたゲルシートは伸縮性があり、乾燥した膜(シート)の厚さは薄く、豊潤し、親水性であった。
一方、N−パルミトイル−Gly−HisとPVAにより形成されたゲルシートは強い弾力性をもち、膜(シート)は乾燥し親水性(milliQ水滴下による水との親和性)が低く、比較的厚く端部が収縮していた。
また、いずれのゲルシートも、milliQ滴下後に再び豊潤して(無定形の)ゲルとはならず、膜(シート)の水吸収性は低いとする結果が得られた。
さらに図4及び図5に示すように、N−パルミトイル−Gly−Hisとアラビアガム又はPVAにより形成されたゲルシートにおいて、N−パルミトイル−Gly−Hisに由来するファイバー構造の形成が確認された。
[実施例2及び実施例3、比較例1乃至比較例3:凍結−融解法によるゲルシートの作製(1)]
上記で合成したN−パルミトイル−Gly−His、PVA((株)クラレ製)及び純水(共栄製薬(株)製 日本薬局方滅菌水)を下記表2に示す配合量にてスクリュー管((株)マルエム製、No.5)にそれぞれ加え、ドライ・バス・インキュベーター(First Gene社製)で、加熱(90℃〜105℃、60分)し、溶解させ、室温に冷却するまで撹拌を行った。撹拌を止め、静置後、実施例2及び実施例3はゲルを形成したが、N−パルミトイル−Gly−Hisを含まない比較例1乃至比較例3は溶液状態となった。
次いで、これらのゲル及び溶液を、ガラス基板に装着した厚さ3mmのシリコーンシート(タイガースポリマー(株)製)内の20mm×20mmの正方形孔内に、スパーテル又はスポイトを用いて流し込んだ。このシート基材を−24℃で30分間冷却後、室温(約25℃)で30分間静置し、シート形成を観察した。この凍結(−24℃で30分間冷却)−融解(室温で30分間静置)操作を、シートが得られるまで行い、その繰り返し回数を凍結−融解繰り返し回数としてカウントした。得られた結果を表2に示す。
表2に示すように、N−パルミトイル−Gly−Hisを含有する実施例2及び実施例3においては、シート状に固化し、ゲルシートとなるまでの凍結−融解の繰り返し回数が2回又は1回であり、シート化が容易に達成できたのに対して、N−パルミトイル−Gly−Hisを含まず、実施例2及び実施例3と同じ濃度のPVAのみを含有する比較例1においては5回となった。
なお、PVAの濃度を上げることにより凍結−融解繰り返し回数を少なくすることはできる(比較例2及び比較例3)が、N−パルミトイル−Gly−Hisの添加によりPVA濃度を低減しても凍結−融解繰り返し回数を少なくできるという点で、実施例2及び実施例3が優位であるとする結果となった。
[実施例4乃至実施例6:凍結−融解法によるゲルシートの作製(2)]
上記で合成したN−パルミトイル−Gly−His、PVA((株)クラレ製)及び純水(共栄製薬(株)製 日本薬局方滅菌水)を下記表3に示す配合量にてスクリュー管((株)マルエム製、No.5)にそれぞれ加えた。このとき、後の凍結−融解工程を1回実施するだけでシート状に固化するように、配合量を調整した。ドライ・バス・インキュベーター(First Gene社製)で、加熱(90℃〜105℃、60分)し、溶解させ、室温に冷却するまで撹拌を行った。撹拌を止め、静置後、実施例4乃至実施例6はゲルを形成した。
次いで、これらのゲルを、ガラス基板に装着した厚さ3mmのシリコーンシート(タイガースポリマー(株)製)内の20mm×20mmの正方形孔内に、スポイトを用いて流し込んだ。このシート基材を−24℃で30分間冷却後、室温(約25℃)で30分間静置し、シート形成を確認した。得られた結果を表3に示す。
表3に示すように、N−パルミトイル−Gly−Hisの配合量を増加させるに従い、ゲルシートの形成に必要なPVAの配合量を低減させることができた。特に実施例6では、N−パルミトイル−Gly−Hisを0.2g配合することにより、PVA配合量を0.5gとすることができ、結果、純水含水率を93%(w/w)まで向上させることができた。
一方、N−パルミトイル−Gly−Hisを含まない比較例3(再掲)においては、シート状に固化させるのにPVAを2g必要とし、結果、純水含水率は80%(w/w)にとどまった。
このように、表3に示す結果は、N−パルミトイル−Gly−Hisを配合した実施例4乃至実施例6ではより多くの水分を保持でき、またPVAの含有量を減らすことができるため、該ゲルシートを皮膚等に接触させたとき、PVAの配合量増大に伴う肌へのべとつき感やきしみ感といったストレスの軽減及び使用感や冷感(ひんやり感)が良くなるという効果を有することが期待される。
[実施例7及び実施例8、比較例4:ゲルシートの官能試験]
上記で合成したN−パルミトイル−Gly−His、PVA((株)クラレ製)及び純水(共栄製薬(株)製 日本薬局方滅菌水)を下記表4に示す配合量にてスクリュー管((株)マルエム製、No.5)にそれぞれ加え、ドライ・バス・インキュベーター(First Gene社製)で、加熱(90℃〜105℃、60分)し、溶解させ、室温に冷却するまで撹拌を行った。撹拌を止め、静置後、実施例7及び実施例8はゲルを形成したが、比較例4は溶液状態となった。
次いで、これらのゲル及び溶液を、ガラス基板に装着した厚さ3mmのシリコーンシート(タイガースポリマー(株)製)内の20mm×20mmの正方形孔内に、スパーテル又はスポイトを用いて流し込んだ。このシート基材を−24℃で30分間冷却後、室温(約25℃)で30分間静置した。この凍結(−24℃で30分間冷却)−融解(室温で30分間静置)操作を計2回繰り返し、シートを得た。
得られたゲルシートをポリプロピレン製不織布の上に載せて付着させ、次いで、不織布上のゲルシートを手の甲に貼付させた後、不織布を除去した。そして、ブラインド試験にてその使用感を官能試験した。尚、官能試験後は速やかに手を石鹸で丁寧に洗った。官能試験は、下記の評価基準に従い、5つの項目で評価した。
<1.貼付のしやすさ評価基準>
不織布上のゲルシートを肌へ貼付させた際、速やかに貼付可能なものを○、貼付の難しい状態のものを×とした。
<2.肌触りの評価基準>
不織布上のゲルシートを肌へ貼付させた際、肌表面上に滑らかに、ざらつきなく貼付可能なものを○、わずかにざらつきがあったものの、使用上支障のないものを△、滑らかさ又はざらつき感があったものを×とした。
<3.冷感の評価基準>
不織布上のゲルシートを肌へ貼付させた際、貼付と同時に冷感(ヒンヤリ感)のあるもの○、冷感のないものを×とした。
<4.べたつきの評価基準>
不織布上のゲルシートを肌へ貼付させた後、該ゲルシートを肌から除去した際、肌表面にべたつきの残らなかったものを○、わずかにべたつくものの、使用上支障のないものを△、べたつきの残ったものを×とした。
<5.剥がし易さの評価基準>
不織布上のゲルシートを肌へ貼付し、乾燥させた後、よれが生じずに剥がし易かったものを○、わずかに剥がし残しがあったものの、使用上支障のないものを△、ゲルシートの一部が皮膚上に付着してよれが生じ、剥がし難かったものを×とした。
以上、得られた結果を表4に示す。
表4に示すように、N−パルミトイル−Gly−His0.2g及びPVA0.5gを配合した実施例8は、貼付のしやすさ、肌触り、冷感、べたつきのいずれも良好であった。また、N−パルミトイル−Gly−Hisの配合量を0.1gとした実施例7は、貼付のしやすさと冷感はいずれも良好であったが、肌触り、べたつき感にやや課題が認められた(実施例7)。またいずれの実施例も、剥がし易さにはやや課題が認められた。
これに対して、パルミトイル−Gly−Hisを配合せず、PVA0.5gのみ配合した比較例4は、冷感に関しては良好であったが、まず不織布自体への付着性に難があり、肌へ付着(貼付)しにくく、皮膚に付着させるとシートのくずれがみられた。また肌触りが悪く、剥がす際によれが生じ、またゲルシートの大部分ノゲルが肌に残る結果となり、使用感に課題が認められた。
なお、上記官能試験実施後、皮膚刺激、かゆみ等の肌のトラブル等は全く無かった。
[実施例9乃至実施例13、比較例5乃至比較例8:ゲルシートの薬物配合試験]
下記手順にてN−パルミトイル−Gly−His、PVA及び純水に、薬物として(−)−メントール、DL−カンフル、(−)−メントール及びDL−カンフル、或いは尿素を配合し、ゲルシートの形成について評価した。
<試験手順>
パルミトイル−Gly−His、PVA((株)クラレ製)、純水(共栄製薬(株)製 日本薬局方滅菌水)及び薬物を表5に示す配合量にてスクリュー管((株)マルエム製、No.2)にそれぞれ加え、ドライ・バス・インキュベーター(First Gene社製)で、加熱(90℃〜105℃、60分)し、溶解させ、室温に冷却するまで撹拌を行った。撹拌を止め、静置後、ゲル又は溶液を得た。
次いで、これらのゲル及び溶液を、ガラス基板に装着した厚さ3mmのシリコーンシート(タイガースポリマー(株)製)内の20mm×20mmの正方形孔内に、スパーテル又はスポイトを用いて流し込んだ。このシート基材を−24℃で30分間冷却後、室温(約25℃)で30分間静置し、シート形成したものを○、しなかったものを×として評価した。
得られた結果を表5に示す。
1)実施例9及び比較例5:(−)−メントール配合処方
配合する薬物として(−)−メントール(東京化成工業(株)製)を選択した(表5参照)。ドライ・バス・インキュベーターで加熱、溶解し、室温に冷却するまで撹拌し、室温静置後、実施例9はゲルを形成したが、N−パルミトイル−Gly−Hisを配合していない比較例5は溶液状態となった。
2)実施例10及び比較例6:DL−カンフル配合処方
配合する薬物としてDL−カンフル(純正化学(株)製)を選択した(表5参照)。ドライ・バス・インキュベーターで加熱、溶解し、室温に冷却するまで撹拌し、室温静置後、実施例10はゲルを形成したが、N−パルミトイル−Gly−Hisを配合していない比較例6は溶液状態となった。
3)実施例11及び比較例7:(−)メントール及びDL−カンフル配合処方
配合する薬物として(−)−メントール(東京化成工業(株)製)及びDL−カンフル(純正化学(株)製)を選択した(表5参照)。ドライ・バス・インキュベーターで加熱、溶解し、室温に冷却するまで撹拌し、室温静置後、実施例11はゲルを形成したが、N−パルミトイル−Gly−Hisを配合していない比較例7は溶液状態となった。
4)実施例12及び実施例13並びに比較例8:尿素配合処方
配合する薬物として尿素(純正化学(株)製)を選択した(表5参照)。ドライ・バス・インキュベーターで加熱、溶解し、室温に冷却するまで撹拌し、室温静置後、実施例12及び実施例13はゲルを形成したが、N−パルミトイル−Gly−Hisを配合していない比較例8は溶液状態となった。
上記表5に示すように、いずれの薬物配合処方においても、N−パルミトイル−Gly−Hisを配合していない比較例5乃至比較例8においては、シート形成に至らなかった。
一方、N−パルミトイル−Gly−Hisを0.1g(1%(w/w))配合した実施例9乃至実施例13においては、ゲルシートの形成がそれぞれ確認され、特に実施例13に示すように、尿素を20%(w/w)という高濃度に含有させた場合においても、シートの形成が確認された。
[参考例:ゲル繊維の作成]
上記で合成したN−パルミトイル−Gly−His、PVA(和光純薬工業(株)製、n=1500〜1800)及び50mMリン酸緩衝液(和光純薬工業(株)製、pH=7.4)を表6に示す配合量にてスクリュー管((株)マルエム製、No.5)にそれぞれ加え、ドライ・バス・インキュベーター(First Gene社製)で加熱(100℃、60分)し、室温静置16時間後、試験管倒置法によりゲル化を確認した。この際、流動性がなくなった状態をゲルと判定した。
このゲルをシリンジ(テルモ(株)製)に移し、−20℃まで冷却したメタノール(関東化学(株)製)中に押し出し、ファイバー状にゲルを凝固させ、ゲル繊維を得た。次いで、メタノールの除去後、乾燥させて、脱水させたゲル繊維(脱水時のゲル繊維)を得た。さらに、得られたゲル繊維を3mLの純水の入ったスチロール非帯電角型ケース(36mm×36mm×14mm)に浸漬し、吸水させたゲル繊維(吸水時のゲル繊維)とし、脱水時/吸水時におけるゲル繊維の形状の変化を観察した。脱水時/吸水時におけるゲル繊維の観察写真を図6に示す。
N−パルミトイル−Gly−Hisを含有する参考例1は、シリンジからメタノール中に押出し、脱水させると、ファイバー形状を保ったゲル繊維が得られた。さらに、吸水時においてもゲル繊維の形状は安定に保たれた。すなわち本発明のゲルシートに用いるゲルは、乾燥状態において先に述べたシート形状やファイバー形状など、様々な形状を保ちながら保管できることが確認された。
一方、N−パルミトイル−Gly−Hisを含まない比較参考例1は、シリンジからメタノール中に押出し後に脱水させたところ、ファイバー状などの特定の形状を保てず、また吸水させるとPVAの溶解が始まり、形状を保てず、脆弱であった。
すなわち、ゲル化剤としてN−パルミトイル−Gly−HisをPVAとブレンドさせてゲルを形成することにより、ゲルの形状形成能は向上し、さらに、紡糸した繊維の強度が著しく増大したことが示された。
こうして得られたゲル繊維も、本発明のゲルシート同様に種々の用途、特に創傷被覆材の用途への応用が期待でき、例えば本発明のゲルシートを用いて作成された前記積層体(いわゆる貼付剤)と組み合わせて使用することが可能である。
[実施例14:エタノール浸漬液を用いたパルミトイル−Gly−Hisヒドロゲルのシート化(エタノール浸漬シート)]
上記で合成したN−パルミトイル−Gly−His0.1g、PVA(和光純薬工業(株)製、平均重合度n=1,500〜1,800)1g、及び50mMリン酸緩衝液(和光純薬工業(株)製、pH=7.4)8.9gをスクリュー管((株)マルエム製、No.5)に加え、アルミブロック恒温槽(タイテック(株)製)で加熱(95℃、60分)溶解し、10mLをペトリシャーレ(直径85mm×高さ15mm)に移して静置放冷した。16時間後、ゲル化を倒置法により確認した。この際、流動性がなくなった状態をゲルと判定した。
次いで、このゲルに99.5%エタノール10mLを滴下し、1時間毎にエタノールを交換する操作を2回行い、この操作を含め計16時間エタノールに浸漬させて白色状のエタノール浸漬シートを得た。
[実施例15:エタノール浸漬液を用いたパルミトイル−Gly−Hisヒドロゲルの保水シートの製造(エタノール浸漬後水置換シート)]
上記で合成したN−パルミトイル−Gly−His0.1g、PVA(和光純薬工業(株)製、平均重合度n=1,500〜1,800)1g、及び50mMリン酸緩衝液(和光純薬工業(株)製、pH=7.4)8.9gをスクリュー管((株)マルエム製、No.5)に加え、アルミブロック恒温槽(タイテック(株)製)で加熱(95℃、60分)溶解し、10mLをペトリシャーレ(直径85mm×高さ15mm)に移して静置放冷した。16時間後、ゲル化を倒置法により確認した。この際、流動性がなくなった状態をゲルと判定した。
次いで、このゲルに99.5%エタノール10mLを滴下し、1時間毎にエタノールを交換する操作を2回行い、この操作を含め計16時間エタノールに浸漬させてシートを得た。さらに、このシートに純水10mLを滴下し、1時間毎に純水を交換する操作を2回行い、この操作を含め計16時間純水に浸漬させて白色状のエタノール浸漬後水置換シートを得た。
[実施例16:50%エタノール水浸漬液を用いたパルミトイル−Gly−Hisヒドロゲルのシート化]
上記で合成したN−パルミトイル−Gly−His0.1g、PVA(和光純薬工業(株)製、平均重合度n=1,500〜1,800)1g、及び50mMリン酸緩衝液(和光純薬工業(株)製、pH=7.4)8.9gをスクリュー管((株)マルエム製、No.5)に加え、アルミブロック恒温槽(タイテック(株)製)で加熱(95℃、60分)溶解し、10mLをペトリシャーレ(直径85mm×高さ15mm)に移して静置放冷した。16時間後、ゲル化を倒置法により確認した。この際、流動性がなくなった状態をゲルと判定した。
次いで、このゲルに50%エタノール水10mLを滴下し、1時間後に透明シートを得た。
[実施例17:70%エタノール水浸漬液を用いたパルミトイル−Gly−Hisヒドロゲルのシート化]
上記で合成したN−パルミトイル−Gly−His0.1g、ゼラチン(和光純薬工業株式会社製、ウシ骨由来)1g、及び50mMリン酸緩衝液(和光純薬工業(株)製、pH=7.4)8.9gをスクリュー管((株)マルエム製、No.5)に加え、アルミブロック恒温槽(タイテック(株)製)で加熱(95℃、60分)溶解し、10mLをペトリシャーレ(直径85mm×高さ15mm)に移して静置放冷した。16時間後、ゲル化を倒置法により確認した。この際、流動性がなくなった状態をゲルと判定した。
次いで、このゲルに70%エタノール水10mLを滴下し、5時間後に伸縮性の白色シートを得た。
[実施例18:メタノール浸漬液を用いたパルミトイル−Gly−Hisヒドロゲルのシート化(メタノール浸漬シート)]
上記で合成したN−パルミトイル−Gly−His0.1g、PVA(和光純薬工業(株)製、平均重合度n=1,500〜1,800)1g、及び50mMリン酸緩衝液(和光純薬工業(株)製、pH=7.4)8.9gをスクリュー管((株)マルエム製、No.5)に加え、ドライ・バス・インキュベーターアルミブロック恒温槽(タイテック(株)製)で加熱(95℃、60分)溶解し、10mLをペトリシャーレ(直径85mm×高さ15mm)に移して静置放冷した。16時間後、ゲル化を倒置法により確認した。この際、流動性がなくなった状態をゲルと判定した。
次いで、このゲルに99.5%メタノール10mLを滴下し、16時間メタノールに浸漬させて白色状のメタノール浸漬シートを得た。
[実施例19:メタノール浸漬液を用いたパルミトイル−Gly−Hisヒドロゲルの保水シートの製造(メタノール浸漬後水置換シート)]
上記で合成したN−パルミトイル−Gly−His0.1g、PVA(和光純薬工業(株)製、平均重合度n=1,500〜1,800)1g、及び50mMリン酸緩衝液(和光純薬工業(株)製、pH=7.4)8.9gをスクリュー管((株)マルエム製、No.5)に加え、ドライ・バス・インキュベーター(First Gene社製)で加熱(95℃、60分)溶解し、10mLをペトリシャーレ(直径85mm×高さ15mm)に移して静置放冷した。16時間後、ゲル化を倒置法により確認した。この際、流動性がなくなった状態をゲルと判定した。
次いで、このゲルに99.5%メタノール10mLを滴下し、16時間メタノールに浸漬させてメタノール浸漬シートを得た。さらに、このシートに純水10mLを滴下し、1時間毎に純水を交換する操作を2回行い、この操作を含め計16時間純水に浸漬させて白色状のメタノール浸漬後水置換シートを得た。
<静的粘弾性>
実施例14、実施例15、実施例18及び実施例19で得た各シートについて、静的粘弾性のパラメーターとして破断応力および破断変形距離をクリープメータ RE−33005B、(株)山電製)により測定した。即ち、各シートを測定台に装着し、球型プランジャーを用いて、ロードセル:200N、アンプ倍率:10倍、格納ピッチ:0.03秒、測定歪率:99.95%、測定速度:1mm/秒、サンプル厚さ:20mm、接触面直径:1.5mm、室温の条件下にて、エタノール浸漬シート(実施例14)、エタノール浸漬後水置換シート(実施例15)、メタノール浸漬シート(実施例18)、メタノール浸漬後水置換シート(実施例19)の破断応力および破断変形距離を測定した。
得られた結果を図10及び図11に示す。
図10に示すように、エタノール浸漬シート及びエタノール浸漬後水置換シートを比較すると、破断応力においてはエタノール浸漬シートが大きく、破断変形距離においてはエタノール浸漬後水置換シートが長いとする結果となった。即ち、エタノール浸漬後(凝固後)は固くて伸びの無いシートであるが、これを水置換により給水させることにより保水性の柔らかな進展性シートとなることが示された。
また、図11に示すように、メタノール浸漬シート及びメタノール浸漬後水置換シートの比較においても、破断応力においてはメタノール浸漬シートが大きく、破断変形距離はにおいてはメタノール浸漬後水置換シートが長かった。即ち、メタノール浸漬後(凝固後)は固くて伸びの無いシートであるが、これを水置換により給水させることにより保水性の柔らかな進展性シートとなることが示された。
これらの結果は、エタノールまたはメタノールを浸漬させて凝固化したゲルシートにおいて、シート内のN−パルミトイル−Gly−Hisのナノファイバー構造とポリビニルアルコール構造が、水置換よりバランスよく物理結合しながら流動し得ることが推察される。
<N−パルミトイル−Gly−Hisのメタノール浸漬シートの走査型電子顕微鏡(SEM)観察>
上記の実施例18で得たメタノール浸漬シートをエネルギー分散型X線分析装置付属走査型電子顕微鏡(SEM)((株)島津製作所製)を用いて低真空観察を行った。得られた結果を図12に示す。
図12に示すように、凝固ゲルにおいても、N−パルミトイル−Gly−Hisのファイバーが確認され(図12(a))、シート表面には気孔の様な孔が多数観察された(図12(b))。
すなわち、この孔がN−パルミトイル−Gly−Hisのゲルシートの吸水機構に起因し、ゲルシートの変形性や強度を調節していることが考えられる結果となった。
[実施例20:50%エタノール水浸漬後水置換透明シート]
上記で合成したN−パルミトイル−Gly−His0.1g、PVA(和光純薬工業(株)製、平均重合度n=1,500〜1,800)1g、及び50mMリン酸緩衝液(和光純薬工業(株)製、pH=7.4)8.9gをスクリュー管((株)マルエム製、No.5)に加え、ドライ・バス・インキュベーター(First Gene社製)で加熱(95℃、60分)溶解し、10mLをペトリシャーレ(直径85mm×高さ15mm)に移して静置放冷した。16時間後、ゲル化を倒置法により確認した。この際、流動性がなくなった状態をゲルと判定した。
次いで、このゲルに50%エタノール水10mLを滴下し、1時間毎に50%エタノール水を交換する操作を2回行い、この操作を含め計16時間、50%エタノール水に浸漬させて、透明な50%エタノール水浸漬シートを得た。
[参考例:乳酸ナトリウム浸漬液を用いたヒドロゲルのシート化に使用した各溶液の調製]
(a−1)5%PVA−リン酸緩衝液の調製
耐熱ネジ口ガラス瓶(iwaki(AGCテクノグラス(株))製、100mL用)にリン酸緩衝液(和光純薬工業(株)製phosphate buffer powder、1/15mol/L、pH=7.4、組成:Na2HPO4 7.6g、KH2PO4 1.8g/純水1L)47.5gおよびPVA(JF17、日本酢ビ・ポバール(株))2.5gを加えて、ドライ・バス・インキュベーター(First Gene社製)で、90℃、60分間加熱を行い、溶解を目視で確認後、室温冷却して、水溶液を得た。
(a−2)6.4%PVA−リン酸緩衝液の調製
耐熱ネジ口ガラス瓶(iwaki(AGCテクノグラス(株))製、100mL用)にリン酸緩衝液(和光純薬工業(株)製phosphate buffer powder、1/15mol/L、pH=7.4、組成:Na2HPO4 7.6g、KH2PO4 1.8g/純水1L)58.5gおよびPVA(JF17、日本酢ビ・ポバール(株))4gを加えて、ドライ・バス・インキュベーター(First Gene社製)で、90℃、90分間加熱を行い、溶解を目視で確認後、室温冷却して、水溶液を得た。
(a−3)8.8%PVA−リン酸緩衝液の調製
耐熱ネジ口ガラス瓶(iwaki(AGCテクノグラス(株))製、200mL用)にリン酸緩衝液(和光純薬工業(株)製phosphate buffer powder、1/15mol/L、pH=7.4、組成:Na2HPO4 7.6g、KH2PO4 1.8g/純水1L)145gおよびPVA(JF17、日本酢ビ・ポバール(株))14gを加えて、ドライ・バス・インキュベーター(First Gene社製)で、90℃、90分間加熱を行い、溶解を目視で確認後、室温冷却して、水溶液を得た。
(b−1)20%パルミトイル−Gly−Hisフリー体のペンチレングリコール分散液の調製
蓋付ガラス製バイアル管((株)マルエム製、No.7)に合成例1で合成したパルミトイル−Gly−Hisフリー体4g及びペンチレングリコール(純正化学(株)製)16gを加えて、ドライ・バス・インキュベーター(First Gene社製)で、加熱(90℃、30分)し、室温冷却して、分散液を得た。
(b−2)5.13%パルミトイル−Gly−Hisフリー体の1,2−ヘキサンジオール分散液の調製
蓋付ガラス製バイアル管((株)マルエム製、No.7)に合成例1で合成したパルミトイル−Gly−Hisフリー体0.5g及び1,2−ヘキサンジオール((株)ITO製)1g、純水8.25gを加えて、ドライ・バス・インキュベーター(First Gene社製)で、加熱(80℃、30分)して、分散液を得た。
(c)2%アルギン酸ナトリウム塩水溶液の調製
蓋付ガラス製バイアル管((株)マルエム製、No.7)にアルギン酸ナトリウム塩(キッコーマンバイオケミファ(株)製)0.5g及び純水を加えて50mLとし、振とうして水溶液を得た。
(d)2.5%ポリアクリル酸ナトリウム水溶液の調製
耐熱ネジ口ガラス瓶(iwaki(AGCテクノグラス(株))製、100mL用)に純水97.5gおよびポリアクリル酸ナトリウム((株)ITO製)2.5gを加えて、ドライ・バス・インキュベーター(First Gene社製)で、80℃、60分間加熱を行い、溶解を目視で確認後、室温冷却して、水溶液を得た。
(e)2%ラポナイトXLG水溶液の調製
耐熱ネジ口ガラス瓶(iwaki(AGCテクノグラス(株))製、100mL用)に純水48.75gおよびラポナイトXLG(RockWood Additives社製)1.25gを加えて、ドライ・バス・インキュベーター(First Gene社製)で、80℃、60分間加熱を行い、溶解を目視で確認後、室温冷却して、水溶液を得た。
(f)40%乳酸ナトリウム水溶液
50%乳酸ナトリウム水溶液(純正化学(株)製)を40gに10gの純水を加えて、40%乳酸ナトリウム水溶液を得た。
(g)4%PVA水溶液の調製
150mLガラス瓶(柏洋硝子(株)製)に、PVA(JF17、日本酢ビ・ポバール(株))2g及び純水48gを加えて、ドライ・バス・インキュベーター(First Gene社製)で、100℃、60分間加熱を行い、溶解を目視で確認後、室温冷却して、水溶液を得た。
(h)1%−パルミトイル−Gly−His、2%PVA分散液の調製
150mLガラス瓶(柏洋硝子(株)製)に、合成例1で合成したパルミトイル−Gly−His1g、phosphate buffer powder(和光純薬工業(株)製)1g及び純水48gを加え、ドライ・バス・インキュベーター(First Gene社製)で、100℃、60分間加熱し、溶解させた。この溶解液に、先に調製した(g)4%PVA水溶液50gを混合して、95℃、30分間加熱後、超強磁力スターラー((株)日伸理化製、SW−RS077)を用いて、室温下、30分間、300rpmで撹拌して白色状の分散液(静置でゲル化)を得た。
[実施例21:乳酸ナトリウム浸漬液を用いたパルミトイル−Gly−Hisヒドロゲルのシート化(1)]
先に調製した(a−3)8.8%PVA−リン酸緩衝液6.3g、(b−1)20%パルミトイル−Gly−Hisフリー体のペンチレングリコール分散液0.4g、(c)2%アルギン酸ナトリウム塩水溶液1.5g、及びグリセリン((株)ITO製)0.4g、1,3−ブチレングリコール(ITO社製)0.4gを、蓋付ガラス製バイアル管((株)マルエム製、No.7)に加えて、ドライ・バス・インキュベーター(First Gene社製)で、80℃、30分間加熱し溶解させた。この溶解液を、ガラスシャーレ(内径6.5cm)に約4g分注し、室温で20分静置しゲル化させた。次いで、(f)40%乳酸ナトリウム水溶液5gをシャーレ内に加えて、ゲルを20分浸漬させた後、純水10gで3回洗浄して、半透明状のシートを得た。
本シートの静的粘弾性のパラメーターとして破断応力および破断変形距離をクリープメータ RE−33005B、(株)山電製)により測定した。即ち、シートを測定台に装着し、球型プランジャーを用いて、ロードセル:200N、アンプ倍率:10倍、格納ピッチ:0.03秒、測定歪率:99.95%、測定速度:1mm/秒、サンプル厚さ:20mm、接触面直径:1.5mm、室温の条件下で、乳酸ナトリウム水溶液浸漬後洗浄シートの破断応力および破断変形距離を測定した。
破断応力は2.48×105Paであり、破断変形距離は、4.98mmであった。
[実施例22:乳酸ナトリウム浸漬液を用いたパルミトイル−Gly−Hisヒドロゲルのシート化(2)]
先に調製した(a−1)5%PVA−リン酸緩衝液5.5g、(b−2)5.13%パルミトイル−Gly−Hisフリー体のヘキサンジオール分散液2g、(c)2%アルギン酸ナトリウム塩水溶液1.5g、及びプロピレングリコール(純正化学(株)製)0.5gを、蓋付ガラス製バイアル管((株)マルエム製、No.7)に加えて、ドライ・バス・インキュベーター(First Gene社製)で、80℃、30分間加熱し溶解させた。この溶解液を、ガラスシャーレ(内径6.5cm)に約4g分注し、室温で10分静置しゲル化させた。次いで、(f)40%乳酸ナトリウム水溶液5gをシャーレ内に加えて、ゲルを10分浸漬させた後、純水10gで3回洗浄して、半透明状のシートを得た。
本シートの静的粘弾性のパラメーターとして破断応力および破断変形距離をクリープメータ RE−33005B、(株)山電製)により測定した。即ち、シートを測定台に装着し、球型プランジャーを用いて、ロードセル:200N、アンプ倍率:10倍、格納ピッチ:0.03秒、測定歪率:99.95%、測定速度:1mm/秒、サンプル厚さ:20mm、接触面直径:1.5mm、室温の条件下で、乳酸ナトリウム水溶液浸漬後洗浄シートの破断応力および破断変形距離を測定した。
破断応力は1.38×105Paであり、破断変形距離は、2.51mmであった。
[実施例23:乳酸ナトリウム浸漬液を用いたパルミトイル−Gly−Hisヒドロゲルのシート化(3)]
先に調製した(h)1%−パルミトイル−Gly−His、2%PVA分散液5gを、蓋付ガラス製バイアル管((株)マルエム製、No.7)に加えて、ドライ・バス・インキュベーター(First Gene社製)で、80℃、5分間加熱し溶解させた。この溶解液を、ステンレスシャーレ(内径5.5cm)に約4g分注し、室温で5分間静置しゲル化させた。次いで、50%乳酸ナトリウム水溶液(純正化学(株)製)5gをシャーレ内に加えて、ゲルを10分浸漬させた後、純水10gで3回洗浄して、半透明状のシートを得た。
[実施例24:乳酸ナトリウム浸漬液を用いたパルミトイル−Gly−Hisヒドロゲルのシート化(4)]
先に調製した(h)1%−パルミトイル−Gly−His、2%PVA分散液4.28g、ポリビニルピロリドン(BASFジャパン(株)製)0.02g及びプロピレングリコール(純正化学(株)製)0.7gを、蓋付ガラス製バイアル管((株)マルエム製、No.7)に加えて、ドライ・バス・インキュベーター(First Gene社製)で、80℃、5分間加熱し溶解させた。この溶解液を、ステンレスシャーレ(内径5.5cm)に約4g分注し、室温で5分間静置しゲル化させた。次いで、50%乳酸ナトリウム水溶液(純正化学(株)製)5gをシャーレ内に加えて、ゲルを10分浸漬させた後、純水10gで3回洗浄して、半透明状のシートを得た。
[実施例25:乳酸ナトリウム浸漬液を用いたパルミトイル−Gly−Hisヒドロゲルのシート化(5)]
先に調製した(h)1%−パルミトイル−Gly−His、2%PVA分散液5gを、ステンレスシャーレ(内径5.5cm)に約4g分注し、室温で5分間静置しゲル化させた。次いで、50%乳酸ナトリウム水溶液(純正化学(株)製)5gをシャーレ内に加えて、ゲルを10分浸漬させた後、純水10gで3回洗浄して、白色状のシートを得た。
[実施例26:セルロース支持体を用いたパルミトイル−Gly−Hisヒドロゲルのシート化]
先に調製した(h)1%−パルミトイル−Gly−His、2%PVA分散液5gを、蓋付ガラス製バイアル管((株)マルエム製、No.7)に加えて、ドライ・バス・インキュベーター(First Gene社製)で、80℃、5分間加熱し溶解させた。この溶解液を、ステンレスシャーレ(内径5.5cm)に装着したセルロース繊維(アドバンテック東洋(株)製、定性濾紙No.101、55mm)上に滴下し、室温で5分間静置しゲル化させた。次いで、50%乳酸ナトリウム水溶液(純正化学(株)製)5gをシャーレ内に加えて、セルロースに担持したゲルを10分浸漬させた後、純水10gで3回洗浄して、セルロースを支持体としたシートを得た。
[実施例27:乳酸ナトリウム浸漬液を用いたポリアクリル酸ナトリウム含有シート]
先に調製した(a−2)6.4%PVA−リン酸緩衝液5.3g、(b−1)20%パルミトイル−Gly−Hisフリー体のペンチレングリコール分散液0.4g、(c)2%アルギン酸ナトリウム塩水溶液1.5g、及びグリセリン((株)ITO製)0.4g、1,3−ブチレングリコール((株)ITO社製)0.4g、そして(d)2.5%ポリアクリル酸ナトリウム1.5gを蓋付ガラス製バイアル管((株)マルエム製、No.7)に加えて、ドライ・バス・インキュベーター(First Gene社製)で、80℃、30分間加熱し溶解させた。この溶解液を、ガラスシャーレ(内径6.5cm)に約4g分注し、室温で20分静置しゲル化させた。次いで、(f)40%乳酸ナトリウム水溶液5gをシャーレ内に加えて、ゲルに20分浸漬後、純水10gで3回洗浄して、半透明状のシートを得た。
本シートの静的粘弾性のパラメーターとして破断応力および破断変形距離をクリープメータ RE−33005B、(株)山電製)により測定した。即ち、シートを測定台に装着し、球型プランジャーを用いて、ロードセル:200N、アンプ倍率:10倍、格納ピッチ:0.03秒、測定歪率:99.95%、測定速度:1mm/秒、サンプル厚さ:20mm、接触面直径:1.5mm、室温の条件下で乳酸ナトリウム水溶液浸漬後洗浄シートシートの破断応力および破断変形距離を測定した。
破断応力は1.96×105Paであり、破断変形距離は、3.81mmであった。
[実施例28:乳酸ナトリウム浸漬液を用いたポリアクリル酸ナトリウムおよびラポナイトXLG含有シート]
先に調製した(a−2)6.4%PVA−リン酸緩衝液5.8g、(b−1)20%パルミトイル−Gly−Hisフリー体のペンチレングリコール分散液0.4g、(c)2%アルギン酸ナトリウム塩水溶液2g、及びグリセリン((株)ITO製)0.4g、1,3−ブチレングリコール((株)ITO製)0.4g、そして(d)2.5%ポリアクリル酸ナトリウム1g、(e)2%ラポナイトXLG 0.5gを蓋付ガラス製バイアル管((株)マルエム製、No.7)に加えて、ドライ・バス・インキュベーター(First Gene社製)で、95℃、60分間加熱し溶解させた。この溶解液を、ガラスシャーレ(内径6.5cm)に約4g分注し、室温で20分静置しゲル化させた。次いで、50%乳酸ナトリウム水溶液(純正化学(株)製)5gをシャーレ内に加えて、ゲルに240分浸漬後、純水10gで3回洗浄して、白色状のシートを得た。
以上、実施例21乃至実施例28に示す通り、乳酸塩を使用することにより、アルコール(エタノール等)による浸漬・水置換を経ずとも、保水性の柔らかな伸展性シートが得られた。
[実施例29及び実施例30、比較例9及び比較例10:架橋剤を用いたパルミトイル−Gly−Hisゲルシートの作製と官能評価]
パルミトイル−Gly−His、PVA(日本酢ビ・ポバール(株)製)、ポリビニルピロリドン(BASFジャパン(株)製)、50mMリン酸緩衝液(pH7.5)を表7に示す配合における配合量にて、スクリュー管((株)マルエム製、No.5)にそれぞれ加え、ドライ・バス・インキュベーター(First Gene製)で、加熱(90℃−105℃、60分)し、室温静置後500rpmにて撹拌した。比較例9及び比較例10は粘性のゾルとなり、実施例29及び実施例30はゲル状となった。ここに、架橋剤としてチタンジイソプロポキシビス(トリエタノールアミネート)(マツモトファインケミカル(株)製)をボルテックスで撹拌しながら加えた。スチロール角型ケース(2型)(アズワン(株)製)に流し込み、室温で1日静置し、シートの形成を達観的に観察した。
得られた各ゲルシートを手の甲に貼付させた後、ブラインドによる官能試験にてその使用感を評価した。尚、官能試験後は速やかに手を石鹸で丁寧に洗った。官能試験結果は、下記の評価基準に従い、5つの項目で評価した。
<1.貼付のしやすさ 評価基準>
ゲルシートを肌へ貼付させた際、速やかに貼付可能なものを○、貼付の難しい状態のものを×とした。
<2.肌触り 評価基準>
ゲルシートを肌へ貼付させた際、肌表面上に滑らかに、ざらつきなく貼付可能なものを○、わずかにざらつきがあったものの使用上支障のないものを△、滑らかさ又はざらつき感があったものを×とした。
<3.冷感 評価基準>
ゲルシートを肌へ貼付させた際、貼付と同時に冷感(ヒンヤリ感)のあるもの○、冷感のないものを×とした。
<4.べたつき 評価基準>
ゲルシートを肌へ貼付させた後、該ゲルシートを肌から除去した際、肌表面にべたつきの残らなかったものを○、わずかにべたつくものの使用上支障のないものを△、べたつきの残ったものを×とした。
<5.剥がし易さ 評価基準>
ゲルシートを肌へ貼付し、乾燥させた後、よれが生じずに剥がし易かったものを○、わずかに剥がし残しがあったものの使用上支障のないものを△、ゲルシートの一部が皮膚上に付着してよれが生じ、剥がし難かったものを×とした。
以上、得られた結果を表7にあわせて示す。
表7に示すように、N−パルミトイル−Gly−Hisを配合した実施例29および実施例30は、貼付のしやすさ、肌触り、冷感、べたつき、剥がし易さのいずれも良好であった。
これに対して、パルミトイル−Gly−Hisを配合していない比較例9および比較例10は、貼付のしやすさ、肌触り、冷感に関しては良好であったが、ゲル自体にべとつきがあり使用感に課題が認められた。また、皮膚に付着させるとゲルのねじれがみられ、剥がす際の課題も残るものとなった。
なお、上記官能試験実施後、皮膚刺激、かゆみ等の肌のトラブル等は実施例、比較例のいずれにおいても全く無かった。
[実施例31:N−パルミトイル−Gly−Hisゲルシートの創傷被覆基材評価]
<N−パルミトイル−Gly−Hisゲル凍結・解凍ゲルシートの調製>
上記で合成したN−パルミトイル−Gly−His0.1g、PVA(和光純薬工業(株)製、平均重合度n=1,500〜1,800)1g、及び50mMリン酸緩衝液(和光純薬工業(株)製、pH=7.4)8.9gをスクリュー管((株)マルエム製、No.5)に加え、ドライ・バス・インキュベーター(First Gene社製)で加熱(90℃、60分)溶解し、10mLをペトリシャーレ(直径85mm×高さ15mm)に移して静置放冷した。15時間後、ゲル化を倒置法により確認した。この際、流動性がなくなった状態をゲルと判定した。次いで、このゲルを−20℃にて15時間凍結させた後、1時間室温で解凍して、半透明状のゲルシートを得た。
<PVAゲル凍結・解凍ゲルの調製>
PVA(和光純薬工業(株)製、平均重合度n=1,500〜1,800)1g、及び50mMリン酸緩衝液(和光純薬工業(株)製、pH=7.4)8.8gをスクリュー管((株)マルエム製、No.5)に加え、ドライ・バス・インキュベーター(First Gene社製)で加熱(90℃、60分)溶解し、10mLをペトリシャーレ(直径85mm×高さ15mm)に移して静置放冷した。15時間後、ゲル化を倒置法により確認した。この際、流動性がなくなった状態をゲルと判定した。次いで、このゲルをー20℃にて15時間凍結させた後、1時間室温で解凍して、透明状のゲルを得た。
<創傷モデルの作成方法>
ネンブタール(大日本住友製薬(株)製、1.3μL/g筋肉内投与)麻酔下に、ddy系雄性マウス(九動(株)、5週齢、n=8)の背部を徐毛後、エタノール消毒した医療用ハサミでマウス背部の表皮を剥離して直径約10mmの円状の創を作成した。次いで、創傷面の全体に被覆材として、N−パルミトイル−Gly−Hisゲル凍結・解凍シート、ハイドロコロイド素材(キズパワーパッド、ジョンソン・エンド・ジョンソン(株)製)、PVA架橋ハイドロゲル(ビューゲル、ニチバン(株)製)又はPVAゲル凍結・解凍ゲルを被覆させ、さらにその上から粘着式布絆創膏(ニチバン(株)製)を巻き、各被覆材がはがれないように被覆させた。
<創傷モデルに対する各被覆材の治癒効果および50%創傷治癒日数>
各被覆材を2日毎に交換し、治癒効果を解析した。解析は、画像処理ソフトウェアImage Jでの創傷面積解析および50%創傷治癒日数解析および病理組織の評価を行い、各被覆材の創傷治癒効果を確認した。尚、創傷面積解析における統計計算は、マイクロソフト オフィス エクセル 2003を用いて、t−検定(一対の標本による平均の検定ツール)を実施しP<0.05を統計的有意差とした。得られた結果を図13及び図14に示す。なお、図13中、統計的有意差があるものに*を付した。
図13に示すように、N−パルミトイル−Gly−Hisゲル凍結・解凍ゲルシートは、創傷面積解析により、処置2日目より有意な治癒効果を示し、PVAゲル凍結・解凍ゲルにおいてもN−パルミトイル−Gly−Hisゲル凍結・解凍ゲルシートの次に治癒効果傾向を示した。一方、ハイドロコロイド素材およびPVA架橋ハイドロゲルでは、有意な効果発現は4日目から認められた。
また図14に示すように、50%創傷治癒平均日数は、PVAゲル凍結・解凍ゲル、ハイドロコロイド素材、PVA架橋ハイドロゲルに比べてN−パルミトイル−Gly−Hisゲル凍結・解凍シートが最も短期間であった。
以上の結果より、N−パルミトイル−Gly−Hisゲル凍結・解凍シートが創傷被覆基材として有用であり、これを用いることで創傷の早期の治癒が期待できることが考えられる。
[実施例32:N−パルミトイル−Gly−His凍結、解凍ゲルシートの創傷皮膚再生作用]
凍結ミクロトーム(Leica製、CM1510)を用いて、正常マウスの皮膚、並びに、実施例31で創傷モデルに用いた4群のマウス(N−パルミトイル−Gly−Hisゲル凍結・解凍シート被覆、ハイドロコロイド素材被覆、PVA架橋ハイドロゲル被覆、PVAゲル凍結・解凍ゲル被覆)の被覆処置4日後のマウス皮膚の凍結切片(8μm)を作成し、マイヤーヘマトキシリン溶液(和光純薬工業(株)製)にて4分間染色後水洗浄、1%エオシンY液(和光純薬工業(株)製)にて1分染色後水洗浄を行い、95%エタノールおよび99%エタノールで脱水後封入のヘマトキシリン・エオシン染色(HE染色)を行い、倒立型システム顕微鏡(オリンパス(株)製、IX70)にて顕微鏡観察解析を行った。得られた結果を図15(正常マウス皮膚)及び図16(創傷モデル被覆処置4日の皮膚)に示す。
図15に示すように、正常マウスの正常皮膚HE染色顕微鏡観察像では、角質層、表皮の顆粒層および有棘層が観察される。
ここで、図16に示す創傷・被覆処置後4日後のマウス創傷皮膚病理像(HE染色顕微鏡観察像)を観察すると、N−パルミトイル−Gly−His凍結ゲル・解凍ゲルシートで被覆した皮膚(図16(A))では角質層の成長が見られ、肉芽も成長し、正常皮膚類似の像が得られた。他方、PVAゲル凍結・解凍ゲル(B)では、顆粒層から上層へ細胞が移動し、角質化が進み始める状態、ハイドロコロイド素材(C)では、角質層は全く形成されておらず、PVA架橋ハイドロゲル(D)では、顆粒層から上層へ細胞が移動し、角質化が進み始める像が得られた。
これらの観察においても、N−パルミトイル−Gly−His凍結ゲル・解凍シートでは、創傷部位の皮膚再生が速いことが確認された。
[実施例33:N−パルミトイル−Gly−Hisゲルの血球トラップ作用]
<N−パルミトイル−Gly−Hisゲルとモルモット保存血液の混合試料の調製>
上記で合成したN−パルミトイル−Gly−His0.3g、及び50mMリン酸緩衝液(和光純薬工業(株)製、pH=7.4)9.7gをスクリュー管((株)マルエム製、No.5)に加え、アルミブロック恒温槽(タイテック(株)製)で加熱(90℃、60分)溶解し、室温で静置放冷した。15時間後、ゲル化を倒置法により確認した。この際、流動性がなくなった状態をゲルと判定した。次いで、スクリュー管内に作製されたゲルの中央部分に直径7mm、深さ5mmの穴を空けた。モルモット保存血液150μlをこの穴に滴下し、室温下にて一晩静置し、後述する血液の凝固状態の評価に用いた。
尚、モルモット保存血液((株)日本バイオテスト研究所製)は、無菌的に採血後、直ちに凝固を抑制する保存液(クエン酸5.5g、クエン酸ナトリウム80g、塩化ナトリウム42、ブドウ糖205g、精製水10L)と血液の量が1:1に混合して調製されている。
<10%カルボキシルメチルセルロース(以下CMC)とモルモット保存血液の混合試料の調製>
CMC(和光純薬工業(株)製)1g及び50mMリン酸緩衝液(和光純薬工業(株)製、pH=7.4)9gをスクリュー管((株)マルエム製、No.5)に加え、アルミブロック恒温槽(タイテック(株)製)で加熱(90℃、120分)分散し、室温で静置放冷した。15時間後、ゲル化を倒置法により確認した。この際、流動性がなくなった状態をゲルと判定した。次いで、スクリュー管内に作製されたゲルの中央部分に直径7mm、深さ5mmの穴を空けた。モルモット保存血液150μlをこの穴に滴下し、室温下にて一晩静置し、後述する血液の凝固状態の評価に用いた。
上記の方法で作成したN−パルミトイル−Gly−Hisゲルとモルモット保存血液の混合試料、並びに10%CMCとモルモット保存血液の混合試料をそれぞれスライドガラスに塗布し、カバーガラスで均一に伸ばした後、光学顕微鏡(Leica製、DM2500(×1000倍))にて明視野観察を行った。得られた結果を図17に示す。
次に、N−パルミトイル−Gly−Hisゲルとモルモット保存血液の混合試料を液体窒素に20分浸漬し、凍結乾燥機(EYELA製、FDU-1100)を用いて16時間凍結乾燥処理後、カバーガラス上に塗布し、サンプル台に貼り付けてエネルギー分散型X線分析装置付属走査型電子顕微鏡(SEM)((株)島津製作所製)にて低真空観察(×600倍)を行った。得られた結果を図18に示す。
図17に示すように、光学顕微鏡観察では、N−パルミトイル−Gly−Hisゲルを構成するファイバー構造によって、赤血球がファイバー間にトラップされていることが確認され(図17(A))、一方、CMCでは、赤血球を破壊(図17(B))する溶血作用が観察された。
また図18に示すように、SEM観察では、N−パルミトイル−Gly−Hisゲルを構成するファイバー構造への血球成分の癒着が観察された。
これらの結果より、N−パルミトイル−Gly−Hisゲルを構成するファイバー構造によって、血球成分がファイバー間に物理的にトラップされ、これにより創傷部位での免疫環境が制御されることとなり、これは、例えば、免疫反応による過剰な炎症反応制御や炎症性細胞機能のコントロールなど、皮膚の再生を早める作用をN−パルミトイル−Gly−Hisゲルが有することを示唆するものであった。
このように、本発明のゲルシートは、物理的な調節機構で血球に作用することにより、創傷被覆基材としての有効性が示され、創面への癒着がなく湿潤環境を維持することができ、少ない痛みで早く創傷を治療できる新たな創傷治癒促進基材や、さらに、手術後や肌荒れ予防に用いる皮膚保護材、皮膚ケアー材として有用であると考えられる。

Claims (21)

  1. 分子量が1,000以下である低分子脂質ペプチド又はその薬学的に使用可能な塩からなる脂質ペプチド型ゲル化剤と、高分子化合物とを含むゲルシートであって、
    前記低分子脂質ペプチド又はその薬学的に使用可能な塩が、下記式(1)で表される脂質ペプチド又はその薬学的に使用可能な塩であり、
    (式中、R は炭素原子数9乃至23の脂肪族基を表し、
    及びR は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、炭素原子数1乃至3の分枝鎖を有し得る炭素原子数3乃至7のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、又は−(CH )n−X基を表し、且つR 又はR のうち少なくとも一つが−(CH )n−X基を表し、
    nは1乃至4の数を表し、Xはアミノ基、グアニジノ基、カルバモイル基、又は窒素原子を1乃至3個有し得る5員環式基若しくは6員環式基、又は5員環と6員環から構成される縮合複素環式基を表し、
    mは1乃至3の整数を表す。)
    前記高分子化合物が、該ゲルシートの全質量に対して%(w/w)乃至10%(w/w)の量で含まれてなる、ゲルシート。
  2. 前記高分子化合物が、ヒドロキシ基を有する直鎖状高分子化合物又は多糖類から選択される、請求項1に記載のゲルシート。
  3. 前記高分子化合物が、ポリビニルアルコール、アラビアガム又はゼラチンである、請求項に記載のゲルシート。
  4. 前記Rは、水素原子、メチル基、i−プロピル基、i−ブチル基、又はsec−ブチル基を表す、請求項に記載のゲルシート。
  5. 前記Rは、4−アミノブチル基、4−イミダゾールメチル基、カルバモイルメチル基、2−カルバモイルエチル基、又は3−インドールメチル基を表す、請求項に記載のゲルシート。
  6. 前記Rは、炭素原子数13乃至17の脂肪族基を表し、
    前記Rは、水素原子、メチル基、又はi−プロピル基を表し、及び
    前記Rは、4−アミノブチル基、4−イミダゾールメチル基、又は3−メチルインドール基を表す、請求項に記載のゲルシート。
  7. 前記Rは、水素原子を表し、及び
    前記Rは、4−イミダゾールメチル基を表す、請求項に記載のゲルシート。
  8. 水、アルコール、多価アルコール、親水性有機溶剤、疎水性有機溶剤、又はこれらのうちの2種以上からなる混和溶液を含む、請求項1乃至請求項のうちいずれか1項に記載のゲルシート。
  9. 水、又は水と、アルコール、多価アルコール、油脂、シリコーン油及びエステル系溶剤からなる群から選択される1種以上とからなる混和溶液を含む、請求項に記載のゲルシート。
  10. 水、又は水と、エタノール、2−プロパノール、オレイルアルコール、フェノキシアルコール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、1,3−ブタンジオール、アクアホホバオイル、ひまし油、オリーブ油、シリコーン油及びアルギン酸プロピレングリコールエステルからなる群から選択される1種以上とからなる混和溶液を含む、請求項に記載のゲルシート。
  11. 多価アルコール、又は、多価アルコールと、アルコール、油脂、シリコーン油、及びエステル系溶剤からなる群から選択される1種以上とからなる混和溶液を含む、請求項に記載のゲルシート。
  12. グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及び1,3−ブタンジオールからなる群から選択される1種以上の多価アルコール、又は、該多価アルコールのうちの少なくとも1種と、エタノール、2−プロパノール、オレオイルアルコール、フェノキシアルコール、アクアホホバオイル、ひまし油、オリーブ油、シリコーン油、及びアルギン酸プロピレングリコールエステルからなる群から選択される1種以上とからなる混和溶液を含む、請求項11に記載のゲルシート。
  13. 水と、乳酸カリウム、乳酸ナトリウム及び乳酸カルシウムからなる群から選択される乳酸塩の一種とを含む溶液を含む、請求項に記載のゲルシート。
  14. さらにグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及び1,3−ブチレングリコールからなる群から選択される1種以上の多価アルコールを含む、請求項13に記載のゲルシート。
  15. 請求項1乃至請求項14のうちいずれか一項に記載のゲルシートと該シートに重ねられる支持体として不織布、フィルム又はフォームとを有する、積層体。
  16. 前記ゲルシートの、支持体と反対側の表面に重ねられる剥離フィルムをさらに備える、請求項15記載の積層体。
  17. 前記支持体が、ポリウレタン、PVA、ポリプロピレン、セルロース又はこれらの積層支持体から選択されるものである、請求項15に記載の積層体。
  18. 創傷被覆シートである、請求項1乃至請求項14のうちいずれか一項に記載のゲルシート。
  19. 皮膚保護シート、皮膚ケアーシートである、請求項1乃至請求項14のうちいずれか一項に記載のゲルシート。
  20. 創傷被覆材の用途に使用される、請求項15乃至請求項17のうちいずれか一項に記載の積層体。
  21. 皮膚保護シート、皮膚ケアーシートの用途に使用される、請求項15乃至請求項17のうちいずれか一項に記載の積層体。
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